UA45957C2 - Проміжні сполуки для одержання дорамектину, яким властива антипаразитарна активність, спосіб їх одержання, спосіб одержання дорамектину та спосіб лікування - Google Patents
Проміжні сполуки для одержання дорамектину, яким властива антипаразитарна активність, спосіб їх одержання, спосіб одержання дорамектину та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA45957C2 UA45957C2 UA96041334A UA96041334A UA45957C2 UA 45957 C2 UA45957 C2 UA 45957C2 UA 96041334 A UA96041334 A UA 96041334A UA 96041334 A UA96041334 A UA 96041334A UA 45957 C2 UA45957 C2 UA 45957C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- formulas
- alkanoyl
- aryloxyacetyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 20
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241001325166 Phacelia congesta Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000257185 Sarcophagidae Species 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical class C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- UNCAXIZUVRKBMN-UHFFFAOYSA-N o-(4-methylphenyl) chloromethanethioate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=S)C=C1 UNCAXIZUVRKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
- A01N47/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom containing —O—CO—O— groups; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(I) Інтермедіати і спосіб одержання дорамектину, сполуки формули (1), напівсинтетично з побічних продуктів процесу ферментації, що також дає сполуку формули (I). Інтермедіати, одержані способом за даним винаходом, також мають застосування в якості антипаразитичних агентів. Спосіб за даним винаходом використовує безперервне пропускання газу на стадії піролiзу, що призводить до значного збільшення загального виходу в даному перетворенні.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім интермедиатам в получений соединения нижеприведенной 2 формуль (1) (0
Сн з оснку
СНУ
Нз сн
Ме з сн
Ї о
ЇЇ ов
СН он с щі 6) ча 0) ою именуемого далее дорамектином, и усовершенствованному способу получения названньїх интермедиатов. Ме
Изобретение также относится к применению названньх интермедиатов в качестве антипаразитарньх ю соединений. Далее, изобретение относится к усовершенствованному методу получения дорамектина из
Зо соединения нижеприведенной формульї (11) « (т сназо н «
Ні - сн
І» " :
Н . з а що Нз - ве сні | он сл 0 со || он с 50 що сна б
Ф) іме) (11) 60
Дорамектин - антипаразитарньій и противоглистньій агент широкого спектра действия, принадлежащий к классу вторичньїх метаболитов, известньїх как авермектиньі. Дорамектин может бьіть получен ферментацией штамма микроорганизма вида бігер отусевз амепгтійййв продуцирующего авермектин, такого как АТОС 31267, 31271 или 31272 в азробньх условиях в водной питательной среде, содержащей неорганические соли и 65 усваийваємье источники углерода и азота, как зто описано в патенте США Мо 5089430, на которьїй здесь имеется ссьілка. Другим штаммом микроорганизма, продуцирующего авермектин, является Зігерістусевз амегтійів АТОСС
53568, которьій описан Даттоном с сотр. (ЮОШНеп еї аї, дсигпа! ої Апіїбісіїсв, 44, 357-65 (19991). АТСС 31267, 31272 и 31272 депонируются в соответствии с условиями Будапештского соглашения, в (пе Атегікап Туре
Сипйиге СоПесіоп, 12301 Рагкіам/п Огіме Коскміїї, Магуїапа 20852, О5А.
Во время процесса ферментации, которьій дает соединение вьиішеприведенной формульї! (1), могут бьіть вьіделеньї различнье побочнье продуктьі. Главньйй побочньїй продукт, которьій может бьіть вьіделен во время ферментации определенньїх вьше микроорганизмов, имеет структуру, описанную вьше формулой (11).
Вьіделение соединения формуль! (11) из ферментационного бульона Зігеріотусез амегптійв АТСС 53568 описано Даттоном с сотрудниками (см. вьіше). Соединение формульїі (11) является активньім антипаразитарньм /0 М противоглистньмм соединением, что бьло изложено и защищено в патенте США Мо 5089480. Однако, дорамектин является предпочтительньмм. Способ по настоящему изобретению позволяет использовать побочньій продукт формуль! (11) путем его превращения в более ценньій антипаразитарньій агент дорамектин формули (1).
Общим изменением в зтом способе является отщепление гидроксигруппь! по атому С-23 с образованием в /5 Ммолекуле олефиновой связи между положениями С-22 и С-23. Ранее сообщалось о способе такого же превращения незначительно отличающихся авермектинов, характеризующемся низким вьіходом. Например, если по атому С-25 вместо втор-бутильной группь! находится циклогексильная, то превращение достигается в результате пяти последовательньїх стадий с общим вьіїходом приблизительно 3,695 ( Мго?ікК еї аї, Теігапедгоп
Ї ебегз, 1982, 23, 2377-78). В связи с низким вьїходом в данном способе желательно изобрести способ, в котором Мсходньй материал более зффективно превращался бь в дорамектин.
Позтому, целью настоящего изобретения является превращение соединения формульї (11) в дорамектин с вьісоким общим вьіїходом. Дальнейшей целью данного изобретения является получение полезньх интермедиатов для данного способа.
Настоящее изобретение обеспечиваєт получение новьїх интермедиатов формульї (111) сч п) о) сно ові
Нз ча осн
З ю
СНз о у 0 Ге) о н 3 ів) г сн ог З
ОД
Ф - с Я снз . ит ові щ» 1 (111) се) 1 1 Где Кк - зто (Со-Св) алканоил - или арилоксиацетил, и «М В2 - зто водород или арилокситиокарбонил.
Данное изобретение далее обеспечиваєт получение новьїх интермедиатов формульі (ТУ)
Ф) іме) 60 б5 пу снзо ові з сна 0 8. п нас 5 ІВ 70 Нз
Сн. о , п Ф сна ові (1У) с щі 6) где К1 - зто(Со-Св) алканоил или арилоксиацетил.
В частности, предпочтительньмми соединениями по данному изобретению являются соединения формуль! (117), где В! - зто (Со-Св)алканойл, феноксиацетил или (С4-С4) алкилфеноксиацетил, и К2 - зто водород или ї- (С.-С4) алкилфенокситиокарбонил. Особо предпочтительньми соединениями в зтой группе являются ю соєдинения о формульи (111), где БК ! - зто ацетил или феноксиацетил, и БК? - зто водород или п-толилокситиокарбонил. о
Также предпочтительньми соединениями по данному изобретению являются соединения формульї! (1У), где ю
В! - зто (Со-Сбв)алканоил, феноксиацетил или (С.--С/)алкилфеноксиацетил. Особо предпочтительньі!ми « соединениями в зтой группе являются соединения формульї (ТУ), где К 4 - зто ацетил или феноксиацетил.
Данное изобретение далее обеспечиваєет способ получения соединений формульі (1) 0) « снао н
З - с нз . а оснз
Снз вас і сн їх їх й з о сн с 0 сл 70 || он що
СнНз
ОН
Ф) іме) (1) 60 включающий последовательньсе стадии: (а) взаимодействия соединения формульї (11) б5
(т снао Н
Нз осн !
А А сна з о о Нз вве сн ОН 1 ї є
З сн. он (5) с ацилирующим агентом формуль (К7СО)20 или В/СОХ, где В? -зто арилоксиметил и х - зто СІ или Ву, с сч ов образованием соединения формуль! (111), где В - зто арилоксиацетил и В2 - зто Н; (б) взаймодействия указанного соеєдинения формуль (111), где В ! - зто арилоксиацетил и К2 - зто Н, с і) соєдинениеєм формуль! КОС(-5 )Х, где РмюЗ - зто арил и х - зто СІ или ВГ, с образованиєм соєдинения формуль! (111), где КЗ - зто арилоксиацетил и В - зто арилокситиокарбонил; (в) взаймодействия указанного соеєдинения формуль (111), где Б 2 - зто арилоксиацетил и БК? - зто - арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 1502С до 200"С в течение от 2 до 48 часов ю с карбонатом кальция при непрерьівной подаче инертного газа с образованием соединения формуль! (ТУ), где К1 - зто арилоксиацетил; и Ф (у) взаймодействия указанного соединения формуль! (1У), где Б ! - зто арилоксиацетил с основаниєм в. з спирте с образованием соединения формульі (1). «
В частности, предпочтительньім способом в данном способе является тот, где инертньїй газ - зто азот.
Особо предпочтительньмм способом в данном предпочтительньмм способе является тот, где основание - зто
МНз, КОН, КСМ, Ма»СОз, МанНсСоз или МаОдАс. Еще более предпочтительньми способами в особо предпочтительном способе являются те, в которьіх используются особо предпочтительнье соединения по « 0 данному изобретению. з
Данное изобретение далее направлено на способ получения соединения формуль (1), включая с последовательнье стадии: з (а) взаймодействие соединения формуль (11) с адилирующим агентом формуль (К7СО)20 или В"СОХ, где
В - (С4-Сд)алкили х - зто СІ й Вг, с образованием соеєдинения формуль! (111), где В - зто (С!-С7)алканоил и В2
ЗОН; г» (б) взайимодействие указанного соединения формуль! (111), где В! - зто (С--Су)алканоил и В2 - зто Н, с сл соєдинением формуль! ВЗОС(-8)Х, где ВЗ - зто арилии х - зто СІ или Вг, с образованиєм соєдинения формуль! (117), где В! - зто (С4-С))алканоил и В2 - зто арилокситиокарбонил; о (в) взаимодействиє указанного соеєдинения формуль (111), где БК! - зто (С41-С;) алканоил и В - зто с 20 арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 1507 до 200"С в течение от 2 до 48 часов . с карбонатом кальция при непрерьівной подаче инертного газа с образованием соединения формуль! (ТУ), з где К - зто (С.-С.)алканоил; и (г) взаймодействие указанного соединения формуль! (1У), где В! - зто (С4-С4) алканоийл с алюмогидридом ов лИтИЯ, цианоборгидридом натрия или тризтилборгидридом лития в инертном растворителе с образованием соединения формульї (1). (Ф. В частности, предпочтительньім способом в данном способе является тот, где инертньй газ - зто азот. Еще г более предпочтительньіми способами в особо предпочтительном способе являются те, в которьіїх используются особо предпочтительнье соединения по данному изобретению. во Данное изобретение далее обеспечивает метод лечения млекопитающих от паразитарньїх заболеваний, включающий введение указанньмм млекопитающим антипаразитарно зффективного количества соединения формули! (11) или (ТУ).
Соединения по данному изобретению легко получают в соответствии со способом данного изобретения, которьїй детально описан ниже. бе Соединение формуль (1) в данном изобретениий - зто дорамектин, полезньій антипаразитарньй и противоглистньій агент, которьій описан в патенте США Мо 5089480, на которьй здесь имеются ссьІлки.
Дорамектин по данному изобретению ополучают из соединения приведенной вьіше формуль (ТУ) взаймодействием указанного соединения формульї (1У) с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или тризтилборгидридом лития или омьілением зфира в зависимости от природь! расщепляемого зфира.
В случає, если К2 - зто (Со-Св)алканоил, (Со-Св) алканоил, (Со-Св) алканоилоксигруппу превращают в гидроксигруппу путем взайимодействия указанного соєдинения формуль (1У), где В 7 - зто (Со-Св) алканойл, с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или тризтилборгидридом лития в инертном растворителе при температуре от -1007С до 0"С в течение от 15 минут до 24 часов. Применяют инертнье растворители для данной реакции в зависимости от вьібора восстанавливающего агента, вьібирая, но не ограничиваясь, из таких 70 растворителей, как дизтиловьій зфир, диоксан, тетрагидрофуран, 2-метоксиметиловьй зфир и 1,2-диметоксизтан. Особо предпочтительньім восстанавливающим агентом для данной реакции является тризтилборгидрид лития, а особенно хорошим растворителем является тетрагидрофуран. В общем случає, температура в ходе смешения реагента с субстратом и в течение небольшого времени после зтого, обьічно от минут до 1 часа, поддерживается от -787С до -7076. 15 Сразу после завершения смешения, обьічно в течение от 15 минут до 1 часа, температуру медленно повьшают до комнатной. Реакционную смесь гасят и продукт формуль! (1) вьіделяют с использованием известньїх среднему специалисту в данной области стандартньїх способов.
В ослучає, если БК - зто арилоксиацетил, арилоксигруппу превращают в гидроксигруппу путем взаймодействия указанного соединения формуль! (1У), где В! - - зто арилоксиацетил, с гидроксидом щелочного металла в спирте при температуре от -757С до 02С в течение от 15 минут до 24 часов. Особо предпочтительньм гидроксидом щелочного металла является гидроксид калия и особо предпочтительньм растворителем является метанол. В общем случає, реакцию проводят при температуре -35"С в течение примерно 1 часа, после чего вьіделяют соединение формуль! (1) с использованием известньїх среднему специалисту в данной области стандартньїх способов. Альтернативно, реакцию проводят, заменяя гидроксид щелочного металла с 29 аммиаком. В случае использования аммиака, реакцию в общем случає проводят при температуре от -352С до о 0"С в течение от 1 до 16 часов. Реакцию предпочтительно проводят в метаноле при -157С в течение 5-6 часов.
Продукт формуль (1) вьіделяют с использованием стандартньх способов органической химии, хорошо известньїх среднему специалисту в данной области.
Соединение формуль (1У) по данному изобретению легко получают в соответствии со способом данного - изобретения взаймодействием соединения формуль: (111) по данному изобретению в вьсококипящем ю растворителе, таком как 2-метоксизтиловьій зфир или 2-зтоксизтиловьій зфир, но не ограничиваясь ими, при температуре от 150"С до 2007"С в течение от 2 до 48 часов. Для достижения максимального вьїхода в (22) реакционную смесь непрерьівно подают инертньй газ, такой как азот или аргон. В частности, предпочтительно у проводить реакцию от 1567-1587 в 2-метоксизтиловом зфире с непрерьівньіїм пропусканием азота в течение 12
Зо часов. По завершений реакции продукт формуль! (1У) вьіделяют с использованием известньїх среднему - специалисту в данной области стандартньїх способов.
Соєдинения формуль! (111) по данному изобретению, где Б 2 - зто арилокситиокарбонил, получают в соответствии со способом по данному изобретению путем взаймодействия соединения формуль! (111) по « дю данному изобретению, где В? - зто водород, с галогентиоформиатом формуль! ВЗОС(-8)Х, где КЗ определен з вьше, в инертном растворителе в присутствий акцептора протона, такого как опиридин или с 4-диметиламинопиридин, в течение от 30 минут до 12 часов. Подходящие инертнье растворители для данной :з» реакции включают озтилацетат, 1,2-диметокси-зтан, 2-метоксиметиловьій зфир, 2-метоксизтиловьй зфир, ароматические растворители, такие как толуол, ксилол и бензол, и хлорированнье растворители, такие как хлороформ и метилен-хлорид. Предпочтительньми растворителями для данной реакции являются зтилацетат їз 15 или толуол. Предпочтительно проводить реакцию в течение от 2 до 4 часов. Реакционную смесь нагревают до температурь! от 40"С до температурь! кипения вьібранного для данной реакции растворителя. Реакционную 1 смесь гасят, и продукт формуль! (111), где БК 2 - зто арилокситиокарбонил, вьіделяют в соответствий со со стандартньіми методами.
Соединения формуль! (111) по данному изобретению, где К2 - зто водород и К! - зто (Со-Св) алканоил или о арилоксиаце-тил, легко получают в соответствии со способом данного изобретения. Соединение формуль! (11)
І реагирует с ацилирующим агентом в инертном растворителе в присутствий акцептора протона, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, пиперидин, пирролидин, тризтиламин, морфолин или ди(изо-пропил)зтиламин, но не ограничиваясь ими, при температуре от -757С до 0"С в течение от 5 минут до 8 часов. Подходящие инертнье растворители для данной реакции включают ароматические растворители, такие как толуол, бензол или ксилол, или хлорированнье растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ или (Ф, 1,2-дихлорзтан. Подходящими ацилирующими агентами являются как галогенангидридь! кислот, обьічно - ка хлорангидридьі, так и ангидридь! кислот. Если в качестве адилирующего агента используется хлорангидрид кислоть, то особо предпочтительньй органический амин - зто пиридин. Если в качестве ацилирующего агента бо Мспользуется ангидрид кислоть!, то особо предпочтительньй органический амин - зто тризтиламин. В общем случае, предпочтительньми растворителями для данньїх реакций, в которьїх в качестве ацилирующего агента используются хлорангидрид или ангидрид кислотьі, являются хлорированнье растворители. В частности, предпочтительньм является метиленхлорид. По завершений реакции реакционную смесь гасят и продукт формуль (111), где К2 - водород и ВЕ! зто (С2-С5)алканоил или арилоксиацетил, вьіделяют с использованием 65 стандартньїх методов органической химии.
Соединение формуль! (11) может бьіть вьіделено Через ферментацию штаммами Зігеріотусез амегтійіїв,
производящими авермектин, такими как АТСС 31267, 31271 или 31272, как зто описано в патенте США Мо 5089480, на которьій здесь делаются ссьілки. Другие методьі! получения соединения формуль! (11), включая вьіделение из ферментативного бульона бігеріотусез амегтійів АТСС 53568, описаньі! Даттоном с сотрудниками (Ошцоп еї аї, доигпаї! ої Апіібіоїісв, 44, 357-65 (1991).
Новье соединения (111)--1У) по настоящему изобретению используются как интермедиать! в синтезе соединения формуль! (1), дорамектина, из соединения формульі (11).
Новье соединения (111)-(1У) по настоящему изобретению используются также как антипаразитарнье агентьї. Применимость указанньїх соединений (111)-(1У) как антипаразитарньїх агентов продемонстрирована /о активностью указанньх соединений в модельньх опьтах іп, мімо на грьїзунах, как описано Грейшеном с сотрудниками (Сгайоп еї аї, Ме(егіпагу Рагазйоіоду, 42, 1992, 273-279.
Соединения формул (111) и (1У) являются вьісокоактивньми антипаразитарньми агентами, имеющими применение, в частности, как противоглистнье средства, средства против зктопаразитов, инсектицидь! и акарицидь (средства против клещей).
Соединения формул (111) и (1У) зффективньії при лечений и профилактике в разнообразньїх случаях, вьзванньїх зндопаразитами, включая, в частности, гельминтиаз, которьій чаще всего вьізван группой паразитических Ччервей, именуемьх нематодами, и которьій может приводить к серьезньім зкономическим потерям в свиноводстве, овцеводстве, коневодстве и животноводстве вообще, равно как к поражению домашних животньїх и птиць. Дорамектин также зффективен против других нематод, которне поражают го разпичнье видьі животньх, включая, например, Оігойага, У собак, и против различньїх паразитов, таких
Апсуовіота, Месайог, Авсагів, Зігоподуоідев, Тгіспіпейа, СаріПагіа, Тгіспигіз, Епіегорбіиз и против других паразитов, найденньїх в крови или других тканях и органах, таких как нитевидньсе черви, и против Зігопдуоідев и ТгіспіпеПа на внекишечньїх стадиях.
Соединения формул (111) и (1У) также ценньі при лечениий и профилактике зктопаразитических инфекций, сч г Включая, в частности, артроподньйх зктопаразитов животньх и птиц, таких как клещи, вши, блохи, мяснье мухи, о кусающие насекомье и мигрирующие личинки двукрьІільїх, которье могут поражать домашний скот и лошадей.
Соединения формул (ІМ ) и (ТУ) также проявляют инсектицидную активность против паразитов жилищ, таких как тараканьї, платяная моль, ковровьій жук и домашняя муха, равно как против насекомьїх в зернохранилищах и на сельскохозяйственньїх растениях, таких как пауки, афидь, гусениць, и против мигрирующих прямокрьІльх, ї- зо таких как саранча.
Соединения формул (111) и (1У) вводятся в виде составов, в соответствии с их специфическим о назначением, подвергаемьм лечению от указанньїх паразитов или насекомьїх видам животньїх - "хозяев". При ду использований в качестве противоглистного средства соединение может вводиться перорально в виде капсул, шариков, таблеток или предпочтительно в виде жидкого состава или, альтернативно, может вводиться в виде о
Зз5 Мньекции, вливания или в виде имплантанта. Такие составь! готовят обьічньім образом в соответствий со «г стандартной практикой в ветеринарии. Так, капсуль, шарики или таблетки готовят смешением активного ингредиента с подходящим тонко измельченньм разбавителем или носителем, дополнительно содержащим размельченньй агент и/или связующее, такое как крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния и т.п. Жидкий состав готовят диспергированием активного ингредиента в водном растворе совместно с дисперга-торами или « смачивателями и т.п., а состав для иньекций готовят в форме стерильного раствора, которьій может содержать (/- с другие вещества, например достаточнье количества солей или глюкозьі, для придания раствору свойства изотоничности с кровью. Зти составь! могут отличаться в отношений веса активного соединения в зависимости з от вида животного - "хозяина", подвергаемого лечению, тяжести и типа инфекции и веса тела "хозяина". В общем случає для перорального введения или иньекции доза примерно от 0,001 до 10 мг/кг веса тела Животного как разовая доза или в в виде раздельньх доз в течение от 1 до 5 дней является достаточной, но ї5» могут бьіть обстоятельства, при которьїх показань! более вьісокие или низкие дозьї, и таковніе входят в рамки данного изобретения. Для перорального введения или иньекции найболее предпочтительна доза от 0,02 до 2 о мг/кг веса тела животного как разовая доза или в виде раздельньх доз в течение от 1 до 5 дней. со Альтернативно, соединения могут вводиться с кормом для животньїх; для зтой цели готовят Концентрированную кормовую добавку или примесь для смешения с обьічньім кормом для животньх. о Для использования в качестве инсектицида и обработки сельскохозяйственньїх растений соединения
І применяют в виде азрозолей, порошков, змульсий и им подобньїх в соответствии со стандартной практикой в сельском хозяйстве.
Использованньй вьіше и в прилагаемой формуле изобретения термин "инертньій растворитель" относится к ов любому растворителю, которьій не реагирует с исходньмми метариалами, реагентами, интермедиатами или продуктами любьм образом, отрицательно влияющим на вьїход целевого продукта. Термин "инертньїй газ" (Ф, относится к любому газу, которьій не реагирует с исходньмми материалами, реагентами, интермедиатами или ка продуктами любьїм образом, отрицательно влияющим на вьіход целевого продукта.
Использованньій вьіше и в прилагаемой формуле изобретения термин "арил" означает фенил или фенил, бо произвольно замещенньй одной, двумя или тремя (С 4-С/) алкильньіми, (С4-С4) алкоксильньми группами или атомами галогена.
Использованньй вьіше и в прилагаемой формуле изобретения термин "арилокси" означает фенилокси- или фенилоксигруппу, произвольно замещенную одной, двумя или тремя (С о 4-С4) алкильньми, (С4-Су) алкоксильньіми группами или атомами галогена. 65 Настоящее изобретение пройиллюстрировано следующими примерами. Однако, следует понимать, что изобретение не ограничивается специфическими деталями зтих примеров.
Пример 1. Соединение формульі (111), где В! - зто фенилоксиацетил и
В2 - зто водород
Раствор 20 г соединения формульї (11) в 400 мл метиленхлорида и 10 мл безводного пиридина охлаждают при пропусканий азота до -78"С, и в течение 10 минут по каплям прибавляют 15,1 мл феноксиацетилхлорида.
Реакционную смесь вьідерживают при температуре от -707С до -78"С в течение 1,5 часов, затем гасят 250 мл насььщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 1,5 часа, органический слой отделяют, повторно зкстрагируют 250 мл насьшщенного раствора бикарбоната натрия и осушают над безводньім МаЗоО у 70 Растворитель удаляют в вакууме, получают 25,7 г 9795-го продукта, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (вьїход 9695). Время удержания 7,9 минут (ВЗЖХ, ОМгазрпеге 005 5 | 25см х 4,бмм (ВесКтап); метанол: ацетонитрил: вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 2. Соединение формульі (111), где В! - зто фенилоксиацетил и щі В2 - зто п - толилокситиокарбонил
Раствор 10 г соединения, указанного в заголовке примера 1, в 100 мл толуола и ЗО мл безводного пиридина нагревают при пропусканий азота до 100"С и в течение 5 минут оприбавляют 7, мл
О-п-толилхлортионоформиата. Реакционную смесь вьідерживают при 100-57С в течение 2 часов до завершения гор реакции, охлаждают примерно до 50"С и растворители удаляют в вакууме с образованием коричневого осадка.
Осадок растворяют в 120 мл толуола, раствор зкстрагируют 120 мл водьі и дваждь! - 100 мл насьшщенного раствора бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, упаривают до 80 мл, фильтруют и хроматографируют, используя систему Ргер-500(УУа(егв Азвззосіа(ез). Злемент имеет состав гексань! : зтилацетат 75:25. Фракции, содержащие продукт, обьеединяют, растворитель удаляют в вакууме, получают 9,8 г 95,7905-го сч ов продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (вніход 83,295). Время удерживания 15,2 минут (ВЗХХ, Опгазрпеге 005 5 |. 25 см х 4,6 мм (ВесКтап); метанол : гацетонитрил : вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; о
УФ 245 нм).
Пример 3. 5,4"-О-дифеноксиацетил- дорамектин (соединение формуль (1У), где В! - зто феноксиацетил" в.
К раствору 8,5 г соединения, указанного в заголовке примера 2, в 90 мл 2-метоксизтилового зфира ю добавляют 4,5 г карбоната кальция. Затем смесь нагревают при хорошем перемешиваний и непрерьівном пропусканий тока азота до 1567-1587С. После вьідерживания при 1567-1587С в течение 24 часов анализ смеси (о) показьівает наличие 6,68 г продукта (вьіход 9095). После фильтрации смеси растворитель удаляют в вакууме; ю получают продукт в виде желтой смольі. Время удерживания 10,4 минуть (ВЗЖХ, ОПгазрпеге 0055 |, 25 см х 4,6 мм (ВесКтап); метанол : ацетонитрил : вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм). т
Пример 4. 5,4"-О-дифеноксиацетил-дорамектин (соединение формуль! (1У), где В! - зто феноксиацетил)
К раствору 1 г соединения, указанного в заголовке примера 2, в 20 мл 2-зтоксизтилового зфира добавляют 500 мг карбоната кальция. Затем смесь нагревают при хорошем перемешиваний и непрерьівном пропусканий « 70 Тока азота до 1857"С. После вьідерживания при 185"С в течение 5 часов реакционную смесь охлаждают до ш-в с комнатной температурь и фильтруют. Анализ раствора с помощью ВЗЖХ (ШІгазрнеге 0505 М, , 25 см х 4,6 а мм (ВесКтап, ); метанол гацетонитрил: вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм) показьівает наличие 796 мг "» продукта (вьіход 9196).
Пример 5. Дорамектин (соединение формульі (1))
Раствор 500 мг соединения, указанного в заголовке примера 3, в 1 мл 2-метоксизтилового зфира и 3,5 мл т» метанола охлаждают до -35"С и в течение 1 минутьї по каплям прибавляют 2,1 мл 2 М раствора КОН в сл метаноле. Реакционную смесь, хорошо перемешивая, вбідерживают при -35"С в течение 1 часа до завершения реакции, затем добавляют 252 мг ледяной уксусной кислоть!, растворенной в 0,5 мл метанола. Прекращают се) охлаждение и в течение 1 час по каплям прибавляют 2,2 мл водьі дли инициирования кристаллизации. После сл 50 перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа кристалль! отфильтровьвают, промьівают двумя порциями по 0,5 мл смеси метанол: вода 7:3 и вьісушивают в вакуумной печи. После перекристаллизации из що водного метанола получают 272 мг 93,895-го продукта (вьіїход 70,695). Время удержания 6,5 минуть! (ВОЖХ,
Шгазрнеге О5О 5 ММ, 25 см х 4,6 мм (ВесКтап); метанолгацетонитрил : вода 860:51:899 1,5 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 6. Дорамектин (соединение формульі (1)) 29 К раствору 6,6 г соединения, указанного в заголовке примера 3, в 75 мл метанола, охлажденного до -1575,
ГФ) прибавляют 75 мл насьшщенного раствора аммиака в метаноле. Смесь вьідерживают при -157С в течение 5,5 часов до завершения реакции, затем продувают азотом в течение ЗО минут. Летучие примеси удаляют в по вакууме, полученное желтоватое масло растворяют в 45 мл метанола и раствор очищают фильтрацией. К раствору по каплям прибавляют 5 мл водьі для инициирования кристаллизации. Смесь перемешивают при 60 комнатной температуре в течение 2 часов, после чего в течение 2,5 часов прибавляют 6,3 мл водьі. После дальнейшего перемешивания в течение 1,5 часов твердую фазу отфильтровьшают и промьівают двумя порциями по 2,5 мл смеси метанол : вода (7:3). После вьісушивания в вакуумной печи при комнатной температуре в течение 24 часов получают 3,75 г 87,7905-го продукта (вьіход 6496).
Пример 7. Соєдинение формульі (111), где В - зто ацетил и. 2 -зто водород бо К раствору 20 г соединения формульї (11) в 200 мл метилен хлорида при пропусканий азота прибавляют 28,6 г тризтиламина и 1,06 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь охлаждают до -570...07"С и по каплям в течение 5 минут добавляют 14,5 г уксусного ангидрида. Смесь вьідерживают 20 минут при 0"С до завершения реакции, затем гасят при 07С 200 мл насьіщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой повторно Зкстрагируют дваждь! насьіщенньм раствором бикарбоната натрия и осушают (Мо950)) Растворитель удаляют под вакуумом; получают 22,2 г 9595-го продукта в виде белого твердого вещества (вьїход 96,7965). (ВЗЖХ.
Шгазрнеге О5О 5 |. , 25 см х 4,6 мм (ВеКтап); метанол : ацетонитрил : вода 902:36:62:1,0 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 8. Соединение формульі (111), где В! - зто ацетили
В2 - зто водород
К суспензии 5 г соединения формуль! (11) в 100 мл толуола при пропусканий азота прибавляют 7,24 г тризтиламина и 266 мг 4-диметиламинопиридина. Смесь охлаждают до -157С и по каплям в течение 5 минут добавляют 3,58 г уксусного ангидрида. Смесь перемешивают 30 минут при -1070...-45"С до завершения реакции, гасят 50 мл насьищенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Органический слой повторно зкстрагируют дваждь! по 50 мл насьшщенного раствора бикарбоната натрия и осушают частичной отгонкой растворителя, используя насадку Дина-Старка. Раствор анализируют методом ВЗЖХ (ОПгазрпеге О50 5 р, 25 см х 4,6 мм (Весктап); метанол гацетонитрил : вода 902:36:62; 1,0 мл/мин; УФ 245 нм), он содержит 5,27 г продукта (вьіход 96,5905).
Пример 9. Соєединение формульї (111), где В! - зто ацетили
В2 - зто водород
К раствору 20 г соединения, указанного в заголовке примера 7, в 200 мл зтилацетата при пропусканий азота прибавляют 60 мл безводного пиридина, затем добавляют 22,2 г 0-п-толил-хлортионоформиата, после чего Ге!
Ввьіпадает желтьій осадок. Смесь нагревают до температурьй кипения и вьідерживают 2 часа при хорошем о размешиваний до завершения реакции и охлаждают до комнатной температурьі. Летучие примеси удаляют в вакууме, осадок распределяют между 150 мл зтилацетата и 150 мл водьі, органический слой зкстрагируют дваждь насьщенньм раствором бикарбоната натрия и однократно - водой. Слой зтилацетата осушают (М9503) , растворитель удаляют под вакуумом. Осадок растворяют в 25 мл зтилацетата и 5 мл метилен - хлорида, раствор очищают фильтрацией и хроматографируют, используя систему Ргер-500 (Ууайегв Аззосіа(ев), оснащенную двумя картриджами с силикагелем. Злемент имеет состав гексань! : зтил ацетат : метиленхлорид ю 70:25:55. Фракции, содержащие продукт, обьеединяют, растворитель удаляют в вакууме; получают 19 гпродуктав «Ф) виде желтоватого твердого вещества (вьіход 82,695). Время удерживания 17,1 минутьі. (ВЗОЖХ, Шгазрпеге ОБО 5 Шо, 25 см х 4,6 мм (ВесКтап); метанол : ацетонитрил : вода 902:36:62; 1,0 мл/мин; УФ 245 нм). о
Зо Пример 10. 5,4"-0О-диацетил-дорамектин М (соединение формульі (ТУ), где В! - зто ацетил)
Суспензию 9,5 г карбоната кальция нагревают до 1567-1587"С при непрерьівном пропусканийи тока азота. « дю Затем к зтой смеси добавляют 18,7 г соединения, указанного в заголовке примера 9; нагревание, -о перемешивание и пропускание азота продолжают 25 часов. После охлаждения до 50"с смесь фильтруют и с растворитель удаляют в вакууме. Осадок растворяют в 50 мл метиленхлорида, добавляют 25 мл зтилацетата и :з» 70 мл гексанов, раствор фильтруют и хроматографируют, используя систему Ргер-500 (У/Уа(еге Авзвзосіа(ев), оснащенную двумя картриджами с силикагелем. Злімуп имеет состав гексаньіготилацетат : метиленхлорид 70:25:5. Фракции, содержащие продукт, обьеединяют, растворитель удаляют в вакууме; получают 13,7 г 87905-го ї» 15 продукта в виде желтого твердого вещества (вьіход 74,895). Время удерживания 11,1 минуть. (ВЗЖХ,
Шгазрнеге О5О 5 |, , 25 см х 4,6 мм (ВесКтап); метанол :гацетонитрил: вода 902:36:62; 1,0 мл/мин; УФ 245 нм).
Мн Пример 11. 5,4"-О-диацетил-дорамектин (се) (соединение формульі (ТУ), где г! - зто ацетил) 1
К раствору 504 мг соединения, указанного в заголовке примера 9, в 25 мл 2-зтоксизтилового зфира що добавляют 250 мг карбоната кальция. Смесь нагревают при хорошем перемешиваний и непрерьівном пропусканий тока азота до 1837-1857С. После вьідерживания при 1837-1857С в течение 1,5 часов анализ смеси показьівает наличие 364 4 мг (вьіход 84,790).
Пример 12. Дорамектин (соединение формуль! (1))
К раствору 7,3 г соединения, указанного в заголовке примера 10, в 145 мл безводного тетрагидрофурана при о пропусканий азота охлаждают до -72"С, прибавляют 59,5 мл 0,1 М раствора тризтилборгидрида лития в іме) тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при -727...-707"С в течение 1 часа и медленно нагревают до комнатной температурь! до завершения реакции. Затем смесь гасят 75 мл водьі и 75 мл метиленхлорида и 60 перемешивают 1 час. Слои разделяют, водньій слой зкстрагируют 75 мл метиленхлорида; обьединеннье органические слой промьівают насьщенньмм раствором бикарбоната натрия дваждь! по 75 мл. Растворители удаляют в вакууме, осадок растворяют в 54 мл метанола и раствор очищают фильтрацией. К раствору по каплям в течение 20 минут прибавляют 6,9 мл водьі для инициирования кристаллизации. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего в течение 30 минут по каплям прибавляют 6,2 мл б5 водь Смесь перемешивают в течение 18 часов, твердую фазу отделяют фильтрацией, промьувают двумя порциями по 2 мл смеси метанол:вода 75:25 и вьиісушивают в вакуумной печи, получают 4,27 г 89,595-го продукта
(вьіход 57,3905).
Пример 13. Влияние пропускания азота на реакцию термического отщепления
К раствору 5,3 г соединения, указанного в заголовке примера 2, в 55 мл 2-метоксизтилового зфира добавляют 2,5 г карбоната кальция. Смесь нагревают до 1577"С при хорошем перемешиваний и непрерьівном пропусканий тока азота через газораспределительную трубку. После вьідерживания при 1547-1577"С в течение часов смесь охлаждают до комнатной температурьі, фильтруют и анализируют с помощью ВЗЖХ Шпгазрпеге
О5О 5 Ш, 25 см х 4,6 мм (ВесКтап); метанол: ацетонитрил: вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм). Анализ 70 показьіваєт наличие 3,93 г 5,4"-0-дифеноксиацетил-дорамектина (вьіход 84,3905).
Зтот опьіт повторили при одинаковьїх условиях, включая одинаковую загрузку соединения, указанного в заголовке примера 2 , но без пропускания азота. Вьіїход продукта в зтом случае составил 47,5905, показьвая положительное действие пропускания азота.
Claims (23)
1. Производнье дорамектина формульі (П11): СаО т прі ,
дю. 3 св ! 8д--- 93 а ра осну Ї ! - Її раишри х сн. / Ше Га 25 де М -В-Х і й й 0- ІЙ ки о ак в в НИ о у І ги ра Ш- 5 Кк сна і св: па її - зо вк у ще що ся | о Пен, ре Е ФУ ї ДИ п а юю Си 35 | « ех (1) где В! - зто (Со-Св)алканоил или арилоксиацетил; « В2 - зто водород или арилокситиокарбонил. ш-в с
2. Соединение по п. 1, где КВ! - (Со-Св) алканоил, феноксиацетил или (Сі-С4) алкилфеноксиацетил; и ВК? - . зто водород или (С--С/)алкилфенокситиокарбонил. "»
3. Соєдинение по п. 1, где В! -- СенБОосСнНьЬСсТЯтО).-.
4. Соединение по п. 3, где в2- водород.
5. Соєединение по п. 3, где Б2 - п-СНз-СеНьОсС(-5). ве
6. Соединение по п. 2, где в'- СНзФф(-О)-. (9!
7. Соєдинениеє по п. 6, где В2 - водород.
с
8. Соєдинениеє по п. 6, где В2 - п-СНі-СвН»Ос(-5)-.
9. Производнье дорамектина формульї! (ІМ): 1 що Ф) іме) 60 б5 сна сві ! ї ще осн З СНЗ Н що ах си -- СН а. і Ло Ш СН бві (М) где В! -- (С5-Св5)-алканоил или арилоксиацетил.
10, Соєдинение по п. 9, где В! - (С2-Св)алканоил, феноксиацетил или (С4-С;)алкилфеноксиацетил. Га
11. Соєдинениеє по п. 10, где В! - СНзсТ(-О).-. о
12. Соєдинениеє по п. 10, где В! - СенБОосСНньСЯгО)-.
13. Способ получения дорамектина формуль! (1): нао ' с ка Н - На ю осн (22) К Снз ІФ) Наст чІ а СНУ СН У о їх ші с Пон з С На е он 1 () с отличающийся тем, что включает следующие последовательньсе стадии: (а) взаимодействие соединения формульі (ІЇ) 1 що Ф) іме) 60 б5
Снзо Н , ще | осн / і М Їх ., п Кт сх ен й панни ХУ ви 3 б У ше - М св. Іхез ву Й І Ол сну й ще чен
Її. в. Що я соя Ї св Ї И- як и ли Сина Он с ацилирующим агентом формуль! (В'ЄФЬО или К'СОХ, где ВК" -арилоксиметил и Х - СІ или Вг, с образованием соединения формульі (ІЇЇ) сна ові , сч На і) сна Ф Й о сна ща Нз о - 0 на ю С) о Іс) | « в сна « Ов - с (1) "» где В! - арилоксиацетил и К2- водород; " (б) взаймодействие указанного соединения формульі (ЇЇ), где В! - арилоксиацетил и К2- Н, с соединениеєм формульї ВЗОС(-5 )Х, где ЕЗ - арили Х - СІ или Ву, с 1» 15 образованием соединения формуль! (ІІ), где В! - арилоксиацетил и К2- арил-окситиокарбонил; (в) взаймодействие указанного соєдинения формуль (І), где Б /- оарилоксиацетил и В2- 1 арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 1507 до 200"С в течение от 2 до 48 часов со с карбонатом кальция при непрерьівной подаче инертного газа с образованием соединения формуль (ІМ) с 50 що Ф) іме) 60 б5 сно ові , я АЖНз ссна і / сн З Н ща о з о Нз - ш сн. о ФІ СН ої (М) где В!- арилоксиацетил; и (г) взаймодействие указанного соединения формульі (ІМ), где В - арилоксиацетил, с основанием в спирте с образованием соединения формульі (1). с
14. Способ по п. 13, где инертньй газ - азот. о
15. Способ по п. 14, где основание - МНз, КОН, КСМ, Ма»2СОз, МансСоО»з или МабдАс.
16. Способ получения соединения формульі (1) сніо Н , цу - Кк) | | ю ОсСиь Ф сн З ю Нз а сн « сн Ще « Гр он - с ;» СНз он щ» () 1 отличающийся тем, что включает следующие последовательньсе стадии: со (а) взаимодействие соединения формульі (ІЇ) с 50 що Ф) іме) 60 б5 сніо Н ; Нз
Осн / сна ; Н 3 5 НЗ ге гУ
Сня Он 0 й сна ок с ацилирующим агентом формуль! (В'ЄФЬО или В'СОХ, где В" --С-Слудалкил и Х - Сі или Ві, с образованием соединения формульі (ІЇЇ) Снзо окі ' с
На і) сна На - Нз ю 221 (о) СнЗ | ок2 ю 0 « ) он снз ші с прі з (І) где В! -(С4-Су) алканоил и К2- водород; (б) взаймодействие указанного соединения формульї (ЇЇ), «г» где ВК! - (С4-Су4) алканоил и В2- Н, с соединением формуль! БзОСс(-5)Х, где ВЗ - арили Х - СІ или Вг, с сл образованием соединения формуль (ІІ), где В - (С4-С/) алканоил и К2 -арилокситиокарбонил; (в) взаимодействие указанного соединения формульі (ЇЇ), іс), где В! - (С1-Сд)алканоил и К2 - арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 1507С с 50 до 200"С в течение от 2 часов до 48 часов с карбонатом кальция при непрерьівной подаче инертного газа с образованием соединения формуль (ІМ) що
Ф) іме) 60 б5 сні ові й ' Нз 9 сна СНЗ Нз - НЗ - Сн о р сн З сна ов- где в'- (С4-С.;)алканоил; и (г) взаимодействиє указанного соединения формуль! (ІМ), где В! - (С4-С;) алканоил, с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или тризтилборгидридом лития в инертном растворителе с образованием сч ов боединения формули (1).
17. Способ по п. 16, где инертньй газ - азот. о
18. Способ по п. 17, огличающийся тем, что включаєет взайимодействие указанного соединения формульі (ІМ), гдев!- (С4-С/)алканоил, с тризтилборгидридом лития.
19. Способ по п. 18, огличающийся тем, что включаєт смешение указанного М соединения формуль (ІМ), где Б 7 - (С4-С/)-алканойл, с указанньм тризтилборгидридом лития при температуре от -782С до -702С, вьідержку при указанной температуре от -782С до -702С в течение от15 минут до о 1 часа и последующим увеличением температурь! до комнатной. Ге»)
20. Способ получения соединения формуль (ІМ) ою сно о у «І Ще осн Ф Г- сн « о 0 На о о, с о СНУ . 0 з. т Ф се; - сна й сві тм (М) где В' - (Со-Св) алканойл или арилоксиацетил, отличающийся тем, что включает взаймодействиє соединения формуль! (ЇЇ) Ф) іме) 60 б5
Нз осн Ф На п у й Я З 2, Сну овг 0 Ф 0- сна сову (І) где В" - (Со-Св) алканоил или арилоксиацетил и К2 - арилокси-тиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 1507С до 2007С в течение примерно 2 часов с карбонатом кальция при непрерьівной подаче инертного газа.
21. Способ по п. 20, где инертньй газ - азот. сч
22. Способ /лечения млекопитающих, страдающих паразитарньі!м заболеванием или заболеваниями, отличающийся тем, что включаєст введение указанньм животньм антипаразитарно (3 зффективного количества соединения по п. 1.
23. Способ /лечения млекопитающих, страдающих паразитарньі!м заболеванием или заболеваниями, отличающийся тем, что включает введение указанньм животньм антипаразитарно м зффективного количества соединения по п. 9. ІФ) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. юю « -
с . и? щ» 1 се) 1 що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13181293A | 1993-10-05 | 1993-10-05 | |
| PCT/IB1994/000283 WO1995009863A1 (en) | 1993-10-05 | 1994-09-19 | Process and antiparasitic intermediates for doramectin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45957C2 true UA45957C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=22451135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96041334A UA45957C2 (uk) | 1993-10-05 | 1994-09-19 | Проміжні сполуки для одержання дорамектину, яким властива антипаразитарна активність, спосіб їх одержання, спосіб одержання дорамектину та спосіб лікування |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665708A (uk) |
| EP (1) | EP0722453B1 (uk) |
| JP (1) | JP2761296B2 (uk) |
| KR (1) | KR100186946B1 (uk) |
| CN (2) | CN1040113C (uk) |
| AP (1) | AP499A (uk) |
| AT (1) | ATE185571T1 (uk) |
| AU (1) | AU680039B2 (uk) |
| BG (1) | BG61842B1 (uk) |
| BR (1) | BR9407747A (uk) |
| CA (1) | CA2173494C (uk) |
| CO (1) | CO4290361A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ287404B6 (uk) |
| DE (1) | DE69421190T2 (uk) |
| DK (1) | DK0722453T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ1816A1 (uk) |
| EG (1) | EG20802A (uk) |
| ES (1) | ES2138090T3 (uk) |
| FI (1) | FI944623A (uk) |
| GR (1) | GR3032042T3 (uk) |
| GT (1) | GT199400065A (uk) |
| HR (1) | HRP940642B1 (uk) |
| HU (1) | HU219020B (uk) |
| IL (1) | IL111075A (uk) |
| LV (1) | LV11474B (uk) |
| MA (1) | MA23342A1 (uk) |
| MY (1) | MY111320A (uk) |
| NO (1) | NO305320B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ271734A (uk) |
| OA (1) | OA10577A (uk) |
| PE (1) | PE20595A1 (uk) |
| PL (1) | PL177039B1 (uk) |
| RO (1) | RO115884B1 (uk) |
| RU (1) | RU2120943C1 (uk) |
| SI (1) | SI9420059A (uk) |
| SK (1) | SK45396A3 (uk) |
| TW (1) | TW282472B (uk) |
| UA (1) | UA45957C2 (uk) |
| UY (1) | UY23839A1 (uk) |
| WO (1) | WO1995009863A1 (uk) |
| YU (1) | YU49171B (uk) |
| ZA (1) | ZA947740B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6248579B1 (en) * | 1998-02-13 | 2001-06-19 | Pfizer Inc | Streptomyces avermitilis gene directing the ratio of B2:B1 avermectins |
| NO312056B1 (no) * | 1998-06-09 | 2002-03-11 | Alpharma As Aquatic Animal Hea | Anvendelse av preparater til forebygging og behandling av parasitter hos fisk |
| ATE530645T1 (de) * | 2002-02-12 | 2011-11-15 | Pfizer Prod Inc | Streptomyces avermitilis gen zur regulierung des verhältnisses der b2:b1 avermectine |
| CN104418927B (zh) * | 2013-08-29 | 2018-03-27 | 重庆乾泰生物医药有限公司 | 一种多拉菌素的分离纯化方法 |
| CN104693254B (zh) * | 2013-12-10 | 2018-03-27 | 重庆乾泰生物医药有限公司 | 一种多拉菌素的制备方法 |
| CN107723325B (zh) * | 2017-11-28 | 2021-03-30 | 山东齐发药业有限公司 | 基于pH控制的多拉菌素发酵生产方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
| US4328335A (en) * | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
| US4457920A (en) * | 1981-09-03 | 1984-07-03 | Merck & Co., Inc. | 4a-Substituted avermectin compounds |
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| ATE119905T1 (de) * | 1985-09-13 | 1995-04-15 | American Cyanamid Co | Makrolide antibiotika und verfahren zu deren herstellung. |
| US4886828A (en) * | 1986-09-12 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds |
| IN167980B (uk) * | 1987-01-23 | 1991-01-19 | Pfizer | |
| US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| GB8807280D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB8815967D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| NZ231773A (en) * | 1988-12-23 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives, preparation and parasiticidal pharmaceutical compositions thereof |
| US5023241A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| US5208222A (en) * | 1991-03-28 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives |
| US5262400A (en) * | 1991-06-20 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | 4α-substituted avermectin derivatives |
| GB9201505D0 (en) * | 1992-01-24 | 1992-03-11 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US5162363A (en) * | 1992-03-18 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | 23-nor-23-thia avermectin analogs are active anthelmintic agents |
| US5229415A (en) * | 1992-03-24 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents |
| US5229416A (en) * | 1992-04-29 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Avermectin difluoro derivatives |
| US5578581A (en) * | 1994-04-26 | 1996-11-26 | Merck & Co., Inc. | Active avermectin analogue |
-
1994
- 1994-09-19 RO RO96-00720A patent/RO115884B1/ro unknown
- 1994-09-19 PL PL94313781A patent/PL177039B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 UA UA96041334A patent/UA45957C2/uk unknown
- 1994-09-19 NZ NZ271734A patent/NZ271734A/en unknown
- 1994-09-19 JP JP7510708A patent/JP2761296B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-19 EP EP94925598A patent/EP0722453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-19 SK SK453-96A patent/SK45396A3/sk unknown
- 1994-09-19 AT AT94925598T patent/ATE185571T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 HU HU9600875A patent/HU219020B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 BR BR9407747A patent/BR9407747A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-19 CA CA002173494A patent/CA2173494C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-19 KR KR1019960701764A patent/KR100186946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 DE DE69421190T patent/DE69421190T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-19 RU RU96108798A patent/RU2120943C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 SI SI9420059A patent/SI9420059A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 DK DK94925598T patent/DK0722453T3/da active
- 1994-09-19 ES ES94925598T patent/ES2138090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-19 WO PCT/IB1994/000283 patent/WO1995009863A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-09-19 US US08/617,740 patent/US5665708A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-19 CN CN94193687A patent/CN1040113C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-19 AU AU75454/94A patent/AU680039B2/en not_active Ceased
- 1994-09-19 CZ CZ1996963A patent/CZ287404B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-21 TW TW083108681A patent/TW282472B/zh active
- 1994-09-28 GT GT199400065A patent/GT199400065A/es unknown
- 1994-09-29 AP APAP/P/1994/000678A patent/AP499A/en active
- 1994-09-29 IL IL11107594A patent/IL111075A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 CO CO94044428A patent/CO4290361A1/es unknown
- 1994-10-03 EG EG61394A patent/EG20802A/xx active
- 1994-10-03 PE PE1994252070A patent/PE20595A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-10-03 MY MYPI94002615A patent/MY111320A/en unknown
- 1994-10-04 HR HR940642A patent/HRP940642B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-04 DZ DZ940106A patent/DZ1816A1/fr active
- 1994-10-04 FI FI944623A patent/FI944623A/fi unknown
- 1994-10-04 ZA ZA947740A patent/ZA947740B/xx unknown
- 1994-10-04 MA MA23664A patent/MA23342A1/fr unknown
- 1994-10-04 YU YU57294A patent/YU49171B/sh unknown
- 1994-10-05 UY UY23839A patent/UY23839A1/es not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-02 BG BG100470A patent/BG61842B1/bg unknown
- 1996-04-03 NO NO961380A patent/NO305320B1/no unknown
- 1996-04-04 OA OA60811A patent/OA10577A/en unknown
- 1996-04-08 LV LVP-96-96A patent/LV11474B/en unknown
-
1998
- 1998-01-09 CN CN98103956A patent/CN1060483C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-02 GR GR990403129T patent/GR3032042T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| OA10309A (en) | Antiparasitic agents | |
| CS207678B2 (en) | Method of preparation of selective hydrogenation products of the compounds c-076 | |
| US10717756B2 (en) | Spinosyn derivatives as insecticides | |
| DE69309665T2 (de) | Antiparasitäre avermectin und milbemycin derivate | |
| EP0144285B1 (de) | Neue Lactone zur Bekämpfung von tierischen und pflanzlichen Schädlingen | |
| UA45957C2 (uk) | Проміжні сполуки для одержання дорамектину, яким властива антипаразитарна активність, спосіб їх одержання, спосіб одержання дорамектину та спосіб лікування | |
| DK168159B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og milbemyciner beslægtede forbindelser | |
| CA2165806C (en) | Antiparasitic agents | |
| CA2168731C (en) | Antiparasitic agents | |
| DE68902157T2 (de) | Antiparasitaere avermectin-derivate. | |
| CA3049576A1 (en) | Aziridine spinosyn derivatives and methods of making | |
| US4265901A (en) | 2-Oxybenzimidazoline compounds | |
| KR100204739B1 (ko) | 도라멕틴의 구충활성 중간체 및 도라멕틴의 제조방법 |