JPH06502405A - イヌの寄生虫処理用アベルメクチンおよびミルベマイシン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イヌの寄生虫処理用アベルメクチンおよびミルベマインン本発明はイヌの寄生虫 を処理する方法に関する。

本発明は、特に、イヌの内部および外部寄生虫インフニステーノヨンを治療また は予防するのに、欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ−０４２１５６８（米国特許出願 番号５２５．０９４号）に記載のある種のアベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉ ｎ）およびミルベマイノン（ｍｉ　ｌｂｅｍｙｃｉｎ）を使用することに関する 。

本発明において用いる化合物は、例えば、線虫類に対して殺寄生体剤特性を有し ており、嬬虫病の治療に有用である。

蛎虫病なる語は、ストロンギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｅｓ）　、アスカリド（＾ ５ｃａｒｉｄｓ）、鉤虫、肺線虫、糸状虫および鞭虫のような寄生虫によるイン フニステーションにより引き起こされる動物の疾患を包含する。

本発明において用いる化合物はまた、節足動物（Ａｒｔｈｒｏｐｏｄ）に対して も活性である。節足動物間は、サンバエ（ｂｉｔｉｎｇ　ｆｌｙ）　、シラミ、 ナンキンムン、甲虫およびノミのような昆虫ならびにダニおよびマダニのような 蛛形類の節足動物からなる。

かくして、本発明は、イヌにおける内部および外部寄生虫インフニステーション 、持に蛎虫病および節足動物または線虫類インフニステーションを治療または予 防するための医薬を製造するのに、以下に記載の一般式（１）の化合物を使用す るものである。

さらに、本発明は、有効な非毒性量の以下に示す一般式（１）の化合物を内部お よび外部寄生虫インフニステーションを治療または予防することを必要とするイ ヌに投与することからなる、該内部および外部寄生虫インフニステーンヨノ、特 に蛎虫病および節足動物または線虫類インフニステーションを治療また：＝予防 する方法を提供するものである。

本発明は、特に、一般式（Ｉ）の化合物を用い、イヌの回虫、鉤虫、鞭虫および 毛嚢虫疹癖を治療することに関する。本発明はまた、前記のように、幼虫段階で 殺すことにより、寄生虫に対する、特に心糸状虫に対する予防処理を包含する。

本発明に係る使用では、一般式（１）の化合物は、公知の駆虫薬で類推されるよ うに、獣医学にて用いる常套手段にて担体およびアジュバントと一緒に投与する ように処方してもよい。

適当な処方において、一般式（Ｉ）の化合物を、経口的に（ペースト、水薬、丸 薬、カプセルまたは錠剤として）、非経口的に、経皮的に、食品添加物として（ 例えば、顆粒、ベレットまたは粉末）、局所的に（クリーム、ウオツン二または スプレーとして）または皮膚を介して（ポアー・オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）として ）動物に投与してもよい。

一般式（１）の化合物は、相互におよび／または他の駆虫薬、殺虫剤、ダニ駆除 剤または他の薬理学上活性な物質との混合物として処方できる。

適当には、この組成物は、−用量当たり動物の体重１ｋｇに付き０．００１〜１ ００ｍｇの用量の活性成分、さらに適当には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／用量を 付与するに十分な物質を含有する。

本発明において用いる組成物は、適当には、投与方法に依存して、（組成物全重 量に基づいて）０１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の一般式（１）の 化合物を含有してもよい。

ある場合には、駆除剤で用いる慣用的投与方法に従って、一般式（１）の化合物 を感染したまたは感染した可能性のある動物に繰り返して投与することが望まし いと認識−６れるであろう。

本発明において用いる化合物は、一般式（Ｉ）：Ｃ式中、Ｒ＋は水素または所望 により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ２はアルコキシ、所望により保護さ れていてもよいヒドロキシ、オキソまたは所望により０−１換されていてもよい オキソイミノ：Ｒ３は水素、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、また は基４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロノドオキシま たはα−Ｌ−オレアンドロノドオキシ（ここで、末端ヒドロキシ基は所望により 保護されていてもよい）、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、 各々、水素または有機基、およびＲ８は所望により置換されていてもよいアミノ またはイミノ基、例えば、所望により〇−置換されていてもよいオキソイミノ、 所望によりＮ−置換されていてもよいヒドラゾンまたは所望によりＮ−置換され ていてもよいセミカルバゾンを意味する。ただし、式（１）の化合物は後記の式 （Ｅ）または（Ｆ）の化合物または欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ−０３０７２２ ０に開示されている化合物以外の化合物である］で示されるアベルメクチン類お よびミルベマイシン順から選択されるアベルメクチンまたはミルベマイシンであ る。典型的には、Ｒ３はα−配置にある。Ｒ３がβ−配置にある場合、それは好 ましくは所望により保護されていてもよいヒドロキシであり、および／またはＲ １は好ましくは水素であり、および／またはＲ２は好ましくはメトキシまたは所 望により保護されていてもよいヒドロキシである。

欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ−０２５９７７９、欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ− ０２９３５４９、欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ　０３０７　２２５ｇよびＧＢ− Ａ−２１９２６３０は、式（Ｅ）　・［式中、Ｒ１は所望により保護されていて もよいヒドロキシまたはメトキノ、Ｒｏは所望により保護されていてもよいヒド ロキシ、オキソまたはイミノ基、例えば、所望により〇−置換されていてもよい オキソイミノ、所望によりＮ−置換されていてもよいヒドラゾンまたは所望によ りＮ−置換されていてもよいセミカルバゾン、Ｒｏはメチル、エチルまたはイソ プロピルであり、点線は二重結合または二ポキノド基を意味する］ で示される化合物を記載している。

欧州特許公開明細書ＥＰ−，Ａ−０２６０５３６および欧州特許公開明細書ＥＰ −，Ａ−０２６０５３７は、式（Ｆ）：［式中、ＲＯは所望により保護されてい てもよいヒドロキシまたはメトキン、Ｒ’は水素または糖残基、Ｒｏは所望によ り保護されていてもよいヒドロキシ、オキソまたはイミノ基、例えば、所望によ り〇−置換されていてもよいオキソイミノまたは所望によりＮ−置換されていて もよいヒドラゾン、およびＲｏはイソプロピルまたは５ｅｃ−ブチルを意味する ］で示される化合物を記載している。

前記の一般式（１）の化合物は、欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ−０４２１５６８ （米国特許出願番号第５２５．０９４号）の対象を形成しており、それはまたそ の製造方法を記載し、好ましい置換基を示唆している。

対応する開示が、表示されている国で以下の番号が付されている特許出願に記載 されている二オーストラリア５５１４０／９０；カナダ２０１７０３０：工一ル １７８５／９０：日本１２５６３８／９０：メキシコ２１８９７　、ニュージラ ンド２３３６８０　：ポルトガル９４０７５　：南アフリカ９０／３７０３；南 朝鮮７０５４／９０　：台湾（ＲＯＣ）７９１０４６２０゜前記の特許出願の開 示を参考のために本明細書中に組み入れる。

本発明において用いる化合物は、好ましくは、欧州特許公開明細書ＥＰ−，Ａ− ０４２１５６８（米国特許出願番号第５２５，０９４号）の実施例６（Ｚ−およ びＥ−異性体）および実施例３６（Ｅ−異性体）に各々開示されているＶ’Ｓ　 ５４３９６またはＶＳ５，５７５９である。これらの化合物の製造を以下の実施 例１および２で説明する。

参考例 ２３オ上ソー２５　（Ｓ）−ｔ−ブチルミルベマイシンＸ窒素雰囲気下、−７８ ℃のＴＨＦ　（１００ｍｌ）中、（４Ｓ）−５，５−ジメチル−４−トリエチル ンリルオキシ−１−ヘキシン（８，３ｇ、　３３　ミリ七ｌりの溶液に、５分間 にわたってブチルリチウム（ヘキサンの１．６Ｍ溶液、１８９ｍｌ、３０ミリモ ル）を滴下し、その混合物を一７８℃でさらに３時間撹拌した。

ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中、欧州特許公開明細ＩＦＥＰ−Ａ−０３１９１４２の実 施例１〜３の記載に従って製造したＶＳ４８９２７　（４，８ｇ、８．６ミリモ ル）の溶液を該混合物に加え、それを−７８℃にてさらに１５分間撹拌した。そ の反応物をＴＨＦ　（１０ｍｌ）中、氷酢酸（１０ｍｇ）の冷溶液（−−２０℃ ）でクエンチし、ついで該混合物を０℃に加温した。ブライン（１００ｍｌ）を 加え、混合物をニーチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水 で洗、争し、乾燥（ＭｇＳＯｒ）　Ｌ、約５Ｑｍｌの容Ｉまて蒸発させた。メタ ノール（５０ｍｌ）を加え、その溶液を再度約５０ｍ１の容量まで蒸発させた。

４−トルエンスルホン酸（１ｇ）を圓え、該混合物を２０℃で１時間撹拌した。

炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）８その混合物に加え、全体をジクロロメタン （３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｉ）　シて透発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ ー（最初にジクロロメタンで溶出し、その後、１０〜６０％酢酸エチル／へ千サ ンでグラジェント溶出する／り刀ゲル）によりＭＨしてメチルアセタール（３， ３５ｇ、６６に）を得た。

この生成物（３，３５ｇ、５．７ミリモル）をメタノール（２５ｍ　ｌ　）に溶 がし、酸化第二水銀（５６ｍｇ、０．２６ミリモル）、水（３，５ｍ　ｌ　）お よび濃硫酸（０，７５ｍ１．１４ミリ七）りの溶液を２０℃で滴下した。該混合 物を２０℃で２時間撹拌し、水を加え、該膚合物をジグ０ロメタン（３ｘ１００ ｍｌ）で抽出した。合した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯｉ）　シ、蒸発させ、ｎｍｒとｔ］ｃによって純粋である 標記ケトン（３２ＶＳ　５４３９６　（＝Ｚ−異性体） ２３−オキソ−２５（Ｓ）−ｔ−ブチルミルベマイシンＸ　（５０ｍｇ−（１０ ９５９モル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かした。水（２ｍｌ）中、メトキノル アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．６０ミリモル）の溶液を加え、その混合物を室温 で（１時間）撹拌した。度応混合物を＃！Ｌ、ついで水（３０ｍ　ｌ　）で処理 し、エーテル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合したエーテル性抽出液を乾燥（ｌ ＩｇｓＯＪして蒸発させた。ＺおよびＥオキ／ムの１１混合物＊を溶出液として ヘキサン−酢酸エチル（１１）を用いるノリ的ゲル分取用薄層クロマトグラフィ ーにより分離した。

２３　（Ｚ）−メトキンイミノ−２５（Ｓ）−ｔ−ブチルミルベマイシンＸを白 色固体としで得た（収量１６ｍｇ）　、　Ｍ／Ｚ　（ＦＡＢ　Ｎａ’／Ｎｏｂａ ）　６２２［ＭＮａう５０％（相対強度）、ＨＰＬＣ保持時間＝７７分。

２３　（Ｅ）−メトキンイミノ−２５（Ｓ）−ｔ−ブチルミルベマイシンＸを白 色固体として得た（収量１６ｍｇ）　、　Ｍ／Ｚ　（ＦＡＢ　Ｎａ−／Ｎｏｂａ ）　６２２［ＭＮａコ゛２５％（相対強度）、ＨＰＬＣ保持時間＝７９分ＨＰＬ Ｃ条件　ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）　Ｃ１８カラム（２５ｃｍｘ４．６ ｍｍ１ｄ）をメタノール−水（９：　１）を用い、１ｍ１／分で溶出し、２４５ ｎｍでモニターした。

＊　比率は反応混合物のｐＨに依存する。

メタノール（３ｍｌ）中、２３−オキソ−２５（Ｓ）−ｔ−プチルミルベマイ／ ンＸ　Ｃ６０ｍｇ、０．１ミリモルンおよび酢酸ナトリウム（３００ｍｇ、２２ ミリモル）の溶液に、０−１−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０ ４ミリモル）を加えた。その混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を 加え、混合物全体をジクロロメタン（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽 出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）　シて蒸発乾固させた。分取用ｔ、］、 Ｃ，（酢酸エチル／ヘキサン（２：　５）を用いて溶出するノリ力テーバープレ ート（アナルテック”　（Ａｎａｌｔｅｃｈ’）　）に付して精製し、Ｅ、Ｚオ キシム異性体の４１混合物（５４ｍｇ）を得た。この混合物の一部（３０ｍｇ） をメタノール（２ｍｌ）および塩酸（ＬＭ、０．２ｍ１）で処理し、Ｅ：Ｚ比が １：１のオキシム異性体を得た。この２つの異性体を分取用ｔ、１．ｃ、（クロ ロホルムで４回溶出するノリ力テーパープレート）により精製した。

２３　（Ｚ）−ｔ−プチルオキシイミノ−２５（Ｓ）−ｔ−プチルミルベマイン ンＸ ｔ　ｌｃ　Ｒｒ＝０．５　（１，５％エタノール含有のクロロホルムで３回溶出 するノリ力）　ｍ／　ｚ　（ＦＡＢ　Ｎａ−／Ｎｏｂａ）　（相対強度）６６４ 　［ＭＮａＮミコー５％）２３　（Ｅ）−ｔ−ブチルτキノイミノ−２５（Ｓ） −ｔ−プチルミルベマ／ンンＸ。

ｔ　ｌ　ｃ　Ｒ＋＝０．４５　（１，５％エタノール含有のクロロホルムで３回 溶出するノリ力）　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ　Ｎａ−／Ｎｏｂａ）　（相対強度）６６ ４　［ＭＮａ）−（９５％）ＨＰＬＣ反応時間　ダイナマックス（Ｄｙｎａｃａ ｘ）　ノリ力カラム（２５ｃｍｘ４゜６ｍｍ１（ｊ）をりｏｏホルム／メタノー ル（９９：　１）を用い、１ｍｌ／分で溶出し、２４５ｎｍでモニターした。

保持時間２３−Ｚ異性体＝１４２分６ 保持時間２３−Ｅ異性体＝１５４分。

イヌのジロフィラリア・イミテ／ス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉｌｌｉｍｔｎｉｔｉ ｓ）に対するＶ　Ｓ　−５４９３６およびＶＳ−５５７５９の効能方法 ２１匹の雄と２１匹の雌のピーグル成犬を用いた。イヌの体重は７．８ｋｇと１ １．３ｋｇの間にあり、その５齢は１２〜１３力月の範囲であった。実験を開始 する前におよび感染後４．５力月の時点で４２匹のすべてのイヌから血液を採集 し、修飾ノット法（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｋｎｏｔｔ’　ｓ　ｍｅｔｈｏｄ）によ って試験を行い、そのイヌがディー・イミティス（Ｄ、　１ｍｍ１ｔｉｓ）また はジペタトネーマ・レコンディタム（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ　ｒｅｃｏｎｄ ｉｔｕｍ）のいずれにも感染シテイナイコトヲ確認シタ。

０８目に、ランク・コール（ＭｃＣａｌｌ）　（ンエイ・ジョーシア・エンドモ ール・ツク（Ｊ、　Ｇｅｏｒｇｉａ　Ｅｎｔｏｍｏｌ、　Ｓａｃ、　）　１旦（ ２）、１９８１）によって記載されているように、各イヌにディー・イミティス （Ｄ、　１ｍｍ１ｔｉｓ）の感染性幼虫５０匹を付与した。２３日目にイヌを検 量し、処理群に割り当てた。体重により性別でイヌをランク付けすることにより 、一群７匹のイヌで６つの群を形成させた。各群の中で、イヌを乱数表（バッタ チャリヤ・ジー・ケイおよびアール・エイ・ジョンソン（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒ ｙｙａ、　Ｇ、　ＫおよびＲ，Ａ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）　％統計的概念および方 法（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）　 、メタン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎ ｓ）　、ニューヨーク、１９７７、表１４．６２３−６２４頁）を用いて無作為 に７つの処理群の１つに割り当て、一群６匹のイヌ（雄３匹と雌３匹）７群を形 成させた。

３０白目、すなわち、感染の３０日後に、各イヌに試験化合物含有のゼラチンカ プセルを経口投与した。

ディー・イミティスの感染性幼虫を接種した１４９日後で同じ日にイヌをすべて 殺した。

その胸膜腔および腹膜腔をディー・イミティスの幼虫および成虫について試験し 、心臓および肺を摘出する前に、前方および後方大動脈および奇静脈を結紮した 。上大静脈、右心房、右心室および肺動脈（肺をめぐるものを包含する）を切開 し、寄生虫について調べた。各イヌからの寄生虫を、死亡しているかまたは生存 しているか、かつ幼虫または成虫のいずれであるかを記録した。

桓！ Ｖ　Ｓ　５４９３６またはＶＳ５５７５９を用い０．０１ｍｇ／ｋｇで処理した 群のすべてのイヌには寄生三はいなかった。いずれの処理群のいずれの処理動物 についても、処理に付随する不利な応答は何ら観察されなかった。

イヌをインフニステー７ヨンするデモデソクス・カニメ（Ｄｅｒｎｏｔ３ｅｘ　 ｃａｎｉｓ）を制ａｎするＶｓ−５５７５９およびＶＳ−５４９３６の効能二殊 天然のデモデソクス・インフエステーションが生じている１５匹のピーグル大を 予備調整した。予備調整は、ンステンバー、肝炎、レプトスピラ症、パルボウイ ルスおよびバラインフルエンザについての除去およびワクチン処置を包含した。

その１５匹のイヌを−の処理群に付き３匹のイヌを５つの群に分けた。イヌを− の囲いに一匹ずつ収容し、群を単離して交差混合を回避した。食べ物および水は 自由に取ることができた。

０．７および１４日の３回、試験化合物を皮下注射により投与した。

効能を皮膚スクラッピングおよび臨床観察により測定した。皮膚をスクラ・ンブ し、スクラッピングを調べてデモデノクス・ダニの固体群を測定した。少量の鉱 油を綾部、脚邪、足部または顔面のインフニステー／ヨン部位に塗布し、約１２ ｃｍ’の皮膚をスカルベルてスクラップした。出血が観察されるまで皮膚をスク ランプした。収集した総量の物質を鉱油で希釈し、ダニおよび卵を顕微鏡で調べ た。２１．２８．３５および４２日の各観察期間で各イヌの各部位についての観 察をマツプした。

堕！ ３ｘ２００ｍｇのＶＳ５４９３６およびＶＳ５５７５９で処理したイヌは３５日 目および２１日目の各々でダニがいなくクリアーであり、実験の終了までクリア ーを保持した。

処理に対する不利な応答は見られなかった。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．イヌの内部および外部寄生虫インフェステーションを治療または予防する医 薬を製造するための化合物の使用であって、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等が あります▼ （Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素または所望により保護されていてもよいヒドロキシ；Ｒ２は アルコキシ、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、オキソまたは所望に よりＯ−置換されていてもよいオキシイミノ；Ｒ３は水素、所望により保護され ていてもよいヒドロキシ、または基４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α− Ｌ−オレアンドロシルオキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ（ここで、 その末端ヒドロキシ基は所望により保護されていてもよい）；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ およびＲ７は同一または異なって、各々、水素または有機基：およびＲ８は所望 により置換されていてもよいアミノまたはイミノ基、例えば、所望によりＯ−置 換されていてもよいオキシイミノ、所望によりＮ−置換されていてもよいヒドラ ゾンまたは所望によりＮ−置換されていてもよいセミカルバゾンを意味する；た だし、式（Ｉ）の化合物は前記の式（Ｅ）または（Ｆ）の化合物または欧州特許 公開明細書ＥＰ−Ａ−０３０７２２０に開示されている化合物以外の化合物であ る〕で示される化合物の使用。
2. ２．回虫、鉤虫、鞭虫および／または毛嚢虫疥癬を治療するための請求項１記載 の使用。
3. ３．心糸状虫インフェステーションを予防するための請求項１記載の使用。
4. ４．化合物がＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素で、Ｒ２がヒドロキシで 、Ｒ７がｔ−ブチルであって、Ｒ８がメトキシイミノまたはｔ−ブチルオキシイ ミノである（Ｅ−またはＺ−異性体またはその混合物）、前記いずれかの請求項 に記載の使用。
5. ５．有効な非毒性量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、内部および外部寄 生虫インフェステーションの治療または予防を必要とするイヌに投与することか らなる、イヌの該インフェステーションの治療または予防方法。
6. ６．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体とからなるこ とを特徴とするイヌにおける内部および外部寄生虫インフェステーションの治療 に用いるための医薬組成物。
7. ７．経口処方の形態である請求項６記載の組成物。
8. ８．注射しうる処方の形態である請求項６記載の組成物。
9. ９．ポアー−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）処方の形態である請求項６記載の組成物。