KR100186946B1 - 도라멕틴의 구충활성 중간체 및 도라멕틴의 제조방법 - Google Patents

도라멕틴의 구충활성 중간체 및 도라멕틴의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 발효 공정의 부산물로부터 반합성된, 도라멕틴(doramectin)이라는 하기 일반식(I)의 화합물의 중간체 및 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 :
본 발명에 의해 제조된 중간체는 또한 구충제로서의 유용성을 갖는다. 본 발명의 방법에서는 열분해 단계 동안에 반응 불활성 기체를 계속 스파징시키며, 그 결과 상기 전환에서 총수율이 현저하게 개선된다.

Description

[발명의 명칭]
도라멕틴의 구충활성 중간체 및 도라멕틴의 제조방법
[발명의 배경]
본 발명은 도라멕틴(doramectin)이라는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 있어서의 신규한 중간체 및 상기 중간체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다:
본 발명은 또한 상기 중간체의 구충제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 도라멕틴을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
도라멕틴은 아버멕틴(avermectin)이라고 알려진 2차 대사산물군에 속하는 광범위한 구충제 및 기생충 구제약이다. 도라멕틴은 본원에서 참조 문헌으로 인용된 미합중국 특허 제5,089,480호에 기술된 바와 같이, 무기염, 및 탄소 및 질소 동화 공급원을 함유하는 수성 영양 배지에서 유산소 조건하에서 ATCC 31267, 31271 또는 31272와 같은 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)라는 미생물의 아버멕틴 생산 균주를 발효시킴으로써 제조할 수 있다. 또다른 아버멕틴 생산 균주는 듀톤(Dutton) 등의 문헌[Journal of Antibiotics, 44, 357-65(1991)]에 기술된 스트렙토마이세스 아버미틸리스 ATCC 53568이다. 스트렙토마이세스 아버미틸리스 ATCC 31267, 31271, 31272 및 53568은 현재 미합중국 메릴랜드 20852 로크빌 파크론 드라이브 12301에 소재하는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)에 부다페스트 조약하에 기탁되어 있다.
전술한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 발효 공정 동안에 다양한 부산물들을 단리시킬 수 있다. 상기 정의된 미생물의 발효 공정 동안에 단리시킬 수 있는 주요한 부산물은 상기 일반식(Ⅱ)의 구조를 갖는다. 스트렙토마이세스 아버미틸리스 ATCC 53568의 발효 브로스로부터 일반식(Ⅱ)의 화합물의 단리는 듀톤 등의 전술된 문헌에 기술되어 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 미합중국 특허 제5,089,480호에 개시되고 특허청구된 활성 구충제 및 기생충 구제약이다. 그러나, 도라멕틴이 바람직하다. 본 발명의 방법은 일반식(Ⅱ)의 부산물을 사용하여 이를 더욱 가치있는 구충제인 일반식(Ⅰ)의 도라멕틴으로 전환시킨다.
상기 방법의 전체를 통해서 이루어지는 변환은 C-23 하이드록실 그룹이 제거되고 분자의 C-22 내지 C-23 위치에 올레핀이 남는 것이다. 약간 상이한 아버멕틴에 상기와 동일한 변환을 이루면서 수율이 낮은 방법이 보고된 바 있다. 예를 들면, 2차 부틸 그룹 대신에 C-25 사이클로헥실 그룹이 있을 때, 변환은 5단계를 거쳐 약 3.6%의 총수율을 갖도록 이루어진다(Mrozik 등의 문헌[Tetrhedron Letters, 1982, 23, 2377-78]을 참조). 종래 방법의 낮은 수율을 고려할 때, 출발 물질이 더욱 효과적으로 도라멕틴으로 전환되는 방법을 발명하는 것이 요구된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 높은 총수율로 도라멕틴으로 전환시키는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 공정에 유용한 중간체를 제공하는 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 일반식(Ⅲ)의 신규한 중간체를 제공한다:
상기식에서, R1은 (C2-C5)알카노일 또는 아릴옥시아세틸이고 R2는 수소 또는 아릴옥시티오카보닐이다.
본 발명은 일반식(Ⅳ)의 신규한 중간체를 제공한다:
상기식에서, R1은 (C2-C5)알카노일 또는 아릴옥시아세틸이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 (C2-C5)알카노일, 페녹시아세틸 또는 (C1-C4)알킬페녹시아세틸이고 R2가 수소 또는 (C1-C4) 알킬페녹시티오카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물이다. 상기 군에 속하는 특히 바람직한 화합물은 R1이 아세틸 또는 페녹시아세틸이고 R2가 수소 또는 p-톨릴옥시티오카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물이다.
또한 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 (C2-C5)알카노일, 페녹시아세틸 또는 (C1-C4)알킬페녹시아세틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물이다. 상기 군에 속하는 특히 바람직한 화합물은 R1이 아세틸 또는 페녹시아세틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
본 발명은 또한, 하기 (a) 내지 (d)의 연속 단계들을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(R4CO)20 또는 R4COX의 아실화제(R4는 아릴옥시메틸이고 X는 C1 또는 Br임)와 반응시킴으로써 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 H인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키는 단계;
(b) 상기 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 H인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R3OC(=S)X의 화합물(R3는 아릴이고 X는 C1 또는 Br임)과 반응시켜 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키는 단계;
(c) 상기 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 약 150 내지 약 200℃에서 약 2시간 내지 약 48시간동안 탄산칼슘의 존재하에 반응 불활성 기체를 계속 스파징시키면서 반응시켜 R1이 아릴옥시아세틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
(d) 상기 R1이 아릴옥시아세틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알콜 용매중에서 염기와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 단계.
본 방법중에서 특히 바람직한 방법은 상기 반응 불활성 기체가 질소인 방법이다. 상기 특히 바람직한 방법중에서 특별히 바람직한 방법은 염기가 NH3, KOH, KCN, Na2CO3, Na2HCO3또는 NaOAc인 방법이다. 상기 특별히 바람직한 방법중에서 더욱 특히 바람직한 방법은 본 발명의 특히 바람직한 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명은 또한, 하기 (a) 내지 (d)의 연속 단계들을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식 (R4CO)2O 또는 R4COX의 아실화제(R4는 (C1-C4)알킬이고, X는 C1 또는 Br임)와 반응시킴으로써 R1이 (C1-C4)알카노일이고 R2가 H인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키는 단계;
(b) 상기 R1이 (C1-C4)알카노일이고 R2가 H인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R3OC(=S)X의 화합물(R3는 아릴이고 X는 C1 또는 Br임)과 반응시켜 R1이 (C1-C4)알카노일이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키는 단계;
(c) 상기 R1이 (C1-C4)알카노일이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 약 150 내지 약 200℃에서 약 2시간 내지 약 48 시간동안 탄산칼슘의 존재하에 반응 불활성 기체를 계속 스파징시키면서 반응시켜 R1이 (C1-C4)알카노일인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
(d) 상기 R1이 (C1-C4)알카노일인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응 불활성용매중에서 리튬 알루미늄하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 단계.
상기 방법중에서 특히 바람직한 방법은 반응 불활성 기체가 질소인 방법이다. 상기 특히 바람직한 방법중에서 더욱 특히 바람직한 방법은 본 발명의 특히 바람직한 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명은 또한 구충에 효과적인 양의 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 기생충증을 앓는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 화합물은 하기에 자세하게 설명될 본 발명의 방법에 따라 용이하게 제조한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 본원에서 참조문헌으로서 인용된 미합중국 특허 제5,089,480호에 기술된 유용한 구충제 및 기생충 구제약이다. 도라메틱은 본 발명의 전술한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 리튬알루미늄하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 반응시키거나, 제거될 에스테르의 종류에 따라 에스테르를 비누화시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 (C2-C5)알카노일인 경우, 반응 불활성 용매중에서 약 -100℃ 내지 0℃에서 약 15분 내지 약 24 시간동안 R1이 (C2-C5)알카노일인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 리튬 알루미늄하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 반응시킴으로써 (C2-C5)알카노일옥시 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시킨다. 상기 반응에 적합한 불활성 용매는 선택된 환원제의 종류에 따라 다르며, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메톡시메틸 에테르 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매로부터 선택되나 이에 국한되지는 않는다. 상기 반응에 특히 바람직한 환원제는 리튬 트리에틸보로하이드라이드이고 특히 좋은 용매는 테트라하이드로푸란이다. 시약을 재료와 혼합시키는 동안 및 그후 통상적으로 약 15분 내지 1 시간동안의 짧은 시간동안은 일반적으로 온도를 -78 내지 -70℃로 유지시킨다. 혼합이 완료된 직후, 일반적으로 15분 내지 1시간후, 온도를 서서히 주위 온도로 상승시킨다. 반응 혼합물을 급냉시키고 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 당해 분야의 보통 기술자에게 공지된 표준 방법에 따라 단리시킨다.
R1이 아릴옥시아세틸인 경우, 알콜성 용매중에서 약 -75℃ 내지 약 0℃에서 약 15분 내지 약 24시간동안 R1이 아릴옥시아세틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 반응시킴으로써 아릴옥시아세틸옥시 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시킨다. 특히 바람직한 알칼리 금속 수산화물은 수산화 칼륨이고 특히 바람직한 용매는 메탄올이다. 일반적으로 반응은 -35℃의 온도에서 약 1시간동안 수행하고, 그 이후에는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 당해 분야의 보통 기술자에게 공지된 표준 방법에 따라 단리시킨다. 한편으로는 상기 반응을 알칼리 금속 수산화물 대신에 암모니아를 사용하여 수행할 수도 있다. 암모니아를 사용하는 경우에는 반응은 일반적으로 약 -35 내지 약 0℃에서 약 1시간 내지 약 16시간동안 수행한다. 상기 반응은 바람직하게는 메탄올중에서 -15℃에서 약 5 내지 6시간동안 수행한다. 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야의 보통 기술자에게 공지된 표준 유기 화학 방법에 따라 단리시킨다.
2-메톡시에틸 에테르 또는 2-에톡시에틸 에테르와 같은, 그러나 이에 국한되지는 않는 고비점 용매중에서 약 150 내지 약 200℃에서 약 2 내지 약 48 시간동안 본 발명의 일반시(Ⅲ)의 화합물을 반응시킴으로써 본 발명의 방법에 따라 일반식(Ⅳ)의 화합물을 용이하게 제조한다. 최대 수율을 얻기 위해서는, 반응 혼합물을 질소 또는 아르곤과 같은 반응 불활성 기체로 계속 스파징시킨다. 반응을 156℃ 내지 158℃에서 2-메톡시에틸 에테르중에서 12시간동안 질소 기체로 계속 스파징시키면서 수행하는 것이 특히 바람직하다. 반응이 완결되었을 때, 생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 당해 분야의 보통 기술자에게 공지된 표준 방법에 따라 단리시킨다.
피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 양성자 소거제의 존재하에 약 30분 내지 약 12시간동안 반응 불활성 용매중에서 R2가 수소인 본 발명의 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R3OC(=S)X(R3은 상기 정의된 바와 같음)의 할로티오노포르메이트와 반응시킴으로써 본 발명의 방법에 따라 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식( Ⅲ)의 화합물을 제조한다. 상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매는 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시메틸 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 방향족 용매(예: 톨루엔, 크실렌 및 벤젠) 및 염소화된 용매(예: 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드)를 포함한다. 상기 반응에 바람직한 용매는 에틸 아세테이트 또는 톨루엔이다. 반응을 2 내지 4시간동안 수행하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 40℃ 내지 각 반응을 위해 선택한 용매의 환류 온도에서 가열시킨다. 반응 혼합물을 급냉시키고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 표준 방법에 따라 단리시킨다.
R2가 수소이고 R1이 (C2-C5)알카노일 또는 아릴옥시아세틸인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 본 발명의 방법에 따라 용이하게 제조한다. 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은, 그러나 이에 국한되지는 않는 양성자 소거제의 존재하에 반응 불활성 용매중에서 약 -75℃ 내지 약 0℃의 온도에서 약 5분 내지 약 8시간동안 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아실화제와 반응시킨다. 상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매는 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화된 용매를 포함한다. 적합한 아실화제는 산 할라이드(통상 산 클로라이드임) 또는 산 무수물이다. 상기 반응에서 아실화제로서 산 클로라이드를 사용하는 경우, 특히 바람직한 유기 아민은 피리딘이다. 상기 반응에서 아실화제로서 산 무수물을 사용하는 경우, 특히 바람직한 유기 아민은 트리에틸아민이다. 아실화제로산 클로라이드를 사용하든지 산 무수물을 사용하든지에 상관없이 상기 반응에 일반적으로 바람직한 용매는 염소화된 용매이다. 메틸렌 클로라이드가 특히 바람직하다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 급냉시키고 R2가 수소이고 R1이 (C2-C5)알카노일 또는 아릴옥시아세틸인 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 표준 유기 화학 방법에 따라 단리시킨다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 본원에서 참조문헌으로 인용된 미합중국 특허 제5,089,480호에 기술된 바와 같이, ATCC 31267, 31271 또는 31272와 같은 스트렙토마이세스 아버미틸리스의 아버멕틴 생산 균주의 발효를 통해 단리시킬 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하기 위한 다른 방법은 듀튼 등의 문헌[Journal of Antibiotics, 44, 357-65(1991)]에 기술된 스트렙토마이세스 아버미틸리스 ATCC 53568의 발효 브로스로부터 단리시킴을 포함한다.
본 발명의 신규한 화합물(Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 도라멕틴을 합성하는데, 중간체로서 유용하다.
본 발명의 신규한 화합물(Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 구충제로서 또한 유용하다. 상기 화합물(Ⅲ) 및 (Ⅳ)를 구충제로서 사용하는 유용성은 그레이션(Gration) 등의 문헌[Veterinary Parasitology, 42, 1992, 273-279]에 기술된 설치류의 생체내 실험에서 상기 화합물의 활성에 의해 증명된다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 기생충 구제약, 외부기생충 구제약, 살충제 및 살진드기제로서 특별한 유용성을 갖는 높은 활성의 구충제이다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 가축 및 가금류를 감염시킬 뿐만 아니라 돼지, 양, 말 및 소에 대해서도 심각한 경제적 손실을 야기시킬 수 있는, 선충이라는 기생충 군에 의해 가장 빈번하게 발생되는 병인 기생충증을 특히 포함하는, 내부기생충에 의해 야기되는 다양한 상태를 치료 또는 예방하기에 효과적이다. 도라멕틴은 또한 개의 디로필라리아(Dirofilaria) 및 안사이클로스토마(Ancyolstoma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트론길로이드(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아(Capillaria), 트리쿠리스(Trichuris), 엔테로비우스(Enterobius)와 같은 다양한 기생충 및 필라리아충과 같이 혈액 또는 기타 조직 및 기관에서 발견되는 기생충 및 스트론길로이드 및 트리키넬라와 같이 장외에서 발견되는 기생충을 포함하는, 다양한 동물을 감염시킬 수 있는 기타 선충의 구제에도 유용하다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 또한 진드기, 좀진드기, 이, 벼룩, 금파리, 무는 곤충과 같은 동물 및 조류의 절지동물문 외부기생충 및 소 및 말을 감염시킬 수 있는 이동성 쌍시류의 유충을 포함하는 외부기생충 감염을 치료 및 예방할 수 있다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 또한 거미 좀진드기, 진디, 모충과 같은 저장 곡물 및 농작물의 해충 및 메뚜기와 같은 이동성 메뚜기목 곤충의 구제 뿐만 아니라, 바퀴벌레, 옷나방, 카펫트, 딱정벌레 및 집파리와 같은 가정용품에 서식하는 해충의 구제에 유용하다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 치료해야 할 숙주 동물 및 관련된 기생충 또는 곤충의 특정 종에 특정 용도에 적합한 배합물로서 투여된다. 기생충 구제약으로 사용하는 경우, 상기 화합물을 캡슐, 환괴, 정제 또는 바람직하게는 액상 음약의 형태로 경구 투여할 수 있고, 한편으로는 주사하거나 살포하거나 삽입물로서 투여할 수 있다. 상기 배합물은 표준 수의학 실시예에 따른 종래의 방법으로 제조한다. 따라서, 캡슐, 환괴 또는 정제는 활성 성분을, 붕해제 및/또는 결합제(예: 전분, 락토스, 활석, 스테아르산 마그네슘 등)를 추가로 포함하는 적당한 미분된 희석제 또는 담체와 혼합함으로써 제조한다. 음약은 분산제 또는 습윤화제 등을 포함하는 수용액에 활성 성분을 분산시킴으로써 제조하고, 주사제는 기타 물질, 예를 들면 용액을 혈액과 등장성이 되도록 하기에 충분량의 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 용액의 형태로 제조할 수 있다. 상기 배합물들은 치료할 숙주 동물의 종, 감염의 중증도 및 유형, 및 숙주의 체중에 의존하는 활성 성분의 중량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 경구 또는 주사 투여인 경우, 동물 체중 1㎏당 약 0.001 내지 10㎎의 투여량을 1일 내지 5일간 1회 투여하거나 나누어서 투여하는 것이 만족스러우나, 물론 이보다 더 많거나 적은 투여량을 지시할 수도 있으며 이들은 본 발명의 범위내에 있다. 경구 또는 주사 투여의 경우, 동물 체중 1㎏당 약 0.02㎎ 내지 2㎎을 1일 내지 5일간 1회 투여하거나 나누어서 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
다른 방법으로, 화합물을 동물 사료와 함게 투여할 수 있고 이를 위해서는 농축된 사료 첨가제 또는 예비 혼합물을 제조하여 통상의 동물 사료와 혼합할 수 있다.
살충제 및 농작물 해충의 구제에 사용하기 위해서, 화합물을 표준 농업 실시에 따른 스프레이, 분진, 유화액 등의 형태로 투여할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구항에서 사용된 반응 불활성 용매란 원하는 생성물의 수율에 부정적으로 영향을 미치는 방식으로 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 임의의 용매를 말한다. 반응 불활성 기체는 원하는 생성물의 수율에 부정적으로 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 임의의 기체를 말한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구항에서 사용된 아릴이란 페닐 또는 1개 내지 3개의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 페닐을 말한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구항에서 사용된 아릴옥시란 페녹시 또는 1개 내지 3개의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 페녹시를 말한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예들의 구체적인 상세한 사항에만 국한되지는 않는다는 것을 이해해야 한다.
[실시예 1]
R1이 페녹시아세틸이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물
400㎖의 메틸렌 클로라이드 및 10㎖의 무수 피리딘중의 20g의 일반식(II)의 화합물의 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각시키고 15.1㎖의 페녹시아세틸 클로라이드를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 -70 내지 -78℃로 유지시키고 250㎖의 중탄산나트륨의 포화용액을 사용하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 1.5시간동안 교반하고, 유기층을 분리시키고, 250㎖의 중탄산나트륨 포화용액으로 재추출하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 25.7g의 순도 97%의 표제 화합물을 회색 고체(수율 96%)로서 수득하였다. HPLC 체류시간은 7.9분이었다(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)): 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=559 : 383 : 58; 1.5㎖/분; UV 245nm).
[실시예 2]
R1이 페녹시아세틸이고 R2가 p-톨릴옥시티오카보닐인 일반식(III)의 화합물
100㎖의 톨루엔 및 30㎖의 무수 피리딘중의 10g의 실시예 1의 표제 화합물의 용액을 질소하에서 100℃로 가열시키고 7.7㎖의 O-p-톨릴클로로티오노포르메이트를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 100±5℃로 유지시켜 반응을 완결시키고 약 50℃로 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 이를 120㎖의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 120㎖의 물로 추출하고 100㎖의 중탄산나트륨 포화용액으로 2회 추출하였다. 분리된 유기상을 약 80㎖가 되게 농축시키고, 여과시키고, 2개의 실리카겔 카트리지를 장착한 프레프-500 시스템(Prep-500 system)(워터스 어소시에이트(Waters associates))를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 용리액은 75 : 25의 헥산 : 에틸 아세테이트였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 진공중에서 제거하여 9.8g의 순도 95.7%의 생성물을 밝은 황갈색 고체(수율 83.2%)로서 수득하였다. HPLC 체류시간은 15.2분이었다(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=559 : 383 : 58; 1.5㎖/분; UV 245nm).
[실시예 3]
5,4-O-디페녹시아세틸-도라멕틴
R1이 페녹시아세틸인 일반식(IV)의 화합물
90㎖의 2-메톡시에틸 에테르중의 8.5g의 실시예 2의 표제 화합물의 용액에 4.5g의 탄산칼슘을 첨가하였다. 질소 스트림으로 계속 스파징하는 동시에 화합물을 잘 교반시키면서 156 내지 158℃로 가열시켰다. 156 내지 158℃에서 24시간후에, 혼합물을 분석하였더니 6.68g의 생성물(수율 90%)이 존재함을 알 수 있었다. 혼합물을 여과시킨 후, 용매를 진공중에서 증발시켜 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. HPLC 체류시간은 10.4분이었다(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=559 : 383 : 58; 1.5㎖/분; UV 245nm).
[실시예 4]
5,4-O-디페녹시아세틸-도라멕틴
(R1이 페녹시아세틸인 일반식(IV)의 화합물)
20ml의 2-에톡시에틸 에테르중의 1g의 실시예 2의 표제 화합물의 용액에 500mg의 탄산칼슘을 첨가하였다. 질소 스트림으로 계속 스파징시키는 동시에 혼합물을 잘 교반시키면서 185℃로 가열시켰다. 185℃에서 5시간후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 용액을 HPLC로 분석하여(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=559 : 383 : 58; 1.5ml/분; UV 245nm) 796mg의 생성물(수율 91%)이 존재함을 알 수 있었다.
[실시예 5]
도라멕틴(일반식(I)의 화합물)
1ml의 2-메톡시에틸 에테르 및 3.5ml의 메탄올중의 500mg의 실시예 3의 표제 화합물의 용액을 -35℃로 냉각시키고 2.1ml의 2M 메탄올성 KOH 용액을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 잘 교반하면서 -35℃로 유지시켜 반응을 완결시키고 0.5ml의 메탄올에 용해시킨 252mg의 빙초산을 첨가하였다. 냉각을 중단시키고 1시간동안 2.2ml의 물을 적가하면 결정화가 개시된다. 주위온도에서 1시간동안 교반시킨후, 결정을 여과에 의해 수집하고, 0.5ml의 7 : 3 메탄올 : 물로 2회 세척하고 진공 오븐에서 건조시켰다. 메탄올/물로부터 재결정화시켜 272mg의 순도 93.8%의 생성물(수율 70.6%)을 수득하였다. HPLC 체류시간은 6.5분이었다(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=860 : 51 : 89; 1.5ml/분; UV 245nm).
[실시예 6]
도라멕틴(일반식(I)의 화합물)
75ml의 메탄올중의 6.6g의 실시예 3의 표제 화합물의 용액을 -15℃로 냉각시키고 여기에 메탄올중의 75ml의 암모니아 포화용액을 첨가하였다. 혼합물을 5.5시간동안 -15℃로 유지시켜 반응을 완결시키고 30분동안 질소로 스파징시켰다. 휘발물을 진공중에서 제거하고, 그 결과 생성된 담황색 오일을 45ml의 메탄올로 용해시키고, 용액을 여과에 의해 정화시켰다. 용액에 5ml의 물을 적가하면 결정화가 개시된다. 혼합물을 주위온도에서 2시간동안 교반시킨 후, 6.3ml의 물을 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 1.5시간동안 추가로 교반시킨 후 고체를 여과에 의해 수집하고 2.5ml의 메탄올 : 물(7 : 3)로 2회 세척하였다. 진공 오븐에서 주위 온도에서 24시간동안 건조시킨 후, 3.75g의 순도 87.7%의 생성물(수율 64%)을 수득하였다.
[실시예 7]
R1이 아세틸이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물
질소하에서 200ml의 메틸렌 클로라이드중의 20g의 일반식(II)의 화합물의 용액에 28.6g의 트리에틸아민 및 1.06g의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 용액을 -5℃ 내지 0℃로 냉각시키고 14.5g의 아세트산 무수물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분동안 유지시켜 반응을 완결시키고 0℃에서 200ml의 중탄산나트륨 포화 용액으로 급냉각시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 재추출시키고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공중에서 제거하여 22.2g의 순도 95%의 생성물을 백색 고체(수율 96.7%)로서 수득하였다. HPLC 체류시간은 6.6분이었다(울트라스피어(Ultraspere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=559 : 383 : 58; 1.5ml/분; UV 245nm).
[실시예 8]
R1이 아세틸이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물
질소하에서 100ml의 톨루엔중의 5g의 일반식(II)의 화합물의 슬러리에 7.24g의 트리에틸아민 및 266mg의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 3.58g의 아세트산 무수물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 -15℃에서 30분동안 교반하여 반응을 완결시키고 50ml의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 급냉시키고 주위 온도에서 1시간동안 교반시켰다. 유기층을 50ml의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회 재추출시키고, 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여 용매를 부분 증류시켜 건조시켰다. 용액을 HPLC로 분석하여(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=902 : 36 : 62; 1.0ml/분; UV 245nm) 5.27g의 생성물(수율 96.5%)이 함유되었음을 알 수 있었다.
[실시예 9]
R1이 아세틸이고 R2가 p-톨릴옥시티오카보닐인 일반식(III)의 화합물
질소하에서 200ml의 에틸 아세테이트중의 20g의 실시예 7의 표제 화합물의 용액에 60ml의 무수 피리딘을 첨가하고 22.2g의 O-p-톨릴클로로티오노포르메이트를 첨가하였더니 황색 침전이 생성되었다. 혼합물을 2시간동안 잘 교반시키면서 환류 가열시켜 반응을 완결시키고 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 진공중에서 제거시키고 잔류물을 150ml의 에틸 아세테이트 및 150ml의 물 사이에 분배시키고 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회 추출하고 물로 1회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 25ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 여과에 의해 정화시키고 2개의 실리카겔 카트리지를 장착한 프레프-500 시스템(워터스 어소시에이트)을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 용리액은 70 : 25 : 5 의 헥산 : 에틸 아세테이트 : 메틸렌 클로라이드였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 진공중에서 제거하여 19g(수율 82.6%)의 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류시간은 17.1분이었다(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=902 : 36 : 62; 1.0ml/분; UV 245nm).
[실시예 10]
5,4-O-디아세틸-도라멕틴
(R1이 아세틸인 일반식(IV)의 화합물)
9.5g의 탄산칼슘의 현탁액을 질소 스트림으로 계속 스파징시키면서 156 내지 158℃로 가열시켰다. 상기 혼합물에 18.7g의 실시예 9의 표제 화합물을 첨가하고, 가열하고, 교반하고 질소로 25시간동안 계속 스파징시켰다. 50℃로 냉각시킨후, 혼합물을 여과시키고 용매를 진공중에서 제거시켰다. 잔류물을 55ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 25ml의 에틸 아세테이트 및 70ml의 헥산을 첨가하고, 용액을 여과시키고, 2개의 실리카겔 카트리지를 장착한 프레프-500 시스템(워터스 어소시에이트)를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 용리액은 70 : 25 : 5의 헥산 : 에틸 아세테이트 : 메틸렌 클로라이드였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 진공중에서 제거하여 13.7g의 순도 87%의 생성물을 황색 고체(수율 74.8%)로서 수득하였다. HPLC 체류시간은 11.1분이었다(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=902 : 36 : 62; 1.0ml/분; UV 245nm).
[실시예 11]
5,4-O-디아세틸-도라멕틴
(R1이 아세틸인 일반식(IV)의 화합물)
25ml의 2-에톡시에틸 에테르중의 504mg의 실시예 9의 표제 화합물의 용액에 250mg의 탄산 칼슘을 첨가하였다. 혼합물을 질소 스트림으로 계속 스파징시키는 동시에 잘 교반하면서 183 내지 185℃로 가열하였다. 183 내지 185℃에서 1.5시간후에, 혼합물을 분석하여 364.4mg의 생성물(수율 84.7%)이 존재함을 알 수 있었다.
[실시예 12]
도라멕틴(일반식(I)의 화합물)
질소하에서 -72℃로 냉각시킨 145ml 무수 테트라하이드로푸란중의 7.3g의 실시예 10의 표제 화합물의 용액에 테트라하이드로푸란 용액중의 59.5ml의 1.0M 리튬 트리에틸보로하이드라이드를 45분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 -72 내지 -70℃에서 교반하고 실온으로 서서히 가온시켜 반응을 완결시켰다. 혼합물을 75ml의 물 및 75ml의 메틸렌 클로라이드로 급냉시키고 1시간동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 75ml의 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합한 것을 75ml의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 54ml의 메탄올에 용해시키고, 용액을 여과에 의해 정화시켰다. 상기 용액에 6.9ml의 물을 20분에 걸쳐 적가하였더니 결정화가 개시되었다. 혼합물을 주위 온도에서 15분동안 교반시키고 6.2ml의 물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 2ml의 75 : 25의 메탄올 : 물로 2회 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 4.27g의 순도 89.5%의 생성물(수율 57.3%)을 수득하였다.
[실시예 13]
질소 스파징이 열적 제거 반응에 미치는 영향
55ml의 2-메톡시에틸 에테르중의 5.3g의 실시예 2의 표제 화합물의 용액에 2.5g의 탄산 칼슘을 첨가하였다. 혼합물을 잘 교반시키면서 157℃로 가열시키는 동싱에 질소 스트림을 기체 분산 튜브를 통해 계속 스파징시켰다. 154 내지 157℃에서 30시간이 지난후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, HPLC로 분석하였다(울트라스피어(Ultrasphere) ODS 5μ, 25cm×4.6mm(벡크만(Beckman)); 메탄올 : 아세토니트릴 : 물=559 : 383 : 58; 1.5ml/분; UV 245nm). 분석 결과, 3.93g의 5,4-O-디페녹시아세틸-도라멕틴(수율 84.8%)이 존재함을 알 수 있었다.
동일한 양의 실시예 2의 표제 화합물을 사용하여 동일한 조건하에서 실시예를 반복하되 질소 스파징을 겸하지 않았다. 상기 경우의 생성물 수율은 47.5%였으므로 질소 스파징을 하는 것이 이롭다는 것을 알 수 있었다.

Claims (7)

  1. 하기 (a) 내지 (d)의 연속 단계들을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법; (a) 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식(R4CO)2O 또는 R4COX의 아실화제(R4는 아릴옥시메틸이고, X는 Cl 또는 Br임)와 반응시킴으로써 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 수소인 하기 일반식(III)의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 상기 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물을 일반식 R3OC(=S)X의 화합물(R3는 아릴이고 X는 Cl 또는 Br임)과 반응시켜 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(III)의 화합물을 생성시키는 단계; (c) 상기 R1이 아릴옥시아세틸이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(III)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 약 150 내지 약 200℃에서 약 2시간 내지 약 48 시간동안 탄산칼슘의 존재하에 반응 불활성 기체를 계속 스파징시키면서 반응시켜 R1이 아릴옥시아세틸인 일반식(IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (d) 상기 R1이 아릴옥시아세틸인 일반식(IV)의 화합물을 알콜 용매중에서 염기와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 반응 불활성 기체가 질소인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 염기가 NH3, KOH, KCN, Na2CO3, NaHCO3또는 NaOAc인 방법.
  4. 하기 (a) 내지 (d)의 연속 단계들을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법; (a) 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식(R4CO)2O 또는 R4COX의 아실화제(R4는 (C1-C4)알킬이고, X는 Cl 또는 Br임)와 반응시킴으로써 R1이(C1-C4)알카노일이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 상기 R1이 (C1-C4)알카노일이고 R2가 수소인 일반식(III)의 화합물을 일반식 R3OC(=S)X의 화합물(R3는 아릴이고 X는 Cl 또는 Br임)과 반응시켜 R1이 (C1-C4)알카노일이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(III)의 화합물을 생성시키는 단계; (c) 상기 R1이 (C1-C4)알카노일이고 R2가 아릴옥시티오카보닐인 일반식(III)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 약 150 내지 약 200℃에서 약 2시간 내지 약 48 시간동안 탄산칼슘의 존재하에 반응 불활성 기체를 계속 스파징시키면서 반응시켜 R1이 (C1-C4)알카노일인 일반식(IV)의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (d) 상기 R1이 (C1-C4)알카노일인 일반식(IV)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 리튬 알루미늄하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 단계.
  5. 제4항에 있어서, 불활성 기체가 질소인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1이 (C1-C4)알카노일인 일반식(IV)의 화합물을 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 반응시킴을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1이 (C1-C4)알카노일인 일반식(IV)의 화합물을 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 -78 내지 -70℃에서 혼합하고, 온도를 15분 내지 1시간동안 유지시킨 후, 상기 온도를 주위 온도로 조정함을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248579B1 (en) * 1998-02-13 2001-06-19 Pfizer Inc Streptomyces avermitilis gene directing the ratio of B2:B1 avermectins
NO312056B1 (no) * 1998-06-09 2002-03-11 Alpharma As Aquatic Animal Hea Anvendelse av preparater til forebygging og behandling av parasitter hos fisk
WO2003068955A2 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Pfizer Products Inc. Streptomyces avermitilis gene directing the ratio of b2:b1 avermectins
CN104418927B (zh) * 2013-08-29 2018-03-27 重庆乾泰生物医药有限公司 一种多拉菌素的分离纯化方法
CN104693254B (zh) * 2013-12-10 2018-03-27 重庆乾泰生物医药有限公司 一种多拉菌素的制备方法
CN107723325B (zh) * 2017-11-28 2021-03-30 山东齐发药业有限公司 基于pH控制的多拉菌素发酵生产方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
US4328335A (en) * 1979-08-13 1982-05-04 Merck & Co., Inc. Process for the interconversion of C-076 compounds
US4457920A (en) * 1981-09-03 1984-07-03 Merck & Co., Inc. 4a-Substituted avermectin compounds
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
JPH085893B2 (ja) * 1985-09-13 1996-01-24 アメリカン・サイアナミツド・カンパニー マクロライド抗生物質およびその製法
US4886828A (en) * 1986-09-12 1989-12-12 American Cyanamid Company Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
IN167980B (ko) * 1987-01-23 1991-01-19 Pfizer
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
GB8807280D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
NZ231773A (en) * 1988-12-23 1992-09-25 Merck & Co Inc Avermectin derivatives, preparation and parasiticidal pharmaceutical compositions thereof
US5023241A (en) * 1989-07-31 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5208222A (en) * 1991-03-28 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives
US5262400A (en) * 1991-06-20 1993-11-16 Merck & Co., Inc. 4α-substituted avermectin derivatives
GB9201505D0 (en) * 1992-01-24 1992-03-11 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB9205007D0 (en) * 1992-03-07 1992-04-22 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5162363A (en) * 1992-03-18 1992-11-10 Merck & Co., Inc. 23-nor-23-thia avermectin analogs are active anthelmintic agents
US5229415A (en) * 1992-03-24 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents
US5229416A (en) * 1992-04-29 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Avermectin difluoro derivatives
US5578581A (en) * 1994-04-26 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Active avermectin analogue

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