JP2506189B2 - マクロライド化合物 - Google Patents

マクロライド化合物

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JP2506189B2 JP1114338A JP11433889A JP2506189B2 JP 2506189 B2 JP2506189 B2 JP 2506189B2 JP 1114338 A JP1114338 A JP 1114338A JP 11433889 A JP11433889 A JP 11433889A JP 2506189 B2 JP2506189 B2 JP 2506189B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なマクロライド化合物、その製法および
それらを含有する組成物に関する。
すなわち、本発明の一つの態様として特に次の式
（Ｉ） 〔上記式中、 R1はメチル、エチルまたはイソプロピル基を示し、 Y1は−CH2であり、Y2は−CHでありそして Ｘは 〔式中、R2およびR3はこれらが結合している炭素原子と
一緒になってＣ＝NOR7（式中R7は水素原子、Ｃ１〜８
アルキル基、またはＣ３〜８アルケニル基を示す）を示
しそして基Ｃ＝NOR7はＥ配置にある〕を示すかまたは
−Y1−Ｘ−Y2−は−CH2−CH＝Ｃ−を示し、 R4は基OR6（OR6はヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ
２〜９アルカノイルオキシ基である）を示し、そして R5は水素原子を示すかまたはR4およびR5はこれらが結
合している炭素原子と一緒になってＣ＝ＯまたはＣ
＝NOR7a（式中R7aはR7について前述した定義を有する）
を示し、そして R8およびR9のうちの一方は場合により酸素原子によっ
て中断されたＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基
を示すかまたはＣ１〜６アルコキシ基を示しそして他方
は水素原子を示すか、またはR8およびR9はこれらが結合
している炭素原子と一緒になってＣ＝NOR7b（式中R7b
はR7について前述した定義を有する）を示す〕の化合物
およびその塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物は抗生物質として有用である。本発
明の化合物はまたさらに別の活性化合物の製造における
中間体としても有用である。式（Ｉ）の化合物が中間体
として使用されうる場合には、存在する基−OR6は保護
されたヒドロキシ基であることが多い。
R8またはR9が場合により酸素原子によつて中断された
アルコキシアルコキシ基を示すかまたはアルコキシ基で
ある場合には、それは例えば場合により酸素原子によつ
て中断されたＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基
であるかまたはＣ１〜６アルコキシ基であつてよい。
式（Ｉ）の化合物に存在する場合基R6はＣ２〜９アル
カノイル基であることができる。
R7またはR7aまたはR7bがＣ１〜８アルキル基を示す場
合、それは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル基
であることができるが、メチル基が好ましい。
R7またはR7aまたはR7bがＣ３〜８アルケニル基を示す
場合、それは例えばアリル基であることができる。
R6またはR9がＣ１〜６アルコキシ基を示す場合、それ
は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシまたはｔ−ブト
キシ基であることができるが、メトキシ基が好ましい。
R6またはR9が場合により酸素原子によつて中断された
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基を示す場合、
それは例えば場合により酸素原子によつて中断されたメ
トキシＣ１〜６アルコキシ基であることができるが、基
−OCH2OCH2CH2OCH3が好ましい。
酸性基を有する式（Ｉ）の化合物は塩基を用いて塩を
形成することができる。このような塩の例としてはアル
カリ金属塩例えばナトリウム塩およびカリウム塩を挙げ
ることができる。
式（Ｉ）の化合物においてR1はイソプロピル基を示す
のが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の重要な群は、Y1が−CH2−であ
り、Y2が−CH−でありそしてＸが を示す化合物である。
式（Ｉ）の化合物のさらに重要な群はR4がヒドロキ
シ、メトキシまたはアシルオキシ（例えばアセチルオキ
シ）基であるかまたはR4およびR5がこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつて〉Ｃ＝NOCH3を示す化合物で
ある。R4はヒドロキシル基を示すのが好ましい。
特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるR1はイソ
プロピル基であり、Y1は−CH2−であり、Y2は−CH−で
あり、Ｘは 〔ここでR2およびR3はこれらが結合している炭素原子と
一緒になって〉Ｃ＝NOCH3（ここで基〉Ｃ＝NOCH3はＥ配
置にある）を示す〕であり、R4はヒドロキシまたはアセ
トキシ基でありそしてR5は水素原子であり、R8およびR9
のうちの一方はメトキシ基もしくは基−OCH2OCH2CH2OCH
3でありそして他方は水素原子を示すか、またはR8およ
びR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になつて〉
Ｃ＝NOCH3を示す。
本発明による重要な活性化合物は式（Ｉ）において、 R1がイソプロピル基であり、Y1が−CH2−であり、Y2
が−CH−であり、Ｘが〉Ｃ＝NOCH3を示し、R4がアセト
キシ基であり、R5が水素原子であり、R8が水素原子であ
りそしてR9がメトキシ基である； R1がイソプロピル基であり、Y1が−CH2−であり、Y2
は−CH−であり、Ｘが〉Ｃ＝NOCH3を示し、R4がアセト
キシ基であり、R5が水素原子であり、R8がメトキシ基で
あり、そしてR9が水素原子である；そして R1がイソプロピル基であり、Y1が−CH2−であり、Y2
が−CH−であり、Ｘが〉Ｃ＝NOCH3を示し、R4がアセト
キシ基であり、R5が水素原子であり、R8が基−OCH2OCH2
CH2OCH3でありそしてR9が水素原子である； 化合物である。
前述したように、本発明の化合物は他の活性な化合物
の製造における中間体として使用することができる。本
発明の化合物を中間体として使用する場合は、R4基は保
護基として作用することができる。このような保護基
は、他の部位の反応を避けるために他の官能基は最小限
でなければならずそして選択的に除去可能なものでなけ
ればならないと考えられる。ヒドロキシル保護基の働き
をする基の例はよく知られており、例えばTheodora W.G
reenによる“有機合成における保護基（Protective Gro
ups in Organic Synthesis）”（1981年Wiley−Intersc
ience,New York）およびJ.F.W.McOmieによる“有機化学
における保護基（Protective Groups in Organic Chemi
stry）”（1973年Plenum Press London）に記載されて
いる。適当なR4保護基の例としてはフエノキシアセチ
ル、シリルオキシアセチル（例えばトリメチルシリルオ
キシアセチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルオキシア
セチル）およびトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメ
チルシリルのようなシリルを包含する。このような基を
含有する本発明の化合物は、主として中間体として使用
される。アセチルのような他の基は保護基として作用す
ることができるが、また、最終活性化合物中に存在する
こともできる。
本発明の化合物は、抗生物質としての活性例えば線虫
に対する駆虫活性そして特に抗内部寄生虫活性および抗
外部寄生虫活性を有している。
式（Ｉ）の化合物の抗生物質としての活性は、例えば
寄生線虫例えばネマトスピロイデスデユビウス（Nemato
spiroides dubius）に対するそれらの活性によつて証明
されうる。
外部寄生虫症および内部寄生虫症は、ヒトおよび種々
な動物に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽
（例えばにわとりおよび七面鳥）、馬、うさぎ、猟鳥、
かごに飼う鳥のような飼育動物および犬、猫、モルモツ
ト、エジプト産野ネズミおよびハムスターのような家畜
に流行している。貧血、栄養不良および体重低下を招く
家畜類の寄生虫感染は、世界全体の経済的損失の主たる
原因であ。
このような動物および（または）ヒトに感染する内部
寄生虫の属の例は、アンシロストマ（Ancylostoma）、
アスカリジア（Ascaridia）、アスカリス（Ascaris）、
アスピクラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brugi
a）、ブノストマム（Bunostomum）、カピラリア（Capil
laria）、チヤベルチア（Chabertia）、クーペリア（Co
operia）、ジクチオカウルス（Dictyocaulus）、ジロフ
イリア（Dirofilaria）、ドラクンキユルス（Dracuncul
us）、エンテロビウス（Enterobius）、ハエモンチユス
（Haemonchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア（Lo
a）、ネカトール（Necator）、ネマトジルス（Nematodi
rus）、ネマトスピロイデス（Nematospiroides）〔ヘリ
ゴモロイデス（Heligomoroides）〕、ニポストロンギル
ス（Nippstrongylus）、オエソフアゴストマム（Oesoph
agostomum）、オンコセルカ（Onchocerca）、オステル
タジア（Ostertagia）、オキシウリス（Oxyuris）、パ
ラスカリス（Parascaris）、ストロンギルス（Strongyl
us）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、シフア
シア（Syphacia）、トキアスカリス（Toxascaris）、ト
キソカラ（Toxocara）、トリコネマ（Trichonema）、ト
リコストロンギルス（Trichostrongylus）、トリネチラ
（Trichinella）、トリチユリス（Trichuris）、トリオ
ドントホラス（Triodontophorus）、ウンシナリア（Unc
inaria）およびウチレリア（Wuchereria）である。
動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例
は、刺し昆虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ（mite
s）、吸う昆虫、ダニ（ticks）および他の双翅虫のよう
な節足外部寄生虫である。
動物および（または）ヒトに感染するこのような外部
寄生虫の属の例は、アンビロマ（Ambylomma）、ボーフ
イルス（Boophilus）、チヨリオプテス（Choriopte
s）、クリホアー（Culliphore）、デモデツクス（Demod
ex）、ダマリニア（Damalinia）、デルマセンター（Der
macentor）、デルマトビア（Dermatobia）、ガストロフ
イルス（Gastrophilus）、ハエマトビア（Haematobi
a）、ハエマトピヌス（Haematopinus）、ハエモフイサ
リス（Haemophysalis）、ハイアロマ（Hyalomma）、ハ
イポデルマ（Hypoderma）、イキソデス（Ixodes）、リ
ノグナチユス（Linognathus）、ルシリア（Lucilia）、
メロフアグス（Melophagus）、オエストルス（Oestru
s）、オトビウス（Otobius）、オトデクテス（Otodecte
s）、プソレルゲーテス（Psorergates）、プソロプテス
（Psoroptes）、リピセアルス（Phipicephalus）、サル
コプテス（Sarcoptes）、ソレノポテス（Solenopote
s）、ストモキシス（Stomoxys）およびタバヌス（Taban
us）である。
本発明の化合物は、また、農業、園芸、林業、公象衛
生および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線虫を攻撃す
るのに使用される。穀類（例えば小麦、大麦、トウモロ
コシおよび米）、植物（例えば大豆）、果物（例えばリ
ンゴ、ブドウおよび柑橘類）、ならびに根作物（例えば
デンサイ、馬鈴薯）を包含する作物および土壌の害虫も
有用に処理することができる。このような害虫の特定の
例は、アフイスフアバエ（Aphisfabae）、アウラコルサ
ムサーキユムフレキシウム（Aulacorthum circumflexu
m）、マイザスパーシカエ（Myzus persicae）、ネホテ
テツクスシンクチセプス（Nephotettix cincticeps）、
ニルパルバタルゲンス（Nilparvata lugens）、パノニ
チユスウルミ（Panonychus ulmi）、ホロドンヒユムリ
（Phorodon humuli）、フイロコプトルタオレイボラ（P
hyllocoptruta oleivora）、テトラニチユスウルチカエ
（Tetranychus urticae）およびトリアレウロイデス（T
rialeuroides）属の害虫のような果物ダニおよびアブラ
ムシ、アフエレンコイデス（Aphelencoides）、グロボ
デラ（Globodera）、ヘテロデラ（Heterodera）、メロ
イドギン（Meloidogyne）およびパナグレルス（Panagre
llus）属の線虫のような線虫、ヘリオチス（Heliothi
s）、プルテラ（Plutella）およびスポドプテラ（Spodo
ptera）のような麟翅類の昆虫、アントノムスグランジ
ス（Anthonomus grandis）およびシトフイルスグラナリ
ウス（Sitophilus granarius）のようなコクゾウムシ、
トリボリウムカスタニウム（Tribolium castaneum）の
ような殻粉甲虫、ムスカドメスチカ（Musca domestic
a）のようなハエ、火アリ（fire ants）、リーフマイナ
ー（leaf miners）、ピアープシラム（Pearpsylla）、
スリツプスタバシ（Thrips tabaci）、ブラテラゲルマ
ニカ（Blatella germanica）およびペリプラネタアメリ
カナ（Periplaneta americana）のようなゴキブリおよ
びアエデスアエギプチ（Aedes aegypti）のような蚊で
ある。
それ故に、本発明により、抗生物質として使用できる
前述したような式（Ｉ）の化合物が提供される。特に、
化合物は内部寄生虫、外部寄生虫および（または）カビ
感染におかされた動物およびヒトの治療におよび昆虫、
コナダニおよび線虫害虫を攻撃するための殺虫剤として
農業、園芸または林業に使用することができる。化合物
は、また、一般に、他の環境例えば貯蔵所、建物または
他の公共の場所または害虫発生場所の害虫を攻撃または
防除するための殺虫剤として使用することもできる。一
般に、化合物は宿主（動物またはヒトまたは植物または
その他の草木）または害虫それ自体またはその発生場所
に適用することができる。
本発明の化合物は、家畜またはヒトの医薬として使用
するために任意の慣用の方法で投与するように処方する
ことができる。従つて、本発明はその範囲に家畜または
ヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化合物を含む
薬学的組成物を包含する。このような組成物は１種また
はそれ以上の適当な担体または賦形剤を用いることによ
り慣用方法で使用することができる。本発明の組成物
は、特に非経口的（乳腺内投与を包含する）、経口的、
直腸的、局処的、移植用、眼用、鼻用または尿生殖器用
使用のために処方した形態のものを包含する。
式（Ｉ）の化合物は英国特許第2166436号明細書に記
載の一般的方法によつて家畜またはヒトの両医薬用に処
方されうる。
家畜およびヒトの両医薬に使用される本発明化合物の
１日当りの総用量は体重1kg当り１〜2000μｇ好適には5
0〜1000μｇでありそしてこれらの量は例えば１日当り
１〜４回に分割して投与することができる。
本発明の化合物は、園芸または農業の使用のための任
意の便利な方法で処方することができそして、従つて本
発明はその範囲に園芸または農業の使用に適した本発明
の化合物を含有する組成物を包含する。このような処方
物としては乾燥または液状型例えば粉剤基剤または濃厚
物を包含する粉剤（dust）、可溶性または水和剤を包含
する粉末、微小粒剤および分散性粒剤を包含する粒剤、
ペレツト、流動性物、稀乳濁液または乳化性濃厚物を包
含する乳濁液、根浸液および種子浸液のような浸液、種
子ドレツシング、種子ペレツト、油状濃厚物、油状溶
液、注射剤例えば幹注射剤、噴霧液、くん液および霧剤
を包含する。
一般に、このような処方物は適当な担体または希釈剤
と一緒に化合物を含有することができる。このような担
体および希釈剤は英国特許第2166436号明細書に記載さ
れているとおりである。
これらの製剤中において、活性物質の濃度は一般に0.
01〜99重量％そしてより好適には0.01〜40重量％であ
る。
商業的製品は一般に使用に際して例えば0.001〜0.000
1重量％の適当な濃度に希釈される濃厚な組成物として
提供される。
化合物を適用する割合は多数の要素例えば関係する害
虫の型および蔓延の程度による。しかしながら、一般に
１ヘクタール当り10g〜10kgの適用割合が適当である。
ダニおよび昆虫の防御には１ヘクタール当り10g〜1kgそ
して線虫の抑制には50g〜10kgが好ましい。
本発明の抗生物質化合物はその他の活性成分と組合せ
て投与または使用することができる。
本発明の化合物は以下に記載する多数の方法によつて
製造することができる。R1〜R9、Ｘ、Y1およびY2は特記
しない限り一般式（Ｉ）について前述した定義を有す
る。これらの方法のあるものにおいては、記載した反応
を行う前に出発物質における５−、13−および（また
は）23−位のヒドロキシル基を保護することが必要であ
る。このような場合においては、反応が起つて本発明の
所望の化合物を得たならば、次に同じヒドロキシル基を
脱保護することが必要である。例えばGreeneおよびMcOm
ieによる前記書物に記載のような慣用の保護および脱保
護の方法を使用することができる。
一つの方法（Ａ）によれば、R8およびR9がこれらが結
合している炭素原子と一緒になつて〉Ｃ＝NOR7b（ここ
でR7bは前述の定義を有する）を示す式（Ｉ）の化合物
は、式（II） （式中、R4は基OR6を示し、そしてここでOR6は前述の定
義を有するかまたは保護されたヒドロキシル基例えばア
セトキシ基を示す）の化合物から試薬H2NOR7b（ここでR
7bは前述の定義を有する）またはその塩との反応により
そして次に必要ならば存在するいずれかの保護基を除去
することによつて製造することができる。
該オキシム化反応は有利には−20〜＋100℃例えば−1
0〜＋50℃の温度で行われうる。試薬H2NOR7bは塩の形態
例えば酸付加塩例えば塩酸塩で使用するのが好適であ
る。このような塩が用いられる場合その反応は酸結合剤
の存在下で実施されうる。
用いることができる溶媒としてはアルコール（例えば
メタノールまたはエタノール）、アミド（例えばN,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドま
たはヘキサメチルホスホルアミド）、エーテル（例えば
環式エーテル例えばテトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、および非環式エーテル例えばジメトキシエタンも
しくはジエチルエーテル）、ニトリル（例えばアセトニ
トリル）、スルホン（例えばスルホラン）および炭化水
素例えばハロゲン化炭化水素（例えばメチレンクロライ
ド）並びに２種またはそれ以上の上記溶媒の混合物を挙
げることができる。また共溶媒として水を用いることも
できる。
水溶液状態で用いられる場合、該反応は有利には適当
な酸、塩基または緩衝剤で緩衝溶液にされうる。
適当な酸としては鉱酸例えば塩酸または硫酸、および
カルボン酸例えば酢酸を挙げることができる。適当な塩
基としてはアルカリ金属の炭酸塩および炭酸水素例えば
炭酸水素ナトリウム、水酸化物例えば水酸化ナトリウム
並びにアルカリ金属カルボキシレート例えば酢酸ナトリ
ウムがある。適当な緩衝剤は酢酸ナトリウム／酢酸であ
る。
別法（Ｂ）によれば、R8またはR9が場合により酸素原
子によつて中断されたアルコキシアルコキシ基を示すか
またはアルコキシ基を示す式（Ｉ）の化合物は、式（II
I） （式中R8およびR9のうちの一方はヒドロキシル基を示し
そして他方は水素原子を示し、R4は基OR6を示しそして
ここでOR6は前述の定義を有するかまたは保護されたヒ
ドロキシル基例えばアセトキシを示す）の化合物からエ
ーテル化剤との反応により次に必要ならば存在するいず
れかの保護基を除去することによつて製造することがで
きる。
エーテル化は、式RaY〔式中、Raは場合により酸素原
子で中断されたＣ１〜６アルキル基またはＣ１〜６アル
コキシＣ１〜６アルキル基でありそしてＹは離脱基例え
ばハロゲン原子（例えば塩素、臭素もしくは沃素）また
は炭化水素系スルホニルオキシ基（例えばメシルオキシ
もしくはトシルオキシ）またはハロアルカノイルオキシ
基（例えばジクロロアセトキシ）である〕の試薬を用い
て行うことができる。該エーテル化反応をハロゲン化物
で行う場合には、アミン（例えばジイソプロピルエチル
アミン）のような適当な塩基をも存在させるのが好まし
い。
またエーテル化は、好ましくは適当な塩基例えば1,8
−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンの存在下にトリア
ルキルオキソニウム塩（例えばトリアルキルオキソニウ
ムテトラフルオロボレート塩）を用いて行うこともでき
る。
上記エーテル化反応に使用しうる溶媒としては、エー
テル例えばジエチルエーテルおよび炭化水素例えばハロ
ゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）を挙げること
ができる。該反応は有利には０°〜50℃好ましくは室温
で実施されることができる。
さらに別の方法（Ｃ）において、R4がヒドロキシル基
である式（Ｉ）の化合物はR4が置換されたヒドロキシル
基である式（Ｉ）の対応する化合物から製造することが
できる。この変換は前述したような保護基除去の記載の
ようにして通常行われる。
すなわち、R4が保護されたヒドロキシル基を示す本発
明の化合物の脱保護は例えばMcOmieおよびGreeneの前記
文献に詳記されているような慣用法によつて行うことが
できる。例えばR4がアセチル基のようなアシルオキシ基
である場合、該アセチル基は例えばメタノールのような
アルコールの水溶液中における水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウムもしくはアンモニアを使用する塩基性
加水分解によつて除去されてR4がヒドロキシル基である
式（Ｉ）の化合物が得られる。
さらに別の方法（Ｄ）において、OR6が置換されたヒ
ドロキシル基である本発明の化合物は対応する５−およ
び（または）23−ヒドロキシ化合物を置換ヒドロキシル
基生成に役立つ試薬と反応させ、そして必要ならば次い
で存在する任意の保護基を除去することによつて一般に
製造することができる。
該反応は一般にはアシル化、スルホニル化、エーテル
化、シリル化またはアセタール化でありそしてその反応
は英国特許第2176182号に記載の一般的方法に従つて実
施されうる。エーテル化反応が式（III）の化合物にお
いて行われるとOR6がアルコキシ基であり、R8およびR9
のうちの一方がアルコキシ基でありそして他方が水素原
子である式（Ｉ）の化合物が１つの工程で得られること
が分かるであろう。
さらに別の方法（Ｅ）において、Ｘが でありそしてR2およびR3がこれらが結合している炭素原
子と一緒になつて〉Ｃ＝Ｏを示す化合物は、R2がヒドロ
キシル基でありそしてR3が水素原子である式（Ｉ）の対
応する化合物を酸化し、次に必要ならば存在する任意の
保護基を除去することによつて製造することができる。
該反応は第２ヒドロキシル基をオキソ基に変換するのに
役立つ酸化剤を用いて実施することができ、それによつ
て式（Ｉ）の化合物が製造される。
適当な酸化剤としては水の存在下におけるキノン、例
えば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノ
ンもしくは2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノ
ン；クロム（VI）酸化剤例えばジクロム酸ピリジニウム
もしくはピリジン中の三酸化クロム；マンガン（IV）酸
化剤例えばジクロロメタン中の二酸化マンガン;N−ハロ
スクシンイミド例えばＮ−クロロスクシンイミドもしく
はＮ−ブロモスクシンイミド;N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのような活性化剤またはハロゲン化アシ
ル例えば塩化オキサリルの存在下におけるジアルキルス
ルホキシド例えばジメチルスルホキシド；またはピリジ
ン−硫黄トリオキシド錯体を挙げることができる。
該反応は有利にはケトン例えばアセトン；エーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒド
ロフラン；炭化水素例えばヘキサン；ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムもしくはメチレンクロライド；ま
たはエステル例えば酢酸エチルまたは置換アミド例えば
ジメチルホルムアミドから選択されうる適当な溶媒中で
実施されうる。さらにこのような溶媒のみまたは水との
組合せを使用することもできる。溶媒の選択は変換を行
うのに使用する酸化剤による。
該反応は−80℃〜＋50℃の温度で実施されうる。
別法（Ｆ）において、Ｘが〉Ｃ＝NOR7である式（Ｉ）
の化合物はＸが〉Ｃ＝Ｏである式（Ｉ）の対応する23−
ケト化合物から試薬H2NOR7（ここでR7は前述の定義を有
する）を反応させることによつて製造することができ
る。該反応は好ましくは約１当量の該試薬H2NOR7を用い
て行われかつ有利には前記（Ａ）法に記載の条件を使用
して実施されうる。
上記方法の特に好ましい態様において、Ｘが〉Ｃ＝NO
R7を示しそしてR8およびR9がこれらが結合している炭素
原子と一緒になって〉Ｃ＝NOR7bを示す式（Ｉ）の化合
物は、Ｘが〉Ｃ＝Ｏを示す式（II）の化合物から前記
（Ａ）法に記載の条件下で２当量の該試薬H2NOR7を用い
て製造することができる。対応する13,23−ジケトンか
らの式（Ｉ）の13,23−ビスオキシムの製造において、
基〉Ｃ＝NOR7および基〉Ｃ＝NOR7bは同一であることが
考えられる。
さらに別の方法（Ｇ）において、Ｘが基〉Ｃ＝CH2で
ある式（Ｉ）の化合物は、Ｘが〉Ｃ＝Ｏである式（Ｉ）
の対応する化合物を適当なウイテツヒ試薬例えば式
(R16)3P＝CH2（式中R16はＣ１〜６アルキルまたはアリ
ール例えば単環式アリール例えばフエニルである）のホ
スホランと反応させることによつて製造されうる。適当
な反応溶媒としてはエーテル例えばテトラヒドロフラン
もしくはジエチルエーテルまたは双極性非プロトン性溶
媒例えばジメチルスルホキシドを挙げることができる。
この反応は任意の適当な温度例えば０℃で実施すること
ができる。
R4が置換されたヒドロキシル基である式（II）の中間
体化合物は、R4が置換されたヒドロキシル基である式
（III）の化合物から酸化によつて製造することができ
る。この変換に適当な酸化剤にはN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドまたはハロゲン化アシル例えば塩化
オキサリルのような活性化剤の存在下におけるジアルキ
ルスルホキシド例えばジメチルスルホキシドがある。反
応は−80〜＋50℃の範囲の温度でハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタンのような適当な溶媒中で有利に行う
ことができる。
R4がヒドロキシル基である式（II）の中間体化合物
は、R4が置換されたヒドロキシル基である対応する化合
物から、R4がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物の
製造について前述した方法を用いて製造することができ
る。
R8がヒドロキシル基でありそしてR9が水素原子である
式（III）の中間体化合物は下記の式（IV） の化合物を酸化することによつて製造することができ
る。
該酸化は例えば好ましくは過酸化物例えばｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドのような活性剤の存在下に二酸化セ
レンのような酸化剤を用いて実施することができる。こ
の反応は好都合には不活性溶媒例えばハロゲン化炭化水
素例えばジクロロメタン、エステル例えば酢酸エチルま
たはエーテル例えばテトラヒドロフラン中において０°
〜50℃好適には室温で実施されうる。
あるいはまた、式（IV）の化合物をギ酸中で前記の酸
化剤を用いて20°〜100℃の温度例えば60℃で処理する
と下記の式（Ｖ） の化合物が得られ、次いでこれを例えば塩酸を用いる酸
性加水分解に付すと式（III）の化合物を得ることがで
きる。
R8が水素原子でありそしてR9がヒドロキシル基である
式（III）の中間体化合物は式（II）の化合物を還元す
ることによつて製造することができる。
該還元は、例えば水素化ホウ素例えばアルカリ金属の
水素化ホウ素例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素
化アルコキシアルミニウムリチウム例えば水素化トリブ
トキシアルミニウムリチウムのような還元剤を使用して
行うことができる。
水素化ホウ素還元剤を使用する反応は好都合には−30
〜＋80℃の範囲の温度例えば０℃でアルカノール例えば
イソプロピルアルコールまたはイソブチルアルコールの
ような溶媒の存在下で起こる。リチウムアルコキシアル
ミニウム水素化物を使用する反応は好都合には−78〜０
℃の範囲の温度例えば−78℃でエーテル例えばテトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのような溶媒の存在下で起
こる。
Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−でありそしてＸが （ここでR2は水素原子または基OR6でありそしてR3は水
素原子であるか、またはR2およびR3はこれらが結合して
いる炭素原子と一緒になつて〉Ｃ＝Ｏを示す）を示し、
R4が基OR6でありそしてR5が水素原子である式（IV）の
中間体化合物は英国特許第2166436号および第2176182号
の各明細書に記載されている既知化合物である。
−Y1−Ｘ−Y2−が−CH＝CH−CH−またはCH2−CH＝Ｃ
−を示し、R4が基OR6でありそしてR5が水素原子である
式（IV）の中間体化合物はヨーロツパ特許第215654号明
細書に記載されている既知化合物である。
Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−でありそしてＸが〉
Ｃ＝CH2を示す式（IV）の中間体化合物は、Ｘが〉Ｃ＝
Ｏである式（IV）の対応する化合物を前記の（Ｇ）法に
従つて適当なウイテツヒ試薬と反応させることによつて
製造されうる。
Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−であり、Ｘが〉Ｃ＝N
OR7（ここでR7は前述の定義を有する）を示し、R4が基O
R6でありそしてR5が水素原子であるか、またはR4および
R5がこれらが結合している炭素原子と一緒になつて〉Ｃ
＝Ｏを示す式（IV）の中間体化合物またはＸが基 （ここでR2は水素原子またはOR6でありそしてR3は水素
原子である）を示すかまたはＸが〉Ｃ＝NOR7を示し、あ
るいは−Y1−Ｘ−Y2−が−CH＝CH−CH−または−CH2−C
H＝Ｃ−を示しそしてR4およびR5がこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつて〉Ｃ＝NOR7aを示す中間体
は、式（IV）の対応する５−および（または）23−ケト
化合物から前記のオキシム化反応条件を用いて試薬H2NO
R7との反応によつて製造することができる。対応する5,
23−ジケトンからの式（IV）の5,23−ビスオキシムの製
造において基〉Ｃ＝NOR7および基〉Ｃ＝NOR7aは同一で
あることが考えられる。
R4およびR5がこれらが結合している炭素原子と一緒に
なつて〉Ｃ＝Ｏを示す式（IV）の中間体は、R4がヒドロ
キシル基である対応する５−ヒドロキシ化合物の酸化に
よつて製造することができる。
該反応はアリル系第２ヒドロキシル基をオキソ基に変
換するのに役立つ酸化剤を用いて実施され、それにより
式（IV）の化合物が製造される。
適当な酸化剤の例としては例えば遷移金属酸化物例え
ば二酸化マンガンがあり、そして微粉化金属例えば白金
のような適当な触媒の存在下における大気中の酸素があ
る。
該酸化剤は一般には化学量論的量よりも過剰に使用さ
れる。
該反応は有利にはケトン例えばアセトン；エーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒド
ロフラン；炭化水素例えばヘキサン；ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムもしくはメチレンクロライド；ま
たはエステル例えば酢酸エチルから選択される適当な溶
媒中で実施されうる。さらにこのような溶媒は単独でか
または水との組合せで使用することもできる。
該反応は−50℃〜＋50℃好ましくは０°〜30℃の温度
で実施例されうる。
式（IV）の中間体化合物を製造するための前記各方法
はまた式（Ｉ）、（II）および（III）の対応する化合
物を製造するのに使用することができ、そして本発明は
このような各方法をも包含する。
式（Ｖ）の中間体化合物は新規化合物でありそして本
発明のさらに別の態様を構成する。
式（Ｖ）の化合物は一般に式（IV）の対応する化合物
を酸化することによつて製造することができる。この酸
化は例えばギ酸中における二酸化セレンのような酸化剤
を用いて20°〜100℃例えば60℃で実施することができ
る。
Ｘが基〉Ｃ＝NOR7を示す式（Ｖ）の中間体化合物はま
た、Ｘが基〉Ｃ＝Ｏを示す式（Ｖ）の対応する化合物か
ら前記の（Ｆ）方法を用いて試薬H2NOR7との反応によつ
ても製造することができる。
以下に本発明を製造および実施例によつてさらに説明
する。フアクターＡは前記式（Ｖ）においてR1がイソプ
ロピルであり、Y1が−CH2−であり、Y2が−CH−であ
り、Ｘが （式中、R2はヒドロキシル基でありそしてR3は水素原子
である）を示し、R4がヒドロキシ基でありそしてR5が水
素原子である化合物である。本発明の化合物はフアクタ
ーＡに関して命名される。温度はすべて℃である。
中間体１ （13R）−ヒドロキシ−23−デスオキシフアクターA5−
アセテート 23−デスオキシフアクターA5−アセテート（4.79g、
英国特許第2176182号に記載の実施例112参照）を、ジク
ロロメタン（30ml）中の二酸化セレン（416mg）および
ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ジクロロメタン中3M、
5ml）の攪拌混合物に加えた。室温で30時間攪拌した後
に、反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水お
よび塩水で洗浄し次に乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発
し、残留物をクロマトグラフイー（シリカゲル250g、Me
rck 9385）により精製した。酢酸エチル：石油エーテル
（1:4→1:2）で溶離して標記化合物（560mg）を淡黄色
の泡状物として得た。ν max（CHBr3）3600,3460（OH）,1732（OAc）,1712（CO
2R）,993cm-1（Ｃ−Ｏ）；δ（CDCl3）:0.69（3H,t,J 5
Hz）、2.15（3H,s）、3.32（1H,m）、3.72（1H,d,J 10
Hz）、4.05（1H,d,J 5 Hz）、5.52（2H,m）。
中間体２ （13R）−ホルミルオキシ−23−ケトフアクターA5−ア
セテート ギ酸（1ml）中の二酸化セレン（120mg）のスラリー
に、ギ酸（3ml）中に溶解した23−ケトフアクターA5−
アセテート（420mg、英国特許第2178162号明細書の実施
例18参照）の溶液を60°での攪拌下に加えた。反応混合
物を60°で６分間攪拌し、次に水（150ml）中に注ぎそ
してジエチルエーテル（４×50ml）で抽出した。有機相
を乾燥（MgSO4）し、溶媒を除去して茶色の固形物を
得、それをシリカ（100g、Merck Kieselgel 60:230〜40
0メツシユ）での中圧カラムクロマトグラフイーにより
精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（16:1）で溶離
して標記化合物（103mg）をクリーム色の泡状物として
得た。ν max（CHBr3）3480（OH）および1714cm-1（エステルお
よびケトン）；δ（CDCl3）:0.86（d,6Hz,3H）、0.97
（d,6Hz,3H）、1.02（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3H）、
1.76（s,3H）、3.32（m,1H）、2.16（s,3H）、4.06（d,
6Hz,1H）、5.02（d,10Hz,1H）、5.53（m,2H）、8.08
（s,1H）。
中間体３ （13R）−ホルミルオキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノ
フアクターA5−アセテート メタノール（8ml）中に溶解した中間体２（80mg）の
溶液に、水（0.7ml）中のメトキシアミン塩酸塩（29m
g）および酢酸ナトリウム（33mg）の溶液を加えた。反
応混合物を室温で３時間攪拌し、次にエーテル（40ml）
中に注ぎそして水洗した。有機相を乾燥（MgSO4）し、
溶媒を除去して標記化合物（79mg）をクリーム色の泡状
物として得た。
δ（CDCl3）:0.91（d,6Hz,3H）、0.97（d,6Hz,3H）、1.
02（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3H）、1.76（s,3H）、2.
16（s,3H）ｍ、3.28（d,15Hz,1H）、1.91（d,15Hz,1
H）、3.32（m,1H）、3.83（s,3H）、4.06（d,6Hz,1
H）、5.04（d,10Hz,1H）、5.54（m,2H）、8.09（s,1
H）。
中間体４ （13R）−ヒドロキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノフア
クターA5−アセテート ａ）メタノール（5ml）中に溶解した中間体３（65mg）
の溶液に2N塩酸（0.1ml）を加えた。反応混合物を室温
で４時間攪拌し、次にジクロロメタン（60ml）中に注ぎ
そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水（それぞれ
40ml）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、溶媒を
除去して泡状物を得そしてそれぞれをシリカ（30g、Mer
ck Kieselgel 60;230〜400メツシユ）上での中圧カラム
クロマトグラフイーにより精製した。ジクロロメタン：
酢酸エチ（4:1）で溶離して標記化合物（39mg）を白色
の泡状物として得た。
〔ａ〕▲21 D▼＋126°（ｃ＝0.22,CH2Cl2）。δ（CDC
l3）:0.92（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.05（d,6
Hz,3H）、1.12（d,6Hz,3H）、1.77（s,3H）、2.17（s,3
H）、3.29（d,15Hz,1H）、1.91（d,15Hz,1H）、3.32
（m,1H）、3.70（dd10,2Hz,1H）、3.83（s,3H）、4.04
（d,6Hz,1H）、5.54（m,2H）。
ｂ）ギ酸（6ml）中の二酸化セレン（460mg）のスラリー
に、ギ酸（16ml）中に溶解した23−ケトフアクターA5−
アセテート（1.80g）の溶液を60°での攪拌下に加え
た。反応混合物を60°で６分間攪拌し、次に水（500m
l）中に注ぎそしてジエチルエーテル（４×200ml）で抽
出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を除去して茶
色の泡状物（1.89g）を得た。
上記泡状物（1.89g）をメタノール（180ml）中に溶解
した溶液に水（16ml）中におけるメトキシアミン塩酸塩
（676mg）および酢酸ナトリウム（760mg）の溶液を加え
た。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ジエチルエー
テル（700ml）を加え、得られた混合物を水洗した。有
機相を乾燥し（MgSO4で）次に溶媒を除去して茶色の固
形物（1.89g）を得た。
上記の茶色固形物（1.89g）をメタノール（140ml）中
に溶解した溶液に2N塩酸（3ml）を加え、反応混合物を
室温で２時間攪拌した。ジクロロメタン（1000ml）を加
え、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および
塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4で）、溶媒を
除去して茶色の泡状物（1.81g）を得そしてこれを中圧
カラムクロマトグラフイー（480g、Merok Kieselgel 6
0;230〜400メツシユ）によつて精製した。ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（5:1）で溶離して標記化合物（462mg）
を白色の泡状物として得た。Nmrは前述のとおりであつ
た。
中間体５ 13−ケト−23（Ｅ）−メトキシイミノフアクターA5−ア
セテート 窒素下−60℃での攪拌下に、新たに蒸留したジクロロ
メタン（3.6ml）中における塩化オキサリル（0.24ml）
の溶液に新たに蒸留したジクロロメタン（3.6ml）中の
ジメチルスルホキシド（0.4ml）の溶液を加えた。この
溶液を−65°に冷却し、５分後にジクロロメタン（6m
l）中の中間体４（770mg）の溶液を加えた。冷却浴を−
60°に昇温させ、次に反応混合物を−60°〜−50°での
攪拌下にさらに30分間放置した。トリエチルアミン（1.
5ml）を加え、反応混合物を室温に昇温させた。次にこ
の反応混合物をジクロロメタン（100ml）中に注ぎそし
て溶液を真空下に除去した。ジエチルエーテル（60ml）
を加えそしてトリエチルアミン塩を去した。エーテル
を真空下に除去して泡状物（760mg）を得、それをシリ
カ（180g、Merck Kieselgel 60;230〜400メツシユ）で
の中圧カラムクロマトグラフイーにより精製した。ジク
ロロメタン：酢酸エチル（14:1）で溶離して標記化合物
（450mg）をベージユ色の泡状物として得た。
δ（CDCl3）:0.92（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.
01（d,6Hz,3H）、1.18（d,6Hz,3H）、1.76（s,3H）、1.
80（s,3H）、2.16（s,3H）、3.31（d,15Hz,1H）、1.93
（d,15Hz,1H）、3.39（m,1H）、3.84（s,3H）、4.08
（d,6Hz,1H）、5.54（m,2H）、6.22（t,9Hz,1H）。
中間体６ （13S）−ヒドロキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノフア
クターA5−アセテート エタノール（25ml）中に溶解した中間体５（620mg）
の溶液に０℃での攪拌下、水素化ホウ素ナトリウムの溶
液（エタノール中の0.2M溶液4.9ml）を加えた。反応混
合物を０℃で30分間攪拌し、次に酢酸エチル（400ml）
中に注ぎそして2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO4）し、
溶媒を除去してベージユ色の泡状物（605mg）を得そし
てそれをシリカ（180g、Merck Kieselgel 60;230〜400
メツシユ）上での中圧カラムクロマトグラフイーにより
精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（10:1）で溶離
して標記化合物（502mg）を白色の泡状物として得た。
δ（CDCl3）:0.92（d,6Hz,3H）、0.97（d,6Hz,3H）、1.
05（d,6Hz,3H）、1.16（d,6Hz,3H）、1.76（s,3H）、2.
16（s,3H）、3.29（d,15Hz,1H）、1.91（d,15Hz,1H）、
3.32（m,1H）、3.84（s,3H）、4.00（幅広s,1H）、4.06
（d,6Hz,1H）、5.53（m,2H）。
実施例１ 23−デスオキシ−（13R）−メトキシフアクターA5−ア
セテート ジクロロメタン（2ml）中に溶解した中間体１（47.8m
g）の溶液を窒素雰囲気下にトリメチルオキソニウムテ
トラフルオロポレート（108mg）および1.8−ビス（ジメ
チルアミノ）ナフタレン（156mg）で処理した。室温で2
2時間後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、2
M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄
しついで乾燥した（Na2SO4で）。溶媒を蒸発し、残留物
をフラツシユクロマトグラフイー（シリカゲル15g、Mer
ck 9385）により精製した。酢酸エチル：石油エーテル
（1:4）で溶離して標記化合物（32mg）を淡黄色泡状物
（32mg）として得た。
λmax（EtOH）245.2nm（ε29.600）；νmax（CHBr3）17
32（OAc,1710cm-1（CO2R）；δ（CDCl3）:0.69（3H,d,J
5Hz）、0.94（3H,d,J 6Hz）、1.04（3H,d,J 6Hz）、1.
08（3H,d,J 6Hz）、1.76（3H,s）、3.11（1H,d,J 10H
z）、3.16（3H,s）、3.32（1H,m）、4.05（1H,d,J 6H
z）、5.54（2H,m）。
実施例２ 23−デスオキシ−（13R）−メトキシフアクターＡ メタノール（1ml）中に溶解した実施例１の生成物（2
7mg）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（1M,60μｌ）を
０°で加えた。０°で1.5時間後、反応混合物を酢酸エ
チル（50ml）で希釈し、水および塩水で洗浄し次に乾燥
した（Na2SO4で）。溶媒を蒸発させ、残留物をフラツシ
ユクロマトグラフイー（シリカゲル15g、Merck 9385）
により精製した。酢酸エチル：石油エーテル（1:3）で
溶離して標記化合物（22.7mg）を白色の泡状物として得
た。
λmax（EtOH）245nm（ε28,400）；νmax（CHBr3）3540
（OH）,1708cm-1（CO2R）；δ（CDCl3）:0.68（3H,d,J
3Hz）、0.94（3H,d,J 6Hz）、1.05（3H,d,J 6Hz）、1.0
8（3H,d,J 6Hz）、1.87（3H,s）、3.11（1H,d,J 10H
z）、3.16（3H,s）、3.28（1H,m）、3.96（1H,d,J 5H
z）、4.29（1H,t,5Hz）。
実施例３ （13R）−メトキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノフアク
ターＡアセテート ジクロロメタン（0.4ml）中における中間体４（47m
g）、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート
（106mg）および1,8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレ
ン（153mg）の混合物を窒素雰囲気下に室温で18時間攪
拌した。氷−水（15ml）を加え、その混合物をエーテル
（２×25ml）で抽出した。抽出物を５％炭酸水素ナトリ
ウムおよび水で洗浄し次に乾燥した。溶媒を除去して白
色のガム状物を得、それをシリカ（40g、Merck Kieselg
el 60;230〜400メツシユ）上での中圧カラムクロマトグ
ラフイーにより精製した。ジクロロメタン：エーテル
（6:1）で溶離して標記化合物（26.5mg）を白色の泡状
物として得た。
〔α〕▲22 D▼＋101°（C,0.4,CH2Cl2）；λmax（EtO
H）245.2および277.8nm（ε 22270および3270）；ν（C
HBr3）3480（OH）、1738（アセテート）および1712cm-1
（ラクトン）；δ（CDCl3）:0.92（d,6Hz,3H）、0.97
（d,6Hz,3H）、1.06（d,6Hz,3H）、1.09（d,6Hz,3H）、
1.77（s,3H）、1.92（d,15Hz,1H）、2.17（s,3H）、3.0
9（d,10Hz,1H）、3.16（s,3H）、3.29（d,15Hz,1H）、
3.32（m,1H）、3.84（s,3H）、4.04（d,6Hz,1H）、5.54
（m,2H）。
実施例４ （13R）−（２′−メトキシエトキシメトキシ）−23
（Ｅ）−メトキシイミノフアクターA5−アセテート ジクロロメタン（250μｌ）中におけるジイソプロピ
ルエチルアミン（153μｌ）および中間体４（100mg）の
混合物に、ジクロロメタン（250μｌ）中に溶解した２
−メトキシエトキシメチルクロライド（55mg）の溶液を
攪拌しながら加えた。混合物を約20°で５日間保持し
た。エーテル（50ml）を加え、その混合物を飽和炭酸水
素ナトリウムおよび水で洗浄しついで乾燥した。溶媒を
除去して黄色の泡状物を得、これをシリカ（80g、Merck
Kieselgel 60;230〜400メツシユ）での中圧カラムクロ
マトグラフイーにより精製した。ジクロロメタン：エー
テル（6:1）で溶離して標記化合物（70mg）を白色の泡
状物として得た。
λmax（EtOH）245.2および277.4nm（ε 25330および269
5）；νmax（CHBr3）3540,3420（OH）、1736（アセテー
ト）および1712cm-1（ラクトン）；δ（CDCl3）:0.92
（d,6Hz,3H）、0.98（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3H）、
1.10（d,6Hz,3H）、1.77（s,3H）、1.91（（d,15Hz,1
H）、2.16（s,3H）、3.29（d,15Hz,1H）、3.32（m,1
H）、3.39（s,3H）、3.83（s,3H）、4.04（d,6Hz,1
H）、4.5〜4.8（m,4H）、5.54（m,2H）。
実施例５ 13,23（Ｅ）−ビス（メトキシイミノ）フアクターA5−
アセテート メタノール（10ml）中に中間体５（56mg）、メトキシ
アミン塩酸塩（43mg）および無水酢酸ナトリウム（41m
g）を含有する溶液を20°に２日間貯蔵し、次に蒸発し
てほぼ乾固させた。得られた混合物を酢酸エチルおよび
水と振とうし、有機相を0.5N塩酸および水で順次洗浄し
た。乾燥した有機相を蒸発させ、粗生成物をMerck Kies
elgel 60;230〜400メツシユ（80ml）でのクロマトグラ
フイーにより精製した。このカラムをヘキサン：酢酸エ
チル（3:1）で溶離して標記化合物（32mg）を白色の泡
状物として得た。
〔α〕▲21 D▼＋61°（c1.11,CHCl3）；λmax（EtOH）2
47nm（ε 31,400）、λmax（CHBr3）（cm-1）3480（O
H）、1732（OAc）1712（CO2R）δ（CDCl3）:5.54（m;2
H）、5.14（m;1H）、3.84（s;3H）、3.81（s;3H）、3.3
6（m;1H）、3.29（d 15;1H）、3.14（m;1H）、2.17（s;
3H）、1.91（d 15;1H）、1.76（s;3H）、1.66（s;3
H）、1.63（s;3H）、1.21（d 6;3H）、1.06（d 6;3
H）、0.96（d 6;3H）、0.92（d6;3H）。
実施例６ 13,23（Ｅ）−ビス（メトキシイミノ）フアクターＡ メタノール（5ml）中に実施例５の生成物（22mg）お
よび1N水酸化ナトリウム（0.1ml）を含有する溶液を氷
浴中において1.3時間攪拌した。この溶液をエーテル（2
0ml）で希釈し、0.5N塩酸および水で順次洗浄した。乾
燥した有機相を、蒸発させて標記化合物（12mg）を灰色
がかつた白色の泡状物として得た。
νmax（CHBr3）（cm-1）3500（OH）、1710（Ｃ＝Ｏ）；
δ（CDCl3）:5.18（d 9;1H）、5.12（m;1H）、4.30（m;
1H）、3.84（s;3H）、3.81（s;3H）、3.31（m;1H）、3.
28（d 14;1H）、3.12（m;1H）、1.88（s;3H）、1.66
（s;3H）、1.63（s;3H）、1.19（d 6;3H）、1.05（d 6;
3H）、0.96（d 6;3H）、0.91（d6;3H）。
実施例７ （13S）−メトキシ−23（Ｅ）−メトキシイミノフアク
ターA5−アセテート 窒素下、中間体６（107mg）の試料にトリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレート（230mg）、1,8−ビス
ジメチルアミノナフタレン（330mg）およびジクロロメ
タン（0.9ml）を加えた。この反応混合物を窒素下に室
温で２時間攪拌し、ついで窒素源を除去した。この反応
混合物を室温でさらに72時間攪拌し、次に水（30ml）中
に注ぎそしてジエチルエーテル（２×50ml）で抽出し
た。有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
および塩水で洗浄しついで乾燥した（MgSO4で）。溶媒
を除去して黄色の泡状物（55mg）を得、これを同様の反
応（出発物質47mgを使用）から得た粗生成物（35mg）と
合した。これをシリカ（35g、Merck Kieselgel 60;230
〜400メツシユ）での中圧カラムクロマトグラフイーに
より精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（20:1）で
溶離して標記化合物（24mg）を白色の泡状物として得
た。
δ（CDCl3）:0.92（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.
06（d,6Hz,3H）、1.12（d,6Hz,3H）、1.77（s,3H）、2.
17（s,3H）、3.28（d,15Hz,1H）、1.92（d,15Hz,1H）、
3.32（m,5H）、3.84（s,3H）、4.06（d,6Hz,1H）、5.53
（m,2H）。
実施例８ （13S）−（２′−メトキシエトキシメトキシ）−23
（Ｅ）−メトキシイミノフアクターA5−アセテート 中間体６（100mg）の試料に、ジクロロメタン（250μ
ｌ）中に溶解したN,N−ジイソプロピルエチルアミン（1
53μｌ）の溶液次にジクロロメタン（250μｌ）中に溶
解した２−メトキシエトキシメチルクロライド（55mg）
の溶液を加えた。この反応混合物を室温で140時間攪拌
し、ついでジクロロメタン（50ml）中に注ぎそして2N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄
した。有機相を乾燥し（MgSO4で）、溶媒を除去してベ
ージユ色の固形物（111mg）を得、これをシリカ（40g、
Merck Kieselge l60;230〜400メツシユ）での中圧カラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（10:1）で溶離して標記化合物（58mg）
を白色の泡状物として得た。
〔α〕▲21 D▼＋77°（Ｃ＝0.37,CH2Cl2）；λmax（EtO
H）245.0nm ε 27900（▲E1 1▲ 355）；νmax3540＋345
0（OH）1732（アセテート）および1710cm-1（エステ
ル）；δ（CDCl3）:0.91（d,6Hz,3H）、0.97（d,6Hz,3
H）、1.06（d,6Hz,3H）、1.12（d,6Hz,3H）、1.76（s,3
H）、2.15（s,3H）、3.29（d,14Hz,1H）、1.92（d,14H
z,1H）、3.32（m,1H）、3.39（s,3H）、3.82（s,3H）、
3.93（s,1H）、4.04（d,6Hz,1H）、4.67（s,2H）、5.53
（m,2H）。
以下は、本発明による処方例である。以下に使用され
る活性成分なる語は、本発明の化合物を意味する。
多数回投与用非経口注射液 実施例１ 活性成分をポリソルベート80およびグリセロールホル
マールに溶解する。ベンジルアルコールを添加しそして
注射用水で所定の容量にする。このように調製されたも
のを慣用の方法、例えば滅菌過またはオートクレーブ
中で加熱することによつて滅菌しそして無菌的に包装す
る。
実施例２ 活性成分をベンジルアルコールおよびグリセリルトリ
アセテートに溶解する。プロピレングリコールを加えそ
して所定の容量にする。このように調製されたものを慣
用の薬学的方法例えば滅菌過によつて滅菌しそして無
菌的に包装する。
実施例３ 活性成分をエタノールおよび界面活性剤に加えそして
プロピレングリコールで所定の容量にする。このように
調製されたものを慣用の薬学的方法例えば滅菌過によ
つて滅菌しそして無菌的に包装する。
＊ICIの商標 実施例４ 活性成分をミグリオール840に溶解する。非イオン性
界面活性剤およびベンジルアルコールを大部分の水に溶
解する。慣用の手段を使用して均質化しながら油性溶液
を水溶液に加えることによつて乳濁液を調製する。所定
の容量にする。無菌的に製造しそして無菌的に包装す
る。
＊ICIの商標 ＊＊Dynamit Nobelの商標 エアゾルスプレー 活性成分をトリクロロエタンと混合しそしてエアゾル
容器に充填する。ガス状噴射剤で頂部空間をパージしそ
してバルブを所定の位置にクリンプする。必要な重量の
液状噴射剤を加圧下でバルブを通して充填する。アクチ
ユエーターおよびダストキヤツプを取付ける。
錠剤 製法−湿式顆粒化 mg 活性成分 250.0 ステアリン酸マグネシウム 4.5 玉蜀黍殿粉 22.5 ナトリウムスターチグリコレート 9.0 硫酸ラウリルナトリウム 4.5 微小結晶性セルロース 錠剤芯重量を450mgにする量 10％殿粉ペーストの十分量を活性成分に加えて顆粒用
の適当な湿潤塊状物を製造する。顆粒を製造しそしてト
レーまたは流動床乾燥器を使用して乾燥する。ふるいに
通し、残りの成分を加えそして錠剤に圧縮する。
もし必要ならば、水性または非水性溶剤系を使用して
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様な
フイルム−形成物質で錠剤芯をフイルムコーテイングす
る。可塑剤および適当な着色剤をフイルム−被覆溶液に
含有させることができる。
小動物／家畜に使用される家畜用錠剤 製法−乾式顆粒化 mg 活性成分 50.0 ステアリン酸マグネシウム 7.5 微小結晶性セルロース 錠剤芯重量75.0mgにする量 活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶
性セルロースと混合する。混合物を圧縮してスラツグに
する。スラツグを回転造粒機を用いて通過させることに
よつて破砕して自由流動性顆粒を製造する。錠剤に圧縮
する。次に、もし必要ならば、前述したように、錠剤芯
をフイルムコーテイングすることができる。
家畜乳腺内注射液 １回量当りのmg 範囲 活性成分 150mg0.05〜1.0g ポリソルベート60 3.0w/w％ 白みつろう 6.0w/w％ 3g３〜15g 落花生油 91.0w/w％ 攪拌しながら落花生油、白みつろうおよびポリソルベ
ート60を160℃に加熱する。160℃に２時間保持しそして
次に攪拌しながら室温に冷却する。無菌的に活性成分を
ベヒクルに加えそして高速混合機を使用して分散させ
る。コロイドミルを通過させることによつて精砕する。
混合物を滅菌したプラスチツク注射器に無菌的に充填す
る。
家畜用の徐放性巨丸薬 適当な部分混合技術を使用して活性成分をコロイド状
二酸化珪素および微小結晶性セルロースと混合して担体
全体中の活性成分の分散を十分に行なう。徐放デバイス
に入れそして（１）活性成分の一定の放出または（２）
活性成分のパルス放出が得られる。
家畜用の経口水薬 活性成分をポリソルベート85、ベンジルアルコールお
よびプロピレングリコールに溶解する。もし必要なら
ば、水の一部を加えそして燐酸塩緩衝液でpHを6.0〜6.5
に調整する。水で所定の容量にする。このように調製さ
れたものを水薬容器に充填する。
家畜用の経口ペースト ジステアリン酸アルミニウムを分別ヤシ油およびポリ
ソルベート85に加熱によつて分散する。室温に冷却しそ
してサツカリンナトリウムを油性ベヒクルに分散する。
活性成分を基剤に分散する。プラスチツク注射器に充填
する。
家畜飼料添加用顆粒 活性成分を硫酸カルシウムと混合する。湿式造顆法を
使用して顆粒を製造する。トレーまたは流動床乾燥器を
使用して乾燥する。適当な容器に充填する。
家畜用ポア−オン（Pour−on） 活性成分をジメチルスルホキシドおよびメチルイソブ
チルケトンに溶解する。顔料を加えそしてプロピレング
リコールで所定の容量にする。注ぎかけ容器に充填す
る。
乳化性濃厚物 活性成分 50g 陰イオン性乳化剤（例えばフエニルスルホネートCALX）
40g 非イオン性乳化剤（例えばシンペロニツクNP13） 60g 芳香族溶剤（例えばソルベン100） １にする量 すべての成分を混合し、溶解するまで攪拌する。
＊ICIの商標 顆粒 （ａ）活性成分 50g ウツドレジン 40g 石膏顆粒（20〜60メツシユ）（例えばアグソルブ100A）
1kgにする量 （ｂ）活性成分 50g シンペロニツクNP13＊ 40g 石膏顆粒（20〜60メツシユ） 1kgにする量 すべての成分を揮発性溶媒例えば塩化メチレンに溶解
しそしてミキサー中の攪拌されている顆粒に加える。乾
燥して溶媒を除去する。
＊ICIの商標
フロントページの続き (72)発明者 ピーター・デイー・ハウズ イギリス国ミドルセツクス州ピナー．バ ツクランドライズ31 (72)発明者 エドワード・ピー・タイレー イギリス国ミドルセツクス州ピナー．ビ レツジウエイ．サウスクロウス22 (72)発明者 デリク・アール・サザランド イギリス国バツキンガムシヤー州チヤル フオントセントジヤイルズ．ミルトンフ イールズ41

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式 の化合物またはその塩。 上記式中、 R1はメチル、エチルまたはイソプロピル基を示し、 Y1は−CH2であり、Y2は−CHでありそして Ｘは 〔式中、R2およびR3はこれらが結合している炭素原子と
    一緒になってＣ＝NOR7（式中R7は水素原子、C1〜8ア
    ルキル基、またはＣ３〜８アルケニル基を示す）を示し
    そして基Ｃ＝NOR7はＥ配置にある〕を示すかまたは−
    Y1−Ｘ−Y2−は−CH2−CH＝Ｃ−を示し、 R4は基OR6（OR6はヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ
    ２〜９アルカノイルオキシ基である）を示し、そして R5は水素原子を示すかまたはR4およびR5はこれらが結合
    している炭素原子と一緒になってＣ＝ＯまたはＣ＝
    NOR7a（式中R7aはR7について前述した定義を有する）を
    示し、そして R8およびR9のうちの一方は場合により酸素原子によって
    中断されたＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基を
    示すかまたはＣ１〜６アルコキシ基を示しそして他方は
    水素原子を示すか、またはR8およびR9はこれらが結合し
    ている炭素原子と一緒になってＣ＝NOR7b（式中R7bは
    R7について前述した定義を有する）を示す。
  2. 【請求項２】R1がイソプロピル基である請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】R8およびR9がメトキシ基であるかまたは−
    OCH2OCH2CH2OCH3である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がイソプロピル基であり、Y1が−CH2−
    であり、Y2が−CH−であり、ＸがＣ＝NOCH3（ここで
    基Ｃ＝NOCH3はＥ配置にある）であり、R4がヒドロキ
    シまたはアセトキシ基でありそしてR5が水素原子であ
    り、そしてR8およびR9のうちの一方がメトキシ基または
    基−OCH2OCH2CH2−OCH3でありそして他方が水素原子を
    示すか、またはR8およびR9はこれらが結合している炭素
    原子と一緒になってＣ＝NOCH3を示す請求項１記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】R1がイソプロピル基であり、Y1が−CH2−
    であり、Y2が−CH−であり、ＸがＣ＝NOCH3を示し、R
    4がアセトキシ基であり、R5が水素原子であり、R8が水
    素原子でありそしてR9がメトキシ基である； R1がイソプロピル基であり、Y1が−CH2−であり、Y2が
    −CH−であり、ＸがＣ＝NOCH3を示し、R4がアセトキ
    シ基であり、R5が水素原子であり、R8がメトキシ基であ
    りそしてR9が水素原子である；そして R1がイソプロピル基であり、Y1が−CH2−であり、Y2が
    −CH−であり、ＸがＣ＝NOCH3を示し、R4がアセトキ
    シ基であり、R5が水素原子であり、R8が基−OCH2OCH2CH
    2OCH3でありそしてR9が水素原子である請求項１記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】請求項１記載の化合物の製造において、R8
    およびR9が場合により酸素原子によって中断されるＣ
    １〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基を示すかまたは
    Ｃ１〜６アルコキシ基を示す化合物を製造するにあた
    り、式（III） （式中、R8およびR9のうちの一方はヒドロキシル基を示
    しそして他方は水素原子を示し、Ｘ、Y1、Y2、R1、R4お
    よびR5は請求項１に記載の定義を有する）の化合物をエ
    ーテル化し、次に必要により、存在する任意の保護基を
    除去することからなる製造方法。
  7. 【請求項７】下記の式（Ｖ） （式中R1、R4、R5、Y1、Y2およびＸは請求項１に記載の
    定義を有する）で表される化合物。
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