JPH085893B2

JPH085893B2 - マクロライド抗生物質およびその製法

Info

Publication number: JPH085893B2
Application number: JP61214218A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・バリー・ウオード; ヘイゼル・メアリー・ノウブル; ニール・ポーター; リチヤード・アラン・フレツトン; デイビツド・ノウブル; デリク・ロナルド・サザランド; マイクル・ビンセント・ジヨン・ラムゼー
Original assignee: アメリカン・サイアナミツド・カンパニー
Priority date: 1985-09-13
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: EP0215654A3; IE67373B1; NZ217567A; FI864150A0; FI100025B; AU598204B2; FI864150A; US4950683A; IE862443L; EP0215654A2; EP0215654B1; JPS6267087A; ATE119905T1; CA1316915C; DE3650265T2; AU6263486A; DE3650265D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な抗生化合物およびその製法に関する。

本発明者等による英国特許第2166436A号明細書には、
新規ストレプトミセス（Streptomyces）種の発酵生産物
から単離されうる抗生物質S541の製造が記載されてい
る。

本発明によれば、抗生物質S541を化学的に変性せしめ
ることにより製造できる抗生活性を有するさらに別の群
の化合物が見出された。本発明の新規化合物は、抗生活
性を有しそして／または他の活性化合物を製造するため
の中間体として有用である。

すなわち、本発明は特に式（Ｉ）（式中ORはヒドロキシル基であるか、または25個までの
炭素原子を有する置換ヒドロキシル基であり、R¹はメチ
ル、エチルまたはイソプロピル基を表わす）で表わされ
る化合物またはそれらの塩を提供する。式（Ｉ）の化合
物中の破線は、22,23−位または23,24−位に二重結合が
存在することを意味する。

従つて、本発明は式（IA）および（IB）（式中ORおよびR¹は、前述の定義を有する）で表わされ
る化合物を包含する。

式（Ｉ）の化合物が中間体として使用される場合、−
ORはしばしば保護されたヒドロキシ基であり、そして本
発明は特にかかる保護された化合物を包含するものであ
る。

式（Ｉ）の化合物中の基−ORが置換ヒドロキシル基で
ある場合、それはアシルオキシ基〔例えば式−OCOR²、
−OCO₂R²または−OCSOR²（ここでR²は脂肪族、芳香脂肪
族または芳香族基例えばアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリール基で
ある）で表わされる基〕、ホルミルオキシ基、基−OR³
（式中R³は前述のR²と同様の定義を有する）、基−OSO₂
R⁴（ここでR⁴はＣ_１〜４アルキル基またはＣ_６〜10アリ
ール基である）、シリルオキシ基、環式または非環式の
アセタールオキシ基、基OCO(CH₂)_nCO₂R⁵（ここでR⁵は水
素原子であるか、あるいは前述のR²の場合と同一の定義
を有する基であり、ｎは０、１または２を表わす）また
は基−OCONR⁶R⁷（ここでR⁶およびR⁷は各々、独立して水
素原子またはＣ_１〜４アルキル基例えばメチルを表わす
ことができる）を示すことができる。

R²またはR³がアルキル基である場合、それらは例えば
Ｃ_１〜８アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ルまたはｎ−ヘプチルであることができ、かつそれらの
アルキル基は置換されていてもよい。R²が置換アルキル
基である場合、それは例えば１個またはそれ以上の、例
えば２個または３個のハロゲン原子（例えば塩素もしく
は臭素原子）またはカルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ）、フエノキシまたはシリ
ルオキシ基で置換されうる。R³が置換アルキル基である
場合、それはシクロアルキル例えばシクロプロピル基に
よつて置換されうる。

R²またはR³がアルケニルまたはアルキニル基である場
合、それらは例えばＣ_２〜８アルケニル例えばアリルま
たはＣ_２〜８アルキニル基であることができる。

R²またはR³がシクロアルキル基である場合、それらは
例えばＣ_３〜12シクロアルキル例えばＣ_３〜７シクロア
ルキル例えばシクロペンチル基であることができる。

R²またはR³がアラルキル基である場合、それらは好ま
しくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有し、そし
てアリール基が炭素環式または複素環式で、好ましくは
４〜15個の炭素原子を有する基、例えばフエニルである
ことができる。かかる基の例としてはフエニル基とＣ
_１〜６アルキル基からなる例えばベンジル基を挙げるこ
とができる。

R²またはR³がアリール基である場合、それらは炭素環
式または複素環式で、かつ好適には４〜15個の炭素原子
を有することができ、例えばフエニル基であることがで
きる。

−ORが基OSO₂R⁴である場合、それは例えばメチルスル
ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基で
あることができる。

−ORが環式アセタールオキシ基を表わす場合、それは
例えば５〜７員環であり、例えばテトラヒドロピラニル
オキシ基であることができる。

−ORがシリルオキシ基を表わすかまたはR²がシリルオ
キシ置換基を有する場合、該シリル基はアルキル、アル
ケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、ア
リールおよびアリールオキシ基から選択される、同一か
または相異なつていてもよい３個の基を有することがで
きる。かかる基は前述のR²の場合と同一の定義を有する
ことができ、特に例としてはメチル、ｔ−ブチルおよび
フエニル基を挙げることができる。かかるシリルオキシ
基の例としては、特にトリメチルシリルオキシおよびｔ
−ブチルジメチルシリルオキシを挙げることができる。

ORが基OCO(CH₂)_nCO₂R⁵を表わす場合、それは例えば基
OCOCO₂R⁵またはOCOCH₂CH₂CO₂R⁵〔ここでR⁵は水素原子ま
たはＣ_１〜４アルキル（例えばメチルまたはエチル）基
である〕であることができる。

酸性基含有の式（Ｉ）の化合物に関して生成されうる
塩の例としては、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩お
よびカリウム塩を挙げることができる。

式（Ｉ）の化合物において、基R¹はイソプロピル基で
あるのが好ましい。

基ORがメトキシカルボニルオキシ基または特にアセト
キシ基またはヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物もま
た好ましい。一般に、ORがヒドロキシ基である式（Ｉ）
の化合物が特に好ましい。

一般的に式（IA）で表わされる23−デスオキシ△²²誘
導体が好ましい。

本発明による特に重要な化合物は、式中R¹がイソプロ
ピル基でありそしてORがヒドロキシ基である式（IA）の
化合物である。

前述のように、本発明化合物は抗生物質および／また
は他の活性化合物を製造するための中間体として有用で
ある。本発明化合物が中間体として使用される場合、−
OR基は保護されたヒドロキシル基であるのがよい。かか
る基は反応が更に別の部位で起るのを避けるために付加
官能基を最小限に有するべきでありかつヒドロキシル基
をそれから選択的に再生しうるような基であるべきであ
ると認識されよう。保護されたヒドロキシル基の例はよ
く知られており、例えばTheodora W.Greene著「Protect
ive Groups in Organic Synthesis」（Wiley−Intersci
ence社、ニユーヨーク、1981年）およびJ.F.W.McOmie著
「Protective Groups in Organic Chemistry」（Plenum
Press社、ロンドン、1973年）に記載されている。OR保
護されたヒドロキシ基の例としては、フエノキシアセト
キシ、シリルオキシアセトキシ（例えばトリメチルシリ
ルオキシアセトキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシアセトキシ）およびシリルオキシ（例えばトリメチ
ルシリルオキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）を挙げることができる。かかる基を含有する本発明
化合物は主に中間体として有用である。他の基例えばア
セトキシ基は保護されたヒドロキシル基として有用であ
るが、しかしまた最終活性化合物中に存在することもあ
り得る。

本発明化合物は抗生活性、例えば線虫に対する駆虫活
性そして特に抗内部寄生および抗体外寄生活性を有す
る。

体外寄生虫および内部寄生虫はヒトおよび種種の動物
に感染し、特に例えば豚、羊、畜牛、山羊および家禽の
ような農場動物、馬および、例えば犬や猫のような家畜
によく見られる。貧血症、栄養不良および体重減少をも
たらす家畜の寄生虫感染は、世界的に経済損失の主要原
因である。

かかる動物および／またはヒトに感染する内部寄生虫の
属例としてはアンシロストマ（Ancylostoma）、アスカ
リジア（Ascaridia）、アスカリス（Ascaris）、アスピ
キユラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brugia）、ブ
ノストムム（Bunostomum）、キヤピラリア（Capillari
a）、チヤベルチア（Chabertia）、クーペリア（Cooper
ia）、ジクチオカウルス（Dictyocaulus）、ジロフイラ
リア（Dirofilaria）、ドラクンクルス（Dracunculu
s）、エンテロビウス（Enterobius）、ヘモンクス（Hae
monchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア（Loa）、
ネカトル（Necator）、ネマトジルス（Nematodirus）、
ネマトスピロイデス（Nematospiroides）（ヘリゴモロ
イデス、Heligomoides）、ニツポストロンギルス（Nipp
ostrongylus）、オエソフアゴストムム（Oesophagostom
um）、オンコセルカ（Onchocerca）、オステルタギア
（Ostertagia）、オキシウリス（Oxyuris）、パラスカ
リス（Parascaris）、ストロンギルス（Strongylus）、
ストロンギロイデス（Strongyloides）、シフアシア（S
yphacia）、トキサスカリス（Toxascaris）、トキソカ
ラ（Toxocara）、トリコネマ（Trichonema）、トリコス
トロンギルス（Trichostrongylus）、トリチネラ（Tric
hinella）、トリクリス（Trichuris）、ウンシナリア
（Uncinaria）およびブカレリア（Wuchareria）を挙げ
ることができる。

動物および／またはヒトに感染する体外寄生虫の例
は、節足動物体外寄生虫、例えばかむ昆虫類、クロバエ
科のハエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸いつく昆虫、マダニ
および他の双翅類害虫である。

動物および／またはヒトに感染するかかる体外寄生虫
の属例としては、アンビロマ（Ambylomma）、ブーフイ
ルス（Boophilus）、コリオプテス（Chorioptes）、キ
ユリホレ（Culliphore）、デモデツクス（Demodex）、
デマレニア（Demallenia）、デルマトビア（Dermatobi
a）、ガストロフイルス（Gastrophilus）、ヘマトビア
（Haematobia）、ヘマトピヌス（Haematopinus）、ヘモ
フイサリス（Haemophysalis）、ハイアロマ（Hyalomm
a）、ハイパーデルマ（Hyperderma）、イクソデス（Ixo
des）、リノグナスス（Linognathus）、ルチリア（Luci
lia）、メロフアグス（Melophagus）、オエストルス（O
estrus）、オトビウス（Otobius）、オクトデクテス（O
ctodectes）、プソレルガテス（Psorergates）、プソロ
プテス（Psoroptes）、リピセフアルス（Rhipicephalu
s）、サルコプテス（Sarcoptes）、ストモキシス（Stom
oxys）およびタバヌス（Tabanus）がある。

本発明化合物は一連の内部寄生虫および体外寄生虫に
対して生体内および生体外の両方において有効であるこ
とが見出された。特に、本発明によれば、本発明化合物
は例えばネマトスピロイデス・デユビウス（Nematospir
oides dubius）およびニツポストロンギルス・ブラジリ
エンシス（Nippostrongylus braziliensis）のような寄
生線虫に対して活性であることが見出された。

すなわち、本発明化合物は、内部寄生虫および／また
は体外寄生虫感染の動物およびヒトを治療するのに有用
である。

本発明化合物の抗生活性は、例えば自由生活の線虫、
例えばケノルハビジチス・エレガンス（Caenorhabiditi
s elegans）に対する生体外におけるそれらの活性によ
つて示すことができる。

さらに、本発明化合物は、例えばキヤンデイーダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）やキヤンデイーダ・グ
ラブラタ（Candida glabrata）のようなキヤンデイーダ
（Candida）種の菌株、およびサツカロミセス・カルス
ベルジエンシス（Saccharomyces carlsbergensis）のよ
うな酵母に対する抗真菌剤として有用である。

本発明化合物はまた、農業、園芸、林業、公衆衛生お
よび貯蔵生産物における昆虫、ダニおよび線虫の害虫を
撲滅するのにも有用である。土壌および植物の農産物例
えば穀類（例えば小麦、大麦、トウモロコシおよびイ
ネ）、野菜類（例えば大豆）、果物（例えばリンゴ、ブ
ドウおよびカンキツ類）並びに根菜類（例えば砂糖大
根、馬鈴薯）の害虫を有効に処理することができる。か
かる害虫の具体例としては、果実に付くダニ類およびア
リマキ類例えばアフイス・フアベ（Aphis fabae）、オ
ーラコルスム・サーカムフレツクスム（Aulacorthum ci
rcumflexum）、ミズス・ペルシカ（Myzus persicae）、
ネフオテテイクス・シンクチセプス（Nephotettix cinc
ticeps）、ニルパルバタ・ルジエンス（Nilparvata lug
ens）、パノニクス・ウルミ（Panonychus ulmi）、ホロ
ドン・ヒユムリ（Phorodon humuli）、フイルロコプト
ウルタ・オレイボラ（Phyllocoptruta oleivora）、テ
トラニクス・ウルチカ（Tetranychus urticae）および
トリアレウロイデス（Trialeuroides）属のそれぞれ、
線虫例えばアフエレンコイデス（Aphelencoides）属、
グロボデラ（Globodera）属、ヘテロデラ（Heteroder
a）属、メロイドジン（Meloidogyne）属およびパナグレ
ルス（Panagrellus）属のそれぞれ、鱗翅目例えばヘリ
オチス（Heliothis）、プルテラ（Plutella）およびス
ポドプテラ（Spodoptera）、穀類に付くゾウムシ例えば
アンソノムス・グランジス（Anthonomus grandis）およ
びシトフイルス・グラナリウス（Sitophilus granariu
s）、小麦粉に付く甲虫例えばトリボリウム・カスタノ
イム（Tribolium castaneum）、ハエ例えばムスカ・ド
メステイカ（Musca domestica）、焼けるような痛みを
与えるフシアリ、葉もぐり虫、ペア・プシラ（Pear psy
lla）、スリツプス・タバシ（Thrips tabaci）、ゴキブ
リ例えばブラテラ・ゲルマニカ（Blatella germanica）
およびペリプラネタ・アメリカナ（Periplaneta americ
ana）および蚊例えばエデス・エジプチ（Aedes aegypt
i）を挙げることができる。

従つて、本発明により前述の定義を有する式（Ｉ）の
化合物が提供され、それらは抗生物質として使用するこ
とができる。特に、それらは内部寄生、体外寄生および
／または真菌感染した動物およびヒトの治療に使用する
ことができそして農業、園芸または林業においては昆
虫、ダニおよび線虫の害虫を撲滅するための殺虫剤とし
て使用できる。それらはまた、一般にその他の環境例え
ば店舗、ビルデイングまたは他の公共の場所または有害
生物の居所にいる害虫を撲滅または防除するための殺虫
剤としても使用できる。一般に、これらの化合物は宿主
（動物もしくはヒトまたは植物もしくは草木）あるいは
有害生物自体あるいはそれらの所在地のいずれかに適用
することができる。

本発明化合物は、動物またはヒトに使う医薬として任
意の好都合な方法で投与できるように処方されることが
でき、従つて本発明は、その範囲内に動物またはヒトに
使う医薬として適応する本発明化合物を含有する医薬組
成物を包含する。かかる組成物は、１種またはそれ以上
の適当な担体または賦形剤を用いて慣用の手段で使用し
うるように提供されうる。本発明組成物は特に非経口
（例えば乳腺内投与）、経口、直腸、局所、移殖、眼、
鼻または性尿器用に処方される形態の組成物を包含す
る。

本発明化合物は、動物またはヒトの医薬において注射
用に処方され得、そして必要ならば保有剤を添加して、
アンプルまたは他の単位薬量用容器または多数回投与用
容器中に単位投与量剤形で提供することができる。注射
用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液
または乳液の形態であることができ、かつ例えば懸濁
剤、安定剤、溶解剤および／または分散剤のような調剤
を含有しうる。あるいはまた、活性成分は使用前に適当
なビヒクル例えば滅菌された発熱性物質不含の水で再調
製する滅菌性粉末形態であつてもよい。油性ビヒクルと
しては例えば多価アルコールおよびそれらのエステル
（例えばグリセロールエステル）、脂肪酸、植物性油
（例えば落花生油または綿実油）、鉱油（例えば液体パ
ラフイン）およびオレイン酸エチルおよび他の類似化合
物を挙げることができる。プリピレングリコールのよう
な他のビヒクルも使用することができる。

また、動物医薬用組成物は、長期作用性または迅速徐
放性のいずれかの基剤を用いた乳腺内投与製剤として処
方することができ、かつ場合により、濃厚化剤または懸
濁剤例えばソフトパラフインまたはハードパラフイン、
みつろう、12−ヒドロキシステアリン、水添ヒマシ油、
ステアリン酸アルミニウムまたはグリセリルモノステア
レートを含有する水性または油性のビヒクルに溶解した
滅菌溶液または該ビヒクルに懸濁した滅菌懸濁液である
ことができる。慣用の非イオン系、陽イオン系または陰
イオン系の界面活性剤は、組成物中において単独でかあ
るいは組合せて使用することができる。

本発明化合物はまた、場合により香味剤および着色剤
を添加して、経口投与用に適した形態、例えば溶液、シ
ロツプまたは懸濁液あるいは使用前に水または他の適当
なビヒクルで調製する乾燥粉末の形態で動物またはヒト
に用いるために提供されうる。固体組成物例えば錠剤、
カプセル、糖衣錠、丸剤、巨丸剤、粉剤、ペースト、顆
粒、ブレツト（bullet）または使用前に混合する製剤も
使用できる。経口用の固体組成物および液体組成物は、
当業者によく知られた方法に従つて調製することができ
る。該組成物はまた、個体あるいは液体の形態であるこ
とのできる１種またはそれ以上の製薬上に許容しうる担
体および賦形剤を含有することができる。個体投与量剤
形で使用するための適当な製薬上許容しうる担体の例と
しては、結合剤（例えば前もつてゲラチン化されたトウ
モロコシ殿粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトー
ス、微結晶性セルロースまたはりん酸カルシウム）、潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたは
シリカ）、崩壊剤（例えば馬鈴薯殿粉またはナトリウム
殿粉グリコレート）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）を挙げることができる。錠剤は当業者によ
く知られた方法で被覆することができる。

液体投与量剤形で使用するための適当な製薬上許容し
うる添加剤の例としては、懸濁剤（例えばソルビトール
シロツプ、メチルセルロースまたは水添食用脂）、乳化
剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル
（例えば扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコー
ル）および保存剤（例えばメチルｐ−ヒドロキシベンゾ
エートまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまた
はソルビン酸）を挙げることができ、さらにまた安定剤
および溶解剤も包含されうる。

経口投与用のペーストは当業者によく知られた方法に
従つて調製されうる。ペースト製剤に使用するのに適当
な製薬上許容しうる添加剤の例としては、懸濁またはゲ
ル化剤例えばジステアリン酸アルミニウムまたは水添ヒ
マシ油、分散剤例えばポリソルベート、非水性ビヒクル
例えば落花生油または油性エステル、安定剤および溶解
剤を挙げることができる。本発明化合物はまた、動物医
薬においてそれを動物の毎日の固形または液状の食餌摂
取中に、例えば毎日の動物の飼料または飲料水の一部分
として混入させることによつて投与することができる。

本発明化合物はまた、動物医薬において液状水薬例え
ば活性成分を製薬上許容しうる担体または賦形剤と一緒
にした溶液、懸濁液または分散液の形態で経口投与する
ことができる。

本発明化合物はまた、例えば動物またはヒトの医薬に
使用するための慣用の坐薬基剤を含有する坐薬として、
あるいは例えば慣用の膣坐薬基剤を含有する膣坐薬とし
て処方することができる。

本発明化合物は、動物およびヒトの医薬として使用す
るために軟膏、クリーム、ローシヨン、シヤンプー、パ
ウダー、ペツサリー、スプレー、浸液、エーロゾル、点
滴剤（例えば点眼剤または点鼻剤）または流し剤（pour
-on）として局所投与用に処方することができる。軟膏
およびクリームは例えば適当な濃厚化剤および／または
ゲル化剤を添加して水性または油性の基剤を用いて処方
されうる。眼科用の軟膏は、滅菌成分を使用して滅菌手
段で製造されうる。流し剤（pour-on）は、例えば場合
により調剤例えば安定剤および溶解剤を用いるが、有機
溶媒含有の油状物として動物医薬用に処方されうる。

ローシヨンは、水性または油性の基剤を用いて処方す
ることができ、かつ一般にさらに１種またはそれ以上の
乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃厚化剤または着色
剤を含有する。

粉剤は任意の適当な粉末基剤を用いて処方することが
できる。点滴剤は、さらに１種またはそれ以上の分散
剤、安定剤、溶解剤または懸濁剤を含有し、水性あるい
は非水性の基剤で処方されうる。それらはまた、保存剤
も含有することができる。

吸入による局所投与用として本発明化合物は、動物ま
たはヒトの医薬として使用するためにエーロゾルスプレ
ーまたは吸入器の形態で投与することができる。

本発明化合物は、他の製薬上活性な成分と組合せて投
与することができる。

動物およびヒトの両医薬で用いる本発明化合物の１日
当たりの全投与量は、１〜2000μg/kg体重が適当であ
り、好ましくは50〜1000μg/kgであり、これらは分割投
与で、例えば１日当たり１〜４回に分けて投与してもよ
い。

本発明化合物は、園芸用または農業用として、任意の
都合のよい方法で処方され得、従つて本発明はその範囲
内に園芸用または農業用に適応した本発明化合物を含有
する組成物を包含する。該製剤は乾燥型または液体型を
包含し、例としては微粉例えばダストベースまたは濃縮
物、粉剤例えば可溶性または湿潤性の粉剤、顆粒例えば
微顆粒および分散性顆粒、ペレツト、流動剤、乳剤例え
ば希乳剤または乳化性濃縮物、浸出液例えば根用浸出液
および種子用浸出液、種子用ドレツシング、種子用ペレ
ツト、油状濃縮物、油状溶液、注入剤例えば茎用注入
剤、スプレー、くん煙剤（smoke）およびミストを挙げ
ることができる。

一般に、かかる製剤は本発明化合物を適当な担体また
は希釈剤と一緒にして包含する。かかる担体は液体また
は固体であり、そして本発明化合物を適用する場所でそ
れを分散させることにより、あるいはユーザーにより分
散性製剤に調製可能な製剤を提供しうるようにすること
により本発明化合物の適用を促進することができる。か
かる製剤は本技術分野においてよく知られており、そし
て例えば活性成分を担体または希釈剤例えば固体担体、
溶媒または界面活性剤と共にブレンドしそして／または
粉砕することによるような常套法で調製することができ
る。

例えば、微粉、顆粒および粉剤のような製剤において
使用するのに適当な固体担体は、例えば天然の鉱物性充
填剤例えば珪藻土、タルク、カオリナイト、モントモリ
ロナイト、ピロフイライトまたはアタパルジヤイトから
選択することができる。所望により、高度に分散された
珪酸または高度に分散された吸収性重合体を組成物に包
含させてもよい。使用できる顆粒化吸着性担体は、多孔
性（例えば軽石、粉にしたレンガ、海泡石（sepiolit
e）またはベントナイト）あるいは非多孔性（例えば方
解石または砂）であることができる。使用することがで
き、かつ有機または無機であつてもよい前もつて顆粒化
された適当な物質には、ドロマイトおよび粉にした植物
かすがある。

担体または希釈剤として使用するのに適当な溶媒の例
としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコー
ル類およびグリコール類またはそのエーテル類、エステ
ル、ケトン類、酸アミド類、強極性溶媒、場合によりエ
ポキシド化された植物性油および水を挙げることができ
る。

また慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン系
の界面活性剤、例えばエトキシル化アルキルフエノール
類およびアルコール類、アルキルベンゼンスルホン酸、
リグノスルホン酸またはスルホコハク酸のアルカリ金属
塩あるいはアルカリ土類金属塩、または良好な乳化性、
分散性および／または湿潤性を有する重合性フエノール
類のスルホネートを組成物中において単独でかまたは組
合せで使用することもできる。

所望により、安定剤、抗固化剤、抗発泡剤、粘度調製
剤、結合剤および付着剤、光安定剤並びに肥料、飼養刺
激剤または他の活性物質を組成物中に包含させることが
できる。本発明化合物はまた、他の殺昆虫剤、殺ダニ剤
および殺線虫剤と一緒に処方されうる。

製剤中、活性物質の濃度は一般に0.01〜99重量％、よ
り好ましくは0.01〜40重量％である。

市販製品は、使用の際に適当な濃度例えば0.001〜0.0
001重量％に希釈すべき濃縮組成物として一般に提供さ
れる。

本発明化合物は、以下に記載の方法によつて製造され
る。式中ORがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物を製
造する場合には、以下に記載の反応を実施する前に出発
物質中の５−位にあるヒドロキシル基を保護することが
必要である。このような場合には、その後、該反応が起
つて所望の本発明化合物が得られたら該ヒドロキシル基
を脱保護することが必要である。例えば前述のGreene氏
およびMcOmie氏による書物に記載のような慣用の保護お
よび脱保護の方法を使用することができる。

すなわち、例えばアセチル基のようなアシル基は塩基
加水分解により例えばアルコール水溶液中で水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムを使用して除去されうる
か、あるいは酸加水分解により例えばエタノール中で濃
硫酸を使用して除去されうる。例えばテトラヒドロピラ
ニル基のようなアセタール基は、例えば酸加水分解を使
用して（例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のような
酸あるいは希鉱酸を使用）除去されうる。シリル基は、
弗素イオン（例えばテトラアルキルアンモニウムフルオ
ライド例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ
イドから）、アセトニトリル水溶液に溶解した弗化水
素、あるいは（例えばメタノールに溶解した）例えばｐ
−トルエンスルホン酸のような酸を使用して除去されう
る。アリールメチル基は、例えば室温で適当な溶媒例え
ばジクロロメタン中、チオール（例えばエタンチオー
ル）の存在下、ルイス酸（例えば三弗化硼素−エーテラ
ート）で処理することによつて除去されうる。

一つの一般的方法によれば、本発明化合物は除去によ
り製造することができる。

すなわち、本発明はさらに式（II）〔式中、Ｌは除去することのできる基例えば基−OR
_a（ここでOR_aはヒドロキシ基あるいはアシルオキシ基例
えば式（Ｉ）について定義した基−OCSOR²である）であ
る〕の化合物からHLを除去し、ついで所望により基Ｒ
（ここでＲは−Ｈ以外を示す）を除去して式中Ｒが−Ｈ
である化合物を生成し、その後場合により式中ＲがＨで
ある生成化合物を、所望の基Ｒ（ここでＲは−Ｈ以外を
示す）の導入に役立つ試薬と反応させることによつて該
基Ｒを導入することからなる式（Ｉ）の化合物の製造方
法を提供する。

式（Ｉ）の化合物を得るための前記の除去反応は慣用
の技術を使用して行なうことができる。

すなわち、該方法を実施する際に式（IA）の化合物
は、式中基Ｌがアシルオキシ例えばである式（II）の化合物から製造することができる。該
除去は熱分解によつて行なうことができ、例えば砂のよ
うな不活性希釈剤を使用して、適当な溶媒例えばハロゲ
ン化炭化水素（例えばトリクロロベンゼン）中でかある
いは溶媒の不在下のいずれかにおいて150°〜300℃好適
には200°〜250℃の温度で行なうことができる。

該方法の別の実施において、式（IB）の化合物は式中
基Ｌがヒドロキシである式（II）の化合物から製造する
ことができる。該除去は、低温例えば−70℃で溶媒（例
えばジクロロメタン）中、試薬例えば三弗化ジエチルア
ミノ硫黄を使用して行なうことができる。あるいはま
た、該除去は溶媒例えばトルエン中において試薬例えば
（CH_３CH_２）（Burgess氏等による「J.Org.Chem.」1973,38,26）を使
用して実施することができる。

本発明化合物の−OR基（ここでＲは−Ｈ以外を示す）
のヒドロキシル基への変換は、例えば前述の保護基の除
去に関して通常、実施される一つの工程である。

本発明はさらに式（Ｉ）（式中R¹は前述の定義を有
し、そしてORはヒドロキシル基である）の化合物を、ヒ
ドロキシル基を置換ヒドロキシル基に変換するのに役立
つ試薬と反応させることからなる式（Ｉ）（式中、ORは
置換ヒドロキシル基である）の化合物のさらに別の製造
方法を提供する。

該反応は一般にアシル化、ホルミル化、スルホニル
化、エーテル化、シリル化またはアセタール生成であ
る。

すなわち、例えばアシル化は、アシル化剤例えば式R²
COOHの酸またはその反応性誘導体例えば酸ハライド（例
えば酸クロライド）、無水物または活性化エステル、あ
るいは炭酸R²OCOOHもしくはチオ炭酸R²OCSOHの反応性誘
導体を使用して行なうことができる。

酸ハライドおよび無水物を用いるアシル化は、所望に
より酸結合剤の存在下で行なうことができ、その酸結合
剤の例としては該アシル化反応で遊離されるハロゲン化
水素を結合させる第三アミン（例えばトリエチルアミ
ン、ジメチルアニリンまたはピリジン）、無機塩基（例
えば炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）および
オキシラン例えば低級1,2−アルキレンオキシド（例え
ばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド）を挙げ
ることができる。

酸を用いるアシル化は、縮合剤例えばカルボジイミド
（例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまた
はＮ−エチル−Ｎ′−γ−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド）、カルボニル化合物（例えばカルボニルジ
イミダゾール）またはイソオキサゾリウム塩（例えばＮ
−エチル−５−フエニルイソオキサゾリウムパークロレ
ート）の存在下で実施するのが望ましい。

活性化エステルは、前記縮合剤の存在下、例えば１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系中にお
いて都合よく生成されうる。あるいはまた、該活性化エ
ステルは前もつて生成されてもよい。

該アシル化反応は、水性または非水性の反応媒体中に
おいて、都合よくは−20°〜＋100℃、例えば−10°〜
＋50℃の温度で行なうことができる。

ホルミル化は、標準反応条件下において、蟻酸の活性
化誘導体例えばＮ−ホルミルイミダゾールまたはアセチ
ルホルミルオキシドを使用して行なうことができる。

スルホニル化は、スルホン酸R⁴SO₃Hの反応性誘導体例
えばスルホニルハライド、例えばスルホニルクロライド
R⁴SO₂Clまたはスルホン酸無水物を用いて行なうことが
できる。該スルホニル化は、前述の適当な酸結合剤の存
在下で行なうのが好ましい。

エーテル化は、式R³Y（式中R³は前述の定義を有しそ
してＹは離脱基例えば塩素、臭素または沃素原子あるい
は炭化水素系スルホニルオキシ基例えばメシルオキシま
たはトシルオキシあるいはハロアルカノイルオキシ基例
えばジクロアセトキシを表わす）の試薬を使用して行な
うことができる。

該反応は、グリニヤード試薬例えばメチルマグネシウ
ムハライド例えばメチルマグネシウムヨーダイドを使用
するかあるいはトリアルキルシリルメチルマグネシウム
ハライド例えばトリメチルシリルメチルマグネシウムク
ロライドを使用してマグネシウムアルコキシドを最初に
生成しついで前記試薬R³Yで処理することによつて実施
することができる。

あるいはまた、該反応は銀塩例えば酸化銀、過塩素酸
銀、炭酸銀またはサリチル酸銀またはその混合物の存在
下で実施することができ、しかもこの系は式中Ｙがハロ
ゲン原子である試薬R³Yを使用してエーテル化が実施さ
れる場合に特に適している。

エーテル化は溶媒例えばエーテル（例えばジエチルエ
ーテル）中において好都合に実施することができる。

アセタール生成は、環式または非環式のビニルエーテ
ルとの反応により実施することができる。この方法は、
試薬としてジヒドロピランを使用してテトラヒドロピラ
ニルエーテル類を製造するかあるいは試薬としてアルキ
ルビニルエーテルを使用して例えば１−エトキシアルキ
ルエーテルのような１−アルコキシアルキルエーテル類
を製造するのに特に有用である。この反応は、実質的に
水を含有しない、非ヒドロキシル溶媒中において強酸触
媒例えば鉱酸（例えば硫酸）または有機スルホン酸（例
えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で実施するのが
望ましい。

前記反応で用いることのできる溶媒の例としては、ケ
トン類（例えばアセトン）、アミド類（例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまた
はヘキサメチルホスホルアミド）、エーテル類（例えば
環式エーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンおよび非環式エーテル例えばジメトキシエタンまたは
ジエチルエーテル）、ニトリル類（例えばアセトニトリ
ル）、炭化水素類例えばハロゲン化炭化水素（例えばメ
チレンクロライド）およびエステル例えば酢酸エチル並
びに２種またはそれ以上の該溶媒の混合物を挙げること
ができる。

シリル化は、溶媒例えばジメチルホルムアミドを使用
して、有利には塩基例えばイミダゾール、トリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下、シリルハライド（例えば
クロライド）との反応により行なうことができる。

式中ORがヒドロキシまたはメトキシ基であり、そして
Ｌがヒドロキシ基である式（II）の中間体は、英国特許
第2166436A号明細書に記載の発酵および単離の各方法を
使用して得ることができる。式（II）で表わされる他の
中間体は、これらの化合物から、ORが置換ヒドロキシル
基である式（Ｉ）の化合物の製造について前述した方法
を使用して製造することができる。すなわち、例えば式
中Ｌがアシルオキシ基である式（II）の化合物は、式
（Ｉ）の化合物の製造に関して前述した方法によるアシ
ル化によつて式中ＬがOHである対応する化合物から製造
されうる。

以下に本発明をさらに製法例および実施例によつて説
明するが、その際式中R¹がイソプロピル基であり、ORが
ヒドロキシ基でありそしてＬがヒドロキシ基である式
（II）の中間体は″フアクターＡ″と称する。すべての
温度は℃である。

製法１５−アセトキシフアクターＡ −５°でピリジン（20ml）に溶解したフアクターＡ
（3.0g）を無水酢酸（8ml）で処理し、生成する溶液を
３°で20時間放置した。ベンゼン（100ml）を加え、そ
の溶液を真空中で濃縮した。残留油状物を、溶離剤とし
てジクロロメタン：アセトン（40:1）を使用してシリカ
でクロマトグラフイーにかけて10％の5,23−ジアセトキ
シフアクターＡを含有するフアクターＡの５−アセトキ
シ（2.06g）を得た。これらの化合物を逆相調製用hplc
により分離して標記化合物（79％回収率）を得た。λ
_max（EtOH）244.5nm（▲Ｅ¹ ₁▼ 462）、δ（CDCl₃）:2.
14（s,3H）、m/z:654、594および576。

製法２５−フエノキシアセチルフアクターＡ０℃でジクロロメタン（25ml）およびピリジン（0.35
ml）に溶解したフアクターＡ（2.0g）をジクロロメタン
に溶解したフエノキシアセチルクロライド（0.5ml）の
溶液で処理した。３°で18時間経た後に、この溶液をピ
リジン（1.0ml）で処理しそしてジクロロメタン（5ml）
に溶解したフエノキシアセチルクロライド（1.0ml）で
処理した。この溶液を０〜５°で30分間攪拌しついで氷
−水（100ml）中に注いだ。エーテル（100ml）を加え、
その混合物を20分間攪拌した。水性層をエーテル（100m
l）で抽出した。各エーテル層を合一し、水（100ml）お
よび塩水（100ml）で逐次、洗浄し、乾燥させついで蒸
発させた。残留物（2.3g）をジクロロメタン：アセトン
（40:1）を使用してシリカクロマトグラフイーにより精
製して5,23−ジフエノキシアセチルフアクターＡを含有
するフアクターＡの５−フエノキシアセチル（1.8g、モ
ノアシル：ジアシル＝6:1）を得た。これらの化合物を
逆相調製用hplcにより分離して標記化合物を得た。δ
（CDCl₃）:6.8〜7.4（m,5H）および4.66（s,2H）、m/z:
746、728、710、594および576。

製法３５−フエノキシアセチル、23−ｐ−トリルオキシチオカ
ルボニルオキシフアクターＡ窒素下０℃でジクロロメタン（10ml）に溶解した製法
２の生成物（747mg）をピリジン（0.81ml）で処理しつ
いでジクロロメタン（2ml）に溶解したｐ−トリルクロ
ロチオノホルメート（0.75g）で処理した。この黒ずん
だ溶液を０°で15分間ついで冷却しないで22時間攪拌し
た。混合物を冷水（100ml）および塩水（30ml）中に注
ぎ、そして100mlずつのエーテルで３回抽出した。合一
したエーテル層を水（150ml）および塩水（150ml）で洗
浄し、乾燥させそして蒸発させた。残留物をシリカカラ
ムクロマトグラフイーおよび逆相調製用hplcにより精製
して標記化合物（430mg）を得た。

δ（CDCl₃）:3.34（m,1H）、3.58（m,1H）、3.97（d10,
1H）、4.72（s,2H）、5.4（m,1H）、5.59（d6,1H）およ
び6.9〜7.4（m,9H）、m/z:728、616、576、466、464、4
48、354、297、247、219および151。

製法４５−アセトキシ、23−ｐ−トリルオキシチオカルボニル
オキシフアクターＡ窒素雰囲気中、乾燥ジクロロメタン（12ml）および乾
燥ピリジン（1.37ml、1.34g、16.9ミリモル、10モル当
量）中に溶解した製法１の生成物（1.112g）の溶液をｐ
−トリルクロロチオノホルメート（1.05ml、1.27g、6.7
9ミリモル、４モル当量）で滴加処理した。21°で９時
間経過後、その赤／茶色溶液をジクロロメタン（80ml）
中に注ぎ、50mlずつ2N塩酸で２回、50mlずつの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で２回、水（60ml）および塩水で
逐次、洗浄した。有機相を木炭と共に５分間攪拌し、つ
いで乾燥させそして蒸発させてゴム状物質（1.862g）を
得た。ヘキサン：酢酸エチル＝4:1に溶解した該ゴム状
物質の溶液をメルクキーゼルゲル（Merck Kieselgel）6
0,15μシリカ（200g）のカラムにかけた。同一溶媒系を
用いて高圧（８バール）の下でこのカラムを溶離して標
記化合物（852mg）を黄色泡として得た。

▲〔α〕²¹ _D▼＋170.2（c0.3,CHCl₃）、および244.5nm（ε_max35,000）、ν_max(CHBr₃)3320〜36
20（br OH）、1730および1710cm^-1（brエステル）、δ
（CDCl₃）:0.81（d,6Hz,3H）、0.95（d,6Hz,3H）、1.00
（d,6Hz,3H）、1.05（d,6Hz,3H）、1.54（s,3H）、1.62
（s,3H）、1.76（s,3H）、2.16（s,3H）、2.36（s,3
H）、3.34（m,1H）、3.96（d,10Hz,1H）、4.06（d,6Hz,
1H）、5.5〜5.6（m,2H）、6.99（d,7Hz,2H）および7.20
（d,7Hz,2H）。

製法５５−アセトキシ,23−フエニルオキシチオカルボニルオ
キシフアクターＡ窒素雰囲気下、ジクロロメタン（30ml）に溶解した製
法１の生成物（3.0g）およびピリジン（3.70ml）の攪拌
溶液に室温でフエニルクロロチオノホルメート（1.90m
l）を加えた。16時間攪拌後、暗茶色の反応混合物を酢
酸エチル（250ml）で希釈し、250mlずつの2M塩酸で２
回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（250ml）および塩水
（250ml）で洗浄しそして乾燥させた（Na₂SO₄で）。溶
媒を蒸発し、残留物をフラツシユクロマトグラフイー
（250gのシリカゲル、メルク9385）により精製した。酢
酸エチル：石油エーテル（1:4→1:3）で溶離させて、標
記化合物（2.68g）を橙色の泡洙として得た。

λ_max（EtOH）235.6nm（ε34,500）、243.4nm（ε36,20
0）、ν_max3470（OH）、1730、1710cm^-1（エステル）：
δ（CDCl₃）値:7.42（2H,t,J 8Hz）、7.29（1H,t,J 8H
z）、7.12（2H,d,J 8Hz）、4.97（1H,m）、3.96（1H,d,
J 10Hz）、3.34（1H,m）、2.17（3H,s）、1.38（1H,t,J
12Hz）。

実施例１ 23−デスオキシΔ²²フアクターＡ 1,2,4−トリクロロベンゼン（10ml）に溶解した製法
３の生成物（0.4g）の溶液を200〜210°で2.5時間加熱
した。溶媒を真空中で除去し、残留物を調製用逆相hplc
により精製して５−フエノキシアセチル23−デスオキシ
Δ²²フアクターＡを得た。０°においてメタノール（5m
l）に溶解した上記化合物の一部分（25mg）を、０°に
おいてアンモニアで飽和したメタノール（15ml）の攪拌
溶液に加えた。この溶液を０〜５°で2.5時間攪拌しつ
いで蒸発乾固させた。残留物を、溶離剤としてジクロロ
メタン：アセトン（10:1）を使用してシリカ上で調製用
tlcにより精製して標記化合物（15mg）を無色固形物と
して得た。

δ（CDCl₃）:0.83（d7,3H）、0.94（d7,3H）、0.98（d
7,6H）、1.02（d6,3H）、1.52（s,3H）、1.66（s,3
H）、1.86（s,3H）、3.27（m,1H）、3.71（d10,1H）、
3.95（d6,1H）、4.28（t6,1H）、5.20（d9,1H）、5.56
（dd10,2,1H）および5.6〜5.9（m,3H）、m/zは594、57
6、482、466、448、354、314、297、247、219および15
1。

実施例２５−アセトキシ,23−デスオキシΔ²²フアクターＡ窒素雰囲気下、前もつて約200℃に加熱した油浴中に
製法４の生成物（200mg）を浸した。約45〜50分後、濃
黄色残留物を冷却させて、ついでヘキサン：酢酸エチル
＝4:1中に溶解させそしてメルクキーゼルゲル（Merck K
ieselgel）60,230〜400メツシユシリカ（20g）のカラ
ムにかけた。このカラムを同一溶媒系で溶離して、標記
化合物（56mg）を白色泡洙として得た。

▲〔α〕²¹ _D▼＋113°（c,0.3,CHCl₃）、（ε_max30,000）；ν_max(CHBr₃)3460（幅広のOH）、123
5、1730および1710cm^-1（エステル）；δ（CDCl₃）:0.8
4（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、0.99（d,7Hz,3
H）、1.02（d,6Hz,3H）、1.52（s,3H）、1.66（s,3
H）、1.74（s,3H）、2.15（s,3H）、3.33（m,1H）、3.7
1（d,10Hz,1H）、3.90（s,1H）、4.06（d,6Hz,1H）、5.
52（m.2H）、5.56（dd,10および2Hz,1H）。m/z＝636（M
⁺）。

実施例３５−アセトキシ,23−デスオキシΔ²³フアクターＡ窒素雰囲気下、乾燥トルエン（10ml）に溶解した製法
１の生成物（299mg）の攪拌溶液にブルゲス試薬（Burge
ss' reagent）（109mg、0.46ミリモル）を加えた。21°で30分経過
後、反応混合物を４時間還流した。冷却後その黄色溶液
を酢酸エチル（100ml）で希釈し、2M酢酸（100ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）および塩水（100
ml）で洗浄しそして乾燥させた（Na₂SO₄で）。溶媒を蒸
発させ、残留する黄色油状物をフラツシユクロマトグラ
フイー（40gのメルクキーゼルゲル60,230〜400メツシ
ユ）により精製した。酢酸エチル：（40〜60）石油エー
テル（1:4）で溶離させて標記化合物（103mg）を白色泡
洙として得た。

▲〔α〕²² _D▼＋105°（c0.6,CHCl₃）；λ_max（EtOH）2
45.5nm（ε28,400）：ν_max(CHBr₃)3500（OH）、1732お
よび1715cm^-1（エステル，δ（CDCl₃）:0.96（d,7Hz,3
H）、1.00（d,7Hz,3H）、1.05（d,6Hz,3H）、1.47（s,3
H）、1.49（s,3H）、1.53（s,3H）、1.76（brs,3H）、
2.15（s,3H）、3.34（m,1H）、4.06（d,6Hz,1H）、4.14
（brs,1H）、5.5〜5.6（m,2H）。

実施例４ 23−デスオキシΔ²³フアクターＡメタノール（5ml）に懸濁した実施例３の化合物の攪
拌懸濁液に０°で1M水酸化ナトリウム水溶液（0.3ml）
を滴加した。０°で２時間経過後、その不均一な反応混
合物にジオキサン（2ml）を加えて澄んだ黄色溶液を
得、それを０°でさらに２時間攪拌した。この反応混合
物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、0.5M塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水（それぞれ150m
l）で洗浄しついで乾燥させた（Na₂SO₄で）。溶媒を蒸
発させ、残留物をフラツシユクロマトグラフイー（35g
のメルクキーゼルゲル60,230〜400メツシユ）により精
製した。酢酸エチル：（40〜60）石油エーテル（1:2）
で溶離させて標記化合物（138mg）を得た。

▲〔α〕²² _D▼＋108.5°（c0.65,CHCl₃）：λ_max（EtO
H）245nm（ε28,300）：ν_max(CHBr₃)3550および3480
（OH）、1705cm^-1（エステル：δ（CDCl₃）:0.97（d,6H
z,3H）、1.01（d,6Hz,3H）、1.06（d,6Hz,3H）、1.48
（s,3H）、1.50（s,3H）、1.54（s,3H）、1.89（s,3
H）、3.28（m,1H）、3.96（d,6Hz,1H）、4.13（brs,1
H）、4.29（t,7Hz,1H）。

実施例５５−アセトキシ,23−デスオキシΔ²³フアクターＡ −70°に冷却した乾燥ジクロロメタン（10ml）に溶解
した三弗化ジエチルアミノ硫黄（0.11ml）の激しく攪拌
した溶液に、乾燥ジクロロメタン（15ml）に溶解した製
法１の生成物（340mg）の溶液を15分かかつて滴加し
た。７時間後その冷却液を氷と固形の炭酸水素ナトリウ
ムとの混合物上に注いだ。この混合物を放置して室温に
し、その水性相を分離しついで50mlずつのジクロロメタ
ンで２回抽出した。合一した有機相を塩水で洗浄しつい
で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を溶離剤として
ヘキサン（60°〜80°）：酢酸エチル4:1を使用してシ
リカでクロマトグラフイーにかけて標記化合物（98mg）
を得た。▲〔α〕²² _D▼＋74°（ｃ＝0.57,CHCl₃）、実施例６５−アセトキシ,23−デスオキシΔ²²フアクターＡ窒素雰囲気下、乾燥２−メトキシエチルエーテル（ジ
グライム）（50ml）に溶解した製法４の生成物（500m
g）の溶液を前もつて約200°に加熱した油浴中に浸し
た。還流下に83/4時間放置後、その淡黄色溶液を冷却し
そして酢酸エチル：水（1:1、400ml）の間に分配した。
有機抽出物を繰り返し水洗しついで塩水で１回洗浄し、
有機相を乾燥しそして蒸発した後に黄色ゴム状物質（54
5mg）を得た。あるいはまた、ジグライムを真空中での
蒸発により除去しついで生成する油状残留物の酢酸エチ
ル溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で順
次洗浄した。いずれの場合もそのようにして得られた生
成物をヘキサン：酢酸エチル＝4:1中の溶液としてメル
クキーゼルゲル60,230〜400メツシユシリカ（200g）
のカラムにかけた。このカラムを窒素の中圧下、同一溶
媒系で溶離して標記化合物を分光学的に実施例２で製造
した試料と同様の白色泡洙として得た。

実施例７５−アセトキシ,23−デスオキシΔ²²フアクターＡ窒素雰囲気下、乾燥ジグライム（75ml）に溶解した製
法５の生成物（1.00g）の溶液を17時間還流加熱した。
冷却後大部分のジグライムは蒸発（浴温度50°/1mmHg）
により除去し、残留物を酢酸エチル（250ml）に溶解し
た。有機溶媒を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および
塩水で洗浄しついで乾燥させた（Na₂SO₄で）。溶媒を蒸
発し、残留物をフラツシユクロマトグラフイー（100gの
シリカゲル、メルク9385）により精製した。酢酸エチ
ル：石油エーテル（1:4）で溶離させて標記化合物（730
mg）を、分光学的に実施例２で製造した試料と同一の白
色泡洙として得た。

以下に、本発明による製剤の例を示す。以下で使用す
る″活性成分″の用語は、本発明化合物を意味し、それ
らは例えば実施例の１、２、３または４の化合物であつ
てよい。

多数回投与用の非経口注射プロピレングリコールを加えて100.0にする。

活性成分をベンジルアルコールおよびグリセリルトリ
アセテート中に溶解する。プロピレングリコールを加え
て、一定容量に調製する。製剤を慣用の製剤法例えば滅
菌過によりまたはオートクレーブ中での加熱により滅
菌しついで無菌の状態で包装する。

錠剤製造方法−湿式造粒法 mg 活性成分 250.0 ステアリン酸マグネシウム 4.5 トウモロコシ殿粉 22.5 殿粉グリコール酸ナトリウム 9.0 ラウリル硫酸ナトリウム 4.5 微結晶性セルロースを加えて錠剤の芯重量450mgにす
る。

十分量の10％殿粉ペーストを活性成分に加えて顆粒化
のために適した湿潤物を製造する。顆粒を調製しついで
トレーまたは流動床ドライヤーを使用して乾燥させる。
篩により篩分けし、残りの成分を加えそして圧縮して錠
剤にする。

必要に応じて該錠剤の芯を、水性または非水性いずれ
かの溶媒系を使用し、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースまたは他の類似のフイルム形成物質を用いてフイル
ム被覆する。このフイルムコーテイング溶液に可塑剤お
よび適当な着色剤を含有させることができる。

乳化性濃縮物活性成分 50g 陰イオン系乳化剤 40g （例えばフエニルスルホネートCALX）非イオン系乳化剤 60g （例えばシペロニツクNP13）芳香溶媒（例えばソルベソ100）を加えて１にす
る。

全成分を混合し、溶解するまで攪拌する。

顆粒（ａ）活性成分 50g 木材樹脂 40g 石こう（Gypsum）顆粒（20〜60メツシユ）を加えて1K
gにする。（例えばアグソルブ100A）（ｂ）活性成分 50g シペロニツクNP13 40g 石こう（Gypsum）顆粒（20〜60メツシユ）を加えて1K
gにする。

全成分を揮発性溶媒例えばメチレンクロライドに溶解
し、ミキサー中で混合させながら顆粒に加える。乾燥さ
せて溶媒を除去する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣＡＦＪＣ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者リチヤード・アラン・フレツトンイギリス国ミドルセツクス州ライスリツプ．セントエドマンズアベニユー12 (72)発明者デイビツド・ノウブルイギリス国バークシヤー州スラウ．バーンハム．ストンプロード113 (72)発明者デリク・ロナルド・サザランドイギリス国バツキンガムシヤー州チヤルフオントセントジヤイルズ．ミルトンフイールズ41 (72)発明者マイクル・ビンセント・ジヨン・ラムゼーイギリス国ミドルセツクス州サウスハロウ．キングスロード157

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、ORはヒドロキシル基であるかまたは25個までの
炭素原子を有する置換ヒドロキシル基であり、R¹はメチ
ル、エチルまたはイソプロピル基を表し、破線は22,23
−位または23,24−位における二重結合を表す）で表さ
れる化合物またはそれらの塩。
【請求項２】式中、ORが基−OCOR²、−OCO₂R²または−O
CSOR²（ここでR²はＣ_１〜８アルキル、１個またはそれ
以上のハロ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、フェノ
キシまたはシリルオキシ置換基で置換されたＣ_１〜８ア
ルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、Ｃ
_３〜12シクロアルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素
原子を有しそしてアリール基が４〜15個の炭素原子を有
するアラルキルあるいはＣ_４〜15アリールである）、ホ
ルミルオキシ基、基−OR³（ここでR³は前述のR²の場合
と同一の定義を有する）、基−OSO₂R⁴（ここでR⁴はＣ
_１〜４アルキルまたはＣ_６〜10アリール基である）、シ
リルオキシ基、（Ｃ_５〜７）の環式または非環式アセタ
ールオキシ基、基−OCO(CH₂)_nCO₂R⁵（ここでR⁵は水素原
子または前述のR²の場合と同一の定義を有する基であ
り、ｎは０、１または２である）あるいは基−OCONR⁶R⁷
（ここでR⁶およびR⁷は独立して水素原子またはＣ_１〜４
アルキル基を表す）である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
【請求項３】式中、ORがメトキシカルボニルオキシ、ア
セトキシまたはヒドロキシル基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
【請求項４】式中、ORがヒドロキシル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】式中、R¹がイソプロピル基である特許請求
の範囲第１〜４項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】22,23−位に二重結合を有する特許請求の
範囲第１〜５項のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】式中、R¹がイソプロピル基であり、ORがヒ
ドロキシル基であり、二重結合が22,23−位に存在する
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】式（式中、ORはヒドロキシル基であるかまたは25個までの
炭素原子を有する置換ヒドロキシル基であり、R¹はメチ
ル、エチルまたはイソプロピル基を表し、破線は22,23
−位または23,24−位における二重結合を表す）で表さ
れる化合物またはその塩の製造方法において、（ａ）式（式中、Ｌは除去しうる基である）の化合物からHLを除
去し、ついで所望により、Ｒ基（ここでＲは−Ｈ以外の
基を示す）を除去して式中Ｒが−Ｈである化合物を生成
し、さらに場合により引き続いてＲが−Ｈであるその化
合物中に所望のＲ基を導入する；（ｂ）式中ORが置換されたヒドロキシル基である式
（Ｉ）の化合物を製造する場合は、Ｒが−Ｈである式
（Ｉ）の化合物に所望のＲ基を導入する；または（ｃ）式（Ｉ）で表される酸の塩を製造する場合はその
酸を塩基で処理する；ことからなる、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩の製
法。