JP2018531912A - 殺虫剤としてのスピノシン誘導体 - Google Patents

殺虫剤としてのスピノシン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2018531912A
JP2018531912A JP2018512332A JP2018512332A JP2018531912A JP 2018531912 A JP2018531912 A JP 2018531912A JP 2018512332 A JP2018512332 A JP 2018512332A JP 2018512332 A JP2018512332 A JP 2018512332A JP 2018531912 A JP2018531912 A JP 2018531912A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
oxy
ethyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2018512332A
Other languages
English (en)
Inventor
アンドリュー キャラブリーズ、
アンドリュー キャラブリーズ、
ブライアン グリーン、
ブライアン マイケル グリーン、
デビッド アール． スプリング、
ジェローム イブ カセール、
パスクアーレ エヌ． コンファローネ、
Original Assignee
アグリメティス，エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アグリメティス，エルエルシー filed Critical アグリメティス，エルエルシー
Publication of JP2018531912A publication Critical patent/JP2018531912A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
    • A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48

Abstract

スピノシンの誘導体の組成物およびその生成のため方法が提供される。方法は、昆虫、クモ綱生物および/または線虫に対して活性を呈し農業および動物衛生の市場において有用な、スピノシン誘導体を生成する。

Description

本明細書において記述されているのは、農薬としておよび動物衛生において使用するためのスピノシン誘導体である。
スピノシンは、Saccharopolysporaの土壌放線菌種の発酵から生成される化合物の大きなファミリーを指す。発酵ブロスからの個々の成分には、その後、これらの化合物をそれらの生成微生物、Saccharopolyspora spinosaと関連付けるために、スピノシンの一般名が与えられた。スピノシンファミリーのメンバーは、2つの糖が付加されたポリケチド由来四環系マクロライドを有するコア構造を共有する。作物および他の植物に大規模な損害を引き起こす多くの商業的に重要な種に対して強力な殺昆虫活性を呈する、多くの天然に存在する変種がある。これらの変種の一部は、家畜、コンパニオンアニマルおよびヒトの重要な外部寄生虫に対しても、活性を呈する。
S. spinosaの発酵は、主成分としてスピノシンAを、微量成分としてスピノシンDを含有し、スピノサドと命名される、天然混合物を生成する。スピノシンAの構造は、NMR、MSおよびX線分析によって決定されたものであり、C-9ヒドロキシル基上で中性の糖置換基(2,3,4-トリ-O-メチル-α-L-ラムノシル)が、およびC-17ヒドロキシル基上でアミノ糖部分(β-D-ホロサミニル)が結合している四環系ポリケチドアグリコンを含む。12員ラクトンと縮合したシス-アンチ-トランス-5,6,5-三環部分で構成されるこのスピノシン四環式環系は、独自の環系である。
二番目に豊富な発酵成分は、スピノシンDであり、これは、6-メチル-スピノシンAである。スピノシンDは、おそらく、ポリケチド集合中の適切な段階における、アセテートの代わりのプロピオネートの組み込みによって形成される。
現在では、種々のスピノシン発酵からの、多数の構造的に関連する化合物が単離され同定されている。これらの構造は、スピノシンAのアグリコンまたは糖における単一種類の変化のいくつかの一般的なカテゴリーに分類される。
スピノシンは、ニコチン性アセチルコリン受容体の破壊を伴う独自の作用機序(MOA)を有する。多くの他の殺虫剤と比較した場合、スピノシンは、一般的に、標的昆虫に対してより大きい選択性を、多くの有益な捕食者に対してより少ない活性を示す。構造活性相関(SAR)については広く研究されており、半合成第2世代誘導体、スピネトラムの開発につながっている(Kirst (2010) J. Antibiotics 63:101〜111)。
これまでの研究では、スピノシンがその殺虫作用を発揮する機序は、任意の他の公知の作用物質のものとは異なっており、故に、スピノシンと他の作用物質との間の交差耐性は、最初は存在しないかまたは低かったと結論付けている。しかしながら、他の殺虫剤について周知である通り、継続使用により、おそらく、昆虫に対して選択圧を発揮し、最終的には耐性を誘発する可能性が高い。
スピノシンの独自かつ非常に複雑なコア構造は、合成のための挑戦を要する機会を提供してきた。加えて、昆虫の耐性が増大するにつれて、新たなスピノシン化合物およびそれらの合成のための方法が必要とされる。
スピノシン化合物、ならびに四環系および五環系スピノシン化合物を含むスピノシン化合物を作製および使用するための方法が提供される。本明細書において記述されているスピノシン化合物は、昆虫、クモ綱生物および線虫に対して活性を呈し、かつ/または農業および動物衛生の市場において有用である。
本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物は、下記の式の化合物:
Figure 2018531912
 またはその塩
[式中、
Figure 2018531912
 は、単結合または二重結合であり、Aは、水素であるか、あるいは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Bは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Cは、OまたはNHであり、R1は、存在しないか、あるいは、水素、ヒドロキシル、カルボニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシル、カルボニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換チオ、または置換もしくは非置換アルコキシであり、R6は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである]
を含む。
場合により、R1およびR2またはR3およびR4は、組み合わさって、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。
場合により、Aは、水素、ホロサミン、またはホロサミン誘導体を含む。ある特定の実施形態において、Aがホロサミン誘導体である場合、ホロサミン窒素基上のメチル基の一方または両方は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルデヒド、置換もしくは非置換ベンジル、または置換もしくは非置換ベンゾイルで置換されている。ある特定の実施形態において、置換は、水素、トシル、ベンジル、プロピル、5-メチルフラン-2-イル、クロロフルオロベンジル、エチル、シクロプロピル、オクトノニル、(2-メチル)プロパノイル、ベンゾイル、プロペノイル、または-S(CH3)O2基から選択される基である。一部の例において、Aがホロサミン誘導体である場合、ホロサミン環は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジル(メチル)アミノ、メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ、N-メチルプロパンアミド、N-2-ジメチルプロパンアミド、N-メチル-2-プロピルペンタンアミド、2-ブチル-N-メチルオクタンアミド、N-メチルオクタンアミド、N-メチルドデカンアミド、N-メチルベンズアミド、N-メチルビオチンアミド、N-メチル-3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,9'-キサンテン]-5-カルボキサミド、プロパ-2-エン-1-イルまたはメチル(プロピル)アミノで置換されている。一部の例において、ホロサミン誘導体は、[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ基である。
場合により、Bは、置換または非置換糖である。場合により、Bは、ラムノースまたは[(2R,5S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ基(3,4,5-トリメトキシラムノース)もしくは[(2R,5S)-4-エトキシ-3,5-ジメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ基(4-エトキシ-3,5-ジメトキシラムノース)等のラムノース誘導体を含む。
場合により、Cは、酸素を含む。
場合により、R1は、存在しないか、または水素であるか、またはR1は、R2と環を形成する。
場合により、R2は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリールである。場合により、R2は、フェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、エチル、またはエテニルである。場合により、R2は、R1と環を形成する。
場合により、R3は、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アミノ、アジドである。場合により、R3は、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、エテニル、フェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルである。場合により、R3は、R4と環を形成する。
場合により、R4は、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アミノ、アジドである。場合により、R4は、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、エテニル、フェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルである。場合により、R4は、R3と環を形成する。
場合により、R5は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、またはC1〜C6アリールである。
場合により、R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、またはC1〜C6アリールである。場合により、R6は、エチルである。
一部の例において、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R3は、水素であり、R4は、非置換または置換フェニル基であり、R6は、エチルである。場合により、スピノシン化合物は、(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(4-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-(3-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;または(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンである。
一部の例において、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R6は、エチルであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R4は、水素であり、R3は、非置換または置換フェニル基である。場合により、スピノシン化合物は、(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-5-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(4-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;または(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(4-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンである。
一部の例において、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R6は、エチルであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R3およびR4は、置換シクロペンテノンを形成する。場合により、スピノシン化合物は、1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン;(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン;4-[(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-4,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-5-イル]ベンゾニトリル;(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-フェニル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン;または(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-フェニル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサン-4,16,24-トリオンである。
一部の例において、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R6は、エチルであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R3およびR4は、非置換または置換、飽和または不飽和δ-バレロラクトン環を形成する。場合により、スピノシン化合物は、(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-23-(4-フルオロフェニル)-11-メチル-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン;4-[(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-4,12,24-トリオキソ-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-23-イル]ベンゾニトリル;(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-23-(ピリミジン-5-イル)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン;(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-23-(チオフェン-2-イル)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン;(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-23-(3-クロロフェニル)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン;または(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-23-(3-メチルフェニル)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオンである。
一部の例において、Aは、ホロサミンまたはホロサミン誘導体を含み、Bは、ラムノースまたはラムノース誘導体を含み、Cは、酸素を含み、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素を含み、R3およびR4の少なくとも一方は、置換トリアゾールであり、他方は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される。場合により、スピノシン化合物は、(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-tert-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-[4-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4-[4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;{1-[(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}メチルアセテート;(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-4-[4-(3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-4-[4-(3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-エチル-5-フルオロ-4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-(4-tert-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;または(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5-[4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンである。
一部の例において、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R6は、エチルであり、R1、R3、R4およびR5は、水素であり、R2は、アルキル、アルケニル、または非置換もしくは置換フェニルである。場合により、スピノシン化合物は、(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-16-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-16-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(3-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(3-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-16-エテニル-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;または(2R,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9,16-ジエチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンである。
一部の例において、Aは、ホロサミン誘導体であり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R6は、エチルであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R3およびR4は、水素またはメチルである。場合により、スピノシン化合物は、(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロピル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチル-2-プロピルペンタンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-2-ブチル-N-メチルオクタンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルオクタンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルドデカンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルベンズアミド;5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルペンタンアミド;5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルペンタンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-3',6'-ジヒドロキシ-N-メチル-3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,9'-キサンテン]-5-カルボキサミド;プロパ-2-エン-1-イルN-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルカルバメート;(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロピル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4,14-ジメチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルプロパンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチル-2-プロピルペンタンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-2-ブチル-N-メチルオクタンアミド;N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルオクタンアミド;またはN-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルベンズアミドである。
製剤も、本明細書において記述されている。本明細書において記述されている通りの製剤は、本明細書において記述されている通りの少なくとも1つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む。場合により、製剤は、少なくとも1つの追加の活性成分および/または少なくとも1つの植物もしくは植物生成物処理化合物をさらに含み得る。少なくとも1つの追加の活性成分は、例えば、殺虫剤または殺ダニ剤(例えば、接触作用性殺虫剤または接触作用性殺ダニ剤)を含み得る。
さらに、害虫を防除するための方法が、本明細書において記述されている。本明細書において記述されている通りの害虫を防除するための方法は、害虫を、有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物または製剤と接触させるステップを含む。場合により、害虫は、昆虫、クモ綱生物または線虫である。
四環系および五環系スピノシン化合物を作製するための方法も、本明細書において記述されている。スピノシン化合物を作製するための方法は、天然スピノシンまたはスピノシン類似体上で置換修飾を使用するステップを含む。場合により、置換修飾は、Meerweinアリール化、Schwartzヒドロジルコノ化、Wohl-Ziegler臭素化、Prius反応およびWacker酸化からなる群から選択される。
1つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の図面および記述において説明する。他の特色、目的および利点は、記述および図面から、ならびに請求項から明らかとなるであろう。
本明細書において、四環系および五環系スピノシン化合物が提供される。組成物は、昆虫、クモ綱生物、線虫等の害虫に対して活性を有し、農業および動物衛生の市場において有用である。化合物を作製するための方法も提供される。
I.化合物
本明細書において記述されているスピノシン化合物のクラスは、式I:
Figure 2018531912
 およびその塩によって表される。
式Iにおいて、
Figure 2018531912
 は、単結合または二重結合である。
また、式Iにおいて、Aは、水素であるか、あるいは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。場合により、Aは、置換または非置換糖であってよい。例えば、Aは、ホロサミンまたはホロサミン誘導体であってよく、ここで、ホロサミン窒素基上のメチル基の一方または両方は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルデヒド、置換もしくは非置換ベンジル、または置換もしくは非置換ベンゾイルで置換されている。ある特定の実施形態において、置換は、水素、トシル、ベンジル、プロピル、5-メチルフラン-2-イル、クロロフルオロベンジル、エチル、シクロプロピル、オクトノニル、(2-メチル)プロパノイル、ベンゾイル、プロペノイル、または-S(CH3)O2基から選択される基である。一部の例において、ホロサミン誘導体は、[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ基である。
加えて、式Iにおいて、Bは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。場合により、Bは、置換または非置換糖であってよい。例えば、Bは、ラムノースまたは3,4,5-トリメトキシラムノースもしくは4-エトキシ-3,5-ジメトキシラムノース等のラムノース誘導体であってよい。
さらに、式Iにおいて、Cは、OまたはNHである。
また、式Iにおいて、R1は、存在しないか、水素であるか、またはR2と環を形成する。
また、式Iにおいて、R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換チオ、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、アジド、またはカルボニルからそれぞれ独立して選択される。場合により、R2、R3およびR4は、置換または非置換C1〜6アルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択される。場合により、R2、R3およびR4の1つまたは複数は、水素である。場合により、R3またはR4は、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アミノ、アジドである。場合により、R3またはR4は、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、エテニル、フェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルである。
場合により、式Iにおける隣接するR基、例えば、R1およびR2またはR3およびR4は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。例えば、R1およびR2またはR3およびR4は、組み合わさって、置換または非置換シクロプロピル基を形成することができる。場合により、R3およびR4は、組み合わさって、置換もしくは非置換シクロペンタノン基または置換もしくは非置換シクロペンテノン基を形成することができる。場合により、R3およびR4は、組み合わさって、置換または非置換環状エステル基を形成することができ、ここで、環状エステルは、飽和または不飽和であってよい。
加えて、式Iにおいて、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換チオ、または置換もしくは非置換アルコキシである。
加えて、式Iにおいて、R6は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。場合により、R6は、エチルであってよい。
場合により、R5は、水素であり、R6は、エチルである。これらの例において、式Iは、構造I-A:
Figure 2018531912
 によって表すことができる。
構造I-Aにおいて、A、B、C、R1、R2、R3およびR4は、式Iについて上記で定義した通りである。場合により、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2、R3およびR5は、水素であり、R6は、エチルである。これらの例において、式Iは、構造I-B:
Figure 2018531912
 によって表すことができる。
構造I-Bにおいて、R4は、式Iについて上記で定義した通りである。
場合により、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2、R4およびR5は、水素であり、R6は、エチルである。これらの例において、式Iは、構造I-C:
Figure 2018531912
 によって表すことができる。
構造I-Cにおいて、R3は、式Iについて上記で定義した通りである。
場合により、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R6は、エチルであり、R3およびR4は、接合して、R7で場合により置換されているシクロペンタノン環またはシクロペンテノン環を形成する。これらの例において、式Iは、構造I-D:
Figure 2018531912
 によって表すことができる。
構造I-Dにおいて、R7は、水素、アルキル、ピリミジニル、および/または置換もしくは非置換フェニルである。フェニル基は、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノまたはチオフェンで置換されていてよい。(実施例15〜19、43〜46、54〜59)
場合により、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2、R3およびR5は、水素であり、R4は、水素(I-E)またはメチル(I-E')であり、R6は、エチルである。これらの例において、式Iは、構造I-E:
Figure 2018531912
 によって表すことができる。
構造I-Eにおいて、Aは、式Iについて上記で定義した通りのホロサミン誘導体である。(実施例21〜4)
場合により、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R6は、エチルであり、R3およびR4は、接合して、場合により置換されているδ-バレロラクトン環を形成し、これは、二重結合を場合により含有してよい。これらの例において、式Iは、構造I-F:
Figure 2018531912
 によって表すことができる。
構造I-Fにおいて、R8は、アルキル、置換もしくは非置換フェニル、ピリミジニル、またはチオフェン基である。フェニル基は、ハロゲン、メチル、メトキシまたはシアノで置換されていてよい。(実施例60〜65)
場合により、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R3およびR4の一方は、カルボニルであり、R6は、エチルである。これらの例において、式Iは、構造I-GおよびI-G'によって表すことができる。
Figure 2018531912
構造I-GおよびI-G'において、カルボニルではないR3およびR4の一方は、アルコキシまたはヒドロキシルである。(実施例50〜53)
場合により、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1は、存在せず、R2およびR5は、水素であり、R3およびR4の一方は、置換トリアゾールであり、R6は、エチルである。これらの例において、式Iは、構造I-HおよびI-H'によって表すことができる。
Figure 2018531912
構造I-HおよびI-H'において、置換トリアゾールではないR3およびR4の一方は、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択され、R9は、アルキル、チオフェン、トリメチルシロキシ、C1〜C4メチルエステル、置換または非置換フェニルから選択され、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数のR9置換を有してよく、ここで、置換フェニルトリアゾールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルおよびアミノを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい。(実施例71〜90、101〜108、110〜114)
場合により、Aは、ホロサミンであり、Bは、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cは、Oであり、R1、R3およびR5は、水素であり、R4は、水素またはメチルであり、R6は、エチルである。これらの例において、式Iは、構造I-IおよびI-I'によって表すことができる。
Figure 2018531912
構造I-Iにおいて、R2は、アルキル、アルケニル、または置換もしくは非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい。(実施例118〜129)
式Iの例は、下記の化合物を含む:
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
Figure 2018531912
置換基群が、左から右に書かれたそれらの慣例的な化学式によって指定される場合、構造は、場合により、化学的に同一の置換基も包括し、これは、構造を右から左に書くことによって生じ得、例えば、-CH2O-は、-OCH2-を場合により列挙することも意図されている。
用語「アルキル」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、完全飽和、一価または多価不飽和であってよく、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1〜C10は、1から10個の炭素を意味する)二価、三価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、同族体等の基、および、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の異性体を含むがこれらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびに高級同族体および異性体を含むがこれらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、「ヘテロアルキル」等、下記でより詳細に定義されるアルキルの誘導体を場合により含むことにもなっている。炭化水素基に限定されるアルキル基を、「ホモアルキル」と称する。例示的なアルキル基は、一価不飽和C9〜10、オレオイル鎖または二価不飽和C9〜10、12〜13リノレイル(linoeyl)鎖を含む。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は、それらの慣例的な意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
用語「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、それらの慣例的な意味で使用され、酸素原子を介して分子の残りに結合しているアリールまたはヘテロアリール基を指す。
用語「アリール」は、別段の定めがない限り、一緒に縮合しているまたは共有結合している単環または多重環(好ましくは1から3個までの環)であってよい、多価不飽和芳香族置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O、S、SiおよびBから選択される1から4個までのヘテロ原子を含有し、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されている、アリール基(または環)を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を経由して分子の残りに結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリルを含む。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、後述する許容される置換基の群から選択される。
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記で定義した通りのアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。故に、用語「アリールアルキル」は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル等)によって置き換えられたアルキル基を含むアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)に、アリール基が結合しているラジカルを含むことになっている。
上記用語のそれぞれ(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、指示されたラジカルの置換および非置換形態の両方を場合により含むことになっている。
記号「R」は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基群を表す一般的な略語である。
II.化合物を作製するための方法
本明細書において記述されている化合物は、多様な手法で調製することができる。化合物は、種々の合成方法を使用して合成することができる。これらの方法の少なくとも一部は、合成有機化学の分野において公知である。本明細書において記述されている化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、当業者により、日常的な最適化手順によって決定することができる。
式Iにおける変動は、各化合物について記述されている通りの種々の構成要素の、付加、削減または移動を含む。同様に、1つまたは複数のキラル中心が分子中に存在する場合、すべての考えられるキラル変異体が含まれる。加えて、化合物合成は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の使用、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Wuts、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第5版、Wiley & Sons、2014において見ることができる。
本明細書において記述されている化合物を生成するための反応は、有機合成の当業者によって選択され得る溶媒中で行うことができる。溶媒は、反応が行われる条件、すなわち、温度および圧力下で、出発材料(反応物質)、中間体または生成物と、実質的に非反応性であってよい。反応は、1つの溶媒または1つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。生成物または中間体形成は、当該技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外線分光法、分光光度法(例えば、紫外可視)もしくは質量分析法等の分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)もしくは薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。
本明細書において記述されている化合物は、米国特許第5,362,634号において説明されているもの等、スピノシン前駆体、スピノシンまたはスピノシン類似体出発材料を使用して調製することができる。本明細書において使用される場合、合成方法において使用されるスピノシン前駆体、スピノシンまたはスピノシン類似体出発材料は、2つの糖が付加されたポリケチド由来四環系マクロライドを含む、任意の四環系スピノシン分子を含む。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R2は、アリール基である]の合成を描写する、スキーム1に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム1において上記で示したMeerweinアリール化方法(Meerweinら、1939、J. Prakt. Chem. 52:237)において、アリール基は、アリールジアゾニウム塩(ArN2BrまたはArN2I等)を使用し、場合により金属塩(Cu(I)BrまたはKOAc等)によって支持されて、溶媒中、-78℃から使用される溶媒の還流温度まで変動する温度で、電子不足アルケンに付加される。溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたは酢酸エチルであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R4は、置換基である(すなわち、水素ではない)]の合成を描写する、スキーム2に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム2において上記で示したSchwartzヒドロジルコノ化方法(Hartら、2007、J. Am. Chem. Soc. 96 (26):8115〜8116)において、Schwartzの試薬(C5H5)2ZrHC (ジルコノセン塩酸塩またはジルコノセンクロリドヒドリドとも呼ばれる)は、溶媒中、50℃未満の温度で、不飽和炭化水素全体にわたってZr-Hを付加する。溶媒は、例えば、ベンゼンまたはトルエンであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R5は、置換基である(すなわち、水素ではない)]の合成を描写する、スキーム3に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム3において上記で示したWohl-Ziegler臭素化方法(Wohlら、(1919) Chem Ber、52:51〜63)において、炭化水素のアリルまたはベンジル臭素化は、N-ブロモイミド(NBS等)およびラジカル開始剤(AIBNまたは(PhCOO)2等)を使用して、溶媒中、使用される溶媒の還流温度で実施する。溶媒は、例えば、トルエンまたは四塩化炭素であってよい。
これらの方法を使用して、当業者は、臭素化され得る4つのアリル位があるが、1つのみが上記で強調表示されていることが分かるであろう。本明細書において記述されている方法は、位置の任意の組合せの臭素化を包括する。一部の実施形態において、本発明は、化合物の1つの異性体、2つの異性体、3つの異性体、またはすべての異性体を含有する組成物を提供する。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R3およびR4は、置換基である(すなわち、水素ではない)]の合成を描写する、スキーム4に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム4において上記で示したPrins反応方法(Chavreら、(2008) J. Org. Chem. 73:7467〜7471)において、溶媒中、-78℃から使用される溶媒の還流温度まで変動する温度で、アルデヒドまたはケトンをアルケンまたはアルキンに付加し、続いて、求核試薬(水またはアミン等)の捕捉をする。溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたは酢酸エチルであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R2は、置換基である(すなわち、水素ではない)]の合成を描写する、スキーム5に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム5において上記で示したWacker酸化方法(Smidtら、1959、Cons. elektrochem.Ind.、DE 1 049 845、1959)において、アルケンは、テトラクロロパラデート(II)を使用して、溶媒中、-78℃から使用される溶媒の還流温度まで変動する温度で、ケトンに変換される。溶媒は、例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミドであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R3およびR4は、組み合わさって、オキセタン環を形成する]の合成を描写する、スキーム6に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム6において上記で示したPaterno-Buchi反応方法(Buchiら、1998、J Amer Chem Soc 76(17):4327〜4331)において、溶媒中、溶媒の還流温度で、カルボニルおよびアルケンから4員オキセタン環を形成する、光化学反応を実施する。溶媒は、例えば、トルエンまたは四塩化炭素であってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R3およびR4は、組み合わさって、シクロプロピル環を形成する]の合成を描写する、スキーム7に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム7において上記で示したSimmons-Smithシクロプロパン化反応(Smith、1958、J. Am. Chem. Soc. 80:5323)方法において、有機亜鉛カルベノイドは、溶媒中、-78℃から使用される溶媒の還流温度まで変動する温度で、スピノシン化合物中のアルケンと反応して、シクロプロパンを形成する。溶媒は、例えば、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R3およびR4は、組み合わさって、シクロペンテニル環を形成する]の合成を描写する、スキーム8に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム8において上記で示したPauson-Khand反応(Pausonら、1977、Ann. N. Y. Acad. Sci. 295:2)方法において、溶媒中、溶媒の還流温度で、アルキン、アルケンおよび一酸化炭素の間で[2+2+1]付加環化を行って、α,β-シクロペンテノンを形成する。溶媒は、例えば、トルエンまたはアセトンであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R3およびR4は、組み合わさって、β-ラクタムを形成する]の合成を描写する、スキーム9に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム9において上記で示したStaudingerケテン付加環化反応(Staudinger、1907、Justus Liebigs Ann. Chem. 356:51〜123)方法において、イミンは、溶媒(DCMまたはPhMe等)中、0℃から使用される溶媒の還流温度まで変動する温度で、非光化学2+2付加環化を経由してケテンと反応して、β-ラクタムを生成する。溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトルエンであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R3およびR4は、組み合わさって、シクロブチル環を形成する]の合成を描写する、スキーム10に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム10において上記で示したDeMayo付加環化反応(DeMayo、1972、Can. J. Chem. 50 (21):3465)方法において、溶媒中、-78℃から使用される溶媒の還流温度まで変動する温度で、1,3-ジケトンのエノールがスピノシン中のアルケンと反応する光化学反応を実施し、得られたシクロブタン環は、レトロアルドール反応を受けて、1,5-ジケトンを産出する。溶媒は、例えば、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンであってよい。
式Iによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Iの化合物[式中、R3およびR4は、組み合わさって、シクロヘキセニル環を形成する]の合成を描写する、スキーム11に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018531912
スキーム11において上記で示したDiels-AlderまたはヘテロDiels-Alder方法(Dielsら、Liebig's Annalen der Chemie 460:98〜122)において、溶媒中、溶媒の還流温度で、ジエンとスピノシン中のアルケンとの間に[4+2]付加環化を発生させて、置換シクロヘキセン系を形成する。溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトルエンであってよい。
場合により、出発スピノシン化合物をオゾン分解に供して中間体を産出することができ、次いで、これが、アルデヒドベースの反応またはカルボン酸上での共役修飾を受ける。場合により、R1およびR2で置換されている炭素の間の二重結合は、オゾン分解の前に選択的に還元される。
式Iによる化合物中にAおよびBとして場合により存在する糖基(例えば、ホロサミンおよびラムノース)は、当該技術分野における方法によって修飾され、殺害虫活性を保持することができる。例えば、ホロサミンは、ある程度の活性を保持しながら、ある特定の窒素含有糖および非糖置換基によって置き換えることができる(スキーム12)。参照により本明細書に組み込まれる、Gaisserら(2002) Chem. Comm. 6:618〜619;およびGaisserら(2009) Org. Biomol. Chem. 7:1705〜1708を参照されたい。同様に、ラムノース置換類似体を生成してよい。参照により本明細書に組み込まれる、Creemerら(2000) J. Antibiotics、53:171〜178; Sparksら(2001) Pest Manag. Sci.、57:896〜905を参照されたい。スピノシン誘導体の活性は、ラムノースの構造における変化、とりわけ、トリ-O-メチルラムノース部分のC-2'およびC-3'におけるある特定の修飾後、保持され得る。
Figure 2018531912
糖修飾の他の方法が為され得、当該技術分野において周知である。Kirstら(2002) Curr. Top. Med. Chem. 2:675〜699を参照されたい。一部の実施形態において、糖部分の1つまたは複数を、別の天然または合成糖で置き換える。合成糖は、修飾された糖を含む。本明細書において使用される場合、「修飾された糖」は、「修飾基」で共有結合的に官能基化されている。有用な修飾基は、水溶性ポリマー、治療的部分、診断的部分、生体分子等を含むがこれらに限定されない。前駆体または基質上に存在する任意の糖部分の付加または除去は、化学的にまたは酵素的にのいずれかで遂行される。
一部の実施形態において、化学的脱グリコシル化は、化合物トリフルオロメタンスルホン酸、または同等の化合物への、本明細書において記述されているスピノシン化合物の曝露によって使用することができる。この処理は、結合糖(N-アセチルグルコサミンまたはN-アセチルガラクトサミン)を除くほとんどまたはすべての糖の開裂をもたらし、一方、分子の残りをインタクトなままにする。Hakimuddinら(1987) Arch. Biochem. Biophys. 259:52およびEdgeら(1981) Anal. Biochem. 118:131を参照されたい。ペプチド変異体上の炭水化物部分の酵素的開裂は、Thotakuraら(1987) Meth. Enzymol. 138:350によって記述されている通りの多様なエンドおよびエキソグリコシダーゼの使用によって達成することができる。グリコシル部分の化学的付加は、任意の当該技術分野において承認されている方法によって行われる。例えば、米国特許第5,876,980号、同第6,030,815号、同第5,728,554号、同第5,922,577号およびWO 2004/99231を参照されたい。
III.製剤
本明細書において記述されている化合物またはその塩は、製剤または組成物で提供され得る。本発明のスピノシン誘導体は、害虫の防除のための組成物で調製されてよい。組成物は、農業または害虫防除技術分野において慣例的である手順および式に従って調製される。組成物は、濃縮して水中に分散してもよいし、粉塵、餌または顆粒製剤の形態で使用されてもよい。分散液は、典型的には、化合物の濃縮製剤から調製された水性懸濁液またはエマルションである。水溶性もしくは水懸濁液または乳化製剤は、固体、水和剤、または、乳剤もしくは水性懸濁液として公知の液体のいずれかである。水和剤を凝集または圧縮して、水分散性顆粒を形成することができる。これらの顆粒は、化合物、不活性担体および界面活性剤の混合物を含む。化合物の濃度は、典型的には、約0.1重量%から約90重量%の間である。不活性担体は、典型的には、アタパルジャイト粘土、モンモリロナイト粘土および珪藻土または精製シリケートである。
界面活性剤は、典型的には、約0.5%から約10%の水和剤を含む。界面活性剤は、スルホン化リグニン、凝縮ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩もしくは非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールのエチレンオキサイド付加物等、またはそれらの混合物を含む。本発明の誘導体の乳剤は、典型的には、水と混和しない溶媒および乳化剤の混合物である不活性担体に溶解された、約10%から約50%と同等の、液体1リットル当たり約50から約500グラムの範囲のスピノシン誘導体である。有機溶媒は、キシレン等の有機物、ならびに、重い芳香族ナフサを含む石油の高沸点ナフテンおよびオレフィン部分等の石油留分を含む。テルペン系溶媒-ロジン誘導体、シクロヘキサノン等の脂肪族ケトン、および複雑なアルコール等、他の有機物を使用してもよい。乳剤のための乳化剤は、典型的には、本明細書において言及したものまたはそれらの同等物等の混合イオン性および/または非イオン性界面活性剤である。
水性懸濁液は、水不溶性スピノシン誘導体を含有して調製されてよく、ここで、化合物は、典型的には約5重量%から約50重量%の範囲内の濃度で、水性ビヒクルに分散される。懸濁液は、化合物を微粉砕し、それを水のビヒクル、界面活性剤および分散剤中に激しく混合することによって調製される。無機塩および合成または天然ガム等の不活性成分を用いて、水性ビヒクルの密度および/または粘度を所望の通りに増大させてもよい。
沈殿した流動性物質は、少なくとも1つの本発明のスピノシン誘導体を、水混和性溶媒および界面活性剤または表面活性ポリマーに溶解することによって調製されてよい。これらの製剤を水と混合すると、活性スピノシン誘導体は、界面活性剤とともに沈殿して、得られる微結晶沈殿物のサイズを制御する。結晶のサイズは、具体的なポリマーおよび界面活性剤混合物の選択によって制御することができる。
スピノシン誘導体を、土壌に施用される顆粒組成物として施用してもよい。顆粒組成物は、典型的には、約0.5重量%から約10重量%までの誘導体を含有する。スピノシン誘導体は、典型的には粘土または同等の物質である不活性担体に分散される。一般的に、顆粒組成物は、本発明の化合物を好適な溶媒に溶解し、それを望ましい粒径に予め形成された顆粒担体に施用することによって調製される。粒径は、典型的には、約0.5mmから3mmの間である。顆粒組成物は、担体および化合物の生地またはペーストを形成し、合わせた混合物を乾燥させ、生地またはペーストを所望の粒径に押し固めることによって調製することもできる。
スピノシン誘導体を、適切な有機溶媒と組み合わせてもよい。有機溶媒は、典型的には、農産業において広く使用されている無刺激性石油である。これらの組合せは、典型的には、スプレーとして使用される。より典型的には、スピノシン化合物は、液体担体中の分散液として施用され、ここで、液体担体は水である。化合物は、エアゾール組成物の形態で施用されてもよい。化合物は、圧力生成噴射剤混合物である不活性担体に溶解される。エアゾール組成物は、容器にパッケージされ、ここで、混合物は、噴霧用バルブによって分散される。噴射剤混合物は、低沸点ハロカーボンのいずれかを含有し、これは、不活性ガスまたはガス状炭化水素で加圧した、有機溶媒または水性懸濁液と混合されていてよい。
化合物は、昆虫またはダニが生息する任意の場所に施用されてよい。そのような場所は、典型的には、綿、大豆および野菜作物、果物および堅果樹、ブドウの蔓、家ならびに観賞用植物である。昆虫およびダニの場所に施用されるスピノシン誘導体の量は、当業者によって決定することができる。一般的に、約10ppmから約5,000ppmまでの濃度が所望の防除を提供する。大豆および綿等の作物について、施用量は、約0.01から約1kg/haであり、ここで、スピノシン誘導体は、5から50gal/Aスプレー製剤で施用される。
組成物は、濃縮液、使用準備済の(RTU)液体スプレー、粉塵または固体形態で製剤化することができる。選ばれる製剤は、生成物の使用によって決まることになる。
下記の一般的な処理方法は、好ましくは、本発明に従って、種子処理または植物繁殖材料処理を行うために好適である:乾燥処理(好ましくは、例えば流動パラフィンまたはタルク等の接着促進剤の添加による)、および、適切ならば、着色剤、スラリー処理(好ましくは、湿潤剤、分散剤、乳化剤、接着剤、不活性充填剤および着色剤の添加による)、水性液体処理(好ましくは、乳化剤、分散剤、増粘剤、凍結防止剤、ポリマー、接着剤および着色剤の添加による)、溶媒ベースの液体処理(溶媒および着色剤の添加による)、エマルション処理(乳化剤、溶媒および着色剤の添加による)。
処理製剤中における総活性スピノシン誘導体は、好ましくは、10から80重量%になる。例えば、総活性スピノシン化合物は、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、または80重量%になり得る。一般的に、100kgの種子または植物繁殖材料ごとに約1から約300gのスピノシン誘導体が、処理の形態で施用される。
当業者ならば、任意の特定の対象のための具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は変動してよく、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、対象の種、年齢、体重、全身の健康状態、性別および食生活、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含む多様な要因によって決まることを理解するであろう。製剤において用いられる正確な用量は、投与経路および感染の重篤度によっても決まることになり、医師の判断および各対象の状況に従って決められるべきである。
IV.使用方法
本明細書において記述されているスピノシン化合物は、昆虫、クモ綱生物および線虫を含む害虫に対して殺昆虫および殺害虫活性を有する。したがって、本明細書において記述されている通りの化合物および製剤は、目的の害虫を、防除する、阻害するおよび/または不活性化するために使用することができる。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、農薬の主な供給源に、作物の害虫種に対する活性を提供する。一部の事例において、化合物および製剤は、動物衛生において使用することができる。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、天然スピノシンと比較して、1つまたは複数の下記の特徴:効能の増大、非標的種に対するリスクの低減、環境損傷の可能性低下、他の殺害虫剤に対する最小交差耐性を保有し得、現在利用可能なスピノシン生成物に対する既存の害虫抵抗性を克服し得る。
本明細書において記述されている化合物および製剤は、害虫個体群を防除するまたは含有するのに有用である。化合物および製剤は、多数の商業的に重要な昆虫の害虫に対して強力かつ広域スペクトル活性を呈する。標的昆虫のスペクトルは、ウンカ、ヨコバイ、ハダニおよびゴキブリを含むいくつかの他の昆虫目の一部のメンバーとともに、鱗翅目および双翅目の多くの種を含む。化合物および製剤は、鱗翅目の多くの問題となる幼虫の種に対して強力かつ広範な活性を有する。殺昆虫活性は、一般的に、接触および経口摂取アッセイを含む多様な送達方法によるスピノシンの投与後に観察される。
当業者ならば、本明細書において開示される化合物、製剤および方法を使用して、多様な家および庭の昆虫ならびにダニ害虫、例えば、非限定的な例として、南アワヨトウ、コドリンガ、ヨトウムシ、イガ、ノシメマダラメイガ、ハマキガ、コーンイヤーワーム、コットンボールワーム(トマトフルーツワームとも呼ばれる)、ヨーロッパアワノメイガ、モンシロチョウ、キャベツルーパー、ワタアカミムシ、アメリカンボールワーム、トマトホーンワーム、ミノムシ、東テント毛虫、ソッドウェブワーム、コナガ、トマト蟯虫、グレープベリーモス、コットンリーフワーム、ビートアワヨトウおよびツマジロクサヨトウを含む昆虫目鱗翅目のメンバー;ワタアブラムシヨコバイ、ウンカ、フタホシナシキジラミ、カイガラムシ、コナジラミおよびアワフキムシを含む同翅目のメンバー;ならびにイエバエ、サシバエ、クロバエおよび蚊を含む昆虫目双翅目のメンバー;ダニ;ならびにアリ等を処理することができることが分かるであろう。本明細書において記述されている化合物および製剤を使用して、メロンアザミウマおよびミカンキイロアザミウマを含む総翅目のメンバー;コロラドハムシを含む鞘翅目のメンバー;直翅目のメンバー;ならびに鱗翅目(蛾および蝶)、膜翅目(潜葉性ハバチ)、鞘翅目(甲虫)および双翅目(ハエ類)の潜葉虫を処理することもできる。化合物および製剤を使用して、アリ、モモアカアブラムシ、成熟イエバエ、西テント毛虫幼虫、およびナミハダニを防除および/または処理することができる。一般的に、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、多様な経路により、若干数の動物における若干数の外寄生虫に対して、活性であり得る。本発明の化合物および製剤を使用して、多種多様な節足動物害虫を防除することができる。
本発明の化合物および製剤によって防除され得る代表的な害虫は、加えて、クモ綱生物、Amblyomma americanum (ローンスターマダニ)、Amblyomma maculatum (湾岸マダニ)、Argas persicus (家禽マダニ)、Boophilus microplus (ウシマダニ)、Chorioptes spp. (キュウセンヒゼンダニ)、Demodex bovis (ウシニキビダニ)、Demodex canis (イヌニキビダニ)、Dermacentor andersoni (ロッキー山紅斑熱マダニ)、Dermacentor variabilis (アメリカ犬マダニ)、Dermanyssus gallinae (ニワトリダニ)、Ixodes ricinus (普通のヒツジマダニ)、Knemidokoptes gallinae (ニワトリヒゼンダニ)、Knemidokoptes mutans (トリアシヒゼンダニ)、Otobius megnini (ミミダニ)、Psoroptes equi (かさぶたダニ)、Psoroptes ovis (かさぶたダニ)、Rhipicephalus sanguineus (クリイロコイタマダニ)、Sarcoptes scabiei (キュウセンヒゼンダニ)、昆虫-ヤブカ(蚊)、ハマダラカ(蚊)、イエカ(蚊)、ハボシカ属、Bovicola bovis (ウシハジラミ)、Callitroga homnivorax (クロバエ)、Chrysops spp. (メクラアブ)、Cimex lectularius (トコジラミ)、Cochliomyia spp. (ラセンウジバエ)、Ctenocephalides canis (イヌノミ)、Ctenocephalides felis (ネコノミ)、Culicoides spp. (ユスリカ、サシチョウバエ、ヌカカ科またはヌカカ)、Damalinia ovis (ヒツジハジラミ)、Dermatobia spp. (ウシバエ(warble fly))、Gasterophilus haemorrhoidalis (アトアカウマバエ)、Gasterophilus intestinalis (普通のウマバエ)、Gasterophilus nasalis (顎ウマバエ)、Glossina spp. (ツェツェバエ)、Haematobia irritans (ノサシバエ、バッファローバエ)、Haematopinus asini (ウマ吸血シラミ)、Haematopinus eurysternus (短鼻ウシジラミ)、Haematopinus ovillus (ヒトジラミ)、Haematopinus suis (ブタジラミ)、Hydrotaea irritans (刺咬性イエバエ)、Hypoderma bovis (ウシバエ(bomb fly))、Hypoderma lineatum (キスジウシバエ)、Linognathus ovillus (ヒトジラミ)、Linognathus pedalis (脚シラミ)、Linognathus vituli (長鼻ウシジラミ)、Lucilia spp. (ウジバエ)、Melophagus ovinus (ヒツジシラミバエ)、Musca spp. (イエバエ、フェイスフライ)、Oestrus ovis (アトアカウマバエ)、Pediculus spp. (シラミ)、Phlebotomus spp. (サシチョウバエ)、Phormia regina (クロバエ)、Psorophora spp. (蚊)、Pthirus spp. (シラミ)、Reduvius spp. (サシガメ)、Simulium spp. (ブユ)、Solenopotes capillatus (ケブカウシジラミ)、Stomoxys calcitrans (サシバエ)、Tabanus spp. (アブ)、Tenebrio spp. (ゴミムシダマシ)、Triatoma spp. (オオサシガメ)を含む。同様に、スピノシン誘導体は、等脚目から、例えば、Oniscus asellus、Armadillidium vulgare、Porcellio scaber;ヤスデ綱の目から、例えば、Blaniulus guttulatus;唇脚綱の目から、例えば、Geophilus carpophagus、Scutigera spp;コムカデ目から、例えば、Scutigerella immaculata.;シミ目から、例えば、Lepisma saccharina;トビムシ目から、例えば、Onychiurus armatus;直翅目から、例えば、Blatta orientalis、Periplaneta americana、Leucophaea maderae、Blattella germanica、Acheta domesticus、Gryllotalpa spp.、Locusta migratoria migratorioides、Melanoplus differentialis、Schistocerca gregaria;ハサミムシ目から、例えば、Forficula auricularia;シロアリ目から、例えば、Reticulitermes spp.;シラミ目から、例えば、Phylloxera vastatrix、Pemphigus spp.、Pediculus humanus corporis、Haematopinus spp.、Linognathus spp;食毛目から、例えば、Trichodectes spp.、Damalinea spp.;アザミウマ目から、例えば、Frankliniella occidentalis、Hercinothrips femoralis、Thrips palmi、Thrips tabaci;異翅目から、例えば、Eurygaster spp.、Dysdercus intermedius、Piesma quadrata、Cimex lectularius、Rhodnius prolixus、Triatoma spp.;半翅目から、例えば、Aleurodes brassicae、Bemisia tabaci、Trialeurodes vaporariorum、Aphis gossypii、Brevicoryne brassicae、Cryptomyzus ribis、Aphis fabae、Doralis pomi、Eriosoma lanigerum、Hyalopterus arundinis、Macrosiphum avenae、Myzus spp.、Phorodon humuli、Rhopalosiphum padi、Empoasca spp.、Euscelis bilobatus、Nephotettix cincticeps、Lecanium corni、Saissetia oleae、Laodelphax striatellus、Nilaparvata lugens、Aonidiella aurantii、Aspidiotus hederae、Pseudococcus spp.、Psylla spp.;鱗翅目から、例えば、Pectinophora gossypiella、Bupalus piniarius、Cheimatobia brumata、Lithocolletis blancardella、Hyponomeuta padella、Plutella maculipennis、Malacosoma neustria、Euproctis chrysorrhoea、Lymantria spp.、Bucculatrix thurberiella、Phyllocnistis citrella、Agrotis spp.、Euxoa spp.、Feltia spp.、Earias insulana、Heliothis spp.、Spodoptera exigua、Mamestra brassicae、Panolis flammea、Prodenia litura、Spodoptera spp.、Trichoplusia ni、Carpocapsa pomonella、Pieris spp.、Chilo spp.、Pyrausta nubilalis、Ephestia kuehniella、Galleria mellonella、Tineola bisselliella、Tinea pellionella、Hofmannophila pseudospretella、Cacoecia podana、Capua reticulana、Choristoneura fumiferana、Clysia ambiguella、Homona magnanima、Tortrix viridana、Cnaphalocerus spp.;鞘翅目から、例えば、Anobium punctatum、Rhizopertha dominica、Acanthoscelides obtectus、Acanthoscelides obtectus、Hylotrupes bajulus、Agelastica alni、Leptinotarsa decemlineata、Phaedon cochleariae、Diabrotica spp.、Psylliodes chrysocephala、Epilachna varivestis、Atomaria spp.、Oryzaephilus surinamensis、Antho nomus spp.、Sitophilus spp.、Otiorrhynchus sulcatus、Cosmopolites sordidus、Ceuthorrhynchus assimilis、Hypera postica、Dermestes spp.、Trogoderma spp.、Anthrenus spp.、Attagenus spp.、Lyctus spp.、Meligethes aeneus、Ptinus spp.、Niptus hololeucus、Gibbium psylloides、Tribolium spp.、Tenebrio molitor、Agriotes spp.、Conoderus spp.、Melolontha melolontha、Amphimallon solstitialis、Costelytra zealandica、Oulema oryzae、Lissorhoptrus oryzophilus;膜翅目から、例えば、Diprion spp.、Hoplocampa spp.、Lasius spp.、Monomorium pharaonis、Vespa spp.;双翅目から、例えば、Aedes spp.、Anopheles spp.、Culex spp.、Drosophila melanogaster、Musca spp.、Fannia spp.、Calliphora erythrocephala、Lucilia spp.、Chrysomyia spp.、Cuterebra spp.、Gastrophilus spp.、Hyppobosca spp.、Liriomyza spp.、Stomoxys spp.、Oestrus spp.、Hypoderma spp.、Tabanus spp.、Tannia spp.、Bibio hortulanus、Oscinella frit、Phorbia spp.、Pegomyia hyoscyami、Ceratitis capitata、Dacus oleae、Tipula paludosa;ノミ目から、例えば、Xenopsylla cheopis、Ceratophyllus spp.;クモ綱の目から、例えば、Scorpio maurus、Latrodectus mactans;ダニ目から、例えば、Acarus siro、Argas spp.、Ornithodoros spp.、Dermanyssus gallinae、Eriophyes ribis、Phyllocoptruta oleivora、Boophilus spp.、Rhipicephalus spp.、Amblyomma spp.、Hyalomma spp.、Ixodes spp.、Psoroptes spp.、Chorioptes spp.、Sarcoptes spp.、Tarsonemus spp.、Bryobia praetiosa、Panonychus spp.、Tetranychus spp.を含む害虫に対して有用である。
本明細書において記述されている化合物および製剤を活用して防除することができる昆虫は、下記の目のものを含む:土壌生息昆虫:双翅目(例えば、キモグリ、小麦球根のハエ)、鞘翅目(例えば、ジアブロチカ(ハリガネムシ)、鱗翅目(例えば、ダートモス)、ブラットフテロイデア、多足類。コノハムシ:アフィディナ目、甲虫目、ハエ亜目、チョウ目、半翅目、アザミウマ目、アレウロディナ目、セミ亜科、アカシ目、コッシナ目、異翅目。
昆虫およびダニ害虫を防除するための方法も提供される。方法は、有効量の少なくとも1つの本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物、追加の殺虫剤および殺ダニ剤の少なくとも1つ、ならびに溶媒または許容される担体の少なくとも1つを有する製剤を提供するステップと、害虫を防除するための有効量の製剤を投与するステップと含み得る。製剤が液体である場合、方法は、有効量の製剤が、害虫、植物および植物生成物、害虫の付近、ならびに/または植物および植物生成物の付近と接触するような、有効量の製剤を投与するステップをさらに含み得る。製剤が粉塵または固体である場合、有効量の製剤を投与するステップは、有効量の組成物を害虫の付近に置くステップならびに/または有効量の組成物を保護すべき植物および植物生成物の付近に置くステップを含み得る。
有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物または製剤は、標的害虫を防除するまたは死滅させるための量である。使用率は広く変動し、標的害虫、標的害虫サイズおよび数、宿主作物および作物年齢、気候および経済的閾値または許容される損傷によって高度の影響を受ける。一般に、典型的な使用率は、約1ppm (1mg a.i./kgの穀類)に設定される。作物に対して使用するには、1ヘクタール当たり約25から約200グラム(1エーカー当たり0.023から0.184lb)の間の活性成分が使用される。芝生率は、88〜450g a.i./ha (0.078〜0.4lb ai/エーカー)である。観賞率は、0.046〜0.17lb ai/100ガロンまたは55〜204ppmである。典型的には、より高温でより良好な活性をもたらす正の温度相関がある。潜葉虫およびアザミウマ等の一部の害虫に対する性能は、公称率の作物油等の貫通界面活性剤の添加によってプラスの影響を受ける。
すべての動物は、そのような害虫による攻撃を受けやすいが、問題は脊椎動物宿主の間で最も深刻である。したがって、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、ヒト、家畜動物(ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、バッファロー、スイギュウ、シカ、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ダチョウ等)、ウマおよび他の娯楽動物、ミンクおよび毛皮のために育てられた他の動物、ラット、マウス、実験室および研究の場において使用される他の動物、イヌおよびネコ等のコンパニオンアニマル、魚、甲殻類、ならびに他の水生動物に対して使用され得る。要するに、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、全範囲の動物の処理に有用である。
節足動物害虫は、宿主動物上で、害虫を、有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物と接触させることによって阻害されるまたは死滅する。
本明細書において記述されている化合物および製剤を送達するための技術は、当業者に周知である。一般に、少なくとも1つのスピノシン化合物を含む本発明の製剤は、動物の外面に施用され、それにより、製剤は宿主上に既に存在する害虫および有効期間以内に宿主の体に到着した害虫と接触する。典型的には、スピノシン化合物は、液体製剤で製剤化され、これが、動物の表面上にスプレーされるか、または動物の表面上に注がれる。別の慣例的な処理は「浸漬」であり、それにより、ウシは、スピノシン化合物を含有する希釈溶液に実質的に浸されることによって処理される。一部の宿主および害虫について、製剤は、宿主上に散布される粉塵、または動物を入浴させるのに用いられるシャンプーもしくはクリームであり得る。ネコおよびイヌの首輪は、動物の表面に誘導体を直接送達する手法として用いることもできる。
本明細書において記述されている化合物および製剤は、動物が頻繁に出入りする場所に施用することもでき、それによって、宿主への直接施用と同様に、害虫に化合物が接触する。ペットの寝具への施用および敷物への施用を使用することができる。ウシでは、収塵袋を使用することができる。これらは、戸口に位置付けられ、ここで、ウシは、袋を必然的に擦り、害虫に本発明の化合物が接触する。
場合により、本発明の化合物および製剤を使用して、ウシおよび他の動物の糞便中の害虫である昆虫およびクモ綱生物を防除することができる。化合物および製剤は、経口的に投与され、化合物は、腸管を経由して運ばれ、糞便中に出現する。糞便中の害虫の防除は、動物を害虫から間接的に保護する。
製剤は、他の活性成分および/または植物もしくは植物生成物処理化合物を含み得る。場合により、製剤は、接触作用性殺虫剤および/または殺ダニ剤を含み得る。例示的な接触作用性殺虫剤および/または殺ダニ剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸糖エステル、および脂肪酸塩、除虫菊抽出物、植物油およびそれらの塩、野菜油およびそれらの塩、精油、鉱油、除虫菊抽出物、ならびにそれらの組合せに由来するものを含む。接触作用性殺虫剤および/または殺ダニ剤は、アベルメクチンも含み得る。当業者ならば、本明細書において開示される得られたスピノシン含有組成物および製剤は、殺害虫剤として有効であるだけでなく、環境的に健全かつヒト使用に安全でもあることが分かるであろう。さらに、組成物および製剤の一部は、雨の中、餌から浸出もせず、葉から簡単に洗い流されることもないという点で、残留することができ、故に、雨天時およびその後、昆虫およびダニ害虫から保護することができる。場合により、組成物および製剤は、相乗効果を呈することができ、スピノシンまたは殺虫剤もしくは殺ダニ剤処理単独だけの場合よりも良好な、期待される結果をもたらすことができる。
本明細書において記述されている化合物および製剤は、害虫が常食とするかもしれない植物の枝葉に施用されてよい。加えて、化合物は、動物の害虫を防除するために、経口的にまたは局所的に使用されてよい。
経口投与は、錠剤および動物飼料を使用して行われてよい。ある特定のネコ等の一部の動物について、投与は、直接的に投与される、またはそれらの食糧供給に添加される、許容される液体製剤を使用することによって遂行するのが最良である。スピノシン誘導体を経口的に投与するとりわけ有用な方法は、該誘導体を、咀嚼錠またはおやつおよび動物飼料中に投与することによるものである。
本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、動物の害虫である節足動物、すなわち、昆虫およびクモ綱生物を防除するための動物の処理にも有用である。これらの節足動物害虫は、典型的には、それらの宿主の外部(「外」)表面を攻撃し、そのような害虫を防除する作用物質を、「外寄生生物撲滅薬」と称する。
スピノシン化合物は、当業者に公知の様式で、外寄生生物撲滅薬として使用するために製剤化される。一般に、製剤は、本明細書において記述されている通りの化合物および1つまたは複数の生理学的に許容されるアジュバントを含むことになる。製剤は、本発明の活性剤が0.001から98.0パーセントまでの濃度で存在し、残りの内容物が生理学的に許容される担体である、濃縮バージョンを含む。そのような製剤、とりわけ50パーセント未満の本発明の化合物を持つものは、時に直接的に使用され得るが、これらの製剤を他の生理学的に許容される担体で希釈して、より希釈した処理製剤を形成することもできる。これらの後者の製剤は、活性剤を0.001から0.1パーセントまでのより低い濃度で含み得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、他の外寄生生物撲滅薬とまたは駆虫薬と有用に組み合わせられ、後者は、内寄生生物撲滅薬としても公知である(「内」=内部、典型的には扁形動物門および線形動物門である内部寄生虫を防除する)。代表的なそのような内寄生生物撲滅薬は、下記を含む:アバメクチン、アルベンダゾール、アベルメクチン、ブナミジン、クマホス、ジクロルボス、ドラメクチン、エプシプランテル、フェバンテル、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、イベルメクチン、レバミゾール、メベンダゾール、ミルベマイシン、モランテル、モキシデクチン、ネトビミン、ニクロサミド、ニトロスカナート、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、ピランテル、リコムベンダゾール、テトラミゾール、チアベンダゾール、クロルスロン、クロサンテル、ジアンフェネチド、ニトロキシニル、オキシクロザニド、ラフォキサニド、トリクラベンダゾール。
代表的な外寄生生物撲滅薬は、下記を含む:アバメクチン、アルファメトリン、アミトラズ、アベルメクチン、クマホス、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ダイアジノン、ジフルベンズロン、ジオキサチオン、ドラメクチン、ファンファー、フェンチオン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、ヘキサフルムロン、イベルメクチン、リンデン、ルフェヌロン、マラチオン、メトプレン、メトリフォネート、モキシデクチン、ペルメトリン、ホスメ、ピリミホス、プロペタンホス、プロポクスル、ロテノン、テメホス、テトラクロルビンホス、トリクロルホン、ゼータシペルメトリン、B.t.生物毒素およびホウ酸。
本明細書において記述されている製剤は、スピノシン成分と組み合わせて、防除すべき具体的な外寄生虫または内寄生虫に対して活性を有する1つまたは複数の他の化合物、例えば、合成ピレスロイド、天然ピレトリン、有機リン酸エステル、有機塩素、カルバメート、ホルムアミジン、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫成長制御剤(キチン合成阻害剤、幼若ホルモン類似体および幼若ホルモンを含む)、ニトロメチレン、ピリジンおよびピラゾール等をさらに含み得る。例示的な実施形態において、組成物は、追加の接触作用性殺虫剤および/または殺ダニ剤を含み得る。組成物は、使用者のニーズに応じて、濃縮液、使用準備済の(RTU)液体スプレー、粉塵または固体として利用され得る。使用中、組成物を、害虫自体、害虫の付近、ならびに/または保護すべき植物および植物生成物の付近に施用することができる。
スピノシン化合物および製剤を、土壌を処理するため、種子または植物繁殖材料を処理するため、ならびに植物に灌注および灌漑するために使用することができる。下記の例示的な種類の種子および植物繁殖材料を処理することができる:トウモロコシ、穀物(例えば、小麦、大麦、オート麦、ライ麦等)、米、種イモ、綿、菜種、ヒマワリ、ビート(例えば、テンサイ等)、野菜種子(例えば、タマネギ、キャベツ、トマト等)、(飼料用)豆類、落花生、大豆、モロコシ等。
本明細書において記述されている活性化合物を含む顆粒を土壌の中または上に施用することが有利である。好適な施用の例は、種まき、バンド、畝間および植穴施用を含む。
スピノシンまたはそれらの塩を水に乳化または溶解し、植物に灌漑するためにこれを使用することが特に有利である。好適な施用の例は、土壌にスプレーすること、灌注すること、すなわち、植物に活性化合物含有溶液を灌漑すること、および点滴灌漑、ならびに、水耕システムにおける、特に野菜および観賞植物の生成における使用もである。
種子処理は、農業においておよび森林において見られる動物害虫、好ましくは節足動物および線虫、特に昆虫およびクモ綱生物を防除するために好適である。該処理は、正常な感受性のおよび耐性の種に対して、ならびにすべてのまたは個々の発達段階に対して有効である。
一部の実施形態において、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、少なくとも1つのスピノシン化合物または生理学的に許容されるその誘導体もしくは塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において創傷治癒を促進するまたは加速するために使用することができる。この様式で、スピノシン化合物および製剤を、ヒトを含む動物において創傷治癒を促進するまたは加速するための医薬の製造に使用することができる。例えば、米国特許第8,536,142号を参照されたい。
本明細書において使用される場合、処理、処理する、または処理することという用語は、疾患、感染または状態の1つまたは複数の症状を低減させる方法を指す。故に、開示される方法において、処理は、疾患、感染または状態の1つまたは複数の症状の重症度における10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の低減を指すことができる。例えば、感染を処理するための方法は、対照と比較して、対象において感染の1つまたは複数の症状または徴候における10%の低減がある場合に、処理であるとみなされる。本明細書において使用される場合、対照は、未処理の状態を指す。故に、低減は、自然または対照レベルと比較して、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、または、10%から100%の間の任意のパーセントの低減であり得る。処理は、疾患、感染、状態、または疾患、感染もしくは状態の症状の、治療または完全切除を必ずしも指すとは限らないことが理解される。
本明細書において使用される場合、減少させること、低減させること、または阻害することへの言及は、対照レベルと比較して、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%またはそれより大きい変化を含む。そのような用語は、完全排除を含み得るが、必ずしも含むとは限らない。
本明細書において使用される場合、対象は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラット、マウス、ブタならびにヤギを含む。非哺乳動物は、例えば、魚および鳥を含む。
1.下記の式のスピノシン化合物:
Figure 2018531912
 またはその塩
[式中、
Figure 2018531912
 は、単結合または二重結合であり、
Aは、水素であるか、あるいは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Bは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Cは、OまたはNHであり、
R1は、存在しないか、あるいは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換チオ、または置換もしくは非置換アルコキシであり、
R6は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであり、
ここで、場合により、R1およびR2またはR3およびR4は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する]。
2. Aが、ホロサミンを含む、段落1のスピノシン化合物。
3. Bが、ラムノースまたは(2R,5S)-4-エトキシ-3,5-ジメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル基もしくは(2R,5S)-3,4,5-ジメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル基を含む、段落1または2のスピノシン化合物。
4. R1が、存在しないか、あるいは、置換または非置換C1〜6アルキルおよびアリールから選択され、R2、R3およびR4が、置換または非置換C1〜6アルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択される、段落1〜3のいずれかのスピノシン化合物。
5. R1およびR2が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、段落1〜3のいずれかのスピノシン化合物。
6. R3およびR4が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、段落1〜3のいずれかのスピノシン化合物。
7. R5が、水素であり、R6が、エチルである、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
8.構造I-A:
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
9. Aが、ホロサミンであり、Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1が、存在せず、R2、R3およびR5が、水素であり、R6が、エチルである、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
10.構造I-B:
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
11. Aが、ホロサミンであり、Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1が、存在せず、R2、R4およびR5が、水素であり、R6が、エチルである、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
12. 構造I-C:
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
13. Aが、ホロサミンであり、Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1が、存在せず、R2およびR5が、水素であり、R6が、エチルであり、R3およびR4が、接合して、R7で場合により置換されているシクロペンタノン環またはシクロペンテノン環を形成し、ここで、R7は、水素、アルキル、ピリミジニル、および/または置換もしくは非置換フェニルである、段落1〜4または6のいずれかのスピノシン化合物。
14.構造I-D:
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1のスピノシン化合物
[式中、R7は、水素、アルキル、ピリミジニル、および/または置換もしくは非置換フェニルである]。
15. Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1が、存在せず、R2、R3およびR5が、水素であり、R4が、水素またはメチルであり、R6が、エチルであり、Aが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルデヒド、置換もしくは非置換ベンジル、または置換もしくは非置換ベンゾイルで置換されているホロサミン窒素基上のメチル基の一方または両方を含むホロサミン誘導体である、段落1〜4または6のいずれかのスピノシン化合物。
16.構造I-E:
Figure 2018531912
 または構造I-E':
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物
[式中、Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルデヒド、置換もしくは非置換ベンジル、または置換もしくは非置換ベンゾイルで置換されているホロサミン窒素基上のメチル基の一方または両方を含むホロサミン誘導体である]。
17. Aが、ホロサミンであり、Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1が、存在せず、R2およびR5が、水素であり、R6が、エチルであり、R3およびR4が、接合して、R8で場合により置換されており二重結合を場合により含有してもよいδ-バレロラクトン環を形成し、ここで、R8は、アルキル、置換もしくは非置換フェニル、ピリミジニル、またはチオフェン基である、段落1〜4または6のいずれかのスピノシン化合物。
18.構造I-F:
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4または6のいずれかのスピノシン化合物
[式中、R8は、アルキル、置換もしくは非置換フェニル、ピリミジニル、またはチオフェン基である]。
19. Aが、ホロサミンであり、Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1が、存在せず、R2およびR5が、水素であり、R3およびR4の一方が、カルボニルであり、R3およびR4の他方が、アルコキシまたはヒドロキシルであり、R6が、エチルである、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
20.構造I-G:
Figure 2018531912
 または構造I-G':
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物
[式中、カルボニルではないR3およびR4の一方は、アルコキシまたはヒドロキシルである]。
21. Aが、ホロサミンであり、Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1が、存在せず、R2およびR5が、水素であり、R3およびR4の一方が、置換トリアゾールであり、R3およびR4の他方が、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択され、R6が、エチルであり、R9が、アルキル、チオフェン、トリメチルシロキシ、C1〜C4メチルエステル、置換または非置換フェニルから選択され、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数のR9置換を有してよく、ここで、置換フェニルトリアゾールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルおよびアミノを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
22.構造I-H:
Figure 2018531912
 または構造I-H':
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物
[式中、置換トリアゾールではないR3およびR4の一方は、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択され、R9は、アルキル、チオフェン、トリメチルシロキシ、C1〜C4メチルエステル、置換または非置換フェニルから選択され、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数のR9置換を有してよく、ここで、置換フェニルトリアゾールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルおよびアミノを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい]。
23. Aが、ホロサミンであり、Bが、3,4,5-トリメトキシラムノースであり、Cが、Oであり、R1、R3およびR5が、水素であり、R4が、水素またはメチルであり、R6が、エチルであり、R2が、アルキル、アルケニル、または置換もしくは非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物。
24.構造I-I
Figure 2018531912
 または構造I-I':
Figure 2018531912
 によって表される式を有する、段落1〜4のいずれかのスピノシン化合物
[式中、R2は、アルキル、アルケニル、または置換もしくは非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい]。
25.段落1〜24のいずれかの少なくとも1つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む、製剤。
26.少なくとも1つの追加の活性成分をさらに含む、段落25の製剤。
27.少なくとも1つの植物または植物生成物処理化合物をさらに含む、段落25または26の製剤。
28.少なくとも1つの追加の活性成分が、殺虫剤または殺ダニ剤を含む、段落26の製剤。
29.殺虫剤が、接触作用性殺虫剤である、段落28の製剤。
30.殺ダニ剤が、接触作用性殺ダニ剤である、段落28の製剤。
31.害虫を防除するための方法であって、害虫を、有効量の段落1〜24のいずれかのスピノシン化合物または段落25〜30のいずれかの製剤と接触させるステップを含む、方法。
32.害虫が、昆虫である、段落31の方法。
33.害虫が、クモ綱生物である、段落31の方法。
34.害虫が、線虫である、段落31の方法。
35.四環系スピノシン化合物を作製するための方法であって、天然スピノシンまたはスピノシン類似体上で置換修飾を使用するステップを含む、方法。
36.置換修飾が、Meerweinアリール化、Schwartzヒドロジルコノ化、Wohl-Ziegler臭素化、Prius反応およびWacker酸化からなる群から選択される、段落35の方法。
以下の実施例は、本明細書において記述されている方法および化合物のある特定の態様をさらに例証することを意図しており、請求項の範囲を限定することを意図していない。
実施例1:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
トリエチルアミン(5mL)中のスピノシンA (200mg、0.27mmol)およびヨード-ベンゼン(111mg、0.54mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(6.1mg、0.027mmol)を窒素下で添加した。混合物を、窒素下、100℃で終夜撹拌した。混合物を、減圧下で蒸発乾固した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(24mg、TFA塩、収率10.9%)を油として得た。Partial1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.27 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H). LCMS: m/z 808.5 [M+H]+.
実施例2:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(4-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
トリエチルアミン(15mL)中のスピノシンA (1.0g、1.37mmol)および1-クロロ-4-ヨード-ベンゼン(980mg、4.11mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(76mg、0.34mmol)を窒素下で添加した。混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(60mg、収率5%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 3H), 2.64 (dd, J = 12.8, 2.8 hz, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 842.5 [M+H]+.
実施例3:(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
トリエチルアミン(10mL)中のスピノシンA(500mg、0.68mmol)および1-クロロ-3-ヨード-ベンゼン(488mg、2.05mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(45mg、0.20mmol)を添加した。混合物を、窒素下、100℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(46mg、収率8%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.29-7.14 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.96-2.70 (m, 7H), 2.63 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 842.5 [M+H]+.
実施例4:(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-(3-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
トリエチルアミン(10mL)中のスピノシンA(500mg、0.68mmol)および1-クロロ-3-フルオロ-ベンゼン(453mg、2.05mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(45mg、0.20mmol)を添加した。混合物を、窒素下、100℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(40mg、収率7%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.32-7.25 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.18-3.07(m, 3H), 2.20-2.11(m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 826.5 [M+H]+.
実施例5:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
ジメチルホルムアミド(10mL)中のビピコリン(70mg、0.38mmol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を窒素下で添加した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、続いて、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および4-メトキシフェニルボロン酸(312mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で2日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(110mg、13%収率)をベージュ色の固体として得た。Partial1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.86 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77-0.73 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 838.5 [M+H]+.
実施例6および7:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン(実施例6)、および(2R,3aR,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン(実施例7)の合成
テトラヒドロフラン(250mL)中のスピノシンA(10.0g、13.66mmol)の溶液に、BH3 .SMe2(10M、10.0mL、0.1mol)を室温で添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応溶液を水(40mL)でクエンチし、ジクロロメタン(200mL×2)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル(200mL)および水(20mL)に溶解し、H2O2(水中30%、20mL)およびNaOH水溶液(3M、10mL)で処理した。混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、次いで、NaHSO3水溶液(15mL)で0℃にてクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/20)によって精製して、異性体の混合物(5.9g)を得て、そのうちの0.5gを分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た。
実施例6(25mg):
Figure 2018531912
 Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.83 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H).
実施例7(40mg):
Figure 2018531912
 Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.84 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 3.00 (m, 1H).
実施例8:(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
ステップ1-ジクロロメタン(100mL)中のスピノシンA(3.0g、4.1mmol)の溶液に、m-CPBA(2.18g、12.3mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、0℃で1時間にわたっておよび室温で1.5時間にわたって撹拌した。混合物に、飽和NaHSO3水溶液(100mL)を添加し、混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水性物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40/1)によって精製して、2.35gの白色固体を得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 6.58 (s, 1H), 4.85 (1H, s), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 748.0 [M+H]+.
ステップ2-エタノール(150mL)中のPhSeSePh(1.5g、4.7mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(358mg、9.4mmol)を添加し、混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。上記のステップ1からの白色固体を添加し(2.3g、3.1mmol)、得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、1.75gの白色固体を得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.83 (1H, s), 4.65-4.63 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 7H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 905.9 [M+H]+.
ステップ3-トルエン(40mL)中の、上記のステップ2からの白色固体(749mg、0.83mmol)、Ph3SnH(871mg、2.5mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN;6mg、0.04mmol)の混合物を、130℃で0.5時間にわたって撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、表題化合物(390mg、63%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 6.81 (s, 1H), 4.84 (1H, s), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 750.5 [M+H]+.
実施例9および10:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-4,7,15-トリオン(9)、および(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン(10)
Figure 2018531912
Figure 2018531912
ジクロロメタン(20mL)中の実施例6および7(2.0g、2.7mmol)の混合物の溶液に、デス・マーチン試薬(4.0g、10.3mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCによって精製して、化合物実施例9(150mg)および実施例10(100mg)を白色固体として得た。
実施例9:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.68 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.68 (br, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 3H), 3.12-2.86 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.31-2.22 (m, 9H), 2.11-1.73 (m, 6H), 0.80-0.76 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 748.3[M+H]+.
実施例10:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.60 (s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.41-4.28 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H),2.30-2.19 (m, 8H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.15-0.99 (m, 5H), 0.82-0.78 (t, J = 7.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 748.3[M+H]+.
実施例11:(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4-エトキシ-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
 ジメチルホルムアミド(5mL)中の、実施例8(437mg、0.58mmol)、EtI(2.7g、17.4mmol)および酢酸銀(390mg、2.3mmol)の混合物に、t-BuOK(261mg、2.3mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で4日間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、表題化合物(13mg、収率3%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 6.81 (s, 1H), 4.84 (1H, s), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.65-3.44 (m, 16H), 3.34-3.22 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 778.5 [M+H]+.
実施例12:(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-5-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
ジメチルホルムアミド(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、続いて、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)およびフェニルボロン酸(251mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で2日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(80mg、9.9%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.42-7.26 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 808.5 [M+H]+.
実施例13:(1S,2R,6R,8S,10R,11S,15R,16S,20S)-4,4-ジクロロ-16-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-20-エチル-15-メチル-8-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-21-オキサペンタシクロ[11.10.0.02,11.03,5.06,10]トリコサ-12-エン-14,22-ジオンの合成
Figure 2018531912
三つ口フラスコ内、15mLのクロロホルム中のトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(15mg)の冷溶液に、スピノシンA(500mg、0.68mmol)を添加した。混合物を10分間にわたって撹拌し、50%水酸化ナトリウム溶液(820mg)を5分間かけて慎重に添加した。得られた混合物を10℃で1時間にわたって撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(162mg、27.5%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.00 (s, 1H), 5.35 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H). LC-MS: m/z 862.4 [M+H]+.
実施例14:(4S,5R,7R,9S,12R,13S,17S,21S,22R)-21-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-17-エチル-22-メチル-7-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-16-オキサペンタシクロ[11.10.0.01,3.04,12.05,9]トリコサ-10-エン-15,23-ジオンの合成
Figure 2018531912
乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO、2mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(90mg、0.41mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱物中60%、14mg、0.35mmol)で処理した。混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物に、DMSO/テトラヒドロフラン(4mL、1/1、v/v)中のスピノシンA(200mg、0.27mmol)の溶液を添加した。得られた混合物をもう2時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(140mg、収率68.9%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (Acetone-d6, 300 MHz): δ 5.85 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 746.5 [M+H]+.
スピノシン誘導体に対するPauson-Khand反応のための一般的手順
実施例15:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
トルエン(50mL)中の1-エチニル-4-フルオロ-ベンゼン(331mg、2.73mmol)の溶液に、ジコバルトオクタカルボニル(0.93g、2.72mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。トルエン(10mL)中のスピノシンA(1.0g、1.37mmol)の溶液を添加した。得られた混合物に一酸化炭素を投入し、一酸化炭素雰囲気下、110℃で36時間にわたって加熱した。反応溶液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=2/100)およびキラル分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、7.9%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73-7.68 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 13H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.20-2.12 (m,1H), 2.01-1.9 (m, 24H), 1.34-1.18 (m, 12H), 1.14-1.03 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 879.8 [M+H]+.
実施例16:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、30mgの実施例16を、1.0gのスピノシンAから、1-エチニル-ピリミジンを使用し、白色固体として取得した。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.60-3.36 (m, 15H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 8H), 2.02-1.03 (m, 36H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 863.8 [M+H]+.
実施例17:4-[(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-4,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-5-イル]ベンゾニトリルの合成
Figure 2018531912
化合物実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、40mgの実施例15を、1.0gのスピノシンAから、1-エチニル-4-シアノ-ベンゼンを使用し、白色固体として取得した。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 15H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.28-2.14 (m, 8H), 2.02-1.03 (m, 24H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 886.8 [M+H]+.
実施例18:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-フェニル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
化合物実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、40mgの実施例18を、1.0gのスピノシンAから、1-エチニル-ベンゼンを使用し、白色固体として取得した。Partial 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72-7.70 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.19-2.13 (m, 1H), 0.80 (t, J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 861.9 [M+H]+.
実施例19:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-フェニル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサン-4,16,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
メタノール(10mL)中の実施例18(100mg、0.12mmol)およびパラジウム炭素(10mg)の混合物を、水素下、室温で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(10mg、12.5%収率)を白色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35-7.19 (m, 5H), 4.89-4.79 (m, 2H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.58-3.39 (m, 19H), 3.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.47-1.17 (m, 42H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 865.9 [M+H]+.
中間体1:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
80%メタノール-水(200mL)中のスピノシンA(10.0g、13.7mmol)および酢酸ナトリウム(5.6g、68.5mmol)の混合物を、窒素下、47℃に加熱した。次いで、I2(5.2g、20.6mmol)を一度に添加し、1N NaOHの添加によってpHを8〜9の間に保つように調整した。2.5時間後、LC-MSによってモニターしながら、反応を完了した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、モノデス-N-メチルスピノシンA(6.0g、61.2%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 5.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 0.96-0.86 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 717.9 [M+H]+.
実施例20:(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロピル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(10mL)中の中間体1(300mg、0.42mol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の溶液に、n-PrBr(78mg、0.63mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、32.1%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.05 (s, 1H), 5.92-5.85 (m, 2H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.20-2.14 (m, 6H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 759.9 [M+H]+.
実施例21:(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
実施例21は、共通の中間体1、手順Aを使用して調製した。ジクロロメタン(10mL)中の中間体1(300mg、0.42mol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の溶液に、BnBr(108mg、0.63mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(80mg、23.6%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.92-5.85 (m, 2H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.57-3.30 (m, 16H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.78 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 2.45 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 4H), 0.98-0.87 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 807.9 [M+H]+.
実施例22:(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
実施例22は、実施例20の方法を使用して調製した。ジクロロメタン(10mL)中の中間体1(300mg、0.42mol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の溶液に、臭化アリル(76mg、0.63mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、31.5%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.05 (s, 1H), 5.92-5.74 (m, 3H), 5.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 2.45 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 6H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 757.9 [M+H]+.
実施例23:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルプロパンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例23は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(10mL)中のプロピオン酸(56mg、0.63mmol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、HATU(319mg、0.84mmol)および中間体1(300mg、0.42mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(120mg、37.0%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.94 (s, 1H), 5.79-5.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 5H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 774.0 [M+H]+.
実施例24:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例24は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(10mL)中のイソ酪酸(56mg、0.63mmol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、HATU(319mg、0.84mmol)および中間体1(300mg、0.42mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、30.3%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.09 (s, 1H), 5.94-5.88 (m, 2H), 4.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.98-2.81 (m, 5H), 2.75 (s, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 787.9 [M+H]+.
実施例25:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチル-2-プロピルペンタンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例25は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(10mL)中の2-プロピルペンタン酸(91mg、0.63mmol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、HATU(319mg、0.84mmol)および中間体1(300mg、0.42mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、28.2%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.07 (s, 1H), 5.92-5.86 (m, 2H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 16H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 843.9 [M+H]+.
実施例26:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-2-ブチル-N-メチルオクタンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例26は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(10mL)中の2-ブチルオクタン酸(126mg、0.63mmol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、HATU(319mg、0.84mmol)および中間体1(300mg、0.42mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(120mg、32.6%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.94 (s, 1H), 5.79-5.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.84-2.61 (m, 8H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 7H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 901.5 [M+H]+.
実施例27:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルオクタンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例27は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(10mL)中のn-カプリル酸(91mg、0.63mmol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、HATU(319mg、0.84mmol)および中間体1(300mg、0.42mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(115mg、32.5%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.94 (s, 1H), 5.79-5.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.47-3.16 (m, 16H), 2.95 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 3H),.35-2.31 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 3H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 843.9 [M+H]+.
実施例28:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルドデカンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例28は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(10mL)中のラウリン酸(126mg、0.63mmol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の撹拌溶液に、HATU(319mg、0.84mmol)および中間体1(300mg、0.42mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(120mg、31.8%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.94 (s, 1H), 5.79-5.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.83-2.65 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 9H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 901.4 [M+H]+.
実施例29:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルベンズアミドの合成
Figure 2018531912
実施例29は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。ジクロロメタン(10mL)中の中間体1(300mg、0.42mol)およびDIPEA(108mg、0.84mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(89mg、0.63mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、29.0%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.33-7.23 (m, 5H), 6.95-6.91 (m, 2H), 5.80-5.70 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.97-2.67 (m, 8H), 2.60 (s, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.12-0.92 (m, 9H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 3H); LCMS: m/z 822.0 [M+H]+.
実施例30:5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルペンタンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例30は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(20mL)中のD-ビオチン(205mg、0.84mmol)およびDIPEA(144mg、1.12mmol)の撹拌溶液に、HATU(424mg、1.12mmol)および中間体1(400mg、0.56mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(200mg、37.9%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.07 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.93-5.87 (m, 3H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 943.8 [M+H]+.
実施例31:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-3',6'-ジヒドロキシ-N-メチル-3-オキソ-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,9'-キサンテン]-5-カルボキサミドの合成
Figure 2018531912
実施例31は、中間体1を使用し、手順Bに準拠して調製した。DMF(20mL)中の5-カルボキシフルオレセイン(318mg、0.84mmol)およびDIPEA(144mg、1.12mmol)の撹拌溶液に、HATU(424mg、1.12mmol)および中間体1(400mg、0.56mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(90mg、15.0%収率)を黄色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 9.14 (brs, 1H), 7.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.37 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 4H), 6.64-6.61 (m, 2H), 5.92-5.85 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 2.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.19-1.87 (m, 6H), 0.96-0.77 (m, 5H); LCMS: m/z 1075.7 [M+H]+.
実施例32:プロパ-2-エン-1-イルN-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルカルバメートの合成
Figure 2018531912
実施例32は、中間体1を使用し、手順Aに準拠して調製した。ジクロロメタン(10mL)中の中間体1(1.0g、1.39mmol)の溶液に、DIEA(0.48mL、2.78mmol)およびアロック-Cl(0.22mL、2.09mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間にわたって撹拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、表題化合物(792mg、71%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.77 (s, 1H), 5.96-5.79 (m, 3H), 5.29 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 3H), 4.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 6H), 3.46 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 819 [M + NH4]+.
中間体2:(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
80%メタノール-水(100mL)中のスピノシンD(5g、6.7mmol)および酢酸ナトリウム(2.7g、33.5mmol)の混合物を、窒素下で47℃に加熱した。ヨウ素(2.6g、10.1mmol)を一度に添加し、1N NaOHの添加によってpHを8〜9の間に維持した。2.5時間後、LC-MSによってモニターしながら、反応を完了した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(3.0g、61.2%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.76 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.66-3.40 (m, 15H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 732.2 [M+H]+.
実施例33:(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロピル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
手順Aに準拠して、ジクロロメタン(5mL)中の中間体2(100mg、0.14mol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の溶液に、n-PrBr(26mg、0.21mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(37mg、34.7%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.03 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 6H), 2.00-1.91 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 773.9 [M+H]+.
実施例34:(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4,14-ジメチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
 実施例34は、中間体2および手順Aを使用して調製した。ジクロロメタン(5mL)中の中間体2(100mg、0.14mol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の溶液に、BnBr(36mg、0.21mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、26.1%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.45 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 4H), 0.98-0.87 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 821.9 [M+H]+.
実施例35:(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオンの合成
Figure 2018531912
実施例35は、中間体2および手順Aを使用して調製した。ジクロロメタン(5mL)中の中間体2(100mg、0.14mol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の溶液に、臭化アリル(25mg、0.21mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(35mg、33.2%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.04 (s, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.45 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 771.9 [M+H]+.
実施例36:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルプロパンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例36は、中間体2および手順Bを使用して調製した:DMF(5mL)中のプロピオン酸(19mg、0.21mmol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)および中間体2(100mg、0.14mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(35mg、31.8%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.93 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.19 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), , 2.94 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.83-2.60 (m, 6H), 2.36-2.18 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 788.1 [M+H]+.
実施例37:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例37は、中間体2および手順Bを使用して調製した。DMF(5mL)中のイソ酪酸(19mg、0.21mmol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)および中間体2(100mg、0.14mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(32mg、29.2%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.88-1.61 (m, 7H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 801.9 [M+H]+.
実施例38:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチル-2-プロピルペンタンアミド
Figure 2018531912
実施例38は、中間体2および手順Bを使用して調製した。DMF(5mL)中の2-プロピルペンタン酸(30mg、0.21mmol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)および中間体2(100mg、0.14mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(35mg、28.5%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.06 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 2H), 4.32 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.97-2.75 (m, 7H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 7H), 0.90-0.65 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 857.9 [M+H]+.
実施例39:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-2-ブチル-N-メチルオクタンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例39は、中間体2および手順Bを使用して調製した。DMF(5mL)中の2-ブチルオクタン酸(42mg、0.21mmol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)および中間体2(100mg、0.14mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(115mg、30.7%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.93 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.84-2.61 (m, 7H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 7H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 915.5 [M+H]+.
実施例40:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルオクタンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例40は、中間体2および手順Bを使用して調製した。DMF(5mL)中のn-カプリル酸(30mg、0.21mmol)およびDIPEA(26mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)および中間体2(100mg、0.14mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(95mg、27.0%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.92 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.47-3.18 (m, 17H), 2.95 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 0.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 857.9 [M+H]+.
実施例41:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルドデカンアミドの合成
Figure 2018531912
実施例41は、中間体2および手順Bを使用して調製した。DMF(5mL)中のラウリン酸(42mg、0.21mmol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の撹拌溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)および中間体2(100mg、0.14mol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(105mg、28.1%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 4.19 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.33-2.17 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1..22-1.16 (m, 21H), 0.77-0.74 (m, 3H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 916.4 [M+H]+.
実施例42:N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-エチル-4,14-ジメチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルベンズアミドの合成
Figure 2018531912
実施例42は、中間体2および手順Bを使用して調製した。ジクロロメタン(5mL)中の中間体2(100mg、0.14mol)およびDIPEA(36mg、0.28mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(30mg、0.21mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、26.3%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.33-7.23 (m, 5H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 6H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 0.70-0.63 (m, 3H); LCMS: m/z 836.0 [M+H]+.
中間体3:(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルカルバメートの合成
Figure 2018531912
中間体3は、中間体1、手順Aを使用して調製した。ジクロロメタン(20mL)中の中間体1(5.0g、6.97mmol)の溶液に、DIEA(1.58mL、9.06mmol)およびFmoc-Cl(1.99g、7.67mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間にわたって撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、表題化合物(5.4g、83%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91-5.81 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 6H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 958 [M+NH4]+.
中間体4:プロパ-2-エン-1-イルN-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルカルバメートの合成
Figure 2018531912
中間体4は、中間体1、手順Aを使用して調製した。ジクロロメタン(10mL)中の中間体1(1.0g、1.39mmol)の溶液に、DIEA(0.48mL、2.78mmol)およびアロック-Cl(0.22mL、2.09mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間にわたって撹拌した。混合物を水で処理し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、表題化合物(792mg、71%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.77 (s, 1H), 5.96-5.79 (m, 3H), 5.29 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 3H), 4.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 6H), 3.46 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 819 [M + NH4]+.
中間体5および6:(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-5,5-ジクロロ-21-エチル-16-メチル-4,15,23-トリオキソ-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテート、および(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-4,4-ジクロロ-21-エチル-16-メチル-5,15,23-トリオキソ-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテートの合成
Figure 2018531912
スピノシンA(10g、13.7mmol)および硫酸(0.1N、300mL)の混合物を、終夜撹拌還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、5%重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。固体を真空中で乾燥乾固して、生成物(6.1g、収率75.0%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 591.0 [M+H]+.
ジクロロメタン(100mL)中の生成物(6.1g、10.3mmol)の溶液に、Ac2O(2.1g、20.5mmol)およびトリエチルアミン(2.3g、22.5mmol)を添加した。混合物を40℃で18時間にわたって撹拌した。混合物を5%重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜20/1)によって精製して、位置異性体の混合物としての中間生成物(5.9g、収率92.1%)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 650.2 [M+NH4]+.
テトラヒドロフラン(60mL)中の中間生成物(5.9g、9.3mmol)の溶液に、亜鉛-Cuカップル(2.2g、17.1mmol)を窒素下で添加した。0℃で10分間にわたって撹拌した後、テトラヒドロフラン(10mL)中のトリクロロ-アセチルクロリド(3.4g、18.66mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)中のPOCl3(1.85g、12.13mmol)を1.5時間かけて添加した。次いで、混合物を終夜にわたって還流状態まで加熱した。混合物を5%重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)でクエンチし、EA(100mL×4)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=6/1〜1/1)によって精製して、表題化合物中間体5および6の粗混合物(3.2g、収率46.2%)を黄色油として得た。LCMS: m/z 760.1 [M+NH4]+.
中間体7および8:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-エチル-16-メチル-4,15,23-トリオキソ-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテートおよび(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-21-エチル-16-メチル-5,15,23-トリオキソ-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテートの合成
Figure 2018531912
メタノール(40mL)中の中間体5および6(3.2g、4.3mmol)の粗混合物に、亜鉛-Cuカップル(1.22g、9.48mmol)および塩化アンモニウム(0.34g、6.5mmol)を添加した。混合物を65℃で3時間にわたって撹拌した。混合物を5%重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取HPLC、続いて、分取キラルカラムによって精製して、中間体7(960mg)および中間体8(230mg)を白色固体として得た。
中間体7:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.77 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.59-3.34 (m, 16H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.00 (br, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.15 (d, 6.8 Hz, 1H), 0.97-0.92 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 692.2 [M+NH4]+.
中間体8:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 13H), 3.35-3.12 (m, 5H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 4H), 1.99-1.95 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 692.2 [M+NH4]+.
中間体9および10:(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-エチル-17-メチル-5,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4,23-ジオキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-14-エン-18-イルアセテート(中間体9)、および(1S,2R,8R,10S,12S,13S,17R,18S,22S)-22-エチル-17-メチル-5,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6,23-ジオキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-14-エン-18-イルアセテート(中間体10)の合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(30mL)中の中間体7および中間体8(1.5g、2.22mmol)の混合物に、m-CPBA(1.14g、6.66mmol)およびNa2HPO4(0.63g、4.44mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、室温で48時間にわたって撹拌した。混合物に飽和Na2SO3水溶液(30mL)を添加し、混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水性物をジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCおよび分取キラルカラムによって精製して、中間体9(360mg)および中間体10(90mg)を白色固体として得た。
中間体9:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.76 (s, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.50-2.33 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 707.9 [M+NH4]+.
中間体10:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.74 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 707.9 [M+NH4]+.
中間体11:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-エチル-17-ヒドロキシ-16-メチル-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-4,15,23-トリオンの合成
Figure 2018531912
メタノール(4mL)中の中間体7(500mg、0.74mmol)の溶液に、炭酸カリウム(200mg、1.48mmol)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(220mg、収率47.0%)を白色固体として得た。
Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 649.9 [M+NH4]+.
中間体12:(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-21-エチル-17-ヒドロキシ-16-メチル-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-5,15,23-トリオンの合成
Figure 2018531912
メタノール(2mL)中の中間体8(230mg、0.34mmol)の溶液に、炭酸カリウム(94mg、0.68mmol)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(80mg、収率37.2%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 649.9 [M+NH4]+.
中間体13および14:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,21S)-21-エチル-16-メチル-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-4,15,17,23-テトラオン(中間体13)、および(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,21S)-21-エチル-16-メチル-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-5,15,17,23-テトラオン(中間体14)の合成
Figure 2018531912
Figure 2018531912
ジクロロメタン(15mL)中の中間体11(200mg、0.3mmol)の溶液に、DMP(200mg、0.45mmol)を添加した。室温で2時間にわたって撹拌した後、反応物を飽和Na2SO3水溶液(20mL)でクエンチした。水性層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物中間体13(89mg、収率44%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.90 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 4.32-4.18 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 14H), 3.27-3.08 (m, 2H), 3.16 (t, J = 9.6 Hz, 1H); 2.91-2.86 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 647.9 [M+NH4]+.
中間体14は、中間体12から、中間体13の合成について記述したのと同様の手順の下で調製した。
中間体14:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.93 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 2H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 14H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.15 (t, J = 9.4 Hz, 1H); 2.96-2.93 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 3H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 648.0 [M+NH4]+.
中間体15:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-17-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-21-エチル-16-メチル-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-4,15,23-トリオンの合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(10mL)中の化合物中間体11(180mg、0.28mmol)およびAgOTf(430mg、1.68mmol)の混合物に、チオホロサミン(140mg、0.55mmol)を0℃で2時間かけて添加した。混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、次いで分取HPLCによって精製して、表題化合物(α/β混合物、7mg、収率2.7%)を黄色油として得た。
Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.81 and 6.77 (s, 1H), 4.87 and 4.90 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.42-3.24 (m, 4H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H); LCMS: m/z 773.9 [M+H]+.
中間体16および17:(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-エチル-18-ヒドロキシ-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4,23-ジオキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-14-エン-5,16,24-トリオン(中間体16)、および(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-エチル-17-メチル-5,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4,23-ジオキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-14-エン-18-イルアセテート(中間体17)の合成
Figure 2018531912
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の中間体9(500mg、0.72mmol)の溶液に、炭酸カリウム(220mg、1.6mmol)を添加した。室温で16時間にわたって撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、中間体16(130mg、収率27.8%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 666.3 [M+NH4]+.
中間体17は、中間体10から、化合物中間体16の合成について記述したのと同様の手順の下で調製した。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.73 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.14 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 666.3 [M+NH4]+.
実施例43:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
トルエン(50mL)中の1-エチニル-4-フルオロ-ベンゼン(331mg、2.73mmol)の溶液に、ジコバルトオクタカルボニル(0.93g、2.72mmol)を窒素下で添加した。得られた混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。トルエン(10mL)中のスピノシンA(1.0g、1.37mmol)の溶液を添加した。得られた混合物に一酸化炭素を投入し、一酸化炭素雰囲気下、110℃に36時間にわたって加熱した。反応溶液を冷却し、水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=2/100)およびキラル分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、収率7.9%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73-7.68 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 13H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.20-2.12 (m,1H), 2.01-1.9 (m, 24H), 1.34-1.18 (m, 12H), 1.14-1.03 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 879.8 [M+H]+.
実施例44:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例43について概説した通りの一般的手順に従って、30mgの実施例44を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.60-3.36 (m, 15H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 8H), 2.02-1.03 (m, 36H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 863.8 [M+H]+.
実施例45:4-[(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-4,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-5-イル]ベンゾニトリルの合成
Figure 2018531912
実施例43について概説した通りの一般的手順に従って、40mgの実施例45を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 15H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.28-2.14 (m, 8H), 2.02-1.03 (m, 24H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 886.8 [M+H]+.
中間体18:(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-18-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-22-エチル-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4,23-ジオキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-14-エン-5,16,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(6mL)中の中間体16(50mg、0.07mmol)の溶液に、TBSOTf(101.8mg、0.38mmol)および2,6-ジメチル-ピリジン(66mg、0.62mmol)を添加した。混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、プレHPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(45.8mg、85.9%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.73 (s,1H), 4.82 (s,1H), 4.70-4.60 (m,1H), 4.42 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.35-4.33(m, 1H), 3.90-3.86 (m,1H), 3.60-3.43 (m,11H), 3.36-3.09 (m,4H), 3.00-2.70(m, 3H), 2.51-2.31 (m, 4m), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.58-0.96(m, 15H), 0.90 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.07-0.08 (d, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS: m/z 780.3 [M+1]+
中間体19および20:(1S,2R,8R,10S,12S,13S,17R,18S,22S)-22-エチル-17-メチル-5,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサ-6-アザペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-14-エン-18-イルアセテート(19)、および(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-エチル-17-メチル-5,16,24-トリオキソ-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサ-4-アザペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-14-エン-18-イルアセテート(20)の合成
Figure 2018531912
Figure 2018531912
ジクロロメタン(5mL)中の化合物中間体7および8(50mg、0.07mmol)ならびにO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(17mg、0.08mmol)の混合物を、室温で10時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮し、キラルプレHPLCによって精製して、表題化合物中間体19(17.0mg、収率35.4%)および中間体20(8.8mg、収率18.5%)を白色固体として得た。中間体191H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.76 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 15H), 3.15-2.97 (m, 4H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H),1.80-1.25 (m, 20H), 1.19-1.08 (m,5H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 689.9 [M+1]+.
中間体20:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 17H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.47-2.19 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.69-1.10 (m,31H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.81(t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 689.9 [M+1]+.
中間体21:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-エチル-4-ヒドロキシ-16-メチル-15,23-ジオキソ-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテートの合成
Figure 2018531912
メタノール(10mL)中の中間体7(300mg、0.44mmol)の溶液に、NaBH4(33mg、0.88mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1.5時間にわたって撹拌した後、これをアセトン(3mL)の添加によってクエンチした。混合物をもう15分間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(90mL)に溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(90mg、30%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.74 (s, 1H), 5.08-5.03 (m,1H), 4.82 (s,1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.60-3.45 (m,14H), 3.27-3.19(m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2m), 2.96 (brs, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.60-2.52 (m,1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.0Hz, 1H), 1.76-1.45 (m, 14H), 1.37-1.11 (m, 11H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.4Hz, 3H). LCMS: m/z 693.9 [M+1]+
中間体22:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-4-(ベンジルアミノ)-21-エチル-16-メチル-15,23-ジオキソ-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテートの合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(5mL)中の中間体7(150mg、0.22mmol)の溶液に、1滴のHOAc、およびベンジルアミン(357mg、3.3mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(48.51mg、0.77mmol)を添加し、混合物を2時間にわたって撹拌した後、これを水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、プレHPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(15.2mg、9%)として得た。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 6.78 (s,1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.58-3.38 (m, 12H), 3.35-3.19 (m, 3H), 3.12 (t, J = 9.4Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.63-2.47(m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.81-1.09 (m, 21H), 0.80 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.74-0.62 (m,1H). LCMS: m/z 765.9 [M+1]+
中間体23:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-エチル-16-メチル-15,23-ジオキソ-4-(フェニルアミノ)-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテートの合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(10mL)中の中間体7(300mg、0.4mmol)の溶液に、1滴のHOAc、およびアニリン(621mg、6.67mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63mg、1.0mmol)を添加し、混合物を、窒素下、室温で5時間にわたって撹拌した後、これを水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、プレHPLCおよびキラルプレHPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(17.1mg、5%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.03-4.97 (m,1H), 4.85 (s,1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.32-4.25 (m,1H), 3.82-3.73(m, 1H), 3.60-3.47 (m, 13H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 4H), 2.10-1.96 (m, 5H), 1.88-1.40 (m, 13H), 1.37-1.18 (m, 11H), 0.85-0.72 (m, 4H). LCMS: m/z 751.9 [M+1]+
中間体24:(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-エチル-16-メチル-4-(メチルアミノ)-15,23-ジオキソ-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-オキサペンタシクロ[12.10.0.02,12.03,6.07,11]テトラコサ-13-エン-17-イルアセテートの合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(10mL)中の中間体7(300mg、0.44mmol)の溶液に、1滴のHOAc、次いでアニリン(621mg、6.67mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63mg、1.0mmol)を添加し、混合物を、窒素下、室温で5時間にわたって撹拌した後、これを水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、プレHPLCおよびキラルプレHPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(8.1mg、2%)として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.80 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.60-3.43 (m, 13H), 3.37-3.10 (m, 4H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.71-2.41 (m, 26H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 12H), 1.62-1.40 (m, 9H), 1.36-1.07 (m, 13H), 0.81(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.76-0.65 (m, 1H). LCMS: m/z 689.9 [M+1]+
実施例46:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、実施例46を、1.0gのスピノシンAから、1-エチニル-4-メトキシ-ベンゼンを使用し、白色固体として取得した。
(100mg、収率8%)白色固体として。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.19-2.13 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H); LC-MS: m/z 891.9 [M+H]+.
シクロペンテノンのBaeyer-Villiger酸化のための代表的手順
実施例47:(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-23-(4-メトキシフェニル)-11-メチル-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオンの合成
Figure 2018531912
ジクロロメタン(20mL)中の、実施例46(60mg、0.07mmol)、m-CPBA(35mg、0.20mmol)およびNa2HPO4(19mg、0.13mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を分取TLC(メタノール/ジクロロメタン=9/100)および分取HPLCによって精製して、表題化合物実施例47(15mg、収率24.6%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.78 (s, 3H); LC-MS: m/z 907.8 [M+H]+.
実施例48:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-ブロモ-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-メトキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(60ml)中のスピノシンA(2.0g、2.7mmol)の溶液に、NH4Br(295mg、3.0mmol)およびオキソン(1.85g、3.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラム(MeCN:水=2:3から19:1)によって精製して、表題化合物(225mg、収率9.7%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.12 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.96-2.91 (m, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 841.8 [M+H]+
実施例49:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-ブロモ-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5-エトキシ-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
エタノール(20mL)中のスピノシンA(2.0g、2.7mmol)およびNBS(578mg、3.2mmol)の溶液に、5N HCl水溶液(0.58mL、2.9mmol)を滴下添加した。混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム(MeCN/水30%〜95%)によって精製して、粗生成物を得、これを、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(41mg、収率1.7%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.11 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 855.8, 857.8 [M+H]+.
中間体25:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-ブロモ-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,-11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン
Figure 2018531912
ジメチルスルホキシド(DMSO、50mL)中のスピノシンA(5.0g、6.8mmol)の溶液に、10mLの水および濃硫酸(670mg、6.8mmol)を滴下添加した。次いで、混合物を0℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(NBS;1.2g、6.8mmol)を添加した。0℃で30分間にわたって撹拌した後、酢酸エチル(200mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体(5.5g、97.1%)を得、これを、さらに精製することなく次の化学的ステップにおいて使用した。
0℃のジクロロメタン(100mL)中のこの白色固体(5.5g、6.6mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(3.1g、7.3mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、飽和Na2SO3(20mL)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50/1から15/1までのジクロロメタン(ジクロロメタン)からメタノール(メタノール)勾配を使用する)によって精製して、表題化合物(2.1g、38.6%)を白色固体として得た。
実施例50および51:(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-メトキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン、および(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-メトキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン
Figure 2018531912
メタノール(5mL)中の中間体25(500mg、0.60mmol)の溶液に、ギ酸ナトリウム(206mg、3.0mmol)を添加した。次いで、混合物を20時間にわたって還流状態まで加熱し、冷却させた。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム(50mL/30mL)との間で分配し、有機物を単離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、分取HPLCによってさらに精製して、実施例50(110mg)および実施例51(106mg)を得た。
実施例50:Partial 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.10 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 777.9 [M+H]+.
実施例51:Partial 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.05 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 777.9 [M+H]+.
実施例52:(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ-9-エチル-4-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン
Figure 2018531912
水(3mL)中のLiOH.水(101mg、2.42mmol)の溶液を、DMF(20mL)中の中間体25(2.0g、2.42mmol)の溶液に0℃で添加した。混合物を0℃で1時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)および水(80mL)で希釈した。分離された有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(1.0g、54.1%)を得た。Partial 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.13 (s, 1H), 5.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.05-2.865 (m, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 763.9 [M+H]+.
実施例53:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン
Figure 2018531912
メタノール(5mL)中の中間体25(500mg、0.60mmol)の溶液に、ギ酸ナトリウム(206mg、3.0mmol)を添加した。次いで、混合物を20時間にわたって還流状態まで加熱し、冷却させた。混合物を酢酸エチル(50mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で希釈した。分離された有機層を単離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(43mg)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.99 (s, 1H), 5.22 (br, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.96 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 763.9 [M+H]+.
実施例54:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-(3-メチルフェニル)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、40mgの表題化合物を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。
Partial 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.98-2.69 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 875.9 [M+H]+.
実施例55:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-5-(4-アミノフェニル)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、50mgの表題化合物を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。
Partial 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.58-7.56 (m, 3H), 6.71-6.67 (m, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.17-2.57 (m, 5H), 2.67-2.37 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.4Hz, 3H); LC-MS: m/z 876.8 [M+H]+.
実施例56:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-5-(3-アミノフェニル)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-10- {[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、40mgの表題化合物を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。
Partial 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 876.9 [M+H]+.
実施例57:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-5-(チオフェン-2-イル)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、40mgの表題化合物を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。Partial1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.21-2.12 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 868.3 [M+H]+.
実施例58:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、30mgの表題化合物を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。Partial1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.42 ( s, 1H), 6.69 ( s, 1H), 4.84 ( s, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 815.8 [M+H]+.
実施例59:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-5-(3-クロロフェニル)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-22-エチル-17-メチル-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-23-オキサペンタシクロ[13.10.0.02,13.03,7.08,12]ペンタコサ-5,14-ジエン-4,16,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例15について概説した通りの一般的手順に従って、50mgの表題化合物を、1.0gのスピノシンAから、白色固体として取得した。Partial1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.86 ( s, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 3H), 2.27 (s, 7H), 2.19-2.12 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 895.8 [M+H]+.
実施例60:(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-23-(4-フルオロフェニル)-11-メチル-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例47についての一般的手順に従って、実施例15(70mg、0.08mmol)、m-CPBA(27mg、0.16mmol)およびNa2HPO4(22.3mg、0.16mmol)により、表題化合物(50mg、収率49%)を白色固体として提供した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73-7.67 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.58-3.32 (m, 14H), 3.25-3.07 (m, 9H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H),2.31-2.09 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 895.8 [M+H]+.
実施例61:4-[(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-4,12,24-トリオキソ-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-23-イル]ベンゾニトリル
Figure 2018531912
実施例47についての一般的手順に従って、実施例17(30mg、0.03mmol)、m-CPBA(5.8mg、0.06mmol)およびNa2HPO4(4.8mg、0.06mmol)により、表題化合物(12.5mg、収率23.1%)を白色固体として提供した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88-7.82 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 902.8 [M+H]+.
実施例62:(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-23-(ピリミジン-5-イル)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例47についての一般的手順に従って、実施例16(30mg、0.03mmol)、m-CPBA(12mg、0.07mmol)およびNa2HPO4(10mg、0.07mmol)により、表題化合物(8.2mg、収率31%)を白色固体として提供した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 880.8 [M+H]+.
実施例63:(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-23-(チオフェン-2-イル)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例47についての一般的手順に従って、実施例57(30mg、0.03mmol)、m-CPBA(11.9mg、0.07mmol)およびNa2HPO4(9.8mg、0.07mmol)により、表題化合物(11.0mg、収率36%)を白色固体として提供した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64 (dd, J = 12.8 Hz, 3.6 Hz, 2H) 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 7.07 (dd, J = 4.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 883.8 [M+H]+.
実施例64:(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-23-(3-クロロフェニル)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例47についての一般的手順に従って、実施例59(50mg、0.05mmol)、m-CPBA(19.2mg、0.11mmol)およびNa2HPO4(15.8mg、0.11mmol)により、表題化合物(17.5mg、収率34.4%)を白色固体として提供した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 911.8 [M+H]+.
実施例65:(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-6-エチル-11-メチル-23-(3-メチルフェニル)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5,25-ジオキサペンタシクロ[13.11.0.02,13.016,20.021,26]ヘキサコサ-13,22-ジエン-4,12,24-トリオン
Figure 2018531912
実施例47についての一般的手順に従って、実施例54(45mg、0.05mmol)、m-CPBA(17.2mg、0.1mmol)およびNa2HPO4(14.2mg、0.1mmol)により、表題化合物(15.8mg、収率35.4%)を白色固体として提供した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 15H), 3.23-3.08 (m, 10H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 892.1 [M+H]+.
中間体26:(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-4-イルメタンスルホネート
Figure 2018531912
ジクロロメタン(300mL)中の実施例8(3.7g、5.0mmol)およびトリエチルアミン(6.3mL、45mmol)の混合物を、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.7g、15.0mmol)を滴下添加した。得られた混合物を、室温で24時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)でクエンチした。有機相を分離し、ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1から30/1)によって精製して、表題化合物(3.2g、78%収率)を黄色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1 H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 828.5 [M+H]+.
中間体27:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-アジド-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(50mL)中の中間体26(2.0g、2.4mmol)およびアジ化ナトリウム(1.0g、14.5mmol)の混合物を、60℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1から30/1)によって精製して、化合物3(1.67g、89%収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 774.9 [M+H]+.
中間体28:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-アミノ-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の中間体27(100mg、0.12mmol)およびパラジウム炭素(20mg)の混合物を、50psiのH2下、40℃で4時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(50mg、50%収率)を白色固体(3.2g、78%収率)として黄色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.79 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1 H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 828.5 [M+H]+.
実施例66:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-[(プロパン-2-イル)アミノ]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
テトラヒドロフラン(50mL)中の、中間体28(350mg、0.47mmol)、アセトン(81mg、1.4mmol)および酢酸(1滴)の混合物を、室温で0.5時間にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(496mg、2.34mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(36mg、7%収率)を黄色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.83 (s, 1H), 4.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2 H), 2.99 (br, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.92-0.87 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 790.9 [M+H]+.
実施例67:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(ジメチルアミノ)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
テトラヒドロフラン(50mL)中の、中間体28(350mg、0.47mmol)、ギ酸(190mg、2.34mmol;水中37%w)および酢酸(1滴)の混合物を、室温で0.5時間にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(496mg、2.34mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(115mg、31%収率)を黄色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.81 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.89 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 776.9 [M+H]+.
実施例68:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-(メチルアミノ)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(15mL)中の中間体26(600mg、0.72mmol)および炭酸カリウム(501mg、3.6mmol)の混合物に、メチルアミン(5mL、30mmol、エタノール中27%w)を添加した。次いで、得られた混合物を、マイクロ波反応器内、70℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(40mg、7%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.82 (s, 1H), 4.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (d, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 762.9 [M+H]+.
実施例69:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-アジド-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ジクロロメタン(100mL)中のスピノシンA(3.0g、4.1mmol)の溶液に、m-CPBA(2.18g、12.3mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、0℃で1時間にわたっておよび室温で1.5時間にわたって撹拌した。混合物に飽和NaHSO3水溶液(100mL)を添加し、混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水性物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40/1)によって精製して、2.35gの白色固体を得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 6.58 (s, 1H), 4.85 (1H, s), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 748.0 [M+H]+.
DMF(60mL)中の上記の中間体(7g、9.0mmol)およびアジ化ナトリウム(3.5g、54.3mmol)の混合物を、60℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュによって精製して、化合物1(4.5g、63%収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 791.9 [M+H]+.
実施例70:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、実施例69(300mg、0.38mmol)、1-クロロ-2-エチニル-ベンゼン(260mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.076mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.076mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(50mg、14%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.42 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8 , 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 17H), 3.28-3.22 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 11H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 7H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 893.1 [M+H]+.
実施例71:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、中間体27(250mg、0.32mmol)、1-エチニル-4-フルオロ-ベンゼン(194mg、1.6mmol)、硫酸銅(10mg、0.06mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.06mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(130mg、45%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 894.9 [M+H]+.
実施例72:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-tert-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、中間体27(250mg、0.32mmol)、3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(132mg、1.6mmol)、硫酸銅(10mg、0.065mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.065mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(110mg、40%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.84 (s, 1H), 4.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 857.0 [M+H]+.
実施例73:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中、中間体27(250mg、0.32mmol)、1-エチニル-4-メトキシ-ベンゼン(213mg、1.6mmol)、硫酸銅(10mg、0.065mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.065mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(121mg、41%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 907.4 [M+H]+.
実施例74:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-[4-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中、中間体27(250mg、0.32mmol)、2-エチニル-チオフェン(174mg、1.6mmol)、硫酸銅(10mg、0.065mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.065mmol)の混合物を、密封管中、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(116mg、40%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 883.4 [M+H]+.
実施例75:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(2mL/1mL)中の、中間体27(145mg、0.19mmol)、1-クロロ-2-エチニル-ベンゼン(128mg、0.94mmol)、硫酸銅(6mg、0.04mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(8mg、0.04mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(26mg、15%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 910.9 [M+H]+.
実施例76:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ヒドロキシルトリアゾールは、実施例69から、代表的手順に従って調製した。ジクロロメタン(10mL)中のヒドロキシルトリアゾール(150mg、0.16mmol)の溶液に、DAST(53.1mg、0.33mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、実施例76(40mg、収率50%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.27-5.16 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 3H), 3.31-3.99 (m, 5H), 2.63-2.21 (m, 16H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 914.1 [M+H]+.
実施例77:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4-[4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、中間体27(300mg、0.39mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(190mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.08mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.08mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(135mg、40%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.54 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.33 (s, 9H). LCMS: m/z 872.9 [M+H]+.
実施例78:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例77(300mg、0.39mmol)の溶液に、TBAF(テトラヒドロフラン中1M、0.6mL、0.6mmol)を添加した。得られた混合物を65℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(19mg、20%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 800.9 [M+H]+.
実施例79:{1-[(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}メチルアセテート
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(2mL/1mL)中の、中間体27(145mg、0.19mmol)、プロパ-2-イニルアセテート(92mg、0.94mmol)、硫酸銅(6mg、0.04mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(8mg、0.04mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(40mg、24%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2, Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12-1.07 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 872.9 [M+H]+.
実施例80:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(4-アミノフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、実施例69(300mg、0.38mmol)、4-エチニルアニリン(222mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.076mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.076mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(50mg、8.7%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 17H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 11H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 5H), 1.53-1.06 (m, 31H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), LCMS: m/z 908.7 [M+H]+.
実施例81:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-(プロピルアミノ)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
テトラヒドロフラン(10mL)中の、中間体28(105mg、0.14mmol)、プロピオンアルデヒド(24mg、0.42mmol)および酢酸(1滴)の混合物を、室温で17時間にわたって撹拌した。ナトリウムトリス(アセトキシ)ボロヒドリド(148mg、0.7mmol)を添加し、得られた混合物を、室温でもう3時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、27%収率)を黄色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.84 (s, 1H), 4.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 791.1 [M+H]+.
実施例82:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-4-[4-(3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、実施例69(300mg、0.38mmol)、1-エチニル-3-メチル-ベンゼン(220mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.07mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.07mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、8.7%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H),3.55-3.41 (m, 13H), 3.31-3.22 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 5H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 0.821 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LCMS: m/z 907.7 [M+H]+.
実施例83:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-4-[4-(3-メチルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ジクロロメタン(10mL)中の実施例82(950mg、1.05mmol)を、窒素下、-78℃で冷却した。次いで、DAST(844mg、5.2mmol)を滴下添加した。混合物を-78℃で30分間にわたって撹拌し、次いで、混合物を室温まで加温させた。混合物に重炭酸ナトリウム(水溶液10mL)を添加し、反応物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによってさらに精製して、実施例83(200mg、収率21%)を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (s , 1H), 7.71 (s, , 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.82 (d, J = 1.2 Hz 1H), 4.73-4.32 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.34-3.09 (m, 6H), 2.47-2.21 (m, 15H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 890.1 [M+H]+.
実施例69を使用するヒドロキシトリアゾール形成のための代表的手順:
実施例84:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、実施例69(300mg、0.38mmol)、フェニルアセチレン(220mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.07mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.07mmol)の混合物を、密封管中、100℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(80mg、23%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H),3. 64-3.41 (m, 15H), 3.29-2.96 (m, 6H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 9H), 2.00-1.05 (m, 34H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), LCMS: m/z 893.1 [M+H]+.
実施例85:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ジクロロメタン(5mL)中の実施例84(900mg、1.0mmol)の溶液に、DAST(812mg、5.0mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、収率11%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (s , 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 1.2 Hz 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.34-2.91 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 895.2 [M+H]+.
実施例86:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例86は、ヒドロキシトリアゾール合成のための代表的手順を使用し、実施例69(300mg、0.38mmol)、1-クロロ-3-エチニル-ベンゼン(180mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.07mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.07mmol)を使用して調製して、表題化合物を白色固体として提供した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.30-2.96 (m, 8H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 12H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LCMS: m/z 926.2 [M+H]+.
実施例87:(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ジクロロメタン(10mL)中の実施例86(150mg、0.16mmol)の溶液に、DAST(3mL)を、窒素下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、収率20%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85-7.84 (m, 2H), 7.75(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.29-6.14 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 3H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.84-3.758 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.29-2.99 (m, 4H), 2.63-2.24 (m, 10H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LCMS: m/z 931.1 [M+H]+.
実施例88:(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-エチル-5-フルオロ-4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
N,N-ジメチルフルオロトリアゾール中間体は、対応するヒドロキシトリアゾールから、DASTを使用する代表的手順を用いて調製した。メタノール-H2O(10mL〜2mL)中の上記の中間体(80mg、0.08mmol)および酢酸ナトリウム(35mg、0.43mmol)の混合物を、47℃に加熱した。この時点で、I2(33mg、0.13mmol)を一度に添加し、1N NaOHを使用してpHを8〜9の間に調整した。2.5時間後、LCMSによってモニターしながら、反応を完了した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、38%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.28-5.13 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.47-4.31 (m, 3H), 3.84-3.65 (m, 6H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.62-2.37 (m, 6H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 3H); LCMS: m/z 911.1 [M+H]+.
実施例89:(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-{[1,1'-ビフェニル]-4-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1mL)中の、実施例69(50mg、0.05mmol)、4-エチニル-ビフェニル(46mg、0.26mmol)、硫酸銅(1.6mg、0.01mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(2mg、0.01mmol)の混合物を、密封管中、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、32.8%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.45(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.30-2.96 (m, 6H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 10H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), LCMS: m/z 969.2 [M+H]+.
実施例90:(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-{[1,1'-ビフェニル]-4-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ヒドロキシトリアゾール中間体は、実施例69から、4-エチニルビフェニルを使用する代表的手順を使用して調製した。ジクロロメタン(20mL)中の中間体(290mg、0.3mmol)の溶液に、DAST(3mL)を、窒素下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(80mg、収率28%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94-7.92 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 4H), 7.45(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.34-2.92 (m, 6H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), LCMS: m/z 952.2 [M+H]+.
中間体27:(2S,3aR,4S,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-アジド-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン
Figure 2018531912
DMF(20mL)中の中間体25(11.0g、13.3mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(5.2g、79.9mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、60℃で2時間にわたって撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール=10:1)によって精製して、表題化合物(5.4g、51%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 789 [M+H]+.
中間体28:(2S,3aR,4S,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-5,7,15-トリオン
Figure 2018531912
tBuOH(6mL)およびH2O(3mL)中の中間体27(1.50g、1.90mmol)およびエチニル-ベンゼン(1.05mL、9.50mmol)の溶液に、硫酸銅(60mg、0.38mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(75mg、0.38mmol)を、密封管中、室温で添加した。得られた混合物を100℃で終夜激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、H2Oで処理し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、続いて、分取HPLCによって精製して、表題化合物(620mg、37%収率)を白色固体として得た。LC-MS: m/z 891 [M+H]+.
実施例91:(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(4-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、次いで、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および4-クロロ-フェニルボロン酸(321mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で3日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(110mg、9.5%収率)を黄色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35-7.23 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 841.9 [M+H]+.
実施例92:(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例91について記述したのと同様の手順を使用して、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および3-クロロ-フェニルボロン酸(321mg、2.06mmol)により、実施例92(90mg、7.8%収率)を黄色固体として産出した。Partial1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.27-7.16 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.96 (br, 1H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS: m/z 841.9 [M+H]+.
実施例93および94:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(3-クロロフェニル)-9-エチル-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン(93)、および(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン(94)
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の実施例92(230mg、0.27mmol)およびPt/C(40mg)を、50psiの水素下、室温で30分間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(80ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、実施例93(30mg)および実施例94(14mg)を白色固体として得た。
実施例93:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31-7.19 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.72 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS: m/z 843.9 [M+H]+.
実施例94:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.30-7.18 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.37-3.03 (m, 6H), 2.71 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 829.9 [M+H]+.
実施例95:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-5-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の上記の中間体(100mg、0.12mmol)およびPt/C(20mg)の混合物を、50psiのH2下、室温で30分間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(24mg、24.0%収率)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.22 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.38-3.15 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 810.0 [M+H]+.
実施例96:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。30分間にわたって撹拌した後、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および3-フルオロフェニルボロン酸(288mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で2日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、オレフィン中間体(96mg、8.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.55-3.31 (m, 19H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.07-1.84 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 826.0 [M+H]+.
メタノール(20mL)中の上記の中間体(100mg、0.12mmol)およびPt/C(20mg)の混合物を、50psiのH2下、室温で30分間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(17mg、17.0%収率)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.10-6.92 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.38-3.06 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 827.9 [M+H]+.
実施例97:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(3-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。30分間にわたって撹拌した後、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および3-メトキシフェニルボロン酸(313mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で2日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、オレフィン中間体(90mg、7.8%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63-3.38 (m, 17H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.89-2.82 (m, 3H), 2.67-2.54 (m, 5H), 2.23 (s, 6H), 1.96-1.31 (m, 15H), 1.23-1.12 (m, 12H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 838.1 [M+H]+.
メタノール(20mL)中の上記の中間体(100mg、0.12mmol)およびPt/C(20mg)の混合物を、50psiのH2下、室温で30分間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(32mg、32.0%収率)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 840.3 [M+H]+.
実施例98:(2R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-メトキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例48(200mg、1.2mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%、29mg、0.71mmol)を添加した。次いで、混合物を5時間にわたって還流状態まで加熱し、室温に冷却した。混合物を0.5mLのメタノールでクエンチし、次いで、酢酸エチル(20mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、油を得、これを、分取HPLCによって精製して、中間体メトキシオレフィン(39mg、収率21.6%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.91 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.11 (br, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 12.8 , 4.8 Hz, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.41 (br, 2H), 2.31 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H). LCMS: m/z 761.9 [M+H]+.
エタノール(30mL)中の上記の中間体(220mg、0.28mmol)および5%Pt/C(50mg)の混合物を、H2(50Psi)下、室温で20時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得、これを、分取キラルHPLCによって精製して、表題化合物(95mg、43.0%収率)を白色固体として得た。Partial1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.01 (s, 1H), 4.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H). LCMS: m/z 763.9 [M+H]+.
実施例99:(1S,2R,6R,8S,10R,11S,15R,16S,20S)-4,4-ジクロロ-16-{[(2S,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-20-エチル-15-メチル-8-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-21-オキサペンタシクロ[11.10.0.02,11.03,5.06,10]トリコサ-12-エン-14,22-ジオン
Figure 2018531912
窒素下、光から保護された、無水ジクロロメタン(5mL)中の、中間体27(266mg、0.39mmol)、銀トリフラート(406mg、1.58mmol)および4Å分子篩(800mg)の混合物を、30分間かけて滴下添加したチオホロサミン(200、0.79mmol、2mLのジクロロメタン中)で処理した。混合物を3時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=25/1)によって精製して、表題化合物の異性体の1:3混合物(17.5mg、5.4%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.01 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H); LCMS: m/z 813.8 [M+H]+.
実施例100:(1S,2R,6R,8S,10R,11S,15R,16S,20S)-4-クロロ-20-エチル-16-ヒドロキシ-15-メチル-8-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-21-オキサペンタシクロ[11.10.0.02,11.03,5.06,10]トリコサ-12-エン-14,22-ジオン
Figure 2018531912
酢酸/エタノール(10mL/6mL)中の化合物中間体27(700mg、1.0mmol)の溶液に、亜鉛-銅カップル(676mg)、続いて、亜鉛粉末(670mg、10.4mmol)を添加した。混合物を終夜還流状態まで加熱した。室温に冷却し、1.1gの塩化アンモニウムを添加し、混合物をもう20時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム(100mL×2)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(219mg、33.0%収率)を白色固体として得た。Partial1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.94 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.11-2.89 (m, 5H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 655.9 [M+NH4]+.
実施例101および102:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-エチル-5,13-ジヒドロキシ-4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン(101)、および(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン(102)
Figure 2018531912
Figure 2018531912
実施例101および102は、実施例69ならびに実施例101(20mg、6.7%収率)および実施例102(80mg、22%収率)を得るための代表的手順を使用して、白色固体として調製した。
実施例101:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz,), 4.37 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28-2.96 (m, 9H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LCMS: m/z 782.1 [M+H]+.
実施例102:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28-2.96 (m, 9H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 12H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LCMS: m/z 923.2 [M+H]+.
実施例103:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例103は、実施例69および代表的手順を使用して調製した。実施例69(300mg、0.38mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(190mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.08mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.08mmol)により、表題化合物(90mg、29%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.28-3.07 (m, 8H), 2.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 12H), 1.99-1.03 (m, 39H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), LCMS: m/z 817.2 [M+H]+.
実施例104:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-5-ヒドロキシ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例105は、実施例69および代表的手順を使用して調製した。実施例69(300mg、0.38mmol)、1-エチニル-4-フルオロ-ベンゼン(228mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.076mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.076mmol)により、表題化合物(80mg、14%収率)を白色固体として産出した。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 16H), 3.35 (s, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 6H), 1.53-1.06 (m, 28H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), LCMS: m/z 912.4 [M+H]+.
実施例105:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ジクロロメタン(10mL)中の化合物実施例105(150mg、0.16mmol)の溶液に、DAST(53.1mg、0.33mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、収率25%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (s , 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.79 (s , 1H), 6.17 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.8 Hz 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 15H), 3.32-2.90 (m, 6H), 2.46-2.21 (m, 10H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 894.1 [M+H]+.
実施例106:{1-[(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}メチルアセテート
Figure 2018531912
実施例106は、実施例69および代表的手順を使用して調製した。実施例69(300mg、0.38mmol)、プロパ-2-イニルアセテート(186mg、1.9mmol)、硫酸銅(12mg、0.076mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.076mmol)により、表題化合物(160mg、47%収率)を白色固体として産出した。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.28-2.67 (m, 8H), 0.81 (t, J = 6.4 Hz, 3H), LCMS: m/z 890.1 [M+H]+.
実施例107および108:{1-[(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}メチルアセテート(109)、および{1-[(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}メチルアセテート(110)
Figure 2018531912
Figure 2018531912
ジクロロメタン(5mL)中の実施例106(80mg、0.08mmol)の溶液に、DAST(70mg、0.43mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、実施例107(40mg、収率26.7%)および実施例108(60mg、収率41%)を白色固体として得た。
実施例107:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.66 (s , 1H), 6.80 (s, 1H), 5.23 (s , 2H), 5.16 (td, J = 7.0Hz, 7.6Hz 1H),4.71-4.68 (m, 2H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.66-3.40 (m, 20H), 3.32-2.96 (m, 4H), 2.61-2.09 (m, 17H), 2.00-1.19 (m, 44H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 872.1 [M+H]+.
実施例108:Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.65-3.43 (m, 17H), 3.31-2.86 (m, 6H), 2.42-2.09 (m, 15H),1.99-1.19 (m, 34H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 891.2 [M+H]+
実施例109:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-(エチルアミノ)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
テトラヒドロフラン(20mL)中の、中間体28(150mg、0.2mmol)、アセトアルデヒド(13mg、0.3mmol)および酢酸(1滴)の混合物を、室温で終夜撹拌した。ナトリウムトリス(アセトキシ)ボロヒドリド(169mg、0.8mmol)を添加した。得られた混合物を、2時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、19%収率)を黄色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.77 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.00-0.95 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 776.9 [M+H]+.
実施例110:(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-(4-tert-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(3mL/1.5mL)中の、中間体12(200mg、0.26mmol)、3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(106mg、1.29mmol)、硫酸銅(8mg、0.05mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(10mg、0.05mmol)の混合物を、密封管中、110℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(17mg、7%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 856.9 [M+H]+.
実施例111:(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-[4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(4mL/2mL)中の、化合物中間体12(250mg、0.32mmol)、1-エチニル-4-フルオロ-ベンゼン(194mg、1.6mmol)、硫酸銅(10mg、0.06mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.06mmol)の混合物を、密封管中、110℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(25mg、8%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86-0.82 (m, 1H), 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 894.9 [M+H]+.
実施例112:(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-5-[4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
t-ブタノール/H2O(8mL/3mL)中の、化合物中間体12(400mg、0.52mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(253mg、2.6mmol)、硫酸銅(16mg、0.1mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(20mg、0.1mmol)の混合物を、密封管中、110℃で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(320mg、71%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.28 (s, 9H). LCMS: m/z 872.9 [M+H]+.
実施例113および115:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-エチル-4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-13-{[(2R,5S,6R)-6-メチル-5-(メチルアミノ)オキサン-2-イル]オキシ}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン(115)、およびN-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-エチル-4-[4-(4メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-7,15-ジオキソ-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-13-イル]オキシ}-2-メチルオキサン-3-イル]-N-メチルドデカンアミド(116)
Figure 2018531912
Figure 2018531912
メタノール/H2O(10mL/2mL)中の実施例73(110mg、0.12mmol)および酢酸ナトリウム(50mg、0.61mmol)の混合物を、47℃に加熱し、続いて、ヨウ素(46mg、0.18mmol)を添加した。反応混合物を、1M NaOH水溶液によってPH=8〜9に調整した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、粗生成物実施例113を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS: m/z 893.6 [M+H]+.
DMF(2mL)中のドデカン酸(26mg、0.13mmol)の溶液に、DIEA(77mg、0.6mmol)およびHATU(68mg、0.18mmol)を添加した。5分間にわたって撹拌した後、DMF(5mL)中の実施例113(107mg、0.12mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EA(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、実施例114(20mg、15%収率)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.6, 4.8Hz, 1 H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.30-1.07 (m, 29H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 1075.8 [M+H]+.
実施例115:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-ブロモ-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-フルオロ-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ジクロロメタン(20mL)中の化合物中間体1(200mg、0.24mmol)の溶液に、DAST(155mg、0.97mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(100mg、収率50%)を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.73 (s , 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.83(s, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.53 (td, J = 3.2Hz, 14.8Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.65-3.43 (m, 15H), 3.30-3.09 (m, 5H), 2.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.44-2.15 (m, 10H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 830.0 [M+H]+.
実施例116:(2R,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-(ベンジルアミノ)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
20mLのメタノール中の実施例10(1.0g、1.3mmol)の溶液に、ベンジルアミン(280mg、2.6107mmol)および1滴の酢酸を添加した。室温で終夜撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.42g、6.7mmol)を添加し、混合物を5時間にわたって撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(5×10mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(15mg)を得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.28-7.31 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.16-3.00 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 8H), 1.04-1.10 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.62-0.66 (m, 1H). LC-MS: m/z 839.4[M+H]+.
実施例117:(2R,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-アミノ-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
20mLのメタノール中の実施例10(1.0g、1.3mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(300mg、3.9mmol)および1滴の酢酸を添加した。室温で終夜撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.42g、6.7mmol)を添加し、混合物を5時間にわたって撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(5×10mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(150mg)を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.86 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 0.84-0.79 (t, J = 10 Hz, 4H), 0.67-0.61 (m, 1H). LC-MS: m/z 748.9[M+H]+.
銅酸化物の共役1,4-付加のための代表的手順
実施例118:(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-16-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
tert-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、6.3mL、10mmol)を、無水ジエチルエーテル(20mL)に窒素下で添加し、-78℃に冷却した。温度を-78℃から-60℃の間に維持しながら、無水ジエチルエーテル(10mL)中のヨードベンゼン(2.04g、10mmol)の溶液を滴下添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、無水ジエチルエーテル(10mL)中のCuI(0.76g、4mmol)の懸濁液に、シリンジを使用して、窒素下、0℃で滴下添加した。混合物をもう30分間にわたって撹拌し、無水ジエチルエーテル(10mL)中のスピノシンA(1.46g、2mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温に加温させ、1時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(180mg、11.1%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.28-7.26 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.34-3.12 (m, 17H), 2.83-2.52 (m, 10H), 2.36-2.22 (m, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.62-1.16 (m, 21H), 1.08 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 810.1 [M+H]+.
実施例119:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-16-フェニル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の実施例118(100mg、0.12mmol)およびパラジウム炭素(20mg)の混合物を、50psiの水素下、40℃で4時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(50mg、50%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.27-7.22 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 2H), 4.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.38-3.21 (m, 14H), 3.18 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 6H), 2.43 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 2.35-2.19 (m, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.96 (s, 10H), 1.70-1.10 (m, 22H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS: m/z 811.9 [M+H]+.
実施例120:(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(3-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例120は、実施例118の調製について記述したのと同様の手順に従って、調製した。3-メトキシ-ヨードベンゼン(2.34g、10mmol)およびスピノシンA(1.46g、2mmol)から、200mgの表題化合物を白色固体(11.9%収率)として取得した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42-3.13 (m, 17H), 2.87 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 3H), 2.13-1.92 (s, 7H), 1.84-1.11 (m, 15H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 839.9 [M+H]+.
実施例121:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(3-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の実施例120(100mg、0.12mmol)およびパラジウム炭素(20mg)の混合物を、50psiのH2下、40℃で4時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(50mg、50%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.40-3.18 (m, 15H), 3.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 6H), 2.45 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.71-1.11 (m, 19H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 074 (t, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS: m/z 841.9 [M+H]+.
実施例122:(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例122は、実施例118の調製について記述した通りの代表的手順に従って、調製した。4-フルオロ-ヨードベンゼン(2.22g、10mmol)およびスピノシンA(1.46g、2mmol)から、220mgの表題化合物を白色固体(13.3%収率)として取得した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 15H), 3.12 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 3H), 2.02 (s, 6H), 2.02-1.95 (s, 4H), 1.79-1.04 (m, 16H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 827.9 [M+H]+.
実施例123:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の実施例122(150mg、0.18mmol)およびパラジウム炭素(30mg)の混合物を、50psiのH2下、40℃で4時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(70mg、46.7%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.46-3.22 (m, 15H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.77-2.67 (m, 6H), 2.49 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 2.39-2.25 (m, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.75-1.17 (m, 20H), 1.09-1.05 (m, 6H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 078 (t, J = 7.6 Hz, 1H); LC-MS: m/z 829.9 [M+H]+.
実施例124:(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例124は、実施例118の調製について記述したのと同様の手順に従って、調製した。3-クロロ-ヨードベンゼン(2.38g、10mmol)およびスピノシンA(1.46g、2mmol)から、215mgの表題化合物を白色固体(12.7%収率)として取得した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.34-7.27 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.42-3.07 (m, 17H), 2.83 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 3H), 2.02-1.96 (s, 6H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.67-1.07 (m, 15H), 1.03 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 844.1 [M+H]+.
実施例125:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(15mL)中の実施例124(75mg、0.1mmol)およびパラジウム炭素(15mg)の混合物を、50psiのH2下、40℃で4時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(25mg、33.3%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 15H), 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 10H), 2.45 (dd, J1 = 14.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 2.37-2.39 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.71-1.10 (m, 21H), 1.04-1.00 (m, 6H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 074 (t, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS: m/z 845.8 [M+H]+.
実施例126:(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-16-エテニル-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ジエチルエーテル(10mL)中のヨウ化銅(I)(26mg、0.13mmol)の懸濁液に、臭化ビニルマグネシウムの溶液(2.05mL、2.05mmol)およびスピノシンA(500mg、0.68mmol)を-40℃で添加した。混合物を室温に加温させた。混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)および濃アンモニアで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(120mg、23.0%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.06-5.97 (m, 1H), 5.88-5.79 (m, 2H), 5.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.31-2.27 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 760.0 [M+H]+.
実施例127:(2R,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9,16-ジエチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-イコサヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
酢酸エチル(10mL)中の実施例126(100mg、0.13mmol)および10%パラジウム炭素(20mg)の混合物を、H2(1気圧)下、室温で0.5時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得、これを、プレHPLCによって精製して、表題化合物(85mg、収率84.5%)を白色固体として得た。Partial 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.76 (s, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H). LCMS: m/z 764.0 [M+H]+.
実施例128:(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-16-エテニル-9-エチル-4,14-ジメチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
エーテル(3mL)中のCuI(10mg、0.053mmol)の懸濁液に、臭化ビニルマグネシウムの溶液(0.8mL、0.8mmol)を-40℃で添加した。冷溶液に、スピノシンD(200mg、0.26mmol)を添加し、混合物を室温に加温させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)および濃アンモニアで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(42mg、20.2%)を白色固体として得た。Partial Partial 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.05-5.96 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 774.0 [M+H]+.
実施例129:(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-16-(3-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
実施例129は、実施例118の調製について記述した通りの代表的手順に従って、調製した。3-フルオロ-ヨードベンゼン(2.22g、10mmol)およびスピノシンA(1.46g、2mmol)から、200mgの表題化合物を白色固体(12.1%収率)として取得した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.37-7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.74-4.69 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.45-3.10 (m, 17H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.84-1.08 (m, 16H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93-0.83 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 827.9 [M+H]+.
実施例130:(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(4-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、次いで、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および4-クロロ-フェニルボロン酸(321mg、2.06mmol)を添加した。フラスコに酸素を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で3日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(110mg、9.5%収率)を黄色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35-7.23 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 841.9 [M+H]+.
実施例131:(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。30分間にわたって撹拌した後、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および4-メトキシフェニルボロン酸(313mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で2日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(95mg、8.3%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 14H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.14 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.04-2.67 (m, 3H), 2.75-2.54 (m, 3H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.73-1.37 (m, 12H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 838.1 [M+H]+.
実施例132:(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。30分間にわたって撹拌した後、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および4-フルオロフェニルボロン酸(288mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で2日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(90mg、8.0%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6): δ 7.24-7.21 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 11H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 3H), 2.07 (s, 6H), 2.00-1.95 (m, 3H), 1.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.69-1.21 (m, 11H), 1.07-1.04 (m, 6H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 1H), 0.60 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 826.0 [M+H]+.
実施例133:(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
DMF(10mL)中のビス(アリール)アセナフテンキノンジイミン(BIAN、149mg、0.38mol)の溶液に、酢酸パラジウム(62mg、0.27mmol)を添加し、システムに窒素を3回投入した。30分間にわたって撹拌した後、スピノシンA(1.0g、1.37mmol)および3-フルオロフェニルボロン酸(288mg、2.06mmol)を添加した。フラスコにO2を投入し、反応混合物を、O2(バルーン)下、室温で2日間にわたって撹拌させた。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(96mg、8.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.55-3.31 (m, 19H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.07-1.84 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 826.0 [M+H]+.
実施例134:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
トリエチルアミン(15mL)中のスピノシンA(1.0g、1.37mmol)および1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼン(912mg、4.11mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(76mg、0.34mmol)を窒素下で添加した。混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(80mg、収率7.1%)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.23-7.19 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.44 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.60 (dd,1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 825.9 [M+H]+.
実施例135:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(4-クロロフェニル)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
メタノール(20mL)中の実施例91(100mg、0.12mmol)およびPt/C(20mg)の混合物を、50psiのH2下、室温で30分間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、分取HPLCによって精製して、表題化合物(26mg、26.0%収率)を白色固体として得た。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 844.0 [M+H]+.
実施例136:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-9-エチル-4-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-14-メチル-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-as-インダセノ[3,2-d]オキサシクロドデカン-7,15-ジオン
Figure 2018531912
ヒドロキシトリアゾール中間体は、1-エチニル-4-メトキシベンゼンを使用する代表的手順を使用して調製した。ジクロロメタン(5mL)中のヒドロキシトリアゾール中間体(80mg、0.08mmol)の溶液に、DAST(70mg、0.43mmol)を、N2下、-78℃で添加した。-78℃で30分間にわたって撹拌した後、混合物を室温に加温し、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。15分間にわたって撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、収率11%)を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81 (s , 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.16-6.15 (m, 1H) 4.81 (s, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 4.364.32(m, 1H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.32-2.91 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.6Hz, 3H). LCMS: m/z 905.1 [M+H]+.
実施例136:殺虫剤、殺ダニ剤、および殺線虫剤効用について化合物を試験する
上述した方法によって生成された化合物を、若干数の昆虫、ダニおよび線虫に対する活性について試験する。成功した化合物は、昆虫、ダニおよび/または線虫の個体群を低減させるために有用であり、害虫の場所への、有効昆虫-、ダニ-または線虫-不活性化量の化合物の施用後に、昆虫、ダニおよび/または線虫個体群を阻害する方法において使用される。
Spodoptera種に対する活性:
綿葉片を、24ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、DMSOストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、200ppmの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片にL1幼虫を寄生させ、4から8日後、試料を死亡率について評価する。
Plutella種に対する活性:
鱗翅目の種のために最適化した人工飼料を、24ウェルマイクロタイタープレートにアリコートし、DMSOストック溶液から調製した試験水溶液で、200ppmの最高用量でピペット操作することにより処理する。乾燥させた後、プレートにL2幼虫を寄生させ、4から8日後、死亡率を評価する。
Diabrotica種に対する活性:
甲虫種のために最適化した人工飼料を、24ウェルマイクロタイタープレートにアリコートし、DMSOストック溶液から調製した試験水溶液で、200ppmの最高用量でピペット操作することにより処理する。乾燥させた後、プレートにL2幼虫を寄生させ、4から8日後、死亡率を評価する。
Myzus種に対する活性:
ヒマワリ葉片を、24ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、DMSOストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、200ppmの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片に混合齢のアブラムシ個体群を寄生させ、4から8日後、試料を死亡率について評価する。
Thrips種に対する活性:
ヒマワリ葉片を、24ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、DMSOストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、200ppmの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片に混合齢のアザミウマ個体群を寄生させ、4から8日後、試料を死亡率について評価する。
Euschistus種に対する活性:
ヒマワリ葉片を、24ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、DMSOストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、200ppmの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片にN2若虫を寄生させ、4から8日後、試料を死亡率について評価する。
Tetranychus種に対する活性:
豆葉片を、24ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、DMSOストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、200ppmの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片に混成の可動性の個体群を寄生させ、4から8日後、試料を死亡率について評価する。
Meloidogyne種に対する活性:
未処理のキュウリ種子を、透明なカップの底に入れ、そこにきれいな白砂を添加する。カップに試験水溶液をスプレーし、その間、台座の上で回転させて、試験溶液を砂に堆積させる。各カップに、線虫を含有する水を分注する。10から14日後、線虫個体群を死亡率について評価する。
Blattella種に対する活性:
緑色昆虫飼料材料を、飼料カップに分注し、これに、試験水溶液をスプレーする。処理したカップを風乾させ、第3齢後期または第4齢初期のゴキブリを寄生させる。10から14日後、ゴキブリ個体群を死亡率について評価する。
Aedes種に対する活性:
栄養混合物中のL2 Aedes幼虫を、96ウェルマイクロタイタープレートに入れる。試験水溶液をウェルにピペット操作で入れる。1から3日後、蚊個体群を死亡率について評価する。
上述したすべての例は、200ppm以下の試験溶液濃度で、上記試験生物の少なくとも1つに対して活性であった。
本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、術語は限定を意図していないことが理解される。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定される。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。値の範囲が提供される場合、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、下限の単位の10分の1までの、その範囲の上限および下限の間の各介在値、ならびに定められた範囲における任意の他の定められた値または介在値は、本発明内に包括されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、そのより小さい範囲に独立して含まれてよく、同じく本発明内に包括され、定められた範囲における任意の具体的に除外された限界に依存する。定められた範囲が、限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。ある特定の範囲は、本明細書において、用語「約」が前に付く数値で提示される。用語「約」は、本明細書において、その後に付く正確な数字、およびその用語の後に続く数字に近接または近似する数字に、文字による支持を提供するために使用される。ある数字が、具体的に列挙されている数字に近接または近似しているかどうかを決定する際には、その近接または近似している列挙されていない数字は、それが提示されている文脈において、具体的に列挙されている数字の実質的な同等物を提供する数字であってよい。
本明細書において引用されているすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が具体的にかつ個々に参照により組み込まれることが指示されているかのような程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、各引用されている刊行物、特許または特許出願は、どの刊行物が引用されているかとの関係で主題を開示し記述するために、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、先行発明を理由として、本明細書において記述されている発明にそのような刊行物に先行する権限がないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供されている刊行物の日付は、実際の公開日と異なるかもしれず、独立して確認することが必要となり得る。
請求項は、いずれかの任意選択の要素を除外するように起草されてよいことに留意されたい。そのため、この明細書は、請求項の要素の列挙に関係する「ただ単に」、「のみ」等の排他的な術語の使用、または「消極的」限定の使用ための、先行詞として役立つことが意図されている。本開示を読んで当業者には明らかであろうように、本明細書において記述および例証されている個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特色から容易に分離することもそれらと組み合わせることもできる、弁別的な成分および特色を有する。任意の列挙されている方法は、事象が列挙されている順序で、または論理的に可能である任意の他の順序で行ってよい。本明細書において記述されているものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を本発明の実践または試験において使用してもよいが、ここでは代表的な例証的方法および材料を記述する。

Claims (36)

  1. 下記の式のスピノシン化合物:
    Figure 2018531912
     またはその塩
    [式中、
    Figure 2018531912
     は、単結合または二重結合であり、
    Aは、水素であるか、あるいは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Bは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Cは、OまたはNHであり、
    R1は、存在しないか、あるいは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
    R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、
    R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換チオ、または置換もしくは非置換アルコキシであり、
    R6は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであり、
    ここで、場合により、R1およびR2またはR3およびR4は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する]。
  2. Aが、ホロサミンまたはホロサミン誘導体を含む、請求項1に記載のスピノシン化合物。
  3. Bが、ラムノースまたは(2R,5S)-4-エトキシ-3,5-ジメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル基もしくは(2R,5S)-3,4,5-ジメトキシ-6-メチルオキサン-2-イル基等のラムノース誘導体を含む、請求項1または2に記載のスピノシン化合物。
  4. R1が、存在しないか、あるいは、置換または非置換C1〜6アルキルおよびアリールから選択され、R2、R3およびR4が、置換または非置換C1〜6アルキルおよびアリールからそれぞれ独立して選択される、請求項1〜3のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  5. R1およびR2が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項1〜3のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  6. R3およびR4が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項1〜3のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  7. R5が水素であり、R6がエチルである、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  8. 構造I-A:
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  9. Aがホロサミンであり、Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1が存在せず、R2、R3およびR5が水素であり、R6がエチルである、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  10. 構造I-B:
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  11. Aがホロサミンであり、Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1が存在せず、R2、R4およびR5が水素であり、R6がエチルである、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  12. 構造I-C:
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  13. Aがホロサミンであり、Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1が存在せず、R2およびR5が水素であり、R6がエチルであり、R3およびR4が、接合して、R7で場合により置換されているシクロペンタノン環またはシクロペンテノン環を形成し、ここで、R7は、水素、アルキル、ピリミジニル、および/または置換もしくは非置換フェニルである、請求項1〜4または6のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  14. 構造I-D:
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1に記載のスピノシン化合物
    [式中、R7は、水素、アルキル、ピリミジニル、および/または置換もしくは非置換フェニルである]。
  15. Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1が存在せず、R2、R3およびR5が水素であり、R4が水素またはメチルであり、R6がエチルであり、
    Aは、ホロサミン誘導体であって、ホロサミン窒素基上のメチル基の一方または両方が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルデヒド、置換もしくは非置換ベンジル、または置換もしくは非置換ベンゾイルで置換されているものものを含む、ホロサミン誘導体である、
    請求項1〜4または6のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  16. 構造I-E:
    Figure 2018531912
     または構造I-E':
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物
    [式中、Aは、ホロサミン誘導体であって、ホロサミン窒素基上のメチル基の一方または両方が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルデヒド、置換もしくは非置換ベンジル、または置換もしくは非置換ベンゾイルで置換されているものを含む、ホロサミン誘導体である]。
  17. Aがホロサミンであり、Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1が存在せず、R2およびR5が水素であり、R6がエチルであり、R3およびR4が、接合して、R8で場合により置換されており二重結合を場合により含有してもよいδ-バレロラクトン環を形成し、ここで、R8は、アルキル、置換もしくは非置換フェニル、ピリミジニル、またはチオフェン基である、請求項1〜4または6のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  18. 構造I-F:
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4または6のいずれかに記載のスピノシン化合物
    [式中、R8は、アルキル、置換もしくは非置換フェニル、ピリミジニル、またはチオフェン基である]。
  19. Aがホロサミンであり、Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1が存在せず、R2およびR5が水素であり、R3およびR4の一方がカルボニルであり、R3およびR4の他方がアルコキシまたはヒドロキシルであり、R6がエチルである、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  20. 構造I-G:
    Figure 2018531912
     または構造I-G':
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物
    [式中、カルボニルではないR3およびR4の一方は、アルコキシまたはヒドロキシルである]。
  21. Aがホロサミンであり、Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1が存在せず、R2およびR5が水素であり、R3およびR4の一方が置換トリアゾールであり、R3およびR4の他方が、水素、ヒドロキシル、およびハロゲンから選択され、R6がエチルであり、R9が、アルキル、チオフェン、トリメチルシロキシ、C1〜C4メチルエステル、置換または非置換フェニルから選択され、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数のR9置換を有してよく、ここで、置換フェニルトリアゾールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルおよびアミノを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  22. 構造I-H:
    Figure 2018531912
     または構造I-H':
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物
    [式中、置換トリアゾールではないR3およびR4の一方は、水素、ヒドロキシル、およびハロゲンから選択され、R9は、アルキル、チオフェン、トリメチルシロキシ、C1〜C4メチルエステル、置換または非置換フェニルから選択され、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数のR9置換を有してよく、ここで、置換フェニルトリアゾールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニル、およびアミノを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい]。
  23. Aがホロサミンであり、Bが3,4,5-トリメトキシラムノースであり、CがOであり、R1、R3およびR5が水素であり、R4が水素またはメチルであり、R6がエチルであり、R2が、アルキル、アルケニル、または置換もしくは非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  24. 構造I-I
    Figure 2018531912
     または構造I-I':
    Figure 2018531912
     によって表される式を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のスピノシン化合物
    [式中、R2は、アルキル、アルケニル、または置換もしくは非置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはエステルを含むがこれらに限定されない1つまたは複数の置換を有してよい]。
  25. 請求項1〜6のいずれかに記載の少なくとも1つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む、製剤。
  26. 少なくとも1つの追加の活性成分をさらに含む、請求項25に記載の製剤。
  27. 少なくとも1つの植物または植物生成物処理化合物をさらに含む、請求項25または26に記載の製剤。
  28. 少なくとも1つの追加の活性成分が、殺虫剤または殺ダニ剤を含む、請求項26に記載の製剤。
  29. 殺虫剤が、接触作用性殺虫剤である、請求項28に記載の製剤。
  30. 殺ダニ剤が、接触作用性殺ダニ剤である、請求項28に記載の製剤。
  31. 害虫を防除するための方法であって、害虫を、有効量の請求項1〜24のいずれかに記載のスピノシン化合物または請求項25〜30のいずれかに記載の製剤と接触させるステップを含む、方法。
  32. 害虫が、昆虫である、請求項31に記載の方法。
  33. 害虫が、クモ綱生物である、請求項31に記載の方法。
  34. 害虫が、線虫である、請求項31に記載の方法。
  35. スピノシン化合物を作製するための方法であって、天然スピノシンまたはスピノシン類似体上で置換修飾を使用するステップを含む、方法。
  36. 置換修飾が、Meerweinアリール化、Schwartzヒドロジルコノ化、Wohl-Ziegler臭素化、Prius反応、およびWacker酸化からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
JP2018512332A 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体 Withdrawn JP2018531912A (ja)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562214083P 2015-09-03 2015-09-03
US62/214,083 2015-09-03
US201662290676P 2016-02-03 2016-02-03
US62/290,676 2016-02-03
US201662303015P 2016-03-03 2016-03-03
US201662303078P 2016-03-03 2016-03-03
US62/303,078 2016-03-03
US62/303,015 2016-03-03
US201662380664P 2016-08-29 2016-08-29
US62/380,664 2016-08-29
PCT/US2016/049879 WO2017040769A1 (en) 2015-09-03 2016-09-01 Spinosyn derivatives as insecticides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018531912A true JP2018531912A (ja) 2018-11-01

Family

ID=56940400

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018512331A Withdrawn JP2018532708A (ja) 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体
JP2018512332A Withdrawn JP2018531912A (ja) 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体
JP2018512326A Withdrawn JP2018532707A (ja) 2015-09-03 2016-09-02 殺虫剤としてのスピノシン誘導体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018512331A Withdrawn JP2018532708A (ja) 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018512326A Withdrawn JP2018532707A (ja) 2015-09-03 2016-09-02 殺虫剤としてのスピノシン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10570166B2 (ja)
EP (3) EP3344612B1 (ja)
JP (3) JP2018532708A (ja)
KR (3) KR20180050340A (ja)
CN (3) CN108026063A (ja)
AU (3) AU2016317854A1 (ja)
BR (2) BR112018004313A2 (ja)
CA (3) CA2997540A1 (ja)
CL (2) CL2018000527A1 (ja)
IL (2) IL257760A (ja)
MX (3) MX2018002538A (ja)
WO (4) WO2017040769A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180050340A (ko) 2015-09-03 2018-05-14 에그리메티스, 엘엘씨 살곤충제로서의 스피노신 유도체
CN110191888A (zh) 2017-01-13 2019-08-30 阿格里麦蒂斯有限责任公司 氮丙啶多杀菌素衍生物和制备方法
IL275339B2 (en) * 2017-12-15 2024-03-01 Tarsus Pharmaceuticals Inc Parasitic formulations containing isoxazoline and methods for treating blepharitis
BR112023021924A2 (pt) 2021-04-23 2024-01-16 Acies Bio D O O Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para controlar uma praga e para proteger uma planta contra uma praga de plantas
EP4079744A1 (en) 2021-04-23 2022-10-26 Acies Bio d.o.o. Novel spinosyn prodrugs
EP4101858A1 (en) 2021-06-08 2022-12-14 Acies Bio d.o.o. Novel spinosyn compounds

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1049845B (de) 1957-01-04 1959-02-05 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von Carbonylverbindungen
US5362634A (en) 1989-10-30 1994-11-08 Dowelanco Process for producing A83543 compounds
US5728554A (en) 1995-04-11 1998-03-17 Cytel Corporation Enzymatic synthesis of glycosidic linkages
US5876980A (en) 1995-04-11 1999-03-02 Cytel Corporation Enzymatic synthesis of oligosaccharides
US5922577A (en) 1995-04-11 1999-07-13 Cytel Corporation Enzymatic synthesis of glycosidic linkages
US6030815A (en) 1995-04-11 2000-02-29 Neose Technologies, Inc. Enzymatic synthesis of oligosaccharides
KR19990022963A (ko) 1995-06-14 1999-03-25 로어처 케니쓰 엘 스피노신화합물에대한합성적변형체
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
US6143526A (en) 1998-03-09 2000-11-07 Baltz; Richard H. Biosynthetic genes for spinosyn insecticide production
HU228990B1 (en) 1998-07-02 2013-07-29 Lilly Co Eli Formulations for controlling human lice
US6927210B1 (en) 1999-08-12 2005-08-09 Eli Lilly And Company Ectoparasiticidal aqueous suspension formulations of spinosyns
EP1207757B1 (en) 1999-08-12 2005-02-23 Eli Lilly And Company Ectoparasiticidal aqueous suspension formulations of spinosyns
US6919464B1 (en) 2001-03-21 2005-07-19 Dow Agrosciences Llc Synthetic derivatives of 21-butenyl and related spinosyns
TWI275592B (en) * 2001-03-21 2007-03-11 Dow Agrosciences Llc Synthetic derivatives of 21-butenyl and related spinosyns
CN1633237B (zh) * 2002-02-19 2010-05-26 道农业科学公司 新的产生spinosyn的聚酮合酶
US20070026485A1 (en) 2003-04-09 2007-02-01 Neose Technologies, Inc. Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods
ATE454156T1 (de) 2004-04-29 2010-01-15 Lilly Co Eli Spinosyne für die wundheilung
EP2343975B8 (en) 2008-09-22 2012-10-24 Entarco SA Spinosyn antifouling compositions, methods of use thereof and articles protected from attachment of biofouling organisms
US8697661B2 (en) 2009-06-24 2014-04-15 Christine Kritikou Use of spinosyns and spinosyn compositions against herpesviridae viral infections
CN102711730B (zh) 2010-01-25 2015-06-17 伊莱利利公司 用于内部控制或治疗马类胃蝇幼虫的方法
AU2011323082B2 (en) 2010-11-05 2015-06-11 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting insect infestations
EP2654757A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Entarco SA The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents
CN103402357B (zh) 2010-12-29 2016-12-07 陶氏益农公司 防治昆虫的方法
US9631195B2 (en) 2011-12-28 2017-04-25 Dow Agrosciences Llc Identification and characterization of the spinactin biosysnthesis gene cluster from spinosyn producing saccharopolyspora spinosa
US9895388B1 (en) 2012-07-27 2018-02-20 ParaPRO Methods and compositions useful for controlling cutaneous mites
CN102977166B (zh) * 2012-12-05 2015-07-29 湖南化工研究院 13-硫醚取代多杀菌素衍生物及其制备方法
EP2956135B1 (en) * 2013-01-22 2016-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
TW201519777A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（九）
US9873639B1 (en) 2015-07-17 2018-01-23 Joe Doccola Agricultural biomass as a matrix for release of plant active compounds
KR20180050340A (ko) 2015-09-03 2018-05-14 에그리메티스, 엘엘씨 살곤충제로서의 스피노신 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CL2018000525A1 (es) 2018-07-13
WO2017040769A1 (en) 2017-03-09
MX2018002540A (es) 2018-08-14
AU2016317854A1 (en) 2018-03-15
US20180251487A1 (en) 2018-09-06
WO2017040763A1 (en) 2017-03-09
CN108137528A (zh) 2018-06-08
CN108137529A (zh) 2018-06-08
BR112018004310A2 (pt) 2018-10-09
CN108026063A (zh) 2018-05-11
AU2016317848A1 (en) 2018-03-15
EP3344611A1 (en) 2018-07-11
AU2016315860A1 (en) 2018-03-15
JP2018532708A (ja) 2018-11-08
US20190071464A1 (en) 2019-03-07
KR20180048871A (ko) 2018-05-10
US20190309007A1 (en) 2019-10-10
BR112018004313A2 (pt) 2018-10-09
KR20180050340A (ko) 2018-05-14
EP3344612B1 (en) 2020-06-17
US10717756B2 (en) 2020-07-21
WO2017040882A1 (en) 2017-03-09
EP3344610A1 (en) 2018-07-11
KR20180041755A (ko) 2018-04-24
MX2018002538A (es) 2018-08-14
IL257759A (en) 2018-04-30
CA2997499A1 (en) 2017-03-09
US10711026B2 (en) 2020-07-14
MX2018002539A (es) 2018-08-14
IL257760A (en) 2018-04-30
EP3344612A1 (en) 2018-07-11
US10570166B2 (en) 2020-02-25
WO2017040878A1 (en) 2017-03-09
EP3344610B1 (en) 2020-05-06
CL2018000527A1 (es) 2018-07-13
EP3344611B1 (en) 2020-11-04
JP2018532707A (ja) 2018-11-08
CA2997540A1 (en) 2017-03-09
CA2997639A1 (en) 2017-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3344611B1 (en) Spinosyn derivatives as insecticides
JPH08507086A (ja) 駆虫薬
AU2021245263B2 (en) Aziridine spinosyn derivatives and methods of making
JPH09501170A (ja) 置換された４−カルバモイル−ピロリン−２−オン誘導体及び４−カルバモイル−ジヒドロフラン−２−オン誘導体、並びにその有害生物防除剤としての使用
DE19610279A1 (de) Cripowelline und synthetische Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190826

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20200124