JPH0774219B2 - マクロライド抗生物質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規抗生化合物およびそれらの製造方法に関す
る。

英国特許明細書No.2166436Aに我々は、新規ストレプト
ミセス種（Streptomyces sp.）の発酵生成物から単離で
きる抗生物質S541の産生について記載している。

我々は今般、抗生物質S541の化学修飾により製造できる
別の化合物群を見出した。本発明の新規化合物は、抗生
活性を有し、および／または他の活性化合物の製造中間
体として有用である。すなわち、１つの観点において本
発明は式（Ｉ） （式中、R¹は、メチル、エチルまたはイソプロピル基で
あり、そしてOR²はヒドロキシル基、メトキシ基または
アセトキシ基であるで示される化合物、およびそれらの
塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物における基としての、あるいは基の部
分としての「アルキル」という用語は、当該基が直鎖状
であるか分枝鎖状であることを意味している。

式（Ｉ）の化合物が中間体として用いられる場合には、
OR²はしばしば保護されたヒドロキシ基であり、そして
本発明は特にかかる保護された化合物を包含する。

式（Ｉ）の化合物中の基OR²が置換ヒドロキシル基であ
る場合、それはアシルオキシ基〔例えば、式-OCOR³、-O
CO₂R³または-OCSOR³（式中R³は、脂肪族、芳香脂肪族ま
たは芳香族基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アルアルキルまたはアリール基で
ある）で示される基〕、ホルミルオキシ基、基-OR⁴（式
中R⁴は前述のR³についての定義と同様である）、基-OSO
₂R⁵（式中R⁵は、C₁〜₄アルキルまたはC₆〜₁₀アリール基
である）、シリルオキシ基、環式または非環式アセター
ルオキシ基、基OCO(CH₂)_nCO₂R⁶（式中R⁶は水素原子、ま
たは前記R³について定義されたとおりの基であり、そし
てｎは０、１または２である）または基OCONR⁷R⁸（式中
R⁷およびR⁸は各々独立的に水素原子またはC₁〜₄アルキ
ル基例えばメチルを表わしてもよい）を表わしてもよ
い。

R³またはR⁴がアルキル基である場合、それらは例えばC₁
〜₈アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルま
たはｎ−ヘプチルであつてよく、また、それらアルキル
基は置換されていてもよい。R³が置換アルキル基である
場合、それは、例えば、１個またはそれ以上の例えば２
または３個のハロゲン原子（例えば塩素または臭素原
子）、またはカルボキシ、C₁〜₄アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ）、フエノキシ、またはシリルオキシ
基により置換されていてもよい。R⁴が置換アルキル基で
ある場合、それは、シクロアルキル例えばシクロプロピ
ル基により置換されていてもよい。

R³またはR⁴がアルケニルまたはアルキニル基である場
合、それらは例えばC₂〜₈アルケニル、例えばアリル、
またはC₂〜₈アルキニル基であつてもよい。

R³またはR⁴がシクロアルキル基である場合、それらは、
例えばC₃〜₁₂シクロアルキル、例えばC₃〜₇シクロアル
キル、例えばシクロペンチル基であつてもよい。

R³またはR⁴がアルアルキル基である場合、それらは好ま
しくは、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有し、そ
してアリール基は炭素環式または複素環式であつてよ
く、そして好ましくは、４〜15個の炭素原子を含有し、
例えばフエニルである。かかる基としては例えばフエン
C₁〜₆アルキル、例えばベンジル基が挙げられる。

R³またはR⁴がアリール基である場合、それらは炭素環式
または複素環式であつてよく、そして好ましくは４〜15
個の炭素原子を有し、そして例えばフエニル基であつて
もよい。

-OR²が基-OSO₂R⁵である場合、それは例えばメチルスル
ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基で
あつてもよい。

-OR²が環状アセタールオキシ基である場合、それは例え
ば５〜７員環であつてよく、また例えばテトラヒドロピ
ラニルオキシ基であつてもよい。

-OR²がシリルオキシ基を表わし、またはR³がシリルオキ
シ置換分を含んでいる場合、そのシリル基は、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アルア
ルキル、アリールおよびアリールオキシ基より選択され
る、同一のまたは異なつてもよい３個の基を有していて
もよい。かかる基は、前記R⁴についての定義と同様であ
つてよく、そして特にメチル、ｔ−ブチルおよびフエニ
ル基を包含する。かかるシリルオキシ基の特定の例とし
てはトリメチルシリルオキシおよびｔ−ブチルジメチル
シリルオキシが挙げられる。

OR²が基OCO(CH₂)_nCO₂R⁶を表わす場合、それは例えば基O
COCO₂R⁶またはOCOCH₂CH₂CO₂R⁶（式中R⁶は水素原子また
はC₁〜₄アルキル（例えばメチルまたはエチル）基を表
わす）であつてもよい。

酸性基を含む式（Ｉ）の化合物に対して形成され得る塩
は、塩基との塩、例えばアルカリ金属塩例えばナトリウ
ムおよびカリウム塩を包含する。

式（Ｉ）の化合物中、基R¹は好ましくは、イソプロピル
基である。

式（Ｉ）の化合物中、基OR²は、好ましくはメトキシカ
ルボニルオキシ、または特にアセトキシまたはヒドロキ
シ基である。一般に、OR²がヒドロキシ基である式
（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

本発明の重要な化合物は、式（Ｉ）においてR¹がイソプ
ロピル基であり、そしてOR²がヒドロキシ、アセトキ
シ、またはメトキシカルボニルオキシであるものであ
る。

本発明の特に重要な活性化合物は、式（Ｉ）において、
R¹がイソプロピル基でありそしてOR²がヒドロキシル基
であるものである。

前述のとおり、本発明の化合物は、抗生物質としておよ
び／または他の活性化合物の製造用中間体として有用で
ある。本発明の化合物が中間体として用いられる場合、
-OR²基は保護されたヒドロキシル基であつてもよい。こ
のような基は、更なる反応部位が存在しないよう、最小
限の付加的官能性を有するべきであること、そしてそれ
よりヒドロキシル基を選択的に再生できるようなもので
あるべきことは理解されよう。保護されたヒドロキシル
基の例は周知であり、例えば、Theodora W.Greene著（W
iley−Interscience,New York 1981発行）「Protective
Groups in Organic Synthesis」、およびJ.F.W.McOmie
著（Plenum Press,London,1973発行）「Protective Gro
ups in Organic Chemistry」に記載されている。

OR²保護ヒドロキシ基としては例えばフエノキシアセト
キシ、シリルオキシアセトキシ（例えばトリメチルシリ
ルオキシアセトキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシアセトキシ）、およびシリルオキシ例えばトリメチ
ルシリルオキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
などが挙げられる。かかる基を含む本発明化合物は主に
中間体として有用である。その他の基例えばアセトキシ
は保護ヒドロキシル基として用いてもよいが最終活性化
合物中に存在してもよい。

本発明化合物は、抗生活性、例えば線虫類などに対する
駆虫活性、特に内部寄生体および外部寄生体駆除活性を
有する。

従つて、本発明化合物は、内部寄生体および／または外
部寄生体による感染症を有する動物およびヒトの治療に
有用である。

外部寄生体および内部寄生体はヒトおよび様様な動物に
感染し、そして特に農場動物たとえば豚、羊、牛、ヤギ
および家禽（例えばニワトリおよび七面鳥）、馬、ウサ
ギ、猟鳥、カゴに飼われた鳥、および家畜例えば犬、
猫、モルモツト、アレチネズミおよびハムスターにまん
延する。貧血、栄養不良および体重低下につながる家畜
の寄生体感染は、世界中で経済的損失の主因となつてい
る。

このような動物および／またはヒトに感染する内部寄生
体の属の例としては、鈎虫属（Ancylostoma）、アスカ
リジア属（Ascaridia）、蛔虫属（Ascaris）、アスピク
ラリス属（Aspicularis）、ブルジア属（Brugia）、ブ
ノストムム属（Bunostomum）、カピラリア属（Capillar
ia）、チヤベルチア属（Chabertia）、クーペリア属（C
ooperia）、肺吸虫属（Dictyocaulus）、ジロフイラリ
ア属（Dirofilaria）、ドラクンクルス属（Dracunculu
s）、エンテロビウス属（Enterobius）、ヘモンクス属
（Haemonchus）、ヘテラキス属（Heterakis）、ロア糸
状虫属（Lar）、鉤虫属（Necator）、ネマトジルス属
（Nematodirus）、ネマトスピロイデス属（Nematospiro
ides）〔ヘリゴモソイデス属（Heligomosoides）〕、ニ
ツポストロンギルス属（Nippostrongylus）、オエソフ
アゴストムム属（Oesophagostomun）、オンコセルカ属
（Ongocerca）、オステルタギア属（Ostertagia）、オ
キシウリス属（Oxyuris）、パラスカリス属（Parascari
s）、ストロンギルス属（Strongylus）、ストロンギロ
イデス属（Strongyloides）、サイフアシア属（Syphaci
a）、トキサスカリス属（Toxascaris）、トキソカラ属
（Toxocara）、トリコネマ属（Trichonema）、毛様線虫
属（Trichostrongylus）、トリキネラ属（Trichinell
a）、鞭虫属（Trichuris）、トリオドントフオルス属
（Triodontopholus）、有鉤虫属（Uncinaria）およびブ
ケレリア属（Wuchereria）が挙げられる。

動物および／またはヒトに感染する外部寄生体の例とし
ては、節足動物系外部寄生体、例えば咬癖性昆虫、あお
ばえ、のみ、しらみ、だに（mites）、吸引癖性昆虫、
だに（ticks）およびその他の双翅類害虫が挙げられ
る。

動物および／またはヒトに感染するこのような外部寄生
体の例としては、真壁蝨属（Ambylomma）、ウシダニ属
（Boophilus）、コリオプテス属（Chorioptes）、クリ
フオレ属（Culliphore）、デモデツクス属（Demode
x）、ダマリニア属（Damalinia）、カクマダニ属（Derm
acentor）、デルマトビア属（Dermatobia）、ウマバエ
属（Gasterophilus）、ヘマトビア属（Haematobia）、
獣虱属（Haematopinus）、血壁蝨属（ケマダニ属）（Ha
emophysalis）、ヒアロマ属（Hyalomma）、皮膚バエ属
（Hypoderma）、イクソデス属（Ixodes）、犬蝨属（Lin
ognathus）、金バエ属（Lucilla）、シラミバエ属（Mel
lophagus）、オエストルス属（Oestrus）、棘状耳虫属
（Otobius）、ミミダニ属（Otodectes）、プソレルガテ
ス属（Psorergates）、プソロプテス属（Psoroptes）、
リピセフアルス属（Phipicephalus）、 （セゼンダニ）属（Sarcoptes）、ソレノポデス属（Sol
enopotes）、棘バエ属（Stomoxys）、アブ属（Tabanu
s）が挙げられる。

本発明の化合物は、試験管内（イン・ビトロ）および生
体内（イン・ビボ）のいずれにおいても広範囲の内部寄
生体および外部寄生体に対して有効であることが判明し
た。本発明化合物の抗生活性は、例えば自由生活線虫、
例えばセノルハビジチス・エレガンス（Caenorhobiditi
s elegans）に対するそれらの活性によつて実証するこ
とができる。特に我々は、本発明化合物が生体内におい
て、ネマトスピロイデス・デュビウス（Nematospiroide
s dubius）、ニツポストロンギルス・ブラジリエンシス
（Nippostrongylus braziliensis）、クーペリア・オン
コフエラ（Cooperia onchophera）およびオステルタギ
ア・シルクムシンクタ（Ostertagia circumcincta）、
および外部寄生性のだにであるリピセフアルス・アペン
ジクラツス（Rhipicephalus appendiculatus）に対して
活性のあることを見出した。

本発明化合物はまた、抗菌類剤としても有用であり、例
えばカンジダ種（Candida sp.）例えばカンジダ・アル
ビカンス（Candida albicans）およびカンジダ・グラブ
ラタ（Candida glabrata）および酵母例えばサツカロミ
セス・カルルスベルゲンシス（Saccharomyces carlsber
gensis）などに対して有効である。

本発明化合物はまた、農業、園芸、林業、公衆衛生およ
び貯蔵製品において昆虫、ダニ、および線虫害虫の駆除
に有用でもある。土壌および植物作物例えば穀物（例え
ば小麦、大麦、とうもろこしおよび米）綿、タバコ、野
菜（例えば大豆）、果実（例えばりんご、ぶどう、およ
び柑橘類）および根菜類（例えばてんさい、じやがい
も）などの有害生物を有効に処理することができる。か
かる有害生物の個々の例としては、果実ダニ、およびア
ブラムシ例えばアフイス・フアバエ（Aphis fabae）、
アウラコルツム・シルクムフレクサム（Aulacorthum ci
rcumflexum）、ミズス・ペルシカエ（Myzus persica
e）、ネフオテテイクス・シンクトセプス（Nephotettix
cincticeps）、ニルパルバタ・ルゲンス（Nilparvate
lugens）、パノニクス・ウルミ（Panonychus ulmi）、
フオロドン・フムリ（Phorodon humuli）、フイロコプ
トルタ・オレイボラ（Phyllocoptruta oleivora）、テ
トラニクス・ウルチカエ（Tetranychus urticae）およ
びトリアレウロイデス属のメンバー；線虫類例えばアフ
エレンコイデス（Aphelencoides）、グロボデラ（Globo
dera）、ヘテロデラ（Heterodera）、メロイドギネ（Me
loidogyne）およびパナグレルス（Panagrellus）属のメ
ンバー；鱗翅目昆虫例えばヘリオチス（Heliothis）、
プルテラ（Plutella）、およびスポドプテラ（Spodopte
ra）；コクゾウムシ類例えばアントノムス・グランジス
（Anthonomus grandis）およびシトフイルス・グラナリ
ウス（Sitophilus granarius）；小麦粉甲虫類例えばト
リボリウム・カスタネウム（Tribolium castaneum）；
はえ類例えばムスカ・ドメスチカ（Musca domestic
a）；フアイア・アント（fire ant）；リーフ・マイナ
ー（leat miner）；ペア・プシラ（Pear psylla）；ト
リプス・タバシ（Thrips tabaci）；ゴキブリ類例えば
ブラテラ・ゲルマニカ（Blatella germanica）およびペ
リプラネタ・アメリカナ（Periplaneta americana）お
よび蚊類例えばアエデス・エジプチ（Aedes aegypti）
などが挙げられる。

従つて、本発明により、我々は抗生物質として使用でき
る前記定義どおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。特
に、それらは内部寄生体、外部寄生体および／または菌
類感染症を有する動物およびヒトの治療に、そしてまた
農業、園芸および林業において昆虫、ダニおよび線虫と
いつた有害生物を防除するための有害生物防除剤として
用いることができる。それらはまた一般的に、他の環境
下において例えば店、建物あるいはその他の公共の場所
および有害生物の居場所において有害生物を防除するた
めに有害生物防除剤としても用いることができる。一般
に、これら化合物は宿主（動物またはヒト、あるいは植
物または草木）またはそれらの場所、あるいは有害生物
それ自体に適用することができる。

本発明化合物は動物用またはヒト用医薬として用いるべ
き任意の都合よい方法による投与のために組成すること
ができ、従つて、本発明は、動物用またはヒト用医薬に
用いるのに適合した本発明化合物より成る薬学的組成物
をその範囲に包含するものである。かかる組成物は、１
種以上の適当な担体または賦形剤を用いて常法により使
用に供してもよい。本発明組成物は、非経腸（乳腺内投
与を含む）、経口、直腸、局所、インプラント、経眼、
経鼻または性尿器的に用いるために特に組成された剤型
のものを包含する。

本発明化合物は、注射によつて動物またはヒトの医療に
用いるべく組成してもよく、また単位投与量形態物とし
て、アンプルとして、あるいは他の単位用量容器とし
て、あるいは多重投与用容器として提供してもよく、必
要に応じて保存剤を添加してもよい。注射用組成物は、
油性または水性ビイクル中の懸濁液、溶液、または乳濁
液の剤型であつてよく、そして組成助剤（formulatory
agent）例えば懸濁剤、安定剤、可溶化剤および／また
は分散剤を含んでいてもよい。あるいはまた、活性成分
は使用前に適当なビイクル例えば発熱物質不含の滅菌し
た水で再溶解するための滅菌粉末剤型とすることもでき
る。油性ビイクルとして多価アルコールおよびそれらの
エステル例えばグリセロールエステル、脂肪酸、植物油
例えば落花生油または綿実油、鉱油例えば流動パラフイ
ン、およびオレイン酸エチルおよびその他の類似の化合
物が挙げられる。その他のビイクル例えばプロピレング
リコールを用いてもよい。

獣医学的医薬用組成物はまた、作用持続性または即時放
出基剤中の乳腺内投与用製剤として組成してもよく、そ
して粘稠化または懸濁剤例えば軟または硬パラフイン、
密ろう、12−ヒドロキシステアリン、水素添加ひまし
油、アルミニウムステアレート類、またはグリセロール
モノステアレートを任意的に含む水性または油性ビイク
ル中の滅菌溶液または懸濁液であつてもよい。慣用の非
イオン、陽イオンまたは陰イオン表面活性剤を単独で、
または組合せて組成物に用いてもよい。

本発明化合物は、経口投与に適した剤型として、例えば
所望によりフレーバ付与剤および着色剤を加えた溶液、
シロツプまたは懸濁剤、または水またはその他の適当な
ビイクルで使用前に溶解するための乾燥粉末の剤型とし
て、動物またはヒトへの用に供することもできる。固体
組成物例えば錠剤、カプセル剤、舐剤、丸剤、巨丸剤、
粉末剤、ペースト剤、顆粒剤、ペレツト剤またはプレミ
ツクス製剤を用いてもよい。経口的に用いるための固体
および液体組成物は、当該技術分野において周知の方法
により製造することもできる。かかる組成物はまた、固
体または液体の形態であり得る１種以上の薬学的に許容
し得る担体および賦形剤を含んでいてもよい。固体投与
量剤型に用いるのに適した薬学的に許容しうる担体とし
ては例えば結合剤（例えば、予めゼラチン化されたとう
もろこしでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラク
トース、微結晶セルロースまたは燐酸カルシウム）；潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたは
シリカ）；崩壊剤（例えばじやがいもでんぷん、または
ナトリウムでんぷんグリコレート）；または湿潤剤（例
えばラウリン硫酸ナトリウム）などが挙げられる。錠剤
は当該技術分野において周知の方法により被覆されてい
てもよい。

液体投与量剤型に用いるのに適した薬学的に許容し得る
添加剤としては例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロ
ツプ、エチルセルロースまたは水素添加食用脂肪）；乳
化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビ
イクル（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチ
ルアルコール）；および保存剤（例えばメチルまたはプ
ロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）
などが挙げられる。安定剤および可溶化剤を含めてもよ
い。

経口投与用ペーストは、当該技術分野において周知の方
法により組成することができる。ペースト組成物に用い
るのに適した薬学的に許容し得る添加剤としては、例え
ば懸濁剤またはゲル化剤、例えばアルミニウムジステア
レートまたは水素添加ひまし油；分散剤例えばポリソル
ベート、非水性ビイクル例えば落花生油または油性エス
テル；安定剤および可溶化剤などが挙げられる。本発明
化合物はまた、獣医学的医薬としてそれらを、例えば毎
日の動物のえさまたは飲用水の一部として動物の毎日の
固体または液体食餌摂取物に取り込むことによつて投与
することもできる。

本発明化合物はまた、活性成分と薬学的に許容しうる担
体または賦形剤とより成る液体水薬例えば溶液、懸濁液
または分散液の剤型の獣医学的医薬として経口投与する
こともできる。

本発明化合物はまた例えば獣医またはヒトの医薬に用い
られる慣用の坐剤基剤を含む坐剤として、あるいは、例
えば慣用のペツサリー基剤を含むペツサリーとして組成
することもできる。

本発明化合物は、獣医およびヒトの医療において巨所投
与するために、軟膏、クリーム、ローシヨン、シヤンプ
ー、粉末、ペツサリー、スプレー、デイツプ剤、エアゾ
ール、液滴剤（例えば点眼剤または点鼻剤）またはポア
・オン剤（pour−ons）として組成してもよい。軟膏お
よびクリームは、例えば水性または油性基剤に適当な粘
稠化剤および／またはゲル化剤を添加して組成してもよ
い。眼に投与するための軟膏は、滅菌した成分を用いて
無菌的に製造することができる。ポア・オン剤は、例え
ば有機溶媒を所望により組成助剤例えば安定剤および可
溶化剤と共に含む油として獣医用に組成することができ
る。

ローシヨンは水性または油性基剤を用いて組成すること
ができ、また一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散
剤、懸濁剤、粘稠化剤または着色剤をも含有しよう。

粉末は、任意の適当な粉末基剤を用いて形成することが
できる。液滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化
剤または懸濁剤をも含む水性または非水性基剤を用いて
組成することができる。それらはまた保存剤を含んでい
てもよい。

吸入による局所投与には、本発明化合物は獣医またはヒ
トの医薬における用途のためにエアゾール・スプレー・
プレゼンテーシヨンまたは空気吸収器の形で噴出しても
よい。

本発明化合物は、その他の薬学的に活性な成分と組合せ
て投与してもよい。

獣医および人の医薬の両方に用いられる本発明化合物の
１日当りの総用量は１〜2000μg/kg体重、好ましくは50
〜1000μg/kgの範囲とするのが適当であり、またこれら
を分割用量として、例えば１日あたり１〜４回投与して
もよい。

本発明化合物は、園芸または農業に用いるために任意の
好都合な方法で組成することができ、従つて、本発明は
園芸または農業上の使用に適合化された本化合物より成
る組成物をその範囲に包含する。かかる組成物は、乾燥
または液体タイプのもの、例えばダスト（ダスト基剤ま
たは濃縮物を含む）、粉末（可溶性または湿潤性粉末を
含む）、顆粒（マイクロ顆粒および可分散性顆粒を含
む）、ペレツト、可流動物（flowables）、乳濁液例え
ば希乳濁液または可乳濁性濃縮物、デイツプ剤、例えば
根部デイツプ剤および種子デイツプ剤、種子ドレツシン
グ剤、種子ペレツト、オイル濃縮物、オイル溶液、注射
液、例えば茎部注射液、スプレー、くん煙剤、およびミ
ストを包含する。

一般に、かかる組成物は、本発明化合物を適当な担体ま
たは希釈剤と共に含む。かかる担体は液体または固体で
あつてよく、またそれが適用される場所でそれを分散す
ることによつて本発明化合物の適用を助けるように設計
されるか、またはユーザーによつて分散性製剤に加工す
ることのできる組成物を提供するように設計されていて
もよい。かかる組成物は当該技術分野において周知であ
り、また常法によつて例えば活性成分を担体または希釈
剤例えば固体担体、溶媒または表面活性剤とともに混合
および／または粉砕することにより調製することができ
る。

ダスト、顆粒および粉末などの組成物に用いるのに適し
た固体担体は、例えば天然無機充填剤例えばジアトマイ
ト、タルク、カオリナイト、モンモリロナイト、プロフ
イライトまたはアタパルジヤイトなどから選択すること
ができる。所望により高度分散ケイ酸または高度分散吸
収性ポリマーを組成物に含めてもよい。使用し得る顆粒
状吸着性担体は多孔質（例えば軽石、粉砕レンガ、セピ
オライトまたはベントナイト）または非多孔質（例えば
カルサイトまたは砂）であつてもよい。使用可能で有機
または無機質であり得る適当な予め顆粒化された材料と
してはドロマイトおよび粉砕植物残渣が挙げられる。

担体または希釈剤として用いるのに適した溶媒としては
芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコールおよびグ
リコールまたはそれらのエーテル、エステル、ケトン、
酸アミド、強極性溶媒、所望によりエポキシ化された植
物油および水が挙げられる。

良好な乳化、分散および／または湿潤特性を有する慣用
の非イオン、陽イオンまたは陰イオン表面活性剤、例え
ばエトキシル化されたアルキルフエノールおよびアルコ
ール、アルキルベンゼンスルホン酸、リグノスルホン酸
またはスルホコハク酸のアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩を単独でまたは組合せて、組成物中に用いても
よい。

所望により、安定剤、ケーキング防止剤、消泡剤、粘度
調節剤、結合剤、および粘着剤、光安定剤、および肥
料、飼養刺激剤またはその他の活性物質を組成物に含め
てもよい。本発明化合物は他の殺昆虫剤、殺ダニ剤およ
び殺線虫剤と混合して組成することもできる。

前述の組成物において、活性物質の濃度は、一般に0.01
〜99重量％であり、より好ましくは0.01重量％〜40重量
％である。

商用製品は一般に、使用に適した濃度例えば0.001〜0.0
001重量％に希釈されるべき濃縮組成物として提供され
る。

本発明化合物は以下に述べる方法により製造できる。こ
れらの方法の一部においては、記載の反応を行う前に出
発物質中の５位のヒドロキシル基を保護する必要のある
ことがある。このような場合には、次いで反応が生起し
て目的とする本発明化合物が得られたらそのヒドロキシ
ル基の保護基をはずす必要が生じ得る。例えば前述のGr
eeneおよびMcOmicの著書に記載されているような慣用の
保護および脱保護方法を用いることができる。

すなわち、例えばアシル基例えばアセチル基は例えば水
性アルコール中で水酸化ナトリウムまたはカリウムを用
いる塩基性加水分解により除去することができる。アセ
タール基例えばテトラヒドロピラニルは、例えば（酸、
例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸または希鉱酸を用い
る）酸加水分解を用いて除去することができる。シリル
基は（例えばテトラアルキルアンモニウムフルオライド
例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドか
らの）弗素イオン、水性アセトニトリル中の弗化水素ま
たは酸（例えばメタノール中の）ｐ−トルエンスルホン
酸を用いて除去することができる。アリールメチル基は
例えば室温で適当な溶媒例えばジクロロメタン中チオー
ル（例えばエタンチオール）の存在下にルイス酸（例え
ば三弗化ホウ素−エーテラート）で処理することにより
除去することができる。

本発明化合物は、以下に記載されるような多くの方法に
より製造できる。以下においてR¹およびR²は特に断りの
ない限り一般式（Ｉ）について定義されたとおりの意味
を表わす。

すなわち、本発明の１つの観点によれば、式（II）： で示される化合物を適当なWittig試薬例えば式(R⁶)₃P＝
CH₂（式中R⁶はC₁〜₆アルキルまたはアリール、例えば単
環式アリール例えばフエニルである）で示されるホスホ
ランと反応させることより成る式（Ｉ）で示される化合
物の製造方法が提供される。適当な反応溶媒としては例
えばエーテル例えばテトラヒドロフランまたはジエチル
エーテル、または双極性非プロトン溶媒例えばジメチル
スルホキシドなどが挙げられる。反応は任意の適当な温
度、例えば０℃で行うことができる。

あるいはまた式（Ｉ）で示される化合物は、式（II）で
示される化合物をCH₂(Hal)₂-Zn-Ticl₄（式中Halは沃素
または臭素原子である）から生成させた有機金属試薬と
反応させることによつても製造することができる。この
反応は、溶媒例えばテトラヒドロフラン中、例えば室温
で行うことができる。

この反応に用いられる有機金属試薬は、Hibinoet al Te
t.Lett.,1985,5579,Takai et al Tet.Lett.1978,2417お
よびLombardo Tet.Lett.,1982,4293に記載の方法により
製造することができる。

別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、式（II
I）： で示される化合物をオレフイン化することによつても製
造することができる。この反応は、酸例えば硫酸の存在
下に溶媒例えばテトラヒドロフラン中高められた温度
で、例えば還流下に行うことができる。

式（III）で示される中間体は新規化合物でありそして
本発明の更なる一面を形成する。

式（III）で示される化合物は、相当する式（II）で示
される化合物と適当なグリニヤール試薬(CH₃)₃SiCH₂MgC
lとを溶媒例えばジエチルエーテル中で室温で反応させ
ることにより製造することができる。

別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、他の式
（Ｉ）で示される化合物の内部変換により製造すること
ができる。すなわち、式（Ｉ）（式中OR²はヒドロキシ
ル基である）で示される化合物は、相当する式（Ｉ）
（式中OR²は置換ヒドロキシル基である）で示される化
合物から基R²を除去することにより製造することができ
る。この変換は通常、例えば前述の如き保護基を除去す
るのと同様にして行われる。

更なる内部変換方法として、式（Ｉ）（式中-OR²はヒド
ロキシル基である）で示される化合物は基R²の導入に役
立つ試薬と反応させることにより式（Ｉ）（式中-OR²は
置換ヒドロキシル基である）で示される化合物に転化す
ることができる。この反応は、一般に、例えば式（IV）
で示される中間体の製造について後述される試薬および
条件を用いるアシル化、ホルミル化、スルホニル化、エ
ーテル化、シリル化またはアセタール形成である。

式（II）（式中-OR²はヒドロキシル基以外である）で示
される中間体化合物は、相当する式（IV）： （式-OR²は前記定義どおりである）で示される化合物を
酸化することにより得ることができる。

適当な酸化剤としては例えば、水の存在下におけるキノ
ン類、例えば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベ
ンゾキノンまたは2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾ
キノン；クロム（VI）酸化剤、例えば重クロム酸ピリジ
ニウムまたはピリジン中三酸化クロム；マンガン（IV）
酸化剤、例えばジクロロメタン中二酸化マンガン;N−ハ
ロスクシンイミド例えばＮ−クロロスクシンイミドまた
はＮ−ブロモスクシンイミド；活性化剤例えばN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはアシルハライド
例えばオキザリルクロライドの存在下におけるジアルキ
ルスルホキシド例えばジメチルスルホキシド；またはピ
リジン−三酸化硫黄錯体などが挙げられる。

この反応は、ケトン、例えばアセトン；エーテル、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン；炭化水素例えばヘキサン；ハロゲン化炭化水素例
えばクロロホルムまたはメチレンクロライド；またはエ
ステル例えば酢酸エチルまたは置換アミド例えばジメチ
ルホルムアミドから選択されうる適当な溶媒中で都合よ
く行うことができる。このような溶媒同士の組合せ、あ
るいはそれらと水との組合せを用いてもよい。溶媒の選
択は変換を行うのに用いられる酸化剤に依存する。

反応は−80℃〜＋50℃の温度で行うことができる。

式（II）（式中-OR²はヒドロキシル基である）で示され
る中間体化合物は、例えばアルコール例えばメタノール
中の水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて相当する
式（II）（式-OR²はアシルオキシ基例えばアセチルオキ
シである）で示される化合物を加水分解することによつ
て製造することができる。

式（IV）で示される化合物は、式（Ｖ）： で示される化合物から、慣用のアシル化、ホスミル化、
スルホニル化、エーテル化、シリル化またはアセタール
形成手順を用いて製造することができる。

すなわち、例えばアシル化はアシル化剤例えば式R³COOH
で示される酸またはその反応性誘導体例えば酸ハライド
（例えば酸クロライド）、無水物または活性化されたエ
ステル、または炭酸R³COOHまたはチオ炭酸R³OSCHの反応
性誘導体を用いて行うことができる。

酸ハライドおよび無水物を用いたアシル化は所望により
アシル化反応中に遊離されるハロゲン化水素を結合する
酸結合剤、例えば第３級アミン（例えばトリエチルアミ
ン、ジメチルアニリンまたはピリジン）、無機塩基（例
えば炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウム）およびオ
キシラン例えば低級1,2−アルキレンオキサイド（例え
ばエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイド）の
存在下に行うことができる。

酸を用いたアシル化は、望ましくは縮合剤例えばカルボ
ジイミド例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたはＮ−エチル−Ｎ′γ−ジメチルアミノプロピル
カルボジイミド；カルボニル化合物例えばカルボニルジ
イミダゾール；またはイソキサゾリウム塩例えばＮ−エ
チル−５−フエニルイソキサゾリウム過塩素酸塩の存在
下に行われる。

活性化エステルは、例えば１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを前述の如き縮合剤の存在下に用いて反応系内で
都合よく形成することができる。あるいはまた活性化エ
ステルは予め形成しておいてもよい。

アシル化反応は、水性または非水性反応媒質中、都合よ
くは−20°〜＋100℃、例えば−10°〜＋50℃の範囲の
温度で行うことができる。

ホルミル化は、標準的反応条件下に蟻酸の活性化誘導体
例えばＮ−ホルミルイミダゾールまたは蟻酢酸無水物を
用いて行うことができる。

スルホニル化はスルホン酸R⁵SO₃Hの反応性誘導体例えば
スルホニルハライド、例えばクロライドR⁵SO₂Clを用い
て行うことができる。このスルホニル化は前述の如き適
当な酸結合剤の存在下に行うのが好ましい。

エーテル化は、式R⁴X（式中R⁴は前記定義どおりであ
り、そしてＸは離脱基例えば塩素、臭素または沃素原子
またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基、例えばメシ
ルオキシまたはトシルオキシ、またはハロアルカノイル
オキシ基例えばジクロロアセトキシを表わす）で示され
る試薬を用いて行うことができる。この反応は、グリニ
ヤール試薬例えばメチルマグネシウムハライド例えばメ
チルマグネシウムアイオダイドを用いるかまたはトリア
ルキルシリルメチルマグネシウムハライド例えばトリメ
チルシリルメチルマグネシウムクロライドを用いてマグ
ネシウムアルコキシドを形成した後試薬R⁴Yで処理する
ことにより行うことができる。

あるいはまた、この反応は銀塩例えば酸化銀、過塩素酸
銀、炭酸銀またはサリチル酸銀またはそれらの混合物の
存在下に行うことができ、そしてこの系はエーテル化を
アルキルハライド（例えばメチルアイオダイド）を用い
て行う場合に特に適切である。

エーテル化は溶媒例えばエーテル例えばジエチルエーテ
ル中で都合よく行うことができる。

アセタール形成は、環状または非環状ビニールエーテル
と反応させることによつて行うことができる。この方法
は、ジヒドロピランを試薬として用いたテトラヒドロピ
ラニルエーテルの生成、あるいはアルキルビニールエー
テルを試薬として用いる１−エトキシアルキルエーテル
など１−アルコキシアルキルエーテルの生成に特に有用
である。この反応は、強酸触媒、例えば硫酸などの鉱酸
またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の
存在下に水酸基不含で実質液に無水の溶媒中で行うのが
望ましい。

上記反応に用いることのできる溶媒としてはケトン（例
えばアセトン）、アミド（例えばN,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチ
ルホスホルアミド）、エーテル（例えば環状エーテル例
えばテトラヒドロフランまたはジオキサンおよび非環状
エーテル例えばジメトキシエタンまたはジエチルエーテ
ル）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、炭化水素例
えばハロゲン化炭化水素（例えばメチレンクロライ
ド）、およびエステル例えば酢酸エチル、およびかかる
溶媒の２種以上の混合物などが挙げられる。

シリル化は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒を用い有
利には塩基例えばイミダゾール、トリエチルアミンまた
はピリジンの存在下に、シリルハライド（例えばクロラ
イド）と反応させることにより行うことができる。

式（IV）（式中OR²はメトキシ基である）で示される化
合物および式（Ｖ）で示される化合物は英国特許第2166
436A号明細書に記載された発酵および単離方法を用いて
得ることができる。その他の式（IV）で示される中間体
はこれらの化合物から、式（Ｉ）（式中OR²は置換ヒド
ロキシル基である）で示される化合物の相当するOR²が
ヒドロキシル基である化合物からの製造について既述さ
れた方法を用いて製造することができる。

式（Ｖ）（式中R¹はイソプロピル基である）で示される
中間体抗生物質S541化合物は以下「フアクターＡ」と、
そして式（IV）（式中R¹およびR²はメチル基である）で
示される中間体抗生物質S541化合物は以下「フアクター
Ｂ」と称することとする。

本発明を更に次の製造例および実施例によつて説明す
る。温度はすべて℃単位である。

製造例１ フアクターA5−アセテート −５°のピリジン（20ml）中のフアクターＡ（3.0g）を
無水酢酸（8ml）で処理し、そして得られた溶液を３°
に２時間放置した。ベンゼン（100ml）を添加しそして
その溶液を真空濃縮した。残留油をジクロロメタン：ア
セトン（40:1）を溶離液として用いるシリカでのクロマ
トグラフイにかけてフアクターＡの５−アセテート（2.
06g）を得た。逆相分取高速液体クロマトグラフイから
この５−アセテートを得た（回収率79％）。δ（CDC
l₃）は2.14（s,3H）を含み、m/zは654、594および576を
含む。

製造例２ 23−ケトフアクターA5−アセテート オキザリルクロライド（1.96ml）の乾燥ジクロロメタン
（25ml）中の溶液を−70°で窒素下に、ジメチルスルホ
キシド（3.19ml）の乾燥ジクロロメタン（15ml）中の溶
液で滴下処理後、製造例１に記載の如く製造されたフア
クターA5−アセテート（4.91g）の乾燥ジクロロメタン
（30ml）の溶液で滴下処理した。得られた溶液を−70°
で1.5時間撹拌後、トリエチルアミン（12.6ml）の乾燥
ジクロロメタン（40ml）中の溶液で滴下処理した。その
反応混合物を冷却することなく1.25時間撹拌し、そして
冷水（500ml）とエーテル（500ml）の混合物に注いだ。
水性層をエーテル（２×200ml）で抽出した。合一した
有機層を水（４×200ml）洗し、ブライン（500ml）で洗
浄し、乾燥しそして蒸発させた。残留泡状物をジクロロ
メタン：アセトン（50:1）を用いたシリカでのクロマト
グラフイにかけて標題化合物（3.4g）を得た。

δ（CDCl₃）は3.33（m,1H）、3.49（m,1H）、3.70（d1
0,1H）および5.52（d5,1H）を含み、m/zは652、634、60
9、591、574、482、263、235および151を含む。

製造例３ 23−ケトフアクターＡ ０℃のメタノール（5ml）中の23−ケトフアクターA5−
アセテート（276mg）をＮ水酸化ナトリウム（0.42ml）
のメタノール（1.0ml）中の溶液で滴下処理した。その
溶液を５°に５時間放置した後冷水に注いだ。その混合
物をエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合一した有
機層をブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させた後に
残つた固体を、ジクロロメタン：アセトン（10:1）を溶
媒として用いた分取薄層クロマトグラフイにより精製し
て標題化合物（140mg）を得た。δ（CDCl₃）は3.28（m,
1H）、3.48（m,1H）、3.70（d10,1H）および4.28（tr7,
1H）を含み、m/zは592、549、482、370、263、235およ
び151を含む。

製造例４ 23−ケトフアクターＢ ジメチルスルホキシド（0.26ml）をオキザリルクロライ
ド（0.20ml）の乾燥ジクロロメタン（3ml）中の撹拌冷
却（−78°、アセトン／ドライアイス浴）溶液に添加
し、そしてこの溶液に10分後15分かけてフアクターＢ
（599mg）の乾燥ジクロロメタン（4ml）中の溶液を添加
した。その混合物を約−78°で１時間撹拌後トリエチル
アミン（1.012g、1.06ml）を導入した。更に５分後、冷
却浴を除去した後、黄色溶液を１時間撹拌した。中性物
質に対する通常の後処理を施した後、粗製生成物を泡状
物として得た。これをシリカ上のクロマトグラフイにか
けた後分取逆相高速液体クロマトグラフイにかけること
によつて精製した。標題化合物（160mg）をエーテルよ
りm.p.213〜215°（軟化点約209°）の微結晶性固体と
して得た。

製造例５ 23−トリメチルシリルメチルフアクターＡ トリメチルシリルメチルマグネシウムクロライドの乾燥
エーテル（1.0M、15.0ml）中の溶液を、窒素の雰囲気下
に、23−ケトフアクターＡ（1.02g）の乾燥エーテル（1
0ml）中の溶液で処理した。その混合物を22°で１時間
撹拌した。エーテル（125ml）を添加し、そしてその溶
液を飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）に注いだ。有機
層をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥しそして蒸発さ
せて得られる無色ゴム様物質をシリカ（500g、Merck Ki
sselgel 60、230〜400メツシユ）上の中圧クロマトグラ
フイにより精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（9:
1）で溶出することにより標題化合物を白色泡状物（806
mg）として得た。ν_max(CHBr₃)3490（OH）および1709cm
^-1（エステル）；δ（CDCl₃）は0.06（s,9H）、0.81
（d,15Hz,1H）および1.11（d,15Hz,1H）を含む。

実施例１ 23−デオキシ−23−メチレンフアクターA5−アセテート メチルトリフエニルホスホニウムブロマイド（1.00g）
の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の撹拌懸濁液を０
°で窒素雰囲気下にｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の
溶液（1.7M、1.65ml）で処理した。橙色混合物を０°で
15分間撹拌した。23−ケトフアクターA5−アセテート
（217mg）の乾燥テトラヒドロフラン中の溶液を添加
し、そしてその混合物を22°で５時間撹拌した。飽和塩
化アンモニウム溶液（50ml）を添加し、そしてその混合
物をエーテル（３×50ml）抽出した。合一した抽出液を
乾燥させ、そして蒸発させて得られた黄色ゴム状物質を
シリカ（125g、Merck Kieselgel 60、230〜400メツシ
ユ）上の中圧クロマトグラフイにより精製した。ジクロ
ロメタン：酢酸エチル（19:1）で溶離して標題化合物を
白色泡状物質（36mg）として得た。ν_max(CHBr₃)3540、
3460（OH）、1732および1708cm^-1（エステル）；δ（CD
Cl₃）は4.76（s,1H）、4.80（s,1H）を含み、m/zは65
0、633、598、538、480、462、368、261および233を含
む。

実施例２ 23−デオキシ−23−メチレンフアクターＡ 23−トリメチルシリルメチルフアクターＡ（280mg）を
0.3％（w/v）濃硫酸を含むテトラヒドロフラン（2ml）
に溶解し、そして3.5時間還流加熱した。その混合物を
室温に冷却し、エーテル（100ml）で希釈しそして0.5％
（w/v）重炭酸ナトリウム溶液（50ml）で洗浄した。有
機層を乾燥し、そして濃縮して得られる淡黄色ゴム状物
質をシリカ（125g、Merck Kieselgel 60、230〜400メツ
シユ）での中圧クロマトグラフイにより精製した。ジク
ロロメタン：酢酸エチル（9:1）で溶出して標題化合物
を白色泡状物（207mg）として得た〔α_D〕²²＋125°（c
0.54,CH₂Cl₂）、ν_max(CHBr₃)3560、3490（OH）および1
710cm^-1（エステル）；δ（CDCl₃）は4.76（s,1H）、4.
81（s,1H）を含む。

実施例３ 23−デオキシ−23−メチレンフアクターＡ ジヨードメタン（0.4ml）を撹拌しながら、亜鉛末（0.6
g）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の懸濁液に添
加した。その混合物を22°で30分間撹拌した後、四塩化
チタンのジクロロメタン溶液（1.0ml、1.0M溶液）を添
加している間に０°に冷却した。得られた褐色混合物を
22°で30分間撹拌した。23−ケトフアクターＡ（204m
g）の乾燥テトラヒドロフラン（3ml）中の溶液を添加
し、そして更に30分間撹拌し続けた。ジエチルエーテル
（10ml）を添加し、そして有機溶液を20mlずつの1M塩酸
およびブラインで順次洗浄した。乾燥させた溶液を濃縮
して得られた褐色ガラス状物質をシリカ（Merck Kiesel
gel 60、230〜400メツシユ、125g）を用いた中圧クロマ
トグラフイーにより精製した。ジクロロメタン：酢酸エ
チル（17:3）で溶出して得られた標題化合物（65mg）の
未精製試料をシリカ分取用プレート（Merck Kieselgel
60、20cm×20cm×2m）でのクロマトグラフイにより更に
精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（10:1）で溶出
して標題化合物（47mg）を白色泡状物質として得た。ジ
クロロメタン：酢酸エチル（10:1）またはジクロロメタ
ン：ジエチルエーテル（4:1）を用いたMerck Kieselgel
60プレートでの分析薄層クロマトフラフイにより検査
したところ、生成物は実施例２よりの物質と同じR_fを有
し、そしてまた、水中80％アセトニトリルを用いたSphe
risorb 5μ ODB−２を充填したカラムでの高速液体クロ
マトグラフイにより検査したところ、実施例２よりの生
成物と同じ保持時間を有した。核磁気共鳴スペクトル
（CDCl₃中）は、生成物が実施例２で得られたものと同
一であることを示した。

実施例４ 23−デオキシ−23−メチレンフアクターＢ 乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中のメチルトリフエニ
ルホスホニウムブロマイド（0.715g）を実施例１に記載
した方法と同様にしてｎ−ブチルリチウム溶液で処理し
た。23−ケトフアクターＢ（199mg）の乾燥テトラヒド
ロフラン（5ml）中の溶液を添加し、そしてその混合物
を22°で３日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液
（100ml）を添加し、そしてその混合物をジエチルエー
テル（２×100ml）で抽出した。合一した抽出液を乾燥
しそして蒸発させて得られた黄色ゴム状物質をシリカ
（125g、Merck Kieselgel 60、230〜400メツシユ）での
中圧クロマトグラフイにより精製した。ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（19:1）で溶出して標題化合物を白色結
晶（25mg）として得た。m.p.182〜183°、▲〔α〕²² _D
▼＋162°（c 0.185,CH₂Cl₂）；δ（CDCl₃）は4.77（s,
1H）および4.81（s,1H）を含みm/zは594、510、492、45
2、434、368、283、233および205を含む。

以下は本発明の組成物例である。以下に用いられる「有
効成分」という用語は本発明化合物を意味し、例えば実
施例２の化合物であつてもよい。

多数回投与量非経腸注射液 活性成分をベンジルアルコールおよびグリセリルトリア
セテートに溶解する。プロピレングリコールを添加して
容量を補填する。生成物を慣用の薬学的方法、例えば滅
菌過により、あるいはオートクレーブ内で加熱するこ
とにより滅菌し、そして無菌的に包装する。

エアゾール・スプレー 活性成分をトリクロロエタンと混合し、そしてエアロゾ
ル容器に充填する。気体状推進剤でヘツドスペースをパ
ージし、そして弁を所定位置にクリンプする。所要重量
の液体推進剤を加圧下に弁をとおして充填する。アクチ
ユエータと防塵キヤツプを装着する。

錠剤 製法−湿式顆粒化 十分な量の10％デンプンペーストを活性成分に添加して
顆粒化に適した湿潤塊を作る。顆粒を調製しそしてトレ
イまたは流動床乾燥器を用いて乾燥する。ふるいにか
け、残りの成分を加えそして錠剤に圧縮する。

必要に応じて、水性または非水性溶媒系を用いて錠剤芯
をヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその他の
フイルム形成性材料でフイルムコーテイングする。可塑
剤および適当な着色量をフイルムコーテイング溶液を含
めてもよい。

小動物／家畜用獣医学的錠剤 製法−乾式顆粒化 活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セ
ルロースとブレンドする。そのブレンドをスラグに圧密
する。それらスラグを回転顆粒機に通すことにより破砕
して自由流動性の顆粒を作る。錠剤に圧縮する。

所望に応じて錠剤芯を次いで前述の如くフイルムコーテ
イングすることもできる。

獣医学的乳腺内投与用注射液 落花生油、白密ろうおよびポリソルベート60を撹拌しな
がら160℃まで加熱する。160℃に２時間保つた後撹拌し
ながら室温まで冷却する。活性成分を無菌的にビイクル
に添加し、そして高速ミキサーを用いて分散させる。コ
ロイドミルを通すことによつて精製する。生成物を滅菌
プラスチツクシリンジに無菌的に充填する。

獣医学的経口水薬 活性成分をポリソルベート85、ベンジルアルコールおよ
びプロピレングリコールに溶解する。水を一部添加しそ
して必要に応じホスフエート緩衝剤を用いてpH6.0〜6.5
に調節する。水で最終容量に増量する。生成物を水薬容
器に充填する。

獣医学的経口ペースト アルミニウムジステアレートを分留ココナツ油およびポ
リソルベート85中で加熱分散させる。室温まで冷却し、
そしてサツカリンを油性ビイクルに分散させる。活性成
分をその基剤に分配する。プラスチツクシリンジに充填
する。

獣医学的食餌内投与用顆粒 活性成分を硫酸カルシウムをブレンドする。湿式顆粒法
を用いて顆粒を調製する。トレイまたは流動床乾燥機を
用いて乾燥する。適当な容器に充填する。

可乳化性濃縮液 活性成分 50g 陰イオン乳化剤 40g （例えばフエニルスルホネートCALX） 非イオン乳化剤 60g （例えばSyperonic NP13） 芳香族系溶媒 全量１となるまで （例えばSolvesso 100） 全ての成分を混合し、溶解するまで撹拌する。

顆粒 （ａ） 活性成分 50g 樹脂（Wood resin） 40g 石膏顆粒（20〜60メツシユ） 全量1Kgとなるまで （例えばAgsorb 100A） （ｂ） 活性成分 50g Syperonic NP13 40g 石膏顆粒（20〜60メツシユ） 全量1Kgとなるまで 全成分を揮発性溶媒例えばメチレンクロライドに溶解
し、ミキサーでの顆粒転動に加える。乾燥して溶媒を除
去する。

フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・バリー・ウオード イギリス国ハートフオードシヤー州ブツシ エイ．ボーンホールロード33 (72)発明者 ヘイゼル・メアリー・ノウブル イギリス国バツキンガムシヤー州スラウ. バーンハム．ストンプロード113 (72)発明者 ニール・ポーター イギリス国ミドルセツクス州ピンナー．ジ ヨージザフイフスアベニユー111 (72)発明者 リチヤード・アラン・フレツトン イギリス国ミドルセツクス州ライスリツ プ．セントエドマンズアベニユー12 (72)発明者 デイビツド・ノウブル イギリス国バツキンガムシヤー州スラウ. バーンハム．ストンプロード113 (72)発明者 デリク・ロナルド・サザランド イギリス国バツキンガムシヤー州チヤルフ オント セントジヤイルズ．ミルトンフイ ールズ41 (72)発明者 ピーター・デイビツド・ハウズ イギリス国ミドルセツクス州ピンナー．バ ツクランドライズ31

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中R¹はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
   り；そしてOR²はヒドロキシル基、メトキシ基またはア
   セトキシ基である）で示される化合物およびそれらの
   塩。
2. 【請求項２】OR²がヒドロキシル基である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹がイソプロピル基である特許請求の範囲
   第１または２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】R¹がイソプロピル基であり、そしてOR²が
   ヒドロキシル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。