DE69309665T2 - Antiparasitäre avermectin und milbemycin derivate - Google Patents
Antiparasitäre avermectin und milbemycin derivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft antiparasitäre Mittel und insbesondere mit Avermectinen und Milbemycinen verwandte Verbindungen, die jedoch in 3-Stellung einen Cyanosubstituenten aufweisen und denen in 5-Stellung ein Substituent fehlt.
- Die Avermectine sind eine Gruppe von bisher als C-076-Verbindungen bezeichneten antiparasitären Mitteln mit einem breiten Wirkungsspektrum. Sie werden durch Fermentieren eines bestimmten Mikroorganismusstamms, nämlich Streptomyces avermitilis, in einem wäßrigen Nährmedium hergestellt. Die Herstellung und Struktur dieser durch Fermentieren erhaltenen Verbindungen ist in der GB-A-1 573 955 beschrieben. Die Milbemycine sind mit den Makrolidantibiotika strukturverwandt, wobei ihnen jedoch die Zuckerreste in 13-Stellung fehlen. Sie können durch Fermentieren beispielsweise gemäß der Beschreibung in der GB-A-1 390 336 und der EP-A- 0 170 006 hergestellt werden.
- Neben diesen durch Fermentation erhaltenen Produkten beschreibt eine Vielzahl von Veröffentlichungen Verbindungen, die halbsynthetisch aus diesen Produkten hergeleitet werden, wobei viele dieser Produkte geeignete antiparasitäre Eigenschaften besitzen. Ein gewisser Teil dieser Chemie ist in einer Übersicht in "Macrolide Antibiotics", S. Omura (Herausgeber), Academic Press, New York (1984) und bei H.G. Davies und R.H. Green in "Natural Product Reports" (1986), 3, 87-121 und in "Chem. Soc. Rev." (1991), 20, 211-269 und 271- 239 beschrieben.
- Mit den ursprünglichen C-076-Avermectinen verwandte Verbindungen wurden auch durch Fermentieren von Avermectin produzierenden Mikroorganismen hergestellt. Beispielsweise beschreiben die EP-A-0 214 731 und 0 317 148 die Herstellung von mit den C-076-Avermectinen verwandten Verbindungen, die jedoch in 25-Stellung durch Fermentieren in Anwesenheit bestimmter Säuren im Fermentationsmedium einen anderen Substituenten aufweisen.
- Weitere Veröffentlichungen, die unterschiedliche Kombinationen von Substituenten in verschiedenen Positionen am Avermectin- oder Milbemycinkern beschreiben, sind die EP-A- 317148, 340932, 335541, 350187, 410615, 259779 und 254583 sowie die DE-A-2 329 486 sowie die GB-A-2 166 436.
- Die Avermectine und Milbemycine und ihre Derivate umfassen Verbindungen der folgenden Struktur:
- worin die gestrichelte Linie für eine optionale Bindung steht, R¹ und R&sup4; fehlen, wenn diese Bindung vorhanden ist, R¹, R³, R&sup4; und R¹² unabhängig voneinander H, OH, Halogen, Oxo, Oximino oder einen organischen Rest darstellen, R² und R&sup7; organische Reste bedeuten und R&sup6; für H oder einen organischen Rest steht.
- Diese Verbindungen umfassen die Avermectine selbst und ihre substituierten Derivate, worin R³ für eine 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxygruppe, die gegebenenfalls in 4"- Stellung substituiert ist, steht, die Avermectinmonosaccharide und ihre Derivate, worin R³ für α-L-Oleandrosyloxy, das gegebenenfalls in 4'-Stellung substituiert ist, steht, die Avermectinaglycone und ihre Derivate, worin R³ für OH oder einen von Oleandrosyl verschiedenen Substituenten, der diese Gruppe ersetzt, steht, und die Milbemycine und ihre Derivate, worin R³ für H steht.
- Alle Avermectine und strukturverwandten Milbemycine und die bisher bekannten Derivate hiervon besitzen keinen Substituenten mit einer C3-C4-Doppelbindung in 3-Stellung, noch wurde über irgendein Verfahren mit der Fähigkeit zur Herstellung derartiger Verbindungen berichtet.
- Es wurde nun festgestellt, daß Avermectin- und Milbemycinderivate mit einem Cyanosubstituenten in 3-Stellung, aber ohne Substituenten in 5-Stellung hergestellt werden können und daß einige dieser Verbindungen ausgezeichnete antiparasitäre Eigenschaften besitzen.
- Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung sind Avermectin- und Milbemycinderivate mit einem Cyanosubstituenten in 3-Stellung, einer Doppelbindung zwischen den Positionen 3 und 4 und keinem Substituenten in 5-Stellung des Moleküls.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende Formel (I):
- worin die gestrichelte Linie für eine optionale Bindung steht, R¹ und R&sup4; fehlen, wenn diese Bindung vorhanden ist, R¹, R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für H, OH, Halogen, Oxo, Oximino oder einen organischen Rest stehen, R² und R&sup7; organische Reste bedeuten und R&sup6; H oder einem organischen Rest entspricht.
- Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche, worin die optionale Bindung zwischen C22 und C23 vorhanden ist, und solche, worin diese optionale Bindung fehlt (d.h. eine Einfachbindung zwischen den Positionen 22 und 23 vorhanden ist), R¹ für H, OH, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder durch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxy-carbonyl, Carboxy, Mercapto oder durch Aryl, steht oder R¹ C&sub3;-C&sub8;-Alkenyloxy, C&sub2;-C&sub9;-Alkylcarbonyloxy oder C&sub3;-C&sub9;-Alkenylcarbonyloxy, Arylcarbonyl oder Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;-C&sub9;-Alkylgruppe, bedeutet oder R¹ durch eine Doppelbindung an den Rest des Moleküls gebunden ist und für Oxo oder Oximino, gegebenenfalls O-substituiert durch eine C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trialkylsilyl- oder Aralkylgruppe, steht oder Methylen, gegebenenfalls substituiert durch eine Cyano- oder C&sub1;-C&sub9;-Alkylgruppe, bedeutet;
- R&sup4; für H, OH oder C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub9;-Alkanoyloxy steht oder durch eine Doppelbindung an den Rest des Moleküls gebunden ist und =CH&sub2;, Oxo oder Oximino, gegebenenfalls wie oben substituiert, bedeutet;
- R²
- (a) eine alphaverzweigte C&sub3;-C&sub8;-Alkylgruppe, Alkenylgruppe, vorzugsweise But-2-enylgruppe, Pent-2-enylgruppe und 4- Methylpent-2-enylgruppe, Alkoxyalkylgruppe oder Alkylthioalkylgruppe; eine alphaverzweigte C&sub4;-C&sub8;-Alkinylgruppe; eine (C&sub4;-C&sub8;)Cycloalkyl-alkylgruppe, worin die Alkylgruppe für eine alphaverzweigte C&sub2;-C&sub5;-Alkylgruppe steht; eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei jeder der beiden gegebenenfalls durch Methylen oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; oder einen 3- bis 6-gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder teilweise ungesättigt sein kann und der gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; oder
- (b) eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup8;, worin R&sup8; für H, C&sub1;-C&sub8;- Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei jede der Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, oder eine C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Methylen oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, steht,
- oder eine Gruppe der Formel SR&sup9;, worin R&sup9; für C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit dem Substituenten gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen oder einen 3- bis 6-gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder teilweise ungesättigt sein kann und der gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, steht; oder
- (c) eine durch eine Oxogruppe oder eine oder mehr Hydroxygruppen oder ein einzelnes Sauerstoffatom an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Oxiranrings substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet oder R² eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wobei die Substituenten an R² an ein terminales Kohlenstoffatom und/oder ein zu dem terminalen Kohlenstoffatom von R² benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind, darstellt oder
- (d) = CH&sub2; oder eine Gruppe der Formel:
- worin R¹&sup0; und R¹¹ beide für H stehen, R¹&sup0; H ist und R¹¹ C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet oder einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ für H steht und der andere Phenyl, Heteroaryl, C&sub2;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl oder substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, wobei der Substituent Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Cyano, Aminosulfonyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino ist, bedeutet und X einer direkten Bindung entspricht oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die geradkettig oder verzweigt sein kann, oder
- (e) Phenyl, das gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, der unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert ist, bedeutet oder R² eine Gruppe der folgenden Formel (II) sein kann:
- worin Z für O, S oder -CH&sub2;- steht und a, b, c und d jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten können, wobei die Summe aus a, b, c und d 5 nicht überschreitet;
- R³ für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder -Alkenoxy, C&sub1;-C&sub9;-Alkanoyloxy oder -Alkenoyloxy, Aroyloxy, C&sub1;-C&sub5;- Alkoxy-C&sub1;-C&sub5;-alkoxymethoxy, Halogen, Oxo oder gegebenenfalls substituiertes Oximino, Hydrazono, Carbazido oder Semicarbazido, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylsemicarbazido, N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylsemicarbazido, C&sub1;-C&sub5;-Alkanoylhydrazido, Benzoylhydrazido oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylbenzoylhydrazido steht oder R&sub3;
- bedeutet, worin R&sup5; über eine Einfachbindung an C-4" oder C-4' gebunden ist und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub9;-Alkanoyloxy oder -Alkenoyloxy, Aroyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub8;)Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;- C&sub9;)alkylamino, N-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoylamino oder N&sub1;N-Di(C&sub1;- C&sub9;)Alkanoylamino steht oder R&sup5; über eine Doppelbindung an C-4" oder C-4' gebunden ist und für Oxo, gegebenenfalls substituiertes Oximino, Semicarbazido, N-(C&sub1;- C&sub4;)Alkylsemicarbazido, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylsemicarbazido, C&sub1;-C&sub5;-Alkanoylhydrazido, Benzoylhydrazido oder (C&sub1;- C&sub4;)Alkylbenzoylhydrazido steht,
- R&sub6; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und
- R&sub7; Methyl, Hydroxymethyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)methyl, (C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)oxymethyl, (C&sub2;-C&sub5;-Alkenoyl)oxymethyl, Aroyloxymethyl, Aralkanoyloxymethyl, Halogenmethyl, Azidomethyl oder Cyanomethyl bedeutet.
- Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche, worin R¹ für H, OH, O-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, O-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoyl, Oxo und Oximino, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Aryl(C&sub1;- C&sub4;)alkyl, steht, solche, worin R² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl (einschließlich Methyl, Ethyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Buten-2-yl, 2-Penten-2-yl, 4-Methyl-2-penten-2-yl und Cyclohexyl) bedeutet, solche, worin R&sup4; für H, OH, Oxo oder Oximino steht, und solche, worin R³ H ist oder für einen Rest der folgenden Formel steht:
- worin R&sup5; für H, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, (C&sub2;-C&sub5;)Alkanoyloxy, Amino, N- (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino, N-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoylamino, Oxo oder Oximino, gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, steht.
- In all den obigen Definitionen - sofern es der Kontext es nicht anders erfordert - können die 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein, bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und steht Aryl für Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehr C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist.
- Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallende Verbindungen umfassen:
- (i) 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-avermectin-B2 oder das Monosaccharid hiervon oder
- (ii) 3-Cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 oder das Monosaccharid hiervon oder
- (iii) 4"-Oximino-3-cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 oder
- (iv) 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 oder das Monosaccharid hiervon oder
- (v) 4'-Epi-hydroxy-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23- dihydroavermectin-B1-monosaccharid oder
- (vi) 23-Methoxyimino-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydroavermectin-B1 oder das Monosaccharid hiervon oder
- (vii) 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B1 oder das Monosaccharid hiervon oder
- (viii) 3-Cyano-5,13-didesoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon oder
- (ix) 3-Cyano-5,13-didesoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon oder
- (x) 3-Cyano-5-desoxy-milbemycin-D.
- Die Avermectine und Monosaccharide werden im allgemeinen gegenüber den Aglyconen und Milbemycinen und ihren Derivaten ohne Saccharidgruppen in 13-Stellung bevorzugt.
- Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere asymmetrische Zentren umfassen und folglich in Form von verschiedenen Stereoisomerenpaaren vorliegen können. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle derartigen Stereoisomere, unabhängig davon, ob sie aufgetrennt wurden oder nicht.
- Gegenstand eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Avermectin- oder Milbemycinderivats durch Umsetzen eines in 5-Stellung mit einer Abgangsgruppe substituierten oder keinen Substituenten in 5-Stellung und Doppelbindungen in den Positionen 2, 3 sowie 4, 5 aufweisenden Avermectin- oder Milbemycinderivats mit einem ionischen Cyanid.
- Derivate mit Doppelbindungen in den Positionen 2, 3 und 4, 5 entsprechen der folgenden Formel (II):
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der Formel (II) sind selbst neu.
- Die Verbindung der Formel (II) kann aus einer Verbindung der folgenden Formel (III):
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung besitzen und Q für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Iod, Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit mindestens einer elektronenziehenden Gruppe, wie p- Nitro, und Sulfonsäuregruppen, beispielsweise Methansulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy, steht, hergestellt werden. Das Eliminieren der Abgangsgruppe in 5-Stellung führt zur Bildung der Verbindung der Formel (II), wobei eine Zugabe von Cyanid hierzu zu einer Verbindung der Formel (I) führt, wobei die Cyanogruppe in 3-Stellung an den Kern des Moleküls gebunden ist. Es wurde festgestellt, daß die Isolierung des Zwischenprodukts der Formel (II) im allgemeinen nicht notwendig ist. Somit führt eine Behandlung der Verbindung (III) mit einem ionischen Cyanid, wie Lithiumcyanid, in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zur Eliminierung der Abgangsgruppe und zur Bildung der Verbindung (I) in einer einzelnen Reaktionsstufe. Die Reaktion kann im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion und anschließende Chromatographie, gereinigt werden.
- Die Verbindung (III), worin Q für eine Abgangsgruppe steht, kann aus den entsprechenden Verbindungen, worin Q für OH steht, nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Behandeln der 5-OH-Verbindung mit beispielsweise 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, unter Bildung der 5-Cl-Verbindung hergestellt werden. Das Produkt der Formel (III) kann aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
- Es wurde festgestellt, daß das Zwischenprodukt (III) in einem Fall, in dem die Abgangsgruppe beispielsweise aus p-Nitrophenoxy besteht, nicht isoliert werden muß und die Verbindung der Formel (I) aus der Verbindung, worin Q für OH steht, im Rahmen eines Eintopfverfahrens, worin die Ausgangsverbindung in das p-Nitrophenoxyderivat umgewandelt wird, das anschließend mit dem Cyanid behandelt wird, während es sich noch in der ursprünglichen Reaktionslösung befindet, hergestellt werden kann.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel (III), worin Q für OH steht und die verschiedene Kombinationen von Substituenten R¹ bis R&sup7; umfassen, können nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten und in den oben genannten Publikationen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es wird angenommen, daß das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren auf alle Verbindungen der Formel (III) anwendbar ist, worin die Substituenten R¹ bis R&sup7; mit den verwendeten Reagenzien verträglich sind. In einigen Fällen kann es jedoch notwendig oder wünschenswert sein, einige der Substituenten R¹ bis R&sup7; durch andere Substituenten nach Umwandlung des Ausgangsmaterials der Formel (III) in die 3-Cyanoverbindung zu ersetzen. Derartige Umwandlungen können auch nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten und in den veröffentlichten Patentdokumenten und anderen hier erwähnten Dokumenten beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
- Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochaktive antiparasitäre Mittel. Somit sind die Verbindungen bei der Behandlung der verschiedensten, durch Endoparasiten verursachten Zustände, einschließlich insbesondere Wurmkrankheiten, die in den häufigsten Fällen durch eine Gruppe von als Nematoden bezeichneten parasitischen Würmern verursacht werden und die bei Schweinen, Schafen, Pferden und Rindern schwere ökonomische Verluste hervorrufen können, sowie Haustiere und Geflügel befallen können, wirksam. Die Verbindungen sind ferner gegen andere Nematoden, die verschiedene Tierspezies befallen, einschließlich beispielsweise Dirofilaria bei Hunden, und verschiedene Parasiten, die Tiere und Menschen infizieren können, einschließlich Gastrointestinalparasiten, wie Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Toxocara, Capillaria, Trichuris, Enterobius, und Parasiten, die im Blut oder anderen Geweben und Organen gefunden werden, wie Filiarien und die Extraintestinalstufen von Strongyloides, Trichinella und Toxocara, wirksam.
- Die Verbindungen sind ferner bei der Behandlung von Ectroparasiteninfektionen, einschließlich insbesondere Arthropodenectoparasiten von Menschen, Tieren und Vögeln, wie Insekten, Milben, Läusen, Flöhen, Schmeißfliegen, beißenden Insekten und wandernden zweiflügeligen Larven, die Rinder und Pferde befallen können, von Bedeutung.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in Form einer für die spezielle vorgesehene Verwendung und die spezielle Art des zu behandelnden Wirttiers und des beteiligten Parasiten oder Insekten geeigneten Rezeptur verabreicht werden. Zur Verwendung als Anthelmintikum können die Verbindungen durch Injektian entweder auf subkutanem oder intramuskulärem Weg verabreicht werden. Andererseits können sie oral in Form von Kapseln, Boli, Tabletten, kaubaren Tabletten oder flüssigen Arzneigetränken oder in Form einer topischen Rezeptur oder in Form eines Implantats verabreicht werden. Für eine topische Applikation können ein Dip, Spray, Pulver, Staub, Aufguß, Auftüpfelflüssigkeit, Aufspritzflüssigkeit, Shampoo, Manschette, Anhänger oder Geschirr verwendet werden.
- Derartige Rezepturen werden in üblicher bekannter Weise gemäß der veterinärmedizinischen Standardpraxis hergestellt. Somit können Kapseln, Boli oder Tabletten durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit einem geeigneten, feinverteilten Verdünnungsmittel oder Träger, wobei darüber hinaus ein den Zerfall förderndes Mittel und/oder Bindemittel, wie Stärke, Lactose, Talk oder Magnesiumstearat enthalten ist, hergestellt werden. Eine Arzneitrankrezeptur kann durch Dispergieren des aktiven Bestandteils in einer wäßrigen Lösung zusammen mit Dispergier- oder Benetzungsmitteln hergestellt werden. Injizierbare Rezepturen können in Form einer sterilen Lösung oder Emulsion hergestellt werden. Aufguß- oder Auftüpfelrezepturen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils in einem akzeptablen flüssigen Träger, wie Butyldigol, flüssigem Paraffin oder einem nichtflüchtigen Ester mit oder ohne Zugabe einer flüchtigen Komponente, wie Isopropanol, hergestellt werden. Andererseits können Aufgieß-, Auftüpfel- oder Sprührezepturen durch Einkapseln, wobei ein Rest des aktiven Mittels auf der Oberfläche des Tiers zurückgelassen wird, hergestellt werden. Diese Rezepturen schwanken in Abhängigkeit vom Gewicht der aktiven Verbindung je nach Spezies des zu behandelnden Wirttiers, der Schwere und der Art der Infektion und dem Körpergewicht des Wirts. Die Verbindungen können kontinuierlich, insbesondere zur Prophylaxe nach bekannten Verfahren verabreicht werden. Im allgemeinen reicht für eine orale, parenterale oder Verabreichung durch Aufgießen eine Dosierung von etwa 0,001 bis 10 mg pro kg Tierkörpergewicht in Form einer einzelnen Dosis oder unterteilten Dosen während eines Zeitraums von 1 bis 5 Tagen aus, selbstverständlich gibt es jedoch Fälle, in denen höhere oder niedere Dosierungsbereiche angezeigt sind. Derartige Dosierungen fallen auch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
- Alternativ können die Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden. Für diesen Zweck kann ein konzentriertes Futteradditiv oder eine konzentrierte Vormischung hergestellt werden, um sie mit dem normalen Tierfutter zu vermischen.
- Zur Verwendung als Insektizid und zur Behandlung von landwirtschaftlichen Schädlingen werden die Verbindungen in Form von Sprays, Stäuben, Aufgußrezepturen, Emulsionen und dgl. gemäß der landwirtschaftlichen Standardpraxis appliziert.
- Zur Verwendung beim Menschen werden die Verbindungen in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Rezeptur gemäß der normalen medizinischen Praxis verabreicht.
- Die Verbindungen eignen sich auch gegenüber Insektenschädlingen in gelagertem Getreide, wie Tribolium sp., Tenebrio sp., und von landwirtschaftlichen Pflanzen, wie der roten Spinne, (Tetranychus sp.), Blattläusen, (Acyrthiosiphon sp.), gegenüber wandernden Geradflüglern, wie Wanderheuschrecken und unreifen, auf Pflanzengewebe lebenden Insektenstufen. Die Verbindungen eignen sich als Nematozide zur Bekämpfung von Bodennematoden und Pflanzenparasiten, wie Meliodogyne sp., die in der Landwirtschaft von Bedeutung sein können. Die Verbindungen sind gegenüber anderen Pflanzenschädlingen, wie dem südlichen Heerwurm und den mexikanischen Marienkäferlarven, aktiv.
- Zur Verwendung als Insektizide werden die Verbindungen in Form von Sprays, Stäuben, Emulsionen, Aufgußrezepturen und dgl. gemäß der veterinärmedizinischen Standardpraxis appliziert.
- Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, worin "Avermectin-B2" ein Avermectin mit einem OH-Substituenten in 23-Stellung und einer Einfachbindung in der Position 22,23 bedeutet und "Avermectin-B1" ein Avermectin mit einer Doppelbindung in Position 22,23 bedeutet, veranschaulicht.
- Eine Lösung von 25-Cyclohexylavermectin-B2 (20 g), das gemäß der Beschreibung in der EP-A-214731 erhalten wurde, in Pyridin (100 ml), wobei die Lösung bei 0ºC gehalten wurde, wurde portionsweise im Verlauf von 30 min mit 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (45 g) versetzt. Nach einstündigem Verrühren des Reaktionsgemisches unter Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Ethylacetat (1000 ml) und wäßrige Salzsäure (500 ml, 1 N) eingegossen. Nach Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man ein Öl, das in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen wurde. Ein Aufgeben auf eine Silicagelsäule (1 kg), Eluieren mit Dichlormethanmethanol = 100:0 bis 95:5, Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (12 g), die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 5-Chlor-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B2 (20 g) aus Beispiel 1 in Dimethylformamid (200 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumcyanid in Dimethylformamid (200 ml, 0,5 M) versetzt. Nach 24stündigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser (750 ml) und Ether (1500 ml) eingegossen. Nach Abtrennen der organischen Schicht, Waschen mit Wasser (500 ml, x 2) und Kochsalzlösung (500 ml) sowie einem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man ein Öl (25 g). Das Öl wurde in Ether (50 ml) aufgenommen und auf eine Silicagelsäule (1 kg) appliziert. Ein Eluieren mit Ether lieferte nach Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen ein weißes Pulver (5,1 g). Dieses wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Methanol:Wasser = 80:20 weiter gereinigt. Ein Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte ein weißes, amorphes Pulver (2,38 g), das durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule eines Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Acetonitril:Methanol:Wasser = 65:5:30 weiter gereinigte wurde. Ein Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen, amorphen Pulvers, das durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B2 (290 mg) aus Beispiel 2 wurde in 1% Schwefelsäure (6 ml) enthaltendem Isopropanol gelöst, worauf die Lösung 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Nach Gießen des Reaktionsgemisches auf Eis (15 g) und Wasser (15 ml) und Extrahieren mit Dichlormethan (20 ml, x 2) wurden die vereinigten organischen Extrakte mit einer wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein schmutzigweißer Feststoff (280 mg) erhalten wurde. Dieser wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Acetonitril:Methanol:Wasser = 57:13:30 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte das Titelmonosaccharid (105 mg) und Titelaglycon (7 mg) in Form von amorphen, weißen Pulvern, die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurden.
- Eine Lösung von 23-Methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 (50 g) gemäß der Beschreibung in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP93/0036 in Pyridin (250 ml), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde mit ortho-Nitrobenzolsulfonylchlorid (25 g) versetzt, worauf das Gemisch unter Erwärmen auf Raumtemperatur 1 h gerührt wurde. Nach Verteilen des Reaktionsgemischs zwischen Ethylacetat (1000 ml) und wäßriger Salzsäure (500 ml, 1 N) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (250 ml, 2 x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wurde in Dichlormethan aufgenommen und auf eine Silicagelsäule (1 kg) appliziert. Ein Eluieren mit Dichlormethan:Methanol = 100:0 bis 99:1 lieferte nach Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen die Titelverbindung (55 g), die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 5-Chlor-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydroavermectin-B1 (10,1 g) in Dimethylformamid (55 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumcyanid in Dimethylformamid (55 ml, 0,5 M) versetzt. Nach 24stündigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde es in Ether (500 ml) und Wasser (250 ml) eingegossen. Nach Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Ether (250 ml, 2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (250 ml) und anschließend einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Schaum (8,4 g) erhalten wurde. Dieser wurde in dem Minimalvolumen Ether aufgenommen und auf eine Silicagelsäule (1 kg) appliziert. Ein Eluieren mit Ether:Hexan = 2:1 bis 4:1 lieferte nach Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen ein weißes Pulver (2 g). Dieses wurde durch Umkehrphasen- HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 15:20:65 weiter gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen, amorphen Pulvers, das durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- 3-Cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 (285 mg) wurde in 1% Schwefelsäure (6 ml) enthaltendem Isopropanol gelöst, worauf die Lösung 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Nach Aufgießen des Reaktionsgemisches auf Eis (15 g) und Wasser (15 ml) erfolgte ein Extrahieren mit Dichlormethan (20 ml, 2 x). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (280 mg) erhalten wurde. Dieser wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol :-Acetonitril = 20:15:65 mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min während 36 min und unter anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 18:17:65 gereinigt. Fraktionen wurde zwischen der 26. und 30. Minute und zwischen der 42. und 54. Minute gesammelt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte das Titelmonosaccharid (65 mg) und Titelaglycon (3 mg) in Form amorpher, weißer Pulver, die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurden.
- Ein Gemisch aus 3-Cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydro-avermectin-B1 (560 mg), Tetra-n-propylammoniumperruthenat (56 mg), N-Methylmorpholinoxid (560 mg) und Dichlormethan (15 ml) wurde über Nacht verrührt. Nach Zugabe von N-Methylmorpholin-N-oxid (100 mg) und Tetra-n-propylammoniumperruthenat (10 mg) wurde über Nacht weitergerührt. Nach Aufgeben des Gemisches auf eine Silicasäule (50 g) wurde die Säule mit Dichlormethan:Ethylacetat = 100:0 bis 80:20 eluiert. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (410 mg), die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Ein Gemisch aus 4"-Oxo-3-cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 (510 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (500 mg) und Pyridin (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser (50 ml) erfolgte ein Extrahieren mit Ether (50 ml, 2 x). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßriger Citronensäure (25 ml, 10%) und Wasser (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die rohen Oxime (500 mg) erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mir einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 30:5:65 mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min während 44 min, unter anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol: Acetonitril = 28:7:65 während 12 min, anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 28:7:65 während 4 min, anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 25:10:65 während 16 min, anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 20:15:65 während 9 min und anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 15:20:65 während 41 min gereinigt. Fraktionen wurden zwischen der 92. und 116. Minute gesammelt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte ein weißes Pulver (290 mg), das durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril 25:10:65 mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min während 72 min und anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol: Acetonitril = 15:20:65 während 28 min weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindungen in Form eines weißen Pulvers, die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurden.
- Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon (300 ml) in Dichlormethan (10 ml), die 4-Dimethylaminopyridin (230 mg) und Diisopropylethylamin (0,33 ml) enthielt und die bei 0ºC gehalten wurde, wurde mit einer Lösung von 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (240 mg) in Dichlormethan (3 ml) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht verrührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Eis (15 g) und Wasser (15 ml) gegossen, mit wäßriger Citronensäure (10%) angesäuert und mit Dichlormethan (20 ml, 2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung (20 ml) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein oranger Schaum (360 mg) erhalten wurde. Dieser wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (20 g) unter Eluieren mit Dichlormethan:Ethylacetat = 100:0 bis 95:5 gereinigt. Ein Einengen geeigneter Fraktionen lieferte 80 mg des Materials, das durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-Säule (1 Zoll) unter Eluieren mit Wasser:Methanol = 15:85 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen geeigneter Fraktionen lieferte 50 mg Verbindung, die unter denselben Bedingungen zu 13 mg Material weiter gereinigt wurde. Letzteres wurde auf einer Silicagel (5 g)-Säule unter Eluieren mit Dichlormethan:Ethylacetat = 100:0 bis 98:2 chromatographiert. Ein Vereinigen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (10 mg) in Form eines weißen Pulvers, das durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 13-Desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon (1,2 g) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde mit 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1 g) versetzt, worauf das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gehalten wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Ether (50 ml) und Salzsäure (50 ml, 5%) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 980 mg eines Gummis erhalten wurden. Dieser wurde in Dimethylformamid (8 ml) aufgenommen, worauf eine Lösung von Lithiumcyanid in Dimethylformamid (8 ml, 0,5 M) zugegeben wurde. Nach 24stündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches wurde es in Ether (16 ml) und Wasser (16 ml) eingegossen. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Ether (16 ml, 3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (20 ml, gesättigt) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein dunkles Öl (0,91 g) erhalten wurde. Das Öl wurde in Ether aufgenommen und durch einen Silicagelpfropfen unter Verwendung weiterer Volumina Ether zum Eluieren des Produkts filtriert. Ein Eindampfen lieferte einen schwach gelblichen Schaum (0,6 g). Dieser wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (100 g) unter Eluieren mit Hexan:Ether = 9:1 bis 3:1 weiter gereinigt. Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte einen weißen Schaum (110 mg). Dieser wurde in dem Minimalvolumen Methanol aufgenommen. Aus diesem schied sich ein weißer Feststoff ab. Der wurde abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (47 mg) erhalten wurde, die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B2 (350 mg) in Ether (30 ml), die Ethyliodid (1,75 ml) und eine Suspension von Silbersalicylat (1,4 g) enthielt, wurde im Dunkeln 24 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Filtrieren des Gemisches und Eindampfen erhielt man ein Öl (1,5 g), das durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit einem Gemisch aus Wasser:Methanol = 10:90 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (150 mg), der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-23-ethoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydroavermectin-B1 (45 mg) in 1% Schwefelsäure (1 ml) enthaltendem Isopropanol wurde 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach Verdünnen des Gemisches mit Ether (20 ml) erfolgte ein Waschen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Wasser (20 ml), ein Trocknen über Magnesiumsulfat und ein Eindampfen.
- Eine Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydro-avermectin-B2-monosaccharid (120 mg) in Ethyliodid (0,5 ml) und eine Suspension von Silbersalicylat (0,5 g) enthaltendem Ether (20 ml) wurde im Dunkeln 24 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Zugabe von weiteren 0,2 g Silbersalicylat und von 0,2 ml Ethyliodid wurde weitere 72 h verrührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und eingedampft.
- Die Rohprodukte aus den obigen Verfahren wurden vereinigt und durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol = 15:85 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (120 mg) der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 25-Cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 (8,1 g) gemäß der Beschreibung in der US-A-5 089 480 in Pyridin (40 ml), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde mit 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (6 g) versetzt. Nach 2stündigem Rühren des Reaktionsgemisches unter Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (250 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (250 ml, 2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit verdünnter wäßriger Salzsäure, einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums (6,5 g), der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 5-Chlor-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 (8,2 g) in Dimethylformamid (45 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumcyanid in Dimethylformamid (45 ml, 0,5 M) versetzt. Nach 24stündigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur erfolgte ein Aufarbeiten und Verarbeiten mittels offener Säulenchromatographie gemäß der Beschreibung in Beispiel 6, wobei ein weißes Pulver (2 g) erhalten wurde. 500 mg dieses Materials wurden durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)- ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit einem Gemisch aus Wasser:Methanol:Acetonitril = 5:30:65 weiter gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 (330 mg) in 1% Schwefelsäure (7 ml) enthaltendem Isopropanol wurde 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach Aufgießen des Reaktionsgemisches auf Eis (15 g) und Wasser (15 ml) erfolgte ein Extrahieren mit Dichlormethan (20 ml, 2 x). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Gummi (330 mg) erhalten wurde. Letzterer wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser: Methanol:Acetonitril = 20:15:65 mit einer Geschwindigkeit von 45 ml/min während 30 min, anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 18:17:65 während 24 min, anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 16:19:65 während 10 min und anschließendem Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 15:20:65 während 22 min gereinigt. Fraktionen wurden zwischen der 44. und 48. Minute und zwischen der 72. und 86. Minute gesammelt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte das Titelmonosaccharid (120 mg) und das Titelaglycon (5 mg) in Form weißer Feststoffe, die durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurden.
- Eine Lösung von 13-Desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon (0,486 g) gemäß der Beschreibung in der EP-A-214731 in trockenem Pyridin (4 ml), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde mit 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,38 g) versetzt, worauf das Gemisch 2 h verrührt wurde. Nach Entfernen des Pyridins wurde der Rückstand zwischen Ether und verdünnter wäßriger Salzsäure (2,5%) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Schaum (0,43 g) erhalten wurde. Der Schaum wurde in Dimethylformamid (3,7 ml) gelöst, worauf eine Lösung von Lithiumcyanid in Dimethylformamid (3,7 ml, 0,5 M) zugegeben wurde. Nach 24stündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches wurde es zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit drei Teilen Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Schaum (0,3 g) erhalten wurde. Der Schaum wurde in Ether (Minimalvolumen) aufgenommen und auf eine Silicagelsäule (60 g) appliziert. Nach Eluieren mit Ether:Hexan = 1:2 bis 1:1 und Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen erhielt man einen Schaum (0,23 g), der in Ether (Minimalvolumen) aufgenommen und auf eine Silicagelsäule (40 g) appliziert wurde. Nach Eluieren mit Hexan:Ether = 9:1 und einem Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen erhielt man einen Feststoff (65 mg), der durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Zorbax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Methanol:Wasser = 90:10 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid (350 mg) in Dichlormethan (10 ml), die unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten wurde, wurde mit pulverförmigem Molekularsieb 4 Å (10 mg), N-Methylmorpholinoxid (350 mg) und Tetra-n-propylammoniumperruthenat (35 mg) versetzt. Nach 2 h wurden N-Methylmorpholinoxid (175 mg), Tetra-n-propylammoniumperruthenat (17 mg) und pulverförmiges Molekularsieb 4 Å (10 mg) zugegeben, worauf das Gemisch über Nacht verrührt wurde. Nach Zugabe von N-Methylmorpholinoxid (80 mg), Tetra-n-propylammoniumperruthenat (8 mg) erfolgte ein 2stündiges Verrühren. Nach Zugabe von N-Methylmorpholinoxid (80 mg), Tetra-n-propylammoniumperruthenat (8 mg) und pulverförmigem Molekularsieb 4 Å (10 mg) wurde weitere 2 h verrührt. Anschießend wurde das Reaktionsgemisch auf eine Silicagelsäule (10 g) gegossen und mit Dichlormethan eluiert. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (230 mg) in Form eines farblosen glasartigen Produkts, das durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 4'-Oxo-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid (110 mg) in Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Natriumborhydrid (2 mg) versetzt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser verteilt. Nach Abtrennen der organischen Schicht, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man einen Gummi (96 mg). Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol:Aceton = 20:15:65 mit einer Geschwindigkeit von 20 ml/min gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (50 mg) in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 4'-Oxo-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid (100 mg) in Pyridin (2 ml) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (100 mg) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur und anschließend 48 h bei 4ºC gehalten wurde. Nach Verteilen des Reaktionsgemisches zwischen Ether und Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, mit wäßriger gesättigter Citronensäurelösung, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (100 mg) wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 20:15:65 mit einer Geschwindigkeit von 20 ml/min gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (13 mg) in Form weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 4'-Oxo-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid (0,2 g) in Methanol (1 ml), worin 0,85 ml einer durch Vermischen von Methanol (10 ml), Eisessig (0,7 ml) und Methylamin in denaturiertem Industriealkohol (1,33 ml eines 33%igen Industriealkohols) erhaltenen Lösung enthalten waren und die bei Raumtemperatur gehalten wurde, wurde mit Natriumcyanoborhydrid (12 mg) in sechs gleichen Portionen im Verlauf von 2 h versetzt. Nach Zugabe von weiteren 5 mg Natriumcyanoborhydrid in 3 Portionen während der nächsten Stunde und von weiteren 8 mg in einer Portion erfolgte ein 30minütiges Verrühren, worauf das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Gummi (170 mg) eingedampft. Der Gummi wurde in einem Minimalvolumen Dichlormethan aufgenommen und auf eine Silicagelsäule (40 g) appliziert. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter, nach Eluieren mit Dichlormethan:Ethylacetat = 100:0 bis 0:100 erhaltener Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines Gummis. Der Gummi wurde in Methanol (1 ml) gelöst, worauf Wasser (0,1 ml) zugegeben wurde. Ein Eindampfen lieferte die Titelverbindung (30 mg) in Form eines weißen Feststoffs.
- Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B2 (230 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Pyridiniumdichromat (230 mg) versetzt. Nach 24 h wurde weiteres Pyridiniumdichromat (230 mg) zugesetzt. Nach weiteren 24 h wurde weiteres Pyridiniumdichromat (460 mg) zugesetzt, worauf weitere 24 h verrührt wurde. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches und einem Eindampfen wurde der Rückstand (210 mg) in Dioxan (12 ml) und Essigsäure (3,2 ml) gelöst, worauf Methoxyaminhydrochlorid (70 mg) zugegeben wurde. Nach 48 h wurde das Gemisch in Ethylacetat (50 ml) eingegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend Wasser extrahiert. Nach einem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurde der Rückstand (120 mg) durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol = 15:85 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (37 mg) in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 23-Methoxyimino-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 (13 mg) in 1% Schwefelsäure (0,32 ml) enthaltendem Isopropanol wurde 24 h stehengelassen. Nach Verdünnen des Gemisches mit Ether (10 ml) und Waschen mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser erfolgte ein Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen- HPLC auf einer Beckmann (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1/2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol = 15:85 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (4,8 mg) in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon (0,8 g) in Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Pyridiniumdichromat (5 g) versetzt. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und 3mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurde das erhaltene Produkt durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ether:Petrolether = 1:1 als Eluiermittel gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (0,62 g) in Form eines schwach gelblichen Schaums, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von Methoxylaminhydrochlorid (1,5 g) in Wasser (10 ml) wurde im Verlauf von 5 min in eine gerührte Lösung von 13-Oxo-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon (300 mg) in Methanol (10 ml) und Dioxan (20 ml) eingetragen. Nach 7 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und anschließend 3mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (400 mg) wurde durch Chromatographie auf Silicagel (40 g) unter Eluieren mit Ether:Hexan = 1:1 bis 4:1 und anschließend Ether gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte einen Schaum (167 mg), der durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Wasser: Methanol = 15:85 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (90 mg) in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (1,5 g) in Wasser (10 ml) wurde im Verlauf von 5 min in eine gerührte Lösung von 13-Oxo-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon (300 mg) in Methanol (10 ml) und Dioxan (20 ml) eingetragen. Nach 7 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und anschließend 3mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (350 mg) wurde durch Chromatographie auf Silicagel (40 g) unter Eluieren mit Ether:Hexan = 3:2 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte einen Schaum, der durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)- ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Methanol:Wasser = 79:21 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte das zuerst eluierte Isomer der Titelverbindung (13 mg) und anschließend das als zweites eluierte Isomer der Titelverbindung (23 mg). Beide Isomere wurden durch Massen- und NMR- Spektroskopie charakterisiert.
- Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B2 (1 g), Phenoxyessigsäure (1,64 g) und Triphenylphosphin (2,83 g) in Tetrahydrofuran (10 ml), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde tropfenweise im Verlauf von 5 min mit Diethylazodicarboxylat (1,8 ml) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde 4 h später eine gesättigte Ammoniaklösung in Methanol (6 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das Filtrat über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (50 g) unter Eluieren mit Ether:Hexan = 50:50 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte einen Schaum, der durch Umkehrphasen- HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Methanol:Wasser = 85:15 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (38 mg) in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 25-Cyclohexylavermectin-B1 (5,7 g) gemäß der Beschreibung in der EP-A-214731 in Pyridin (30 ml), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde mit 2-Nitrobenzolsulphonylchlorid (2,85 g) versetzt. Nach 2 h wurde weiteres 2- Nitrobenzolsulfonylchlorid (2,85 g) zugegeben, worauf 1 h bei 0ºC verrührt wurde. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser (250 ml) erfolgte ein Extrahieren mit Ethylacetat (250 ml, 2 x). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums (6,5 g) erhalten wurde.
- Eine gerührte Lösung von 5-Chlor-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B1 (5,8 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumcyanid in Dimethylformamid (30 ml, 0,5 M) versetzt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser verteilt. Nach Abtrennen der wäßrigen Schicht und Extrahieren mit Ether (2 x) wurden die vereinigten organischen Schichten 2mal mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (5,7 g) erhalten wurde. Dieser wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (1 kg) unter Eluieren mit Hexan:Ether = 1:2 bis 1:4 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte einen Schaum (0,732 g), der durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS- C18-Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser:Methanol:Acetonitril = 15:20:65 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (400 mg) in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B1 (70 mg) in 1% Schwefelsäure (2 ml) enthaltendem Isopropanol wurde 16 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Ether und Extrahieren mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt (70 mg) wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Methanol:Wasser = 85:15 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B2 (113 mg) in Dichlormethan (5 ml), worin Triethylamin (244 µl) enthalten war, bei Raumtemperatur wurde mit Essigsäureanhydrid (162 µl) versetzt. Nach 1,5 h wurden Triethylamin (244 µl), Essigsäureanhydrid (400 µl) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) zugegeben, worauf weitere 22 h verrührt wurde. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Dichlormethan (100 ml) erfolgte ein Extrahieren mit einer verdünnten wäßrigen Citronensäurelösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein Gummi (230 mg) erhalten wurde, der durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18- Säule mit einem Durchmesser von 2 Zoll unter Eluieren mit Wasser und Methanol (9:91) gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung in Form eines amorphen weißen Pulvers, das durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine Lösung von 3-Cyano-5-desoxy-22,23-dihydro-25-cycloavermectin-B1-monosaccharid (35 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,1 ml) und Triethylamin (0,1 ml) versetzt, worauf das Gemisch 48 h bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Dichlormethan (20 ml) erfolgte ein Extrahieren mit einer verdünnten wäßrigen Citronensäurelösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Gummi wurde in Ether (2 ml) aufgenommen und durch eine Silica-Sep-pak-Säule (Handelsbezeichnung) geleitet. Das Eluat wurde eingedampft, worauf das rohe Produkt durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax (Handelsbezeichnung)-ODS-C18-Säule mit einem Durchmesser von 1 Zoll unter Eluieren mit Methanol:Wasser = 91:9 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (11 mg) in Form eines amorphen weißen Pulvers, das durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von Milbemycin D (2 g) gemäß der Beschreibung in der US-A-4 346 171 in Pyridin (15 ml), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde in 7 gleichen Teilen im Verlauf von 30 min mit 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1,5 g) versetzt. Nach 2 h wurde das Pyridin abgedampft, worauf der Rückstand zwischen Ether und verdünnter Salzsäure verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Schaum (2,25 g) erhalten wurde. Dieser wurde in Dimethylformamid (18,5 ml) gelöst, worauf eine Lösung von Lithiumcyanid in Dimethylformamid (18,5 ml, 0,5 M) zugegeben wurde. Nach 24stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 3mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (1,8 g) eingedampft. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (400 g) unter Eluieren mit Ether:Hexan = 1:2 bis 2:1 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte einen Schaum, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel (50 g) unter Eluieren mit Ether:Hexan = 1:9 bis 1:3 weiter gereinigt wurde. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte bei Verreiben mit Hexan die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Eine gerührte Lösung von 22,23-Dihydro-25-cyclohexylavermectin-B1-monosaccharid (5,00 g), Triphenylphosphin (3,46 g) und 4-Nitrophenol (0,92 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml), die bei 0ºC gehalten wurde, wurde mit Diethylazodicarboxylat (2,3 ml) versetzt. Nach 30 min wurden Triphenylphosphin (1,6 g) und Diethylazodicarboxylat (2,0 ml) zugegeben, worauf weitere 30 min unter Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Zugabe von 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (8 ml) in vier gleichen Teilen im Verlauf von 30 min wurde das Gemisch mit Ether (500 ml) verdünnt. Nach Waschen des Gemisches mit wäßriger Citronensäurelösung (250 ml, 2 x), Natriumhydroxid (250 ml, 2 N, 2 x) und Kochsalzlösung (250 ml, 2 x) wurde jede wäßrige Schicht mit Ether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (100 g) unter Eluieren mit Hexan:Ether = 1:1 bis 1:3 gereinigt. Ein Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen lieferte die Titelverbindung (1,78 g) in Form eines schwach gelblichen Feststoffs, der durch Massen- und NMR-Spektroskopie charakterisiert wurde.
- Die Titelverbindung wurde aus 25-Cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 gemäß der Beschreibung in der US-A-5 089 480 durch Anwenden des in der EP-A-002615 beschriebenen Verfahrens für die analoge Defunktionalisierung in Position 13 des 22,23-Dihydroavermectins-B1a hergestellt.
- Die Titelverbindung wurde aus 23-Methoxy-25-cyclohexyl- 22,23-dihydroavermectin-B1 gemäß der Beschreibung in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP93/0036 durch Anwenden des in der EP-A-0002615 beschriebenen Verfahrens für die analoge Defunktionalisierung in Position 13 von 22,23-Dihydroavermectin-B1a hergestellt.
Claims (21)
1.
Avermectin- oder Milbemycinderivat mit einem
Cyanosubstituenten in 3-Stellung, einer Doppelbindung in der
Position 3, 4 und keinem Substituenten in 5-Stellung
des Moleküls.
2. Verbindung der folgenden Formel I:
worin die gestrichelte Linie für eine optionale Bindung
steht, R¹ und R&sup4; fehlen, wenn diese Bindung vorhanden
ist, R¹ für H, OH, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, gegebenenfalls
substituiert durch Halogen oder durch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy,
C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxy-carbonyl, Carboxy, Mercapto oder
durch Aryl, steht oder R¹ C&sub3;-C&sub8;-Alkenyloxy,
C&sub2;-C&sub9;-Alkylcarbonyloxy
oder C&sub3;-C&sub9;-Alkenylcarbonyloxy,
Arylcarbonyl oder Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch
eine C&sub1;-C&sub9;-Alkylgruppe, bedeutet oder R¹ durch eine
Doppelbindung an den Rest des Moleküls gebunden ist und
für Oxo oder Oximino, gegebenenfalls O-substituiert
durch eine C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Trialkylsilyl- oder Aralkylgruppe, steht oder Methylen,
gegebenenfalls substituiert durch eine Cyano- oder
C&sub1;-C&sub9;-Alkylgruppe, bedeutet;
R&sup4; für H, OH oder C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub9;-Alkanoyloxy,
gegebenenfalls substituiertes Oximino steht;
R²
(a) eine alphaverzweigte C&sub3;-C&sub8;-Alkylgruppe,
Alkenylgruppe, vorzugsweise But-2-enylgruppe,
Pent-2-enylgruppe und 4-Methylpent-2-enylgruppe,
Alkoxyalkylgruppe oder Alkythioalkylgruppe; eine
alphaverzweigte C&sub4;-C&sub8;-Alkinylgruppe; eine
(C&sub4;-C&sub8;)Cycloalkyl-alkylgruppe, worin die Alkylgruppe für eine
alphaverzweigte C&sub2;-C&sub5;-Alkylgruppe steht; eine
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei
jede (der beiden) gegebenenfalls durch Methylen oder
eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder
Halogenatome substituiert sein kann; oder einen 3- bis 6-
gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden
heterocyclischen Ring, der gesättigt oder
vollständig oder teilweise ungesättigt sein kann und der
gegebenenfalls durch eine oder mehrere
C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann;
oder
(b) eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup8;, worin R&sup8; für H, C&sub1;-
C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, Alkoxyalkyl
oder Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in
jeder Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei jede der
Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen durch
ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein
kann, oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder
C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei jede dieser Gruppen
gegebenenfalls durch Methylen oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-
Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein
kann, steht,
oder eine Gruppe der Formel SR&sup9;, worin R&sup9; für C&sub1;-C&sub8;-
Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkinyl,
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl mit dem Substituenten gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-
C&sub4;-Alkoxy oder Halogen oder einen 3- bis
6-gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden,
heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder
teilweise ungesättigt sein kann, und der
gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen
oder Halogenatome substituiert sein kann, steht;
oder
(c) eine durch eine Oxogruppe oder eine oder mehr
Hydroxygruppen oder ein einzelnes Sauerstoffatom an
zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung
eines Oxiranrings substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe
bedeutet oder R² eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die durch
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist,
wobei die Substituenten an R² an ein terminales
Kohlenstoffatom und/oder ein zu dem terminalen
Kohlenstoffatom von R² benachbartes Kohlenstoffatom
gebunden sind, darstellt oder
(d) =CH&sub2; oder eine Gruppe der Formel:
worin R¹&sup0; und R¹¹ beide für H stehen, R¹&sup0; H ist und
R¹¹ C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet oder einer der Reste R¹&sup0;
und R¹¹ für H steht und der andere Phenyl,
Heteroaryl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl oder substituiertes Phenyl
oder Heteroaryl, wobei der Substituent Fluor, Chlor,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Cyano, Aminosulfonyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl,
C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Amino oder Mono- oder
Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino ist, bedeutet und X einer direkten Bindung
entspricht oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, die geradkettig oder
verzweigt sein kann, oder
(e) Phenyl, das gegebenenfalls mit mindestens einem
Substituenten, der unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Trifluormethyl und Cyano
ausgewählt ist, bedeutet oder R² eine Gruppe der
folgenden Formel (II) sein kann:
worin Z für O, S oder -CH&sub2;- steht und a, b, c und d
jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten
können, wobei die Summe aus a, b, c und d 5 nicht
überschreitet;
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy oder
-Alkenoxy, C&sub1;-C&sub9;-Alkanoyloxy oder -Alkenoyloxy, Aroyloxy,
Oxymethylenoxy-(C&sub1;-C&sub5;)-alkoxy-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl,
Halogen, Oxo oder gegebenenfalls substituiertes Oximino,
Hydrazono, Carbazido oder Semicarbazido, N-(C&sub1;-C&sub4;)-
Alkylsemicarbazido, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylsemicarbazido,
C&sub1;-C&sub5;-Alkanoylhydrazido, Benzoylhydrazido oder C&sub1;-
C&sub4;-Alkylbenzoylhydrazido steht oder R&sub3;
bedeutet, worin R&sup5; über eine Einfachbindung an C-4"
oder C-4' gebunden ist und für Wasserstoff, Halogen,
Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyloxy oder -Alkenoyloxy,
Aroyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub8;)Alkylamino, N,N-
Di(C&sub1;-C&sub9;)alkylamino, N-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoylamino oder
N,N-Di(C&sub1;-C&sub9;)Alkanoylamino steht oder R&sup5; über eine
Doppelbindung an C-4" oder C-4' gebunden ist und für
Oxo, gegebenenfalls substituiertes Oximino,
Semicarbazido, N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkylsemicarbazido, N,N-Di(C&sub1;-
C&sub4;)alkylsemicarbazido, C&sub1;-C&sub5;-Alkanoylhydrazido,
Benzoylhydrazido oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylbenzoylhydrazido
steht,
R&sub6; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und
R&sub7; Methyl, Hydroxymethyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)methyl, (C&sub2;-C&sub5;-
Alkanoyl)oxymethyl, (C&sub2;-C&sub5;-Alkenoyl)oxymethyl,
Aroyloxymethyl, Aralkanoyloxymethyl, Halogenmethyl,
Azidomethyl oder Cyanomethyl bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ für H, OH, O-(C&sub1;-
C&sub4;)Alkyl, O-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoyl, Oxo oder Oximino,
gegebenenfalls substituiert durch (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl oder Aryl(C&sub1;-
C&sub4;)alkyl, steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ für H, OH, OCH&sub3;,
OC&sub2;H&sub5;, OCOCH&sub3;, Oxo, Oximino oder Methoximino steht.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R&sup4; beide H
bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R&sup4; fehlen und
die optionale Bindung vorhanden ist.
7. Verbindung nach Anspruch 2, 3 oder 4, worin R&sup4; für H,
OH, Oxo oder Oximino steht.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis7, worin R²
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl steht.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R² Methyl, Ethyl, 2-
Propyl, 2-Butyl, 2-Buten-2-yl, 2-Penten-2-yl, 4-Methyl-
2-penten-2-yl oder Cyclohexyl bedeutet.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin R&sup6;
und R&sup7; beide Methyl darstellen.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, worin R³
für H oder eine Gruppe der folgenden Formeln steht:
worin R&sup5; OH, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, (C&sub2;-C&sub5;)Alkanoyloxy, Amino,
N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino, N-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoylamino, Oxo oder
Oximino, gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;-C&sub4;-
Alkylgruppe, bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R³ für H oder eine
Gruppe der folgenden Formeln steht:
worin R&sup5; für OH, OCH&sub3;, OC&sub2;H&sub5;, OCOCH&sub3;, Methylamino,
Acetylamino, Oxo, Oximino oder Methoximino steht.
13. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich:
(i) 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-avermectin-B2
oder das Monosaccharid hiervon oder
(ii) 3-Cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-
dihydroavermectin-B1 oder das Monosaccharid
hiervon oder
(iii)
4"-Oximino-3-cyano-5-desoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 oder
(iv)
3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1 oder das Monosaccharid hiervon
oder
(v) 4'-Epi-hydroxy-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-
22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid oder
(vi) 23-Methoxyimino-3-cyano-5-desoxy-25-cyclohexyl-
22,23-dihydroavermectin-B1 oder das
Monosaccharid hiervon oder
(vii) 3-Cyano-5-desoxy-25-cyclohexylavermectin-B1 oder
das Monosaccharid hiervon oder
(viii) 3-Cyano-5,13-didesoxy-23-methoxy-25-cyclohexyl-
22,23-dihydroavermectin-B1-aglycon oder
(ix)
3-Cyano-5,13-didesoxy-25-cyclohexyl-22,23-dihydro-avermectin-B1-aglycon oder
(x) 3-Cyano-5-desoxy-milbemycin-D.
14. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur
Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
oder Prophylaxe von parasitären Infektionen.
16. Pharmazeutische oder landwirtschaftliche Zubereitung,
die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13
und ein akzeptables Verdünnungsmittel oder einen
akzeptablen Träger umfaßt.
17. Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; die in einem der
Ansprüche 2 bis 10 definierte Bedeutung besitzen.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 13 durch Umsetzen eines mit einem
austretenden Rest in 5-Stellung substituierten oder
keinen Substituenten in 5-Stellung und Doppelbindungen
in Positionen 2, 3 und 4, 5 aufweisenden
Avermectin- oder Milbemycin-Derivats mit einem ionischen Cyanid.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 2 bis 13 durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel (II) oder (III)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; die in Anspruch 2
angegebene Bedeutung besitzen und Q für einen austretenden
Rest steht, mit einem ionischen Cyanid unter Herstellen
einer Verbindung der Formel (I) und gegebenenfalls
Ersetzen oder Umwandeln eines oder mehrerer der
Substituenten R¹ bis R&sup7; der 3-Cyanoverbindung zur Herstellung
einer weiteren Verbindung der Formel (I).
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, worin der
austretende Rest Fluor, Chlor, Brom, Iod oder p-Nitrophenoxy
ist.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, worin ein
Avermectin oder Milbemycin oder Derivat hiervon mit
einer OH-Gruppe in 5-Stellung des Moleküls zu dem
entsprechenden Derivat mit einem austretenden Rest in 5-
Stellung umgewandelt wird, worauf das entsprechende
Derivat mit einem ionischen Cyanid ohne Isolieren des
entsprechenden Derivats aus dem Reaktionsmedium
umgesetzt wird.
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