【発明の詳細な説明】
抗寄生虫性アベルメクチンおよびミルベマイシン誘導体本発明は、抗寄生虫剤に
関し、特に３位にシアノ置換基を有し５位に置換基を欠いたアベルメクチンおよ
びミルベマイシンに関係する化合物に関する。
アベルメクチンは、これまでに針０７６化合物として言及されている広域スペク
トル抗寄生虫剤の一群である。これらは、水性栄養培地において微生物ストレプ
トマイセス アベルミティリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉ
ｌｉｓ）の特定菌株を発酵させることにより作られる。発酵により得られるこれ
らの化合物の調製および構造は、英国特許第１５７３９５５号明細書に記載され
ている。ミルベマイシンは、１３位に糖残基を欠いた構造的に類似のマクロライ
ド抗生物質である。これらは、たとえば英国特許第１３９０３３６号およびヨー
ロッパ特許第０１７０００６号明細書に記載されているように、発酵により製造
される。
これらの発酵由来生成物に加えて、多数の刊行物がこれら生成物から半合成的に
導かれた化合物を記載しており、そのうちの多くが有用な抗寄生虫性を冑する。
この化学の幾つかはマクロライド抗生物質（Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ） 、オームラ ニス、 （Ｏｍｕｒａ Ｓ、 ）著、アカデミツク
プレス、ニューヨーク（１９８４）およびディビス、エッチ、シイ、 （Ｄａ
ｖｉｅｓ、 Ｈ，Ｇ、 ）およびグリーン、アール、エッチ、 （Ｇｒｅｅｎ。
Ｒ，Ｈ，）によるナチュラル プロダクツ レポート（Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏ
ｄｕｃｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ）（１９８６）、 ３．８７−１２１およびＣｈｅｍ
、 Ｓｏｃ、 Ｒｅｖ、 （１９９１）、 ’２０．２１１−２６９および２７
１−２３９で紹■■■
ている。
最初のＣ−０７６アベルメクチンに関連する化合物はまた、アベルメクチン産生
微生物の発酵によっても調製されつる。たとえば、ヨーロッパ特許第０２１４７
３１号および第０３１７１４８号明細書には、発酵培地においである種の酸の存
在下に発酵により２５位に５”１１なった置換基を有するＣ−０７６アベルメク
チンに関連する化合物の産生が、ｊ己載されている。
アベルメクチンまたはミルベマイシン骨核における様々な位置での置換基の５＋
１：なった組合せにａ゛及している別の刊行物としては、ヨーロッパ特許第３１
７１４８Ｍ；、３４０り３２弓、３５５５４１−弓、３５０１８７号・、４１０
１６５弓、２５り７７９号および２５４５８３シシ、ドイツ国特許第２３２９４
８６号および英国特許第２１６６４３６号である。
アベルメクチンおよびミルベマイシンならびにこれらの誘導体は以下の構造を有
する：
Ｌ
（式中、破線は任意の結合を表し、Ｒ１およびＲ４はこの任意の結合が存在する
場合不存在であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲＩ２は独立して■、ＯＨ、ハロゲ
ン、オキ゛八木キシイミノまたは有機基であり、Ｒ２およびＲ７は有機基であり
、Ｒ６はＨまたは有機基である。）。
これら化合物は、アベルメクチンロ身、およびＲ１が場合により４′位が置換さ
れた４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基
であるこれらの置換された誘導体：アベルメクチンモノサッカライドおよびＲ３
が場合により４′位が置換されたα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であるこれ
らの誘導体：アベルメクチンアグリコンおよびＲ３がＯＨまたはこの基に代わる
オレアンドロシル以外の置換ノミであるこれらの、誘導体；およびミルベマイシ
ンならびにＲ３がＩ■であるこれらの誘導体を含む。
これまで知られているすべてのアベルメクチンおよび構造的に類似のミルベマイ
シンおよびこれらの誘導体は、Ｃ３−Ｃ４二重結合のとき３位に置換基を自する
ことはなく、このような化合物を産生じつるいずれの方法も報告されていない。
ここにおいて、３位にシアノ置換基を有し５位に置換基を有さないアベルメクチ
ンおよびミルベマイシン誘導体が調製されそしてこれら化合物の幾つかが顕著な
抗寄生虫性を有することが見出された。
本発明の見地によれば、分子の３位にシアノ置換基を有し、３−４位間が二重結
合であり、５位に置換基を有さないアベルメクチンおよびミルベマイシン誘導体
を提供するものである。
本発明の化合物は式（１）：
（式中、破線は任意の結合を表し、Ｒ１およびＲ４はこの結合が存在する場合は
不存在であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は独立して＋１．ＯＨ，ハロゲン、オキソ、オ
キシイミノ、または何機基であり、Ｒ２およびＲ７は有機基であり、Ｒ′はＨま
たは有機基である。
）で表される。
本発明による化合物は、２２−２３位の任意の結合が存在するものそしてこの任
意の結合が不存在（すなわち、２２位と２３位の間が単結合）であるものを含む
：Ｒ１は＋１．ＩＩＩ、場合によりハロゲンまたはＣ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，
−Ｃ，アルカノイル、Ｃ，−Ｃ，アリールカルボニル、カルボキシ、メルカプト
またはアリールにより置換されたＣｌ−Ｃｓアルコキシであるか、またはｇｌは
Ｃｓ−Ｃｍアルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、またはＣｓ−Ｃｏア
ルケニルカルボニルオキシ、場合によりＣｌ”’Ｃｏアルキルにより置換された
アリールカルボニルもしくはカルバモイルであり、またはＲ’は二重結合により
分子の残りと接続されそしてオキソまたは場合によりＣｌ−Ｃｓアルキル、アル
ケニル、アルキニル、トリアルキルシリルまたはアラルキル基により〇−置換さ
れてもよいオキシイミノであるか、または場合によりシアノまたはＣｌ−Ｃｏア
ルキル基により置換されてもよいメチレン基であり：Ｒ４は■、ＯＨまたはＣＩ
−ＣｍアルコキシもしくはＣ．−Ｃ．アルカノイルオキシであり、または二重結
合により分子の残りと接続され、そして場合により前記のように置換された＝Ｃ
Ｕｔ、オキソまたはオキシイミノ基であり；Ｒ２は、
軸）α−枝分かれＣｓ−Ｃａアルキル、アルケニル（ブドー２−エニル、ペント
２−エニルおよび４−メチルベント−２−エニルを含む）、アルコキシ−アルキ
ルまたはアルキルチオアルキル基；α−枝分かれＣ４−Ｃ，アルキニル基； （
Ｃ４−Ｃｍ）シクロアルキル−アルキル基であってその際アルキル基はα−枝
分かれＣｔ−Ｃｓアルキル基であり； Ｃ，−Ｃ．シクロアルキルまたはＣｓ−
Ｃｍシクロアルケニル基であり、これらのいずれも場合によりメチレンまたはー
っ以上のＣｌ−Ｃ４アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；
または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のＣ
．−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい３−６員の酸素また
は硫黄３何複素環式環であるか，または（ｂ） −Ｃｌ１２Ｒ’ （式中、Ｒ８
はＨ 、 Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ□−Ｃ，アルケニル、Ｃ．−Ｃ，アルキニル
、各アルキルまたはアルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシアル
キルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニ
ルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上．のハロゲン原子により置換されても
よく：またはＣ，−Ｃ８シクロアルキルまたはＣｓ−Ｃｓシクロアルケニル基で
あってこれらはいずれも場合によりメチレンまたはー・つ以」二のＣ．−Ｃ．ア
ルキルノ，！，もしくはハロゲン原−ｒにより置換されてもよく；または飽和ま
たは部分的に不飽和でそして場合により一つ以−ＬのＣ．−Ｃ４アルキルノＩ（
またはハロゲン原子で置換されてされでもよい３−６員の酸素または硫黄含有複
素環式環；または式ＳＲ’であってそ（’）際Ｒｏハｃ＋−Ｃｍ ７ ルキル、
Ｃｚ−Ｃａ７ ル’ｒ−ル、Ｃ５−Ｃ＊７ＪＬｔキ：−ル、Ｃｓ−Ｃｓ シクロ
アルキル、Ｃｓ−Ｃｌシクロアルケニル、フェニルまたは置換フェニルであって
該置換基がＣ，−Ｃ４アルキル、Ｃｔ−Ｃ４アルコキシまたはハロゲン原子であ
る基；または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以
上のＣ，−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい３−６員の酸
素または硫黄含有複素環式環である）で表される基であり：または（Ｃ） 一つ
のオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは二つの隣接
する炭素原子上でオキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換されたＣＩ
−Ｃａアルキル基、またはＲ２は（Ｃｌ−Ｃｍ ）アルコキシカルボニル基によ
り置換されたＣｌ−Ｃｓアルキル基であり、Ｒ２上の前記置換基はＲ２の末端炭
素原子および末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；
または（ｄ） ＝ＣＨ，または次式：
（式中、ＲＩＧおよびＲ１は両方ともＨであり；Ｒ１０はＩＩでＲ１１はＣＩ−
Ｃｓアルキルであるか、またはＲＩＯおよびＲ１１の一つがＨであり他はフェニ
ル、ヘテロアリール、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニ
ルもしくはヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、Ｃ，−Ｃ４ア
ルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、ＣＩ−Ｃ＜アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃｌ−
Ｃ４）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ２−ＣＧアルカノイル、Ｃ，−
ＣＧアルコキシカルボニル、ニトロ１、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ，−Ｃ，’）アルキルアミノ基であり：
Ｘは直接結合であるかまたは直鎖もしくは枝分かれ鎖でよい炭素ＪＪ：ｉ ’ｒ
’数２−６のアルキレンツ、（である。）で表される基であり：または（ｅ）場
合によりＣ，−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ）、Ｉ、、ハロゲン原子
、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される少なくとも−・つの置換ノ、
（で置換されてもよいフェニルＪ、Ｉ、；またはＲ１は式（ＩＩ） ：（式中、
Ｚは酸素、硫黄または＝ＣＨ８−であり、ａ、 ｂ、 ｃおよびｄは各々独立し
て０゜１または２であり； ａ、 ｂ、 ｃおよびｄの合計は５を越えない）で
表される基でありＲ３は、Ｈ１ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシもしくはアル
ケノキシ、Ｃｌ−Ｃｏアルカノイルオキシもしくはアルケノイルオキシ、アロイ
ルオキシ、オキシメチレンオキシ−（ＣＩ−Ｃ５）アルキルオキシ−（Ｃ，−Ｃ
，）アルキル、ハロゲン、オキ八または場合により置換されてもよいオキシイミ
ノ、ヒドラゾ八カルバジドもしくはセミカルバジド、Ｎ−（Ｃｌ−Ｃ４） フル
キルセミカルバジド、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃｌ−Ｃ４） ７／ｌ／キルセミカルバジド
、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルヒドラジド、ベンゾイルヒドラジドまたは（Ｃ，−Ｃ
，）アルキルベンゾイルヒドラジドであり：またはＲ３は（式中、Ｒ５は単結合
により針４′またはＣ−４′ に接続され、そして１１．ハロゲン、ヒドロキシ
、ＣＩ−Ｃｏアルカノイルオキシもしくはアルケノイルオキシ、アロイルオキシ
、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミノ、Ｎ−（ｃ＋−ｃａ ）アルキルアミノ、Ｎ、
Ｎ−ジ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ，−Ｃ，）アルカノイルアミノ
または、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ９−Ｃｏ）アルカノイルアミノであり：またはＲＳは二
重結合によりＣ−４′またはＣ−４′に接続され、そしてオキ八場合により置換
されてもよいオキシイミノ、セミカルバジド、Ｎ−（Ｃ，−Ｃ４）アルキルセミ
カルバジド、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃｌ−Ｃ４）アルキルセミカルバジド、（Ｃ６〜Ｃｓ
）アルカノイルヒトランド、ベンゾイルヒドラジドまたは（Ｃ，−Ｃ，）アルキ
ルベンゾイルヒドラジドである）で表される基であり；
Ｒ６はＨまたはＣｌ−Ｃ６アルキルであり：そしてＲ７はメチル、ヒドロキシメ
チル、（Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ）メチル、（Ｃ，−Ｃ５アルカノイル）オキシメ
チル、＜ ｃｚ−ｃｓアルケノイル）オキシメチル、アロイルオキシメチル、ア
ルアルカノイルオキシメチル、オキソ、場合により置換されたオキシイミノ、ハ
ロメチル、アジドメチルまたはシアノメチルである。
本発明化合物は、Ｒ１が１１．０１１．０−（Ｃｌ−Ｃ４’）アルキル、Ｏ−（
ＣＩ−Ｃｓ ）アルカノイル、オキソおよび場合によりＣ，−Ｃ，アルキルまた
はアリール（Ｃｌ−Ｃ４）アルキルで置換されてもよいオキシイミノであるもの
、Ｒ２が直鎖または技分かれ鎖アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシ
クロアルケニル（メチル、エチル、２−プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２
−イル、２−ペンテン−２−イル、４−メチル−２−ペンテン−２−イルおよび
シクロヘキシルを含む）であるもの；Ｒ４がＨ、Ｏｌｌ、オキソまたはオキシイ
ミノであるもの：およびＲ３がＨまたは次式（式中、Ｒ５は０１１． （Ｃｌ−
Ｃ４）アルコキシ、（Ｃｔ−Ｃ５）アルカノイルオキシ、アミ八Ｎ−（Ｃｌ−Ｃ
４）アルキルアミ八Ｎ−（Ｃｌ−Ｃｓ ）アルカノイルアミ八オキソまたは場合
によりＣ１鳴アルキル基で置換されてもよいオキシイミノである）で表されるも
のを含む。
前記定義の全てにおいて、文脈が特に必要としないかぎり、３個以」−の炭素原
子を含むアルキレン、（は直鎖または枝分かれ鎖であり、ｌ−ロゲンは）・ソ素
、塩素、Ｉ；！素およびヨウ素を意味し、そしてアリールは場合により一つ以１
−のＣ，−Ｃ，アルキルもしくはＣ，−Ｃ４アルケニル基またはハロゲンＩにｌ
子で置換されてもよいフェニルノ、ξを意味する。
本発明の範囲内の化合物は以上のものを含む：（ｉ）３−シアノ−５−デオキシ
−２５−シクロヘキシル−アベルメクチンＢ２またはそのモノサッカライド；ま
たは
（ｉｉ） ３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン別またはそのモノサッカライド；または
（ｉｉｉ） ４’−オキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ
−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１； または
（ｉｖ） ３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１またはそのモノサッカライド；または（ｖ） ４’
−二ピーヒドロキシー３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２
，２３＝ジヒドロアベルメクチンＢ１またはそのモノサッカライド；または（ｖ
ｉ） ２３−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１またはそのモノサッカライド：ま
たは（ｖｉｉ） ３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメク
チンＢ１またはそのモノサッカライド：または
（ｖｉｉｉ） ３−シアノ−５，１３−ジデオキシ−２３−メトキシ−２５−シ
クロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；または（
ｉｘ） ３−シアノ−５，１３−ジデオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；または
（ｘ）３−シアノ−５−デオキシ−ミルベマイシン。
アベルメクチンおよびモノサッカライドは一般的にはアグリコンおよびミルベマ
イシンならびに１３位に糖基を有さないこれらの誘導体より好ましい。
本発明化合物が幾つかの不整中心を含み、したがって幾つかの立体５゛４性体対
として存在することは理解されるであろう。本発明は分離されているかいないか
にかかわらずこのような立体５１ｉｊ性体の全てを含む。
本発明の別の見地によれば、５位が脱離基で置換されているかまたは５位に置換
ノ、ζをｒ」さずそして２−３位および４−５位に、Ｚ１１″ｌ結合を自°する
アベルメクチンもしくはミルベマイシン、誘導体をイオン性シアニドと反応させ
ることからなるアベルメクチンまたはミルへマイシン誘導体の製ｌ去を提供する
ものである。
２−３位および４−５位に゛１ｂ重合金イｊする誘導体は式（ＩＩ）で表される
化合物：（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ′およびＲ７は前記定義のもので
ある。）である。式（ＩＩ）で表される化合物はそれ自体新規である。
式（ＩＩ）で表される化合物は式（ＩＩＩ）で表される化合物から調製されうる
：Ｌ
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１およびＲ７は前記定義のものであり、Ｘ
はたとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、場合により少なくとも一つの電子吸引
基たとえばｐ−ニトロで置換されてもよいフェノキシ基、およびスルホン酸基た
とえばメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱
１１１ｉ基である）。
５−位における脱離基を除去する結果、式（ＩＩ）で表される化合物が形成し、
これへシアニドを添加すると、シアノ基が３位で分子の骨核に接続する式（Ｉ）
で表される化合物が得られる。式（ＩＩ）で表される中間体化合物の単離は一般
に必要ではないことがわかっている。すなわち、非水性溶媒、たとえばジメチル
ホルムアミド中でイオン性シアニドたとえばシアン化リチウムで式（ＩＩＩ）で
表される化合物を処理すると脱離基の除去と式（Ｉ）で表される化合物の形成が
一回の反応工程で起きる。反応は一般に室温で行われる。式（Ｉ）で表される化
合物は反応混合物から単離され、常法によりたとえば溶媒抽出とこれに続くクロ
マトグラフィーにより精製される。
式中、Ｘが脱離基である式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式中Ｘが０■である
相当する化合物から、常法によりたとえば塩基性溶媒たとえばピリジン中５−０
■化合物をたとえば２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで処理して５−Ｃ１
化合物を形成することにより調製される。式（ＩＩＩ）で表される生成物は常法
により反応混合物から単離される。
脱離基がたとえばｐ−ニトロフェノキシ基である場合、中間体化合物（ＩＩＩ）
は単離する必要がなく、そして式（Ｉ）で表される化合物が、式中ＸがＯＨであ
る化合物から、出発物化合物をｐ−ニトロフェノキシ誘導体へ転化し次いでその
まま最初の反応溶液のままシアニドで処理する“ワン−ボット（ｏｎｅ−ｐｏｔ
）”法により調製される。
式中ＸがＯＨであり置換基Ｒ’−Ｒ’の１ノー４なった組合せを含む式（ＩＩＩ
）で表される出発物質は、一般に当該技術で公知の方法で上述のβ」付物で検討
されている方法によりイ′！られる。本発明の１−１述の方法は置換）、’ｉＲ
’〜Ｒ７が使用する試薬と適合性の式（ＩＩＩ）で表される化合物すべてに適用
＋１Ｊ能であると思われる。しかしながら、置換Ｊ＋ＩｉＲ’−ＲＴの幾つかを
式（ＩＩｉ）で表される出発物質を３−シアノ化合物へ転化した後に他の置換）
、ｌ、で置換することが必要であるかまたは望ましい場合がある。このような転
化は、当該技術で公知の方法によりそして公開された特許文献ならびに」二連し
た他の刊行物に記載されているような方法でも実施されうる。
すでに７１及したように本発明化合物は強力な活性の抗寄生虫剤である。すなわ
ち化合物は、外部寄生虫が原因の様々な症状、特に線虫として記載されている両
群の寄生性嬬虫により最も頻繁に起こされそして豚、羊、馬および牛に深刻な経
済的損失を起こしならびに家畜および家禽類を襲う嬬虫により起こされる様々な
症状の治療に有効である。化合物はまた他の様々な種類の動物に影響を与える他
の線虫、たとえば、人におけるジロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）なら
びに動物およびヒトに感染する様々な寄生虫たとえば胃腸の寄生虫たとえばアン
シロストマ（＾ｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ） 、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ） 、
アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ） 、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉ
ｄｅｓ）、トリキネーラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃ
ａｒａ ）、カビラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕ
ｒｉｓ） 、エンテロビウス（ＥｎｔｅｒｏｂｉｕＳ）および血液または他の組
織および器官に見出される寄生虫たとえばフィラリア嬬虫およびストロンギロイ
デス、トリキネーラおよびトキソカラの腸管以外段階に対しても効果的である。
化合物はまた、ヒト、動物および鳥の特定の節足動物寄生虫、たとえばマダニ（
ｔｉｃｋ）、ダニ軸１ｔｅ）、シラミ、ノミ、ハエ、穿刺性昆虫および牛や馬に
影響を与える移動性双翅目幼虫を含む外部寄生虫による感染症の処置にも有効で
ある。
式（１）で表される化合物は意図する特別の用途に対しおよび治療される宿主動
物の特定の種類ならびに関係する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与
される。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または筋肉内注射のいずれ
かにより投！−ｊ、されるか、またはこれに代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、
かみ砕き錠剤または液状水剤の形で経口投与されてもよく、または局所製剤また
はインブラント剤として投しノ、されてもよい。局所投り、に対しては、浸ム１
ｉ液、スプレー、粉末、ダスト、１．Ｉぎかけ剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ） 、スポッ
ト剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、噴射剤（ｊｅｔｔｉｎｇｆｌｕｉｄ）、シャンプー、
１°′１輪、ドげ札または皮・：；７を使用することができる。このような製剤
は標へ「１的な獣医学的プラクティスにしたがって常法により調製される。すな
わち、カプセル剤、丸剤または錠剤は、イＪ゛効成分を適゛翳こ微粉砕した花釈
剤またはキャリヤーと混合し、さらに崩壊剤および／または結合剤たとえばデノ
プン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを含むことにより調製され
うる。水剤は自効成分を分散剤または湿潤剤とともに水溶液に分散させることに
より調製され、注射用製剤は滅菌溶液またはエマルジョンの形で調製される。流
し込みまたはスポット製剤は有効成分を許容可能な液状キャリヤービヒクルたと
えばプチルジゴール、液状パラフィンまたは非揮発性エステル中にて揮発性成分
たとえばイソプロパツールを添加するかまたは添加せずに溶解することにより調
製される。これに代わり、注ぎかけ剤、スポット剤、またはスプレー剤は、動物
の表面にイＪ゛効成分の残りが残るようにカプセル封入により１凋製されてもよ
い。これらの製剤は治療されるべき宿主動物の種類、感染の程度および型ならび
に宿主の体重に従って活性化合物のｆｆ１ｆｆｉに関し変化するであろう。化合
物は、特に予防のために、公知方法で連続的に投与されるであろう。一般的には
経口、腸管外および流し込み投与に対しては、１−５日の期間で一回投与または
分割段！Ｕ・とじて体重１ｋｇあたり約０．００１−１０＋ｎｇの投与が満足す
るであろうが、しかしながらもちろんこれより低いかまたは高い投与量範囲が指
示される場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。
これに代わり、化合物は動物飼料とともに投与されてもよく、この目的に対して
は、濃厚飼料添加剤またはプレミックスが通常の動物飼料とともに混合するため
に調製されつる。
（殺虫剤として使用するためおよび農業害虫を処理するために、化合物は、標嘔
的農業プラクティスにしたがって、スプレー、ダスト、注ぎかけ剤、エマルジョ
ン等として使用される。
ヒトに使用する場合、化合物は通常の医療プラクテイスにしたがって、薬剤」二
許容されうる製剤として投′−ｊされる。
化合物はまた貯蔵穀物の害虫たとえばトリポリウム！Ｉｉ（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ
ｓｐ、）、テネブリオ種（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｓｐ、 ）に対しておよび農作
物の害虫たとえばノ１ダニ（ｓｐｉｄｅｒ ｍ１ｔｃ） 、（テトラニカス種
ＴｅＬｒａｎｙｃｈｕｓ ｓｐ、 ）アブラムシ、アシルチオシホン種（＾ｃｙ
ｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ ｓｐ、 ）、移動性直翅ＩＮたとえばイナゴおよび植
物組織に生息する未成熟段階の昆虫に対してもイ」用である。化合物は１・頃線
虫および植物’＋＜ｉ牛車たとえばメロイドシネ種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｃ
ｓｐ、 ）の防除のために殺線虫剤としてイ」用で、農業において重要である。
他の植物害虫たとえば南部アワヨトウ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ ａｒｍｙｗｏｒｍ）
およびマダラチンドウムシ（Ｍｅｘｉｃａｎ ｂｅａｎ ｂｅｅｔｌｅ）の 幼
虫に対して有効である。
殺虫剤としての使用に対して、化合物は標準的獣医学的プラクテイスにした力（
って、スプレー、ダスト、エマルジョン、注ぎかけ剤等として施用される。 本
発明は以下の実施例により説明されるが、“アベルメクチンＢ２″ｌよ２３位に
０■置換基を有し、２２−２３位に単結合を有するアベルメクチンに関し、そし
て“アベルメクチンＢ１”は２２−２３位に二重結合を有するアベルメクチン目
刃するものである実施例 １
５−クロロ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ２０℃に維
持されたピリジン（１００ｍｌ）中にヨーロッパ特許第２１４７３１号に記載さ
れているように得られた２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ２（２０ｇ）が
溶解した液へ、３０分かけて少しずつ２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（
４５ｇ）を加えた。反応混合物を一時間攪拌し、その間室温まで温めた。次いで
、これを酢酸エチル（１００ｈ＋１ ）オ、Ｊ： ヒ水性塩酸（５００Ｅ１１．
ＩＮ）へ注入した。有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ５ｏ４）し、蒸発すると、油
状物が得られ、これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（Ｉ
Ｋｇ）のカラムへ施した。ジクロロメタン：メタノール−１００：Ｏ〜９５：５
−で溶出し、次いで適切なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合物（１
２ｇ）が得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例２
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ２ジメチル
ホルムアミド（２０軸１）中に実施例１からの５−クロロ−５−デオキシ−２５
−シクロへキシルアベルメクチンＢ２（２０ｇ）が溶解した液へ、ジメチルホル
ムアミド中にシアン化リチウムが溶解した液（２００ｍ１．０．５Ｍ）を添加し
た。混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を水（７５軸ｌ）およびエー
テル（１５００ｍｌ）へ注入した。イ１゜機層を分離し、水（５００ｍ］、 Ｘ
２）とブライン（５０抛１）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳ（Ｌ）し、蒸発す
ると油状物（２５ｇ）が得られた。油状物をエーテル（５０ａ＋１）に溶解し、
シリカゲル（１ｋｇ）のカラムへ施した。エーテルで溶出し、適切なフラクショ
ンを合わせて蒸発すると、白色粉末（５，１ｇ）が得られた。これをダイナマッ
クス（Ｄｙｎａ＋ｏａｘ）（＋ｉ’ｅ標）２′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおい
て逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、メタノール：水８０ ：２０で溶
出することにより精製した。適切なフラクションを合わせ蒸発すると白色、非晶
質粉末（２，３８ｇ）が得られ、これをさらにダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ
）（ｌｌ’ｅ標）２′直径ＵＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマ
トグラフィーにかけ、アセトニトリル：メタノール：水６５：５：３０で溶出す
ることにより精製した。適切なフラクションを合わせ蒸発すると表題化合物が白
ｆ△、非晶質粉末として得られ、これは質１−＋におよびｎｍｒ分光分析により
特性決定された。
実施例３および４
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ２モノサッ
カライドおよび ３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメク
チンＢ２アグリコン
実施例２からの３−シア八５−デオギシー２５−シクロへキシルアベルメクチン
Ｂ２（２９０ｍｇ）を硫酸１％含ｆ］−イソプロパツール（６ｍｌ）中に溶解し
、溶液を室温で２４時間放置した。次いで反応混合物を氷（１５ｇ）および水（
１，５ｍ１）へ注入し、ジクロロメタン（２０ｍ１． Ｘ２）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を炭酸水素カリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ−）シ、
蒸発すると、オフホワイトの固体（２８０ｍｇ）が得られた。これをダイナマッ
クス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）で２′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相
高性能液クロマトグラフイーにかけアセトニトリル：メタノール：水（５７：１
３：３０）で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発
すると、表題モノサッカライド（１０５ｍｇ）およびアグリコン（７＋ｎｇ）が
白色、非晶質粉末として得られ、これは質ｒｉ工およびｎｍｒ分光分析により特
性決定された。
実施例５
５−クロロ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
０°℃にてピリジン（２５０ｍｌ）中に国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９３１００３
６に記載されているような２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ］、（５０ｇ）が溶解した液へ、０−ニトロベンゼ
ンスルホニルクロリド（２５ｇ）を添加し、そして混合物を一時間攪拌し、その
間室を詰まで温めた。反応混合物を酢酸エチル（１０００Ｉｏｌ）および水性塩
酸（５００ｍ１． ＩＮ）の間に分配した。自機相を分離し、水（２５０ａ＋１
． ｘ２）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，） Ｌ、蒸発した。粗生成物をジクロロ
メタンに溶解させ、シリカゲル（Ｉｋｇ）のカラムへ施した。ジクロロメタン：
メタノール−１００：０〜９９．１−で溶出し、次いで適切なフラクションを合
わせて蒸発すると、表題化合物（５５ｇ）が得られ、これは質；−ニジおよびｎ
ｏ＋ｒ分光分析により特性決定された。
実施例６
３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ジメチルホルムアミド（５５軸ｌ）中に５−クロロ−５−デオキシ−２３−メト
キシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ（１０
，１ｇ）が溶解した液へ、ジメチルホルムアミド中のシアン化リチウム溶液（５
５ｍ１．０．５Ｍ）を添加した。混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物
を次いでエーテル（５００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）へｌ−？人した。有機
相が分離した。水相をエーテル（２５ｈ１． Ｘ ２）で抽出した。次いで合わ
せた有機相を水（２５０ｍｌ） 、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｈｌ
）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）Ｉ、、そして蒸発すると黄色の泡状物（８，４
ｇ）が得られた。これをエーテルの最小量に溶解し、シリカゲル（１ｋｇ）のカ
ラムへ施した。エーテル：ヘキサン−２：１〜４：１−で溶出し、次いで適切な
フラクションを合わせて蒸発すると、白色粉末（２ｇ）が得らた。これをさらに
、ダイナマックス（ＤｙｎａｍａｘＸ商杼）で２′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムに
おいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ水：メタノール：アセトニトリ
ル（１５：２０：６５）で溶出することにより精製した。適切なフラクションを
合わせて蒸発すると、表題化合物が白色の非晶質粉末として得られ、これは質量
およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例７および８
３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライドおよび３−シアノ−５−デオ
キシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１アグリコン３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シク
ロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ （２８５ｍｇ）を、硫
酸１％含有イソプロパツール（軸１）に溶かし、溶液を２４時間室７！ｕ−にて
放置した。反応混合物を次いで水（１５ｇ）および水（１５軸ｌ）へ注入し、ジ
クロロメタン（２０軸ｌ、 Ｘ２）で抽出した。合わせたイア機抽出液を炭酸水
素カリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ（Ｌ） Ｌ、蒸発すると、白色固体（
２８０ｍｇ）が得られた。これをダイナマ・γクス（ＤｙｎａｍａｘＸ商標）２
′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ
、４５ｍ１／分の水：メタノール：アセトニトリル（２０：１５：６５））で３
６分間、次いで１８：１７：６５で溶出することにより精製した。
フラクションを２６分と３０分の問および４２分と５４分の間に集めた。適切な
フラクションを合わせて蒸発すると、表題のモノサッカライド（６５ｍｇ）およ
びアグリコン（３ＩＩｇ）が非晶質白色粉末として得られ、これは質量および止
ｒ分光分析により特性決定された。
実施例９
４′−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキ
シル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ（５６０■ｇ）、テトラ−ｎ−プロピルアンモ
ニウムベルルテナート（５６ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（５６ｈｇ
）およびジクロロメタン（１５＋＋＋１）の混合物を一晩攪拌した。さらに、Ｎ
−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１００ｍｇ）およびテトラ−ｎ−プロビル
アンモニウムペルルテナート（１０＋ｏｇ）を添加し、−晩中攪拌した。混合物
をシリカカラム（５０ｇ）へ添加した。カラムをジクロロメタン：酢酸エチル−
１００二〇から８０：２０−で溶出した。適切なフラクションを合わせて蒸発す
ると、表題化合物（４１ｏｍｇ）が得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析に
より特性決定された。
実施例１０
（ＥおよびＺ）−４’−オキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−２３−メト
キシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１４′−
オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ （５１０ｍｇ） 、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（５００ａ＋ｇ）およびピリジン（１００１１）の混合物を室温で一
晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）へ注入し、エーテル（５０ｍｌ、 Ｘ
２）で抽出した。合わせた（ｒ機相を水性クエン酸（２５＋ｎ１．１０％）、水
（２５０１１）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）Ｌ、そして蒸発すると第１
【製オ
キシム（５００ｍｇ）が得られた。この粗製生成物を、グイナマックス（Ｄｙｎ
ａｍａｘ ）（商標）２′直ｆｈＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体
クロマトグラフィーにかけ、４５ｍ１Ｚ分の水：メタノール：アセトニトリル３
０ ：５ ：６５で４４分間、次に２８＋７：６５で１２分間、次に２６：７：
６５ テｌ１分間、次ニ２５：１０：６５テ１６分間、次＋、−２０＋１５：６
５で９分間、次＋：１５：２０：６５で４１分間溶出することにより精製した。
フラクションを９２分と１１６分の間に集めた。適切なフラクションを合わせて
蒸発すると、白色粉末として得られ、これをさらにグイナマックス（Ｄｙｎａｍ
ａｘＸ商標）２′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグ
ラフィーにかけ、４５ｍ１／分の水：メタノール：アセトニトリル２５：１０：
６５で７２分間、次に１５：２０：６５で２８分間溶出することにより精製した
。フラクションを７２分と１００分の間に集めた。適切なフラクションを合わせ
て蒸発すると表題化合物が白色粉末として得られ、これは質量およびｎｍｒ分光
分析により特性決定された。
実施例１１
１３−クロロ−１３−デオキシ−３−シアノ−５−デオキシ−２３−メトキシ−
２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン４
−ジメチルアミノピリジン（２３０ｍｇ）とジ−イソプロピルエチルアミン（０
，３３Ｉｌｌ）を含む０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）中に３−シアノ−５−
デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１アグリコン（３００＋＋＋ｇ）が溶解した攪拌液へ、ジクロロメ
タン（３ｍｌ）中に２−二トロベンゼンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ）が溶
解した液を添加した。反応混合物を室温まで温め、−晩攪拌した。
混合物を氷（１５ｇ）および水（１５ｍｌ）へ住人し、水性クエン酸（１０％）
で酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍ１． Ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽
出層を炭酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＮａｚＳ０４）
Ｌ、蒸発すると、オレンジ色の泡状物（３６０＋＋＋ｇ）が得られた。これをシ
リカゲル（２０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタン：酢酸エ
チル−１００：Ｏ〜９５・５−で溶出することにより精製した。適切なフラクシ
ョンを合わせると物質８０ｍｇが得られ、これをさらにダイナマツクス（Ｄｙｎ
ａｍａｘＸｌｉｋ標）で１′カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィー
にかり水、メタノール−１５＋８５で溶出することにより精製した。適切なフラ
クションを合わせると化合物５０ｍｇが得られ、これをさらに同し条件°ドに精
製すると物質１３ｍｇが得られ、これをシリカゲル（５ｇ）カラムクロマトグラ
フィーにかけジクロロメタン。
酢酸エヂル１００：Ｏから９８：２で溶出した。適切なフラクションを合わせる
と表題化合物（１０ｎ＋ｇ）が白色粉末として得られ、これは質量およびｎｍｒ
分光分析により特性決定された。
実施例１２
３−シアノ−５，１３−ジデオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン
乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中に１３−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロ
へキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン（１，２ｇ）が
溶解した液へ２−二トロベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ）を添加し、混合物
を一時間室温に維持した。次いで溶媒を除去し、残渣をエーテル（５０ｍｌ）お
よび塩酸（５０ｍ１．５％）の間に分配した。有機層を分離し、水、次いでブラ
インで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳ０４） Ｌ、蒸発するとゴム状物９８０ｍｇ
が得られた。これをジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルム
アミドにシアン化リチウムが溶解した液（８ｍｌ、 ０．５Ｍ）を加えた。反応
混合物を２４時間放置し、次いでエーテル（１６ｍｌ）および水（１６ｏ＋１）
へ住人した。層が分離した。水層をエーテル（１６ｍ１． Ｘ３）で抽出した。
合わせた杓゛機層をブライン（２０ｍ１、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５０４）
Ｌ、蒸発すると、暗色油状物（０，９］、ｇ）が得られた。油状物をエーテル
に溶解し、さらに別の風のエーテルを用いてシリカゲルプラグを介して濾過し、
生成物を溶出した。蒸発すると淡黄色泡状物（０，６ｇ）が得られた。これをさ
らにシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：エ
ーテル−９−１〜３１−で溶出することにより精製した。適切なフラクションを
合わせて蒸発すると白色泡状物（１１０ｍｇ）が得らた。これをメタノールの最
少Ｈ’１に溶解し、これから白色固体が析出した。これを濾過し乾燥すると表題
化合物（４７ｍｇ）が得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定
された。
実施例１３
３−シアノ−５−デオキシ−２３−エトキシ−２５−シクロへキシル−２２゜２
３−ジヒドロアベ］つ化エチル（１，７５ｍ１）含有エーテル（３０ｍｌ）中に
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ２（３５０
ｍｇ）か溶解した液およびサリチル酸銀（１，４ｇ）の懸濁液を室ｄ−で２４時
間暗所にて撹拌した。混合物を濾過し蒸発すると油状物（１，５ｇ）が得られ、
これをグイナマツクス（ＤｙｎａｍａｘＸ藺標）２′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラム
において逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ水：メタノールー１０：９０
の混液で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発する
と、表題化合物か白色固体（１５０ｍｇ）が得られ、これは質量およびｎｗｒ分
光分析により特性決定された。
実施例１４
３−シア八５−デオキシー２３−エトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライド
ｈ法」
３−シアノ−５−デオキシ−２３−工ｌ・キシ−２５−シクロへキシル−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ （４５ｍｇ）が硫酸１％含有イソプロパツ
ール（ＩＱｌｌ）に溶解した液を２４時間室温に維持した。混合物をエーテル（
２０ｍｌ）で拓釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ） 、水（２０
ｍｌ）で洗浄し１．：Ｅ燥（ＭｇＳＯ４） Ｌ、蒸発した。
ｈ法」
ヨウ化エチル（０，５ｍ１）含有エーテル（２０ａ＋１）中に３−シアノ−５−
デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ２モ
ノサ・ツカライド（１２０ｍｇ）力（溶解した液およびサリチル酸銀（０，５ｇ
）の懸濁液を室温で２４時間暗所にて攪拌した。
次いで、さらにサリチル酸銀０．２ｇとヨウ化エチル（０，２ｇ＋１）を加え、
さらに７２時間攪拌を続けた。混合物を濾過し蒸発した。
前記力演からの粗製生成物を合わせ、ダイナマツクス（ＤｙｎａＩＩＩａｘＸ商
標）２′直径ＵＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィー
にかけ水：メタノール−１５：８５で溶出することにより精製した。適切なフラ
クションを合わせて蒸発すると表題化合物が白色固体（１２０ｍｇ）として得ら
れ、これは質［桟およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例１５
５−クロロ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ米国特許第５．０８９．４８０号に記載のような２５−シクロへキ
シル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ （ｓ、１ｇ）が０℃にてピリ
ジン（４０＋ｏｌ）に溶解した液へ、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（
６ｇ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、その間室温まで温めた。反応混合物
を水（２５０ｍｌ）へ注入し、酢酸エチル（２５０ｍｌ、 Ｘ２））で抽出した
。合わせた有機層を希塩酸水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した
。乾燥（Ｍｇ５（Ｌ ）後、溶媒を蒸発すると表題化合物が黄色泡状物（６，５
ｇ）として得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例１６
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中に５−クロロ−５−デオキシ
−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ （８，２
ｇ）が溶解した液へ、ジメチルホルムアミド中にシアン化リチウムが溶解した液
（４５ａ＋１．０．５Ｍ）を添加した。混合物を２４時間室温にて攪拌した。実
施例６に記載したように溶解し開放式カラムクロマトグラフィー法を用いると、
白色粉末（２ｇ）が得られた。この物質５００ｍｇをさらに、ダイナマックス（
ＤｙｎａｍａｘＸ商椋）２′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体
クロマトグラフィーにかけ水：メタノール：アセトニトリル−５：３０：６５の
混液で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると
、表題化合物が白色固体として得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により
特性決定された。
実施例１７および１８
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１モノサッカライドおよび３−シアノ−５−デオキシ−２５−シク
ロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン３−シアノ−
５−デオキシ−２５−シクロｌ＼キシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１ （３３０ａ＋ｇ）を、硫酸１％含有イソプロパツール（７ｍｌ）に溶かし
た溶液を２４時間室温に維持した。混合物を次いで氷（１５ｇ）および水（１５
ｍｌ）へ注入し、ジクロロメタン（２０ｍｌ、 ｘ２）で抽出した。合わせた有
機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４） シ、蒸発すると、ゴム状
物（３３軸ｇ）が得られ、これをダイナマックス（Ｄｙｎａａ＋ａｘＸ商標）２
”直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ
、４５ｍ１／分の水：メタノール：アセトニトリル２０：１５：６５で３０分間
、次に１８＋１７：６５で２４分間、次に１６：１９：６５で１０分間、次に１
５＋２０：６５で２２分間溶出することにより精製した。フラクションを４４分
と４８分の問および７２分と８６分の間に集めた。適切なフラクションを合わぜ
て蒸発すると表題のモノサッカライド（１２０ａ＋ｇ）およびアグリコン（５ｍ
ｇ）が白色固体として得られ、これは質量およびｎｌＩｒ分光分析により特性決
定された。
実施例１９
３−シアノ−５，１３−ジデオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１アグリコン
ヨーロッパ特許第２１４７３１号に記載のような１３−デオキシ−２５−シクロ
へキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン（０，４８６ｇ
）が０℃の乾燥ピリジン（４Ｉ１１１）に溶解した液へ、２−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリド（０，３８ｇ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。次いでピ
リジンを除去し、残渣をエーテルおよび希塩酸水（２，５％）の間に分配した。
有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，） Ｌ、蒸発
すると名状物（０，４３ｇ）が得られた。泡状物をジメチルホルムアミド（３，
７ｍ１）に溶かし、ジメチルホルムアミドにシアン化リチウムが溶解したＭ（３
，７＋ｏ１．０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を２４時間放置し、次いでエーテ
ルおよび水の間に分配した。水層が分離し、エーテルで３回抽出した。合わせた
エーテル抽出液を乾燥（Ｍｇ５Ｏ＜ ） シ蒸発すると、名状物（０，３ｇ）が
得られた。泡状物をエーテル（最少量）に溶解し、シリカゲル（６０ｇ）カラム
へ施した。ヘキサン：エーテル−１，２〜１：】−で溶出後、適切なフラクショ
ンを合わせ蒸発することにより泡状物（０、２３ｇ）が得られ、これをエーテル
（最少Ｆｆｋ）に溶解し、シリカゲル（４０ｇ）カラムへ施した。ヘギサン：エ
ーテル−９：１で溶出後適切なフラクションを合わせ蒸発することにより固体（
６５ｍｇ）が得られ、これをゾルパックス（ＺｏｒｂａｘＸ商標）１′直径ＯＤ
Ｓ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけメタノール
、水−９０：１０で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせ
て蒸発すると表題化合物が白色固体として得られ、これは質量およびｎｍｒ分光
分析により特性決定された。
実施例２０
４′−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライド
室温にて窒素雰囲気下にジクロロメタン（１０ｍ１）中に３−シアノ−５−デオ
キシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサ
ッカライド（３５０ｍｇ）が溶解した攪拌液へ、粉末状４人分子Ｚ（ＩＱｍｇ）
、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（３５０ｍｇ）およびテトラ−ｎ−プ０ビルア
ンモニウムベルルテナート（３５ｍ鹸を添加した。２時間後、Ｎ−メチルモルホ
リンオキシド（１７５ｍｇ） 、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムベルルテナ
ート（１７ｍｇ）および粉末状４人分子篩（１０ａ＋ｇ）を添加し、そして混合
物を一晩攪拌した。Ｎ−メチルモルホリンオキシド（８０ｍｇ）、テトラ−ｎ−
プロビルアンモニウムベルルテナーｈ（８ｍｇ）を添加し、２時間連続して攪拌
した。Ｎ−メチルモルホリンオキシド（８０＋＋＋ｇ）、テトラ−ｎ−プロビル
アンモニウムベルルテナート（８ｍｇ）および粉末状４人分子篩（１０ｍｇ）を
添加し、そして２時間攪拌を続けた。反応混合物をシリカゲル（Ｌｏｇ）カラム
へ注入しジクロロメタンで溶出した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると
表題化合物（２３０ｍｇ）が無色ガラス状物として得られ、これは質量およびｎ
ｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例２１
４′−エビ−ヒドロキシ−３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライド室温にてメタノール
（２ｍｌ）中に４−一オキソー３−シア八５−デオキシ−２５−シクロへキシル
−２２，２３−ソヒドロアベルメクチンＢ１モノサ・ンカライド（１１０ｍｇ）
が溶解した攪拌液へ、ホウ水素化ナトリウム（２ｍｇ）を添加した。３０分後、
反応混合物をエーテルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、
乾燥（Ｍｇ５０４）し、蒸発するとゴム状物（９６ｍｇ）が得られた。この生成
物をダイナマックス（ＤｙｎａｉｎａｘＸ商６） ］ ’直径ＯＤＳ Ｃ１８カ
ラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、２０ｍ１／分の水：メ
タノール：アセトン２０：１５：６５で溶出することにより精製した。適切なフ
ラクションを合わせて蒸発すると表題化合物（５０＋ｎｇ）が白色固体として得
られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例２２
４′−オキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライドピリジン（２ｍｌ）中に
４ ′−オキソー３−シアノー５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライドが溶解した液へヒドロキシル
アミン塩酸塩（］ＯＯｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間そして４℃で４８
時間維持した。反応混合物をエーテルおよび水の間に分配した。有機層を分離し
、飽和水性クエン酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、次いで乾燥（
Ｍｇ５０４）シ、そして蒸発した。得られた粗生成物（１００ｍｇ）をダイナマ
ックス（ＤｙｎａｍａｘＸ商標）１′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高
性能液体クロマトグラフィーにかけ、２０＋１１１／分の水：メタノール：アセ
トニトリル２０：１５：６５で溶出することにより精製した。適切なフラクショ
ンを合わせて蒸発すると表題化合物（１３ｍｇ）が白色固体として得られ、これ
は質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例 ２３
４′−エピ−メチルアミノ−４′、５−ジデオキシ−３−シアノ−２５−シクロ
へキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライド］こ業用
メチル化スピリット（１，３３ｍ１．３３％）中でメタノール（ＩＯｍｌ）、氷
酢酸（０，７１ｏ１）およびメチルアミンを混合することにより調製された溶液
０．８５！＋１を含むメタノール（Ｉａ＋１）に４ ′−オキソー３−シアノー
５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアへルメクチンＢ
１モノサッカライド（０，２ｇ）が溶解した室／！−における攪拌溶液へ、シア
ノホウ水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を２時間かけて６等分にして添加した。さ
らにシアノホウ水素化ナトリウム５ｍｇを次の１時間の間に三等分に分けて添加
し、次いでさらに８ＩＩ１ｇを一度に添加した。攪拌を３０分間続け、反応混合
物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄した。水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４） Ｌ、蒸発するとゴム
状物（１７０ｏ＋ｇ）が得られた。ゴム状物をジクロロメタンの最少量に溶解さ
せ、シリカゲル（４０ｇ）のカラムへ施し、た。ジクロロメタン：酢酸エチル−
１００：０〜Ｏ：１００で溶出後、得られた適切なフラクションを合わせ蒸発す
ると表題化合物がゴム状物とｊ７て得られた。ゴム状物をメタノール（１ａ＋１
）に溶解し、水（０゜１ｍ１）を添加した。蒸発すると表題化合物（３ｈｇ）が
白色固体として得られた。
実施例２４
２３−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル〜２
２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ジクロロメタン（１０ａ＋１）中に３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへ
キシルアベルメクチンＢ２（２３０ｍｇ）が溶解した攪拌液へ、ピリジニウムジ
クロメート（２３０ｍｇ）を添加した。２４時間後、ピリジニウムジクロメート
（２３０ｍｇ）を添加した。さらに２４時間後、ピリジニウムジクロメート（４
６０ｍｇ）を添加し、さらに２４時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し蒸発し
た。残渣（２１０ｍｇ）をジオキサン（１２０１１）に溶かし、酢酸（３，２ｍ
１）およびメトキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ）を添加した。４８時間後、混合
物を酢酸エチル（５０ｍｌ）へン］二人し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で抽１１Ｌ、次いで乾燥（ＭｇＳ０４） Ｌ、蒸発した。残渣（１２０ｍｇ）を
ダイナマックス（ＤｙｎａｍａｘＸ商標）２″直？Ｙ−ＯＤＳ Ｃ１８カラムに
おいて逆相ｉＭ＋性能液体クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール１５：８
５で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて魚介すると表
題の化合物（３７ｍｇ）が白色固体として得られ、これは質量およびｒ＋ｍｒ分
光分析により特性決定された。
実施例２５
２３−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２
２，２；３−ジヒドロアベルメクチンＢ１モノサッカライド２３−メトキシイミ
ノ−３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢｌ （１３ａ＋ｇ）を硫酸１％含有イソプロパツール（０，３
２ｍ１）に溶かした溶液を２４時間放置した。次いで混合物をエーテル（１０ｍ
＋１）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次いで乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、蒸発した。生成物をベックマン（ＢｅｃｋｍａｎｎＸ商標’）
１／２ ’直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィ
ーにかけ、水：メタノール１５：８５で溶出することにより精製した。適切なフ
ラクションを合わせて蒸発すると表題化合物（４，ｂｇ）が白色固体として得ら
れ、これは質量およびｎｉ＋ｒ分光分析により特性決定された。
実施例２６
１３−オキソ−３−ノアノー５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン
室温において３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン（０，８ｇ）が溶解した攪拌液へ、ピリ
ジニウムジクロメート（５ｇ）を添加した。３時間後、反応混合物を水−・注入
し、エーテルで三層抽出［７た。合わせたエーテル抽出液を水次いでブラインで
洗浄した。Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥（７蒸発後、生成物を、溶出液としてエーテル二石
油エーテル−１：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。適切なフラクションを合わせて蒸発すると表題化合物（０，６２ｇ）が淡黄
色泡状物として得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された
。
実施例２７
１３−メトキシイミノ−３−シアノ−５，１３−ジデオキシ−２５−シクロへキ
シル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン水（ＩＯ＋ｏｌ）に
メトキシルアミン塩酸塩（１，５ｇ）が溶解した液をメタノール（１０＋ｎｌ）
およびジオキサン（２０ａ＋１）中に１３−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ
−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン
（３００ｍｇ）が溶解した攪拌液へ５分かけて添加した。室温にて７１−１間後
、混合物を水で希釈し、エーテルで三層抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４） シ、蒸発した。
油状残渣（４０ｈ＋ｇ）をシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーにかけ、エ
ーテル：ヘキサン−１−１〜４．１次いでエーテルで溶出した。適切なフラクシ
ョンを合わせて蒸発すると、泡状物（１６７ｍｇ）が得られ、これをダイナマッ
クス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）１′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高
性能液体クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール１５：８５で溶出すること
により精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると表題化合物（９０ｍ
ｇ）が白色固体として得られ、これは質量およびｒ＋ｍｒ分光分析により特性決
定された。
実施例 ２８および２９
（ＥおよびＺ）−１３−オキシイミノ−３−シアノ−５，１３−ジデオキシ−２
５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンヒド
ロキシルアミン塩酸塩（１，５ｇ）が水（１０ｍｌ）に溶解した液を、メタノー
ル（１０ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）中に１３−オキ゛へ３−シアノー
５−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
１アグリコン（３００ｍｇ）が溶解した攪拌液へ５分間かけて添加した。室温で
７日後混合物を水で希釈しエーテルで三層抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、蒸発した。
油状残渣（３５０＋ｎｇ）をシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーにかけ、
エーテル、ヘキサン−３，２で溶出した。適切なフラクションを合わせて蒸発す
ると、泡状物が得られ、これをダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）１′
直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、
メタノール：水７９：２１で溶出することにより精製した。
適切なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合物の第一の溶出異性体（１
３ｍｇ）と表題化合物の第二の溶出１ノ“１１性体（２３ｍｇ）が得られた。両
方の５−１性体ともこれらの質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例３０
２３−エビ−ヒドロキシー：３−シアノ−５−デオキシ−２５−ジクロへキシル
アベルメク±２」影−一−−−−−−−−−−−−−−−−一一−−−−−−−
−−−−−−−Ｏ℃のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に３−シアノ−５−デ
オキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ２ （Ｉｇ）、フェノキシ酢酸
（１，６４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２，８３ｇ）が溶解した攪拌液
へ５分間かけてジエチルアゾジカルボキシレート（１，８ｍ］、）を滴下した。
反応混合物を室温まで温めた。４時間後、飽和アンモニア−メタノール溶液（６
ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾去し、濾液を室温にて一晩放置し、次いで蒸発し
た。残渣を、シリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーにかけ、エーテル
：ヘキサン−５０：５０で溶出した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると
泡状物が得られ、これをダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ Ｘ商標）１′直径Ｏ
ＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相前性能液体クロマトグラフィーにかけ、メタノ
ール：水８５：１５で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わ
せて蒸発すると表題化合物（３８ｍｇ）が白色固体として得られ、これは質量お
よびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例３１
５−クロロ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ１ヨーロッ
パ特許第２１４７３１号に記載のような２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ
ｌ （５，７ｇ）が０℃のピリジン（３０ｍｌ）に溶解した攪拌液へ、２−ニト
ロベンゼンスルホニルクロリド（２，８５ｇ）を添加した。２時間後、２−ニト
ロベンゼンスルホニルクロリド（２，８５ｇ）を除去し、０゛℃にて１時間攪拌
を続けた。反応混合物を水（２５０ｍｌ）へ注入し、酢酸エチル（２５０＋ｎｌ
、Ｘ ２）で抽出した。合わせた有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏ、 ） Ｌ、蒸発すると表題化合物が黄色泡状物（
６，５ｇ）として得られた。
実施例３２
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ１ジメチル
ホルムアミド（３０ｍｌ）中に５−クロロ−５−デオキシ−２５−シクロへキシ
ルアベルメクチン１３１ （５，８ｇ）が溶解した攪拌液へ、ジメチルホルムア
ミドにシアン化リチウムが溶解したＭ（３ｈ１．０．５Ｍ）を加えた。２４時間
後、反応混合物をエーテルおよび水の間に分配した。水層が分離し、エーテルで
２回抽出した。合わせたイｒ４層を水で２回、次いでブラインで洗浄し、乾燥（
Ｍｇ５Ｏ，’Ｉ Ｌ蒸発すると黄色の固体（５，７ｇ）が得られた。これをシリ
カゲル（１ｋｇ）におけるカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：エーテ
ル−１＝２〜１：４で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わ
せて蒸発すると泡状物（０，７３２ｇ）が得られ、これをさらにダイナマックス
（ＤｙｎａｍａｘＸ商標）で２′直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能
液体クロマトグラフィーにかけ水：メタノール：アセトニトリル−１５：２０：
６５で溶出することにより精製１−た。適切なフラクションを合わせて蒸発する
と表題化合物（４００μｌｇ）が白色固体として得られ、これは質量およびｎｍ
ｒ分光分析により特性決定された。
実施例３３
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ１モノサッ
カライド
３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢｌ （７０
ｎｇ）を、硫酸１％含有イソプロパツール（２＋ｏｌ）に溶かした溶液を１６時
間室温に維持した。反応混合物をエーテルで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液
で抽出した。何機層を乾燥（ＮａｔＳ（Ｌ）Ｌ、蒸発した。粗生成物（７０ｍｇ
）をダイナマックス（Ｄｙｎａａ＋ａｘ ）（萌標）１′直径ＯＤＳ Ｃ１８カ
ラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、メタノール：水８５
：１５で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発する
と、表題化合物が白色固体として得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析によ
り特性決定された。
実施例３４
３−シアノ−４’、２３−ジアセチル−４′、５−ジデオキシ−２２，２３−ジ
ヒドロ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ１
室／！−にてトリエチルアミン（２４４μｍ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）
中に３−シアノ−５−デオキシ−２５−シクロへキシルアベルメクチンＢ２ （
１１３ｒｎｇ）が溶解した攪拌液へ、無水酢酸（１６２μｍ）を添加した。１．
５時間後、トリエチルアミン（２４４μｌ）、無水酢酸（４００μｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（１０＋ｎｇ）を添加し、そしてさらに２２時間攪拌
を続けた。反応混合物をジクロロメタン（１０ｏＩ＋＋１）で希釈し、希クエン
酸水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ＊５Ｏａ） Ｌ、蒸発すると
ゴム状物（２３０ｍｇ）が得られ、これをダイナ７−／クス（ＤｙｎａｍａｘＸ
商標）２′直径０ＤｓＣ１８カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィー
にがけ、水とメタノール９：９１で溶出することにより精製した。適切なフラク
ションを合わせて蒸発すると、表題化合物が非晶質白色粉末として得られ、これ
は質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例３５
４′−Ｏ−アセチル−３−シアノ−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−２５
−シクロへキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライドジクロロメタン（２ｍｌ
）中に３−シアノ−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロアベル
メクチン旧モノサッカライド（３５ｍｇ）が溶解した液へ、無水酢酸（０，ｂ＋
１）およびトリエチルアミン（０，１ｍ１）を添加し、混合物を室温で４８時間
攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０＋ｎｌ）で希釈し、希クエン酸水
溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ、５（Ｌ） Ｌ、蒸発した。得ら
れたゴム状物をエーテル（２ｇ＋１）に溶解させシリカ セプーバック（Ｓｅｐ
−ＰａｃｋＸ商標）に通した。溶出液を蒸発し、粗生成物をさらにダイナマック
ス（Ｄｙｎａｍａｘ） ２ ’直径ＯＤＳ Ｃ１８カラムにおいて逆相高性能液
体クロマトグラフィーにかけ、メタノール：水９１：９で溶出することにより精
製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると表題化合物（ｌ１ｍｇ）が非
晶質白色粉末として得られ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定さ
れた。
実施例３６
３−シアノ−５−デオキシ−ミルベマイシンＤ米国特許第４．３４６．１７１号
に記載のようなミルベマイシンＤ （２ｇ）を０℃のピリジン（１５ｍｌ）に溶
解した攪拌液へ、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１，５ｇ）を３０分
上等分にして添加した。２時間後、ピリジンを蒸発し、そして残渣をエーテルお
よび希塩酸の間に分配した。有機層を水次いでブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳ０
４） Ｌ蒸発すると黄色泡状物（２，２５ｇ）が得られた。これをジメチルホル
ムアミド（１８，５ｍ１）中に溶かし、ジメチルホルムアミドにシアン化リチウ
ムが溶解したＭ（１８，５ｍ１．０．５Ｍ）を加えた。２４時間室温で攪拌後、
混合物をエーテルおよび水の間に分配した。水層が分離し、エーテルで３回抽出
した。合わせたエーテル抽出液を乾燥（Ｍｇ５Ｕ４） Ｌ蒸発すると油状物（１
，８ｇ）が得られた。これをシリカゲル（４００ｇ）におけるカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、エーテル：ヘキサン−１：２〜２：１で溶出することにより精
製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると泡状物が得られ、これをさら
に、シリカゲル（５０ｇ）におけるカラムクロマトグラフィーにかけ、エーテル
：ヘキサン−１：９〜１：３で溶出することにより精製した。適切なフラクショ
ンを合わせて蒸発すると、ヘキサン磨砕時に、表題化合物が白色固体として得ら
れ、これは質量およびｎｍｒ分光分析により特性決定された。
実施例３７
５−デオキシ−３，４，２２，２３−テトラヒドロ−へ２・コ・４・６−２５−
シクロへキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド
０℃で無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に２２．２３−ジヒドロ−２５−
シクロへキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド（５，００ｇ） 、トリフ
ェニルホスフィン（３，４６ｇ）および４−ニトロフェノール（０，９２ｇ）が
溶解した攪拌液へ、ジエチルアゾジカルボキシレート（２，３ｍ１）を添加した
。３０分後、トリフェニルホスフィン（１，６ｇ）およびジエチルアゾジカルボ
キシレート（２，Ｏｎ＋１）を添加し、さらに３０分攪拌を続け、その間反応混
合物を室温まで温めた。１．８−ジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−
エン（８ｍｌ）を３０分間に四回に分けて添加し、次いで混合物をエーテル（５
００ｍｌ）で希釈した。混合物を水性クエン酸（２５０ｍ１． ｘ２）、水酸化
ナトリウム（２５０ｍ１． ｘ２）およびブライン（２５０＋ｎ１． Ｘ ２）
で６し浄した。各水層をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせたイ」４層
をブライン（２５０μｌ）で洗い、乾燥（ＮｎｚＳ（Ｌ） ｌ、蒸発した。残渣
をシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：エー
テル−１：１〜１．３で溶出することにより精製した。適切なフラクションを合
わせて蒸発すると表題化合物（１，７８ｇ、）が淡１．７色固体として得られ、
これは質ｊ辻およびｎｏ＋ｒ分光つ＞４Ｊｉにより特性決定された。
調製例１
１３−デオキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１アグリコン
表題化合物は、米国特許第５．０８９．４８０号に記載のように、２２．２３−
ジヒドロアベルメクチンＢｌａの１３位で同様の脱官能基化についてのヨーロッ
パ特許第ｏｏｚｓ１５＝に記載されている手法を行うことにより、２５−シクロ
へキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１から調製された。
調製例２
１３−デオキシ−２３−メトキシ−２５−シクロへキシル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１アグリコン
表題化合物は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９３１００３６号に記載のように、２
２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａの１３位で同様の脱官能基化について
のヨーロッパ特許第ｏ。
０２６１５号に記載されている手法を行うことにより、２３−メトキシ−２５−
シクロへキシル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１から調製された。
手続補正書
平成 ６年 ９月 ７喝