JP2761296B2 - ドラメクチンの製造方法および駆虫性中間体 - Google Patents
ドラメクチンの製造方法および駆虫性中間体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、下記式（Ｉ） の化合物（以下、ドラメクチン（doramectin）と称す
る）を製造する際の新規な中間体および前記中間体の改
良製造方法に関するものである。さらに本発明は、それ
自身で駆虫性化合物となり前記中間体の用途にも関する
ものである。さらに本発明は、下記式（II） の化合物からのドラメクチンの改良製造方法にも関する
ものである。
る）を製造する際の新規な中間体および前記中間体の改
良製造方法に関するものである。さらに本発明は、それ
自身で駆虫性化合物となり前記中間体の用途にも関する
ものである。さらに本発明は、下記式（II） の化合物からのドラメクチンの改良製造方法にも関する
ものである。
ドラメクチンは、アベルメクチンとして知られる種類
の二次代謝産物に属する広スペクトルの駆虫剤（antipa
rasitic and anthelmintic agent）である。ドラメ
クチンは、たとえばATCC 31267、31271もしくは31272
のようなアベルメクチン生産株の微生物、すなわちスト
レプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces avermit
ilis）を好気性条件下で無機塩と同化可能な炭素源およ
び窒素源とを含有する水性栄養培地にて、たとえば米国
特許第5,089,480号（参考のため、ここに引用する）に
記載されたように発酵させて製造することができる。ア
ベルメクチン生産性微生物の他の菌株はストレプトミセ
ス・アベルミチリス ATCC 53568であり、こればダッ
トン等、ジャーナル・オブ・アンチビオチックス、第44
巻、第357〜65頁（1991）］に記載されている。ストレ
プトミセス・アベルミチリスATCC31267、31271、31272
および53568は現在アメリカン・タイプ・カルチャー・
コレクション（the American Type Culture Collectio
n）、12301パークローン・ドライブ、ロックビル、メリ
ーランド20852、USAにブタペスト条約の規定により寄託
されている。
の二次代謝産物に属する広スペクトルの駆虫剤（antipa
rasitic and anthelmintic agent）である。ドラメ
クチンは、たとえばATCC 31267、31271もしくは31272
のようなアベルメクチン生産株の微生物、すなわちスト
レプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces avermit
ilis）を好気性条件下で無機塩と同化可能な炭素源およ
び窒素源とを含有する水性栄養培地にて、たとえば米国
特許第5,089,480号（参考のため、ここに引用する）に
記載されたように発酵させて製造することができる。ア
ベルメクチン生産性微生物の他の菌株はストレプトミセ
ス・アベルミチリス ATCC 53568であり、こればダッ
トン等、ジャーナル・オブ・アンチビオチックス、第44
巻、第357〜65頁（1991）］に記載されている。ストレ
プトミセス・アベルミチリスATCC31267、31271、31272
および53568は現在アメリカン・タイプ・カルチャー・
コレクション（the American Type Culture Collectio
n）、12301パークローン・ドライブ、ロックビル、メリ
ーランド20852、USAにブタペスト条約の規定により寄託
されている。
上記式（Ｉ）の化合物を産生する発酵過程に際し、各
種の副生物を分離することができる。上記微生物の発酵
に際し分離しうる主たる副生物は上記式（II）の構造を
有する。ストレプトミセス・アベルミチリスATCC53568
の発酵ブイヨンからの式（II）を有する化合物の分離は
ダットン等（上記）に記載されている。式（II）の化合
物は、米国特許第5,089,480号において開示され、且つ
クレームされた活性駆虫性化合物である。しかしなが
ら、ドラメクチンが好適である。本発明の方法は、式
（II）の副生物をより有益な駆虫剤、すなわち式（Ｉ）
のドラメクチンまで変換させることにより式（II）の副
生物を利用する。
種の副生物を分離することができる。上記微生物の発酵
に際し分離しうる主たる副生物は上記式（II）の構造を
有する。ストレプトミセス・アベルミチリスATCC53568
の発酵ブイヨンからの式（II）を有する化合物の分離は
ダットン等（上記）に記載されている。式（II）の化合
物は、米国特許第5,089,480号において開示され、且つ
クレームされた活性駆虫性化合物である。しかしなが
ら、ドラメクチンが好適である。本発明の方法は、式
（II）の副生物をより有益な駆虫剤、すなわち式（Ｉ）
のドラメクチンまで変換させることにより式（II）の副
生物を利用する。
この方法における全変換は、Ｃ−23ヒドロキシル基を
除去して分子のＣ−22〜Ｃ−23位置にオレフィンを残す
ことである。若干異なるアベルメクチンに対し同じ変換
をもたらす低収率の方法も報告されている。たとえばＣ
−25シクロヘキシル基がsec−ブチル基である場合、連
続する５工程によって約3.6％の全収率における変換が
得られている［Mrozik等、テトラヘドロン・レタース
（1982）、第23巻、第2377〜78頁］。この従来技術の方
法における低収率に鑑み、出発物質より効率的にドラメ
クチンまで変換させる方法を案出することが望ましい。
除去して分子のＣ−22〜Ｃ−23位置にオレフィンを残す
ことである。若干異なるアベルメクチンに対し同じ変換
をもたらす低収率の方法も報告されている。たとえばＣ
−25シクロヘキシル基がsec−ブチル基である場合、連
続する５工程によって約3.6％の全収率における変換が
得られている［Mrozik等、テトラヘドロン・レタース
（1982）、第23巻、第2377〜78頁］。この従来技術の方
法における低収率に鑑み、出発物質より効率的にドラメ
クチンまで変換させる方法を案出することが望ましい。
したがって本発明の目的は、式（II）の化合物をドラ
メクチンまで高い全収率にて変換させることにある。さ
らに本発明の目的は、この方法の有用な中間体を提供す
ることにある。
メクチンまで高い全収率にて変換させることにある。さ
らに本発明の目的は、この方法の有用な中間体を提供す
ることにある。
発明の要点 本発明は、式（III） ［式中、R1は（C2〜C5）アルカノイルまたはアリールオ
キシアセチルであり、R2は水素またはアリールオキシチ
オカルボニルである］ の新規な中間体を提供する。
キシアセチルであり、R2は水素またはアリールオキシチ
オカルボニルである］ の新規な中間体を提供する。
さらに本発明は、式（IV）： ［式中、R1は（C2〜C5）アルカノイルまたはアリールオ
キシアセチルである］ の新規な中間体をも提供する。
キシアセチルである］ の新規な中間体をも提供する。
本発明の特に好適な化合物は、R1が（C2〜C5）アルカ
ノイル、フェノキシアセチルもしくは（C1〜C4）アルキ
ルフェノキシアセチルであり、R2が水素もしくは（C1〜
C4）アルキルフェノキシチオカルボニルである式（II
I）の化合物である。この群に入る特に好適な化合物
は、R1がアセチルもしくはフェノキシアセチルであり、
R2が水素もしくはｐ−トリルオキシチオカルボニルであ
る式（III）の化合物である。
ノイル、フェノキシアセチルもしくは（C1〜C4）アルキ
ルフェノキシアセチルであり、R2が水素もしくは（C1〜
C4）アルキルフェノキシチオカルボニルである式（II
I）の化合物である。この群に入る特に好適な化合物
は、R1がアセチルもしくはフェノキシアセチルであり、
R2が水素もしくはｐ−トリルオキシチオカルボニルであ
る式（III）の化合物である。
本発明の特に好適な化合物はさらに、R1が（C2〜C5）
アルカノイル、フェノキシアセチルもしくは（C1〜C4）
アルキルフェノキシアセチルである式（IV）の化合物で
ある。この群に入る特に好適な化合物は、R1がアセチル
もしくはフェノキシアセチルである式（IV）の化合物て
ある。
アルカノイル、フェノキシアセチルもしくは（C1〜C4）
アルキルフェノキシアセチルである式（IV）の化合物で
ある。この群に入る特に好適な化合物は、R1がアセチル
もしくはフェノキシアセチルである式（IV）の化合物て
ある。
さらに本発明は式（Ｉ） の化合物の製造方法をも提供し、この方法は順次に （ａ）式（II） の化合物を式（R4CO）2OもしくはR4COX［式中、R4はア
リールオキシメチルであり、ＸはClもしくはBrである］
のアシル化剤と反応させて、R1がアリールオキシアセチ
ルであり、R2がＨである式（III）の化合物を生成さ
せ； （ｂ）R1がアリールオキシアセチルであり、R2がＨであ
る式（III）の前記化合物の式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式中、R
3はアリールであり、ＸはClもしくはBrである］の化合
物と反応させて、R1がアリールオキシアセチルであり、
R2がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の
化合物を生成させ； （ｃ）R1がアリールオキシアセチルであり、R2がアリー
ルオキシチオカルボニルである式（III）の前記化合物
を反応不活性溶剤中で約150〜約200℃にて約２〜約48時
間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを
連続的に吹込み（sparge）ながら反応させて、R1がアリ
ールオキシアセチルである式（IV）の化合物を生成さ
せ； （ｄ）R1がアリールオキシアセチルである式（IV）の前
記化合物をアルコール溶剤中で塩基と反応させて式
（Ｉ）の化合物を生成させる ことからなっている。
リールオキシメチルであり、ＸはClもしくはBrである］
のアシル化剤と反応させて、R1がアリールオキシアセチ
ルであり、R2がＨである式（III）の化合物を生成さ
せ； （ｂ）R1がアリールオキシアセチルであり、R2がＨであ
る式（III）の前記化合物の式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式中、R
3はアリールであり、ＸはClもしくはBrである］の化合
物と反応させて、R1がアリールオキシアセチルであり、
R2がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の
化合物を生成させ； （ｃ）R1がアリールオキシアセチルであり、R2がアリー
ルオキシチオカルボニルである式（III）の前記化合物
を反応不活性溶剤中で約150〜約200℃にて約２〜約48時
間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを
連続的に吹込み（sparge）ながら反応させて、R1がアリ
ールオキシアセチルである式（IV）の化合物を生成さ
せ； （ｄ）R1がアリールオキシアセチルである式（IV）の前
記化合物をアルコール溶剤中で塩基と反応させて式
（Ｉ）の化合物を生成させる ことからなっている。
この方法における特に好適な方法は、前記反応不活性
ガスを窒素とする方法である。特に好適な方法における
格別の方法は、塩基をNH3、KOH、KCN、Na2CO3、NaHCO3
もしくはNaOAcとする方法である。一層好適な方法は、
本発明の特に好適な化合物を用いるような方法である。
ガスを窒素とする方法である。特に好適な方法における
格別の方法は、塩基をNH3、KOH、KCN、Na2CO3、NaHCO3
もしくはNaOAcとする方法である。一層好適な方法は、
本発明の特に好適な化合物を用いるような方法である。
さらに本発明は式（Ｉ）の化合物の以下の製造方法に
も向られ、この方法は順次に （ａ）式（II）の化合物は式（R4CO）2OもしくはR4COX
［式中、R4は（C1〜C4）アルキルであり、ＸはClもしく
はBrである］のアシル化剤と反応させて、R1が（C1〜
C4）アルカノイルであり、R2がＨである式（III）の化
合物を生成させ； （ｂ）R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、R2がＨであ
る式（III）の前記化合物を式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式中、R
3はアリールであり、ＸはClもしくはBrである］の化合
物と反応させて、R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、
R2がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の
化合物を生成させ； （ｃ）R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、R2がアリー
ルオキシチオカルボニルである式（III）の前記化合物
を反応不活性溶剤中で約150〜約200℃にて約２〜約48時
間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを
連続的に吹込みながら反応させて、R1が（C1〜C4）アル
カノイルである式（IV）の化合物を生成させ； （ｄ）R1が（C1〜C4）アルカノイルである式（IV）の前
記化合物を水素化リチウムアルミニウム（lithium alum
inumhydride）、シアノ硼水素化ナトリウム（sodium cy
anoborohydride）もしくはトリエチル硼水素化リチウム
（lithium triethylborohydride）と反応不活性溶剤中
で反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させる ことからなっている。
も向られ、この方法は順次に （ａ）式（II）の化合物は式（R4CO）2OもしくはR4COX
［式中、R4は（C1〜C4）アルキルであり、ＸはClもしく
はBrである］のアシル化剤と反応させて、R1が（C1〜
C4）アルカノイルであり、R2がＨである式（III）の化
合物を生成させ； （ｂ）R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、R2がＨであ
る式（III）の前記化合物を式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式中、R
3はアリールであり、ＸはClもしくはBrである］の化合
物と反応させて、R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、
R2がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の
化合物を生成させ； （ｃ）R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、R2がアリー
ルオキシチオカルボニルである式（III）の前記化合物
を反応不活性溶剤中で約150〜約200℃にて約２〜約48時
間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを
連続的に吹込みながら反応させて、R1が（C1〜C4）アル
カノイルである式（IV）の化合物を生成させ； （ｄ）R1が（C1〜C4）アルカノイルである式（IV）の前
記化合物を水素化リチウムアルミニウム（lithium alum
inumhydride）、シアノ硼水素化ナトリウム（sodium cy
anoborohydride）もしくはトリエチル硼水素化リチウム
（lithium triethylborohydride）と反応不活性溶剤中
で反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させる ことからなっている。
この方法における特に好適な方法は、反応不活性ガス
を窒素とする方法である。一層好適な方法は、本発明の
特に好適な化合物を用いる方法である。
を窒素とする方法である。一層好適な方法は、本発明の
特に好適な化合物を用いる方法である。
さらに本発明は寄生虫病に罹患した哺乳動物を処理す
る方法をも提供し、この方法は前記哺乳物に駆虫上有効
量の式（III）もしくは（IV）の化合物を投与すること
からなっている。
る方法をも提供し、この方法は前記哺乳物に駆虫上有効
量の式（III）もしくは（IV）の化合物を投与すること
からなっている。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下詳細に説明する本発明の方法
により容易に製造される。
により容易に製造される。
本発明による式（Ｉ）の化合物はドラメクチン、すな
わち参考のためここに引用する米国特許第5,089,480号
に記載された有用な駆虫剤である。ドラメクチンは、本
発明の上記式（IV）の化合物から、この式（IV）の化合
物を水素化リチウムアルミニウム、シアノ硼水素化ナト
リウムまたはトリエチル硼水素化リチウムと反応させる
ことにより或いは開裂すべきエステルの性質に応じエス
テルをけん化させることにより製造される。
わち参考のためここに引用する米国特許第5,089,480号
に記載された有用な駆虫剤である。ドラメクチンは、本
発明の上記式（IV）の化合物から、この式（IV）の化合
物を水素化リチウムアルミニウム、シアノ硼水素化ナト
リウムまたはトリエチル硼水素化リチウムと反応させる
ことにより或いは開裂すべきエステルの性質に応じエス
テルをけん化させることにより製造される。
R1が（C2〜C5）アルカノイルである場合、（C2〜C5）
アルカノイルオキシ基は、R1が（C2〜C5）アルカノイル
である式（IV）の前記化合物を水素化リチウムアルミニ
ウム、シアノ硼水素化ナトリウムもしくはトリエチル硼
水素化リチウムと反応不活性溶剤中で約−100〜約０℃
の温度にて約15分間〜約24時間にわたり反応させること
によりヒドロキシル基まで変換される。この反応に適す
る反応不活性溶剤は還元剤の選択に依存し、限定はしな
いがジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、２−メトキシメチルエーテルおよび1,2−ジメトキ
シエタンのような溶剤から選択される。この反応に特に
好適な還元剤はトリエチル硼水素化リチウムであり、特
に良好な溶剤はテトラヒドロフランである。一般に試薬
と基質との混合の過程では−78〜−70℃の温度が短時間
（一般に約15分間〜１時間）にわたり維持される。混合
が完了した直後（一般に15分間〜１時間以内）に温度を
徐々に室温まで上昇させる。反応混合物の反応停止させ
ると共に式（Ｉ）の生成化合物を当業者に知られた標準
法により単離する。
アルカノイルオキシ基は、R1が（C2〜C5）アルカノイル
である式（IV）の前記化合物を水素化リチウムアルミニ
ウム、シアノ硼水素化ナトリウムもしくはトリエチル硼
水素化リチウムと反応不活性溶剤中で約−100〜約０℃
の温度にて約15分間〜約24時間にわたり反応させること
によりヒドロキシル基まで変換される。この反応に適す
る反応不活性溶剤は還元剤の選択に依存し、限定はしな
いがジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、２−メトキシメチルエーテルおよび1,2−ジメトキ
シエタンのような溶剤から選択される。この反応に特に
好適な還元剤はトリエチル硼水素化リチウムであり、特
に良好な溶剤はテトラヒドロフランである。一般に試薬
と基質との混合の過程では−78〜−70℃の温度が短時間
（一般に約15分間〜１時間）にわたり維持される。混合
が完了した直後（一般に15分間〜１時間以内）に温度を
徐々に室温まで上昇させる。反応混合物の反応停止させ
ると共に式（Ｉ）の生成化合物を当業者に知られた標準
法により単離する。
R1がアリールオキシアセチルである場合は、アリール
オキシアセチルオキシ基を、R1がアリールオキシアセチ
ルである式（IV）の化合物をアルカリ金属水酸化物とア
ルコール性溶剤中で約−75〜約０℃の温度にて約15分間
〜約24時間にわたり反応させることによりヒドロキシ基
まで変換させる。特に好適なアルカリ金属水酸化物は水
酸化カリウムであり、特に好適な溶剤はメタノールであ
る。一般に反応は−35℃の温度にて約１時間にわたり行
われ、その後に式（Ｉ）の化合物を当業者に知られた標
準法により単離する。或いは、この反応はアルカリ金属
水酸化物の代わりにアンモニアを用いて行うこともでき
る。アンモニアを使用する場合、反応は一般に約−35〜
約０℃にて約１〜約16時間にわたり行われる。好ましく
は反応はメタノール中で−15℃にて約５〜６時間にわた
り行われる。式（Ｉ）の生成化合物は当業者に周知され
た有機化学の標準法により単離される。
オキシアセチルオキシ基を、R1がアリールオキシアセチ
ルである式（IV）の化合物をアルカリ金属水酸化物とア
ルコール性溶剤中で約−75〜約０℃の温度にて約15分間
〜約24時間にわたり反応させることによりヒドロキシ基
まで変換させる。特に好適なアルカリ金属水酸化物は水
酸化カリウムであり、特に好適な溶剤はメタノールであ
る。一般に反応は−35℃の温度にて約１時間にわたり行
われ、その後に式（Ｉ）の化合物を当業者に知られた標
準法により単離する。或いは、この反応はアルカリ金属
水酸化物の代わりにアンモニアを用いて行うこともでき
る。アンモニアを使用する場合、反応は一般に約−35〜
約０℃にて約１〜約16時間にわたり行われる。好ましく
は反応はメタノール中で−15℃にて約５〜６時間にわた
り行われる。式（Ｉ）の生成化合物は当業者に周知され
た有機化学の標準法により単離される。
本発明の式（IV）の化合物は、本発明の式（III）の
化合物をたとえば限定はしないが２−メトキシエチルエ
ーテルもしくは２−エトキシエチルエーテルのような高
沸点溶剤中で約150〜200℃の温度にて約２〜約48時間に
わたり反応させることにより本発明の方法で容易に製造
される。最大収率を得るには、反応混合物にたとえば窒
素もしくはアルゴンのような反応不活性ガスを連続的に
吹込む。反応は156〜158℃にて２−メトキシエーテル中
で窒素ガスを連続的に吹込みながら12時間にわたり行う
のが特に好適である。反応が完結した際、式（IV）の生
成化合物を当業者に知られた標準法により単離する。
化合物をたとえば限定はしないが２−メトキシエチルエ
ーテルもしくは２−エトキシエチルエーテルのような高
沸点溶剤中で約150〜200℃の温度にて約２〜約48時間に
わたり反応させることにより本発明の方法で容易に製造
される。最大収率を得るには、反応混合物にたとえば窒
素もしくはアルゴンのような反応不活性ガスを連続的に
吹込む。反応は156〜158℃にて２−メトキシエーテル中
で窒素ガスを連続的に吹込みながら12時間にわたり行う
のが特に好適である。反応が完結した際、式（IV）の生
成化合物を当業者に知られた標準法により単離する。
R2がアリールオキシチオカルボニルである本発明の式
（III）の化合物は、R2が水素である本発明の式（III）
の化合物を式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式中、R3は上記の意味を
有する］のハロチオノホルメートと反応不活性溶剤中で
たとえばピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン
のようなプロトン捕捉剤の存在下に約30分間〜約12時間
にわたり反応させて本発明の方法にしたがい製造され
る。この反応に適する反応不活性は酢酸エチル、1,2−
ジメトキシエタン、２−メトキシメチルエーテル、２−
メトキシエチルエーテル、芳香族溶剤、たとえばトルエ
ン、キシレンおよびベンゼン、並びに塩素化溶剤、たと
えばクロロホルムおよび塩化メチルンを包含する。この
反応に好適な溶剤は酢酸エチルもしくはトルエンであ
る。反応は２〜４時間にわたり進行させることが好まし
い。反応混合物を40℃乃至特定反応につき選択される溶
剤のほぼ還流温度にて加熱する。反応混合物を反応停止
させ、R2がアリールオキシチオカルボニルである式（II
I）の生成化合物を標準法により単離する。
（III）の化合物は、R2が水素である本発明の式（III）
の化合物を式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式中、R3は上記の意味を
有する］のハロチオノホルメートと反応不活性溶剤中で
たとえばピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン
のようなプロトン捕捉剤の存在下に約30分間〜約12時間
にわたり反応させて本発明の方法にしたがい製造され
る。この反応に適する反応不活性は酢酸エチル、1,2−
ジメトキシエタン、２−メトキシメチルエーテル、２−
メトキシエチルエーテル、芳香族溶剤、たとえばトルエ
ン、キシレンおよびベンゼン、並びに塩素化溶剤、たと
えばクロロホルムおよび塩化メチルンを包含する。この
反応に好適な溶剤は酢酸エチルもしくはトルエンであ
る。反応は２〜４時間にわたり進行させることが好まし
い。反応混合物を40℃乃至特定反応につき選択される溶
剤のほぼ還流温度にて加熱する。反応混合物を反応停止
させ、R2がアリールオキシチオカルボニルである式（II
I）の生成化合物を標準法により単離する。
R2が水素であり、R1が（C2〜C5）アルカノイルもしく
はアリールオキシアセチルである本発明の式（III）の
化合物は、本発明の方法により容易に製造される。式
（II）の化合物を反応不活性溶剤中でたとえば限定はし
ないがピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリ
ジン、ピロリジン、トルエチルアミン、モルホリンもし
くはジイソプロピルエチルアミンのようなプロトン捕捉
剤の存在下にアシル化剤と約−75〜約０℃の温度にて約
５分間〜約８時間にわたり反応させる。この反応に適す
る反応不活性溶剤は芳香族溶剤は、たとえばトルエン、
ベンゼンもしくはキシレン、または塩素化溶剤、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルムもしくは1,2−ジクロル
エタンを包含する。適するアシル化剤は酸ハロゲン化物
（一般に酸塩化物）もしくは酸無水物である。酸塩化物
をこの反応でアシル化剤として使用する場合、特に好適
な有機アミンはピリジンである。酸無水物をアシル化剤
としてこの反応に使用する場合、特に好適な有機アミン
はトリエチルアミンである。これら反応に一般に好適な
溶剤はアシル化剤として酸塩化物もしくは酸無水物のい
ずれを用いる場合にも塩素化溶剤である。塩化メチレン
が特に好適である。反応が完結した際、反応混合物を反
応停止させ、R2が水素であると共にR1が（C2〜C5）アル
カノイルもしくはアリールオキシアセチルである式（II
I）の生成化合物を有機化学の標準法により単離する。
はアリールオキシアセチルである本発明の式（III）の
化合物は、本発明の方法により容易に製造される。式
（II）の化合物を反応不活性溶剤中でたとえば限定はし
ないがピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリ
ジン、ピロリジン、トルエチルアミン、モルホリンもし
くはジイソプロピルエチルアミンのようなプロトン捕捉
剤の存在下にアシル化剤と約−75〜約０℃の温度にて約
５分間〜約８時間にわたり反応させる。この反応に適す
る反応不活性溶剤は芳香族溶剤は、たとえばトルエン、
ベンゼンもしくはキシレン、または塩素化溶剤、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルムもしくは1,2−ジクロル
エタンを包含する。適するアシル化剤は酸ハロゲン化物
（一般に酸塩化物）もしくは酸無水物である。酸塩化物
をこの反応でアシル化剤として使用する場合、特に好適
な有機アミンはピリジンである。酸無水物をアシル化剤
としてこの反応に使用する場合、特に好適な有機アミン
はトリエチルアミンである。これら反応に一般に好適な
溶剤はアシル化剤として酸塩化物もしくは酸無水物のい
ずれを用いる場合にも塩素化溶剤である。塩化メチレン
が特に好適である。反応が完結した際、反応混合物を反
応停止させ、R2が水素であると共にR1が（C2〜C5）アル
カノイルもしくはアリールオキシアセチルである式（II
I）の生成化合物を有機化学の標準法により単離する。
式（II）の化合物は、米国特許第5,089,480号（参考
のためここに引用する）に記載されたように、アベルメ
クチン生産株のストレプトミセス・アベルミチリス、た
とえばATCC31267、31271もしくは31272の発酵によって
分離することができる。式（II）の化合物を得るための
他の方法は、ダットン等、ジャーナル・オブ・アンチビ
オティックス、第44巻、第357〜60頁（1991）に記載さ
れたように、ストレプトミセス・アベルミチリス ATCC
53568の発酵ブイヨンからの分離を包含する。
のためここに引用する）に記載されたように、アベルメ
クチン生産株のストレプトミセス・アベルミチリス、た
とえばATCC31267、31271もしくは31272の発酵によって
分離することができる。式（II）の化合物を得るための
他の方法は、ダットン等、ジャーナル・オブ・アンチビ
オティックス、第44巻、第357〜60頁（1991）に記載さ
れたように、ストレプトミセス・アベルミチリス ATCC
53568の発酵ブイヨンからの分離を包含する。
本発明の新規な化合物（III）〜（IV）は、式（II）
の化合物から式（Ｉ）の化合物、すなわちドラクメチン
を合成する際の中間体として有用である。
の化合物から式（Ｉ）の化合物、すなわちドラクメチン
を合成する際の中間体として有用である。
さらに本発明の新規な化合物（III）〜（IV）は駆虫
剤としても有用である。駆虫剤としての前記化合物（II
I）〜（IV）の有用性は、たとえばグラチオン等、ベテ
リナリー・パラサイトロジー、第42巻（1992）、第273
〜279頁に記載されたようにインビボげっ歯動物モデル
での前記化合物の活性により示される。
剤としても有用である。駆虫剤としての前記化合物（II
I）〜（IV）の有用性は、たとえばグラチオン等、ベテ
リナリー・パラサイトロジー、第42巻（1992）、第273
〜279頁に記載されたようにインビボげっ歯動物モデル
での前記化合物の活性により示される。
式（III）および（IV）の化合物は極めて活性な駆虫
剤であって駆虫剤、殺外部寄生虫剤（ectoparasiticid
e）、殺虫剤および殺ダニ剤としての格別の用途を有す
る。
剤であって駆虫剤、殺外部寄生虫剤（ectoparasiticid
e）、殺虫剤および殺ダニ剤としての格別の用途を有す
る。
式（III）および（IV）の化合物は、特にしばしば線
虫として記載される群の寄生虫によって生ずると共に
豚、羊、馬および牛に重大な経済的損失をもたらし、家
畜動物および家禽類に影響を及ぼす特に蠕虫病を包含す
る内部寄生虫によって生ずる各種の症状を処置および予
防するのに有効である。さらにドラメクチンは、たとえ
ば犬におけるイヌ糸状虫属並びにたとえば鉤虫属、アメ
リカ鉤虫属、回虫属、ストロンギロイデス属、旋毛虫
属、毛細線虫属、鞭虫属、ぎょう虫属のような各種の寄
生虫、さらに血液または他の組織および器官に存在する
たとえばフィラリア虫のような寄生虫、並びにストロン
ギロイデス属および旋毛虫属の腸外ステージ（extra in
testinal stage）を含む、各種の動物に影響を与える他
の線形動物に対しても効果的である。
虫として記載される群の寄生虫によって生ずると共に
豚、羊、馬および牛に重大な経済的損失をもたらし、家
畜動物および家禽類に影響を及ぼす特に蠕虫病を包含す
る内部寄生虫によって生ずる各種の症状を処置および予
防するのに有効である。さらにドラメクチンは、たとえ
ば犬におけるイヌ糸状虫属並びにたとえば鉤虫属、アメ
リカ鉤虫属、回虫属、ストロンギロイデス属、旋毛虫
属、毛細線虫属、鞭虫属、ぎょう虫属のような各種の寄
生虫、さらに血液または他の組織および器官に存在する
たとえばフィラリア虫のような寄生虫、並びにストロン
ギロイデス属および旋毛虫属の腸外ステージ（extra in
testinal stage）を含む、各種の動物に影響を与える他
の線形動物に対しても効果的である。
式（III）および（IV）の化合物は、特に動物および
鳥類の節足動物外部寄生虫、たとえばダニ（ticks and
mites）、シラミ、ノミ、クロバエ、咬む混入（biting
insects）、並びに牛および馬に影響を与えうる移動性
の双翅目幼虫を含む、外部寄生虫感染の処置および予防
にも価値がある。
鳥類の節足動物外部寄生虫、たとえばダニ（ticks and
mites）、シラミ、ノミ、クロバエ、咬む混入（biting
insects）、並びに牛および馬に影響を与えうる移動性
の双翅目幼虫を含む、外部寄生虫感染の処置および予防
にも価値がある。
さらに式（III）および（IV）の化合物は、たとえば
ゴキブリ、イガ、カツオブシムシおよびイエバエのよう
な家庭害虫に対し活性な殺虫剤であると共に、貯蔵殻類
および農業植物の害虫、たとえばハダニ、アブラムシ、
ケムシ、並びに移動性の直翅目昆虫たとえばバッタに対
しても有用である。
ゴキブリ、イガ、カツオブシムシおよびイエバエのよう
な家庭害虫に対し活性な殺虫剤であると共に、貯蔵殻類
および農業植物の害虫、たとえばハダニ、アブラムシ、
ケムシ、並びに移動性の直翅目昆虫たとえばバッタに対
しても有用である。
式（III）および（IV）の化合物は、直面する特定用
途および処理される宿主動物の特定種類、並びに関与す
る寄生虫もしくは昆虫に適する組成物として投与され
る。駆虫薬として使用するには化合物をカプセル、巨丸
剤（bolus）、錠剤または好ましくは液体飲薬（drenc
h）として経口投与することができ、或いは注射、注入
（pour−on）または体内埋植（implant）として投与す
ることもできる。この種の組成物は常法で標準的な獣医
学慣行にしたがい作成される。たとえばカプセル、巨丸
剤もしくは錠剤は、活性成分を適する微細な希釈剤また
はキャリヤーと混合し、崩壊剤および／または結合剤
（たとえば澱粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムなど）をさらに含有させて作成することができる。
飲薬組成物は、活性成分を水溶液中に分散剤もしくは湿
潤剤などと共に分散させて作成することができ、注射用
組成物は無菌溶液として作成することができ、たとえば
溶液を血液に対し等張性にするのに充分な塩類もしくは
グルコースなどの他の物質をも含有することができる。
これら組成物は処理すべき宿主動物の種類、感染の程度
および種類、並びに宿主の体重に応じて活性化合物の重
量に関して変化することができる。一般に経口もしくは
注射投与につき、１回の投与として或いは１〜５日間に
わたる分割投与として示し動物体重1kg当り約0.001〜10
mgの投与量にて充分であるが、それより多量もしくは少
量の範囲が指示される場合もあることは勿論であり、こ
れらも本発明の範囲内である。経口もしくは注射投与に
つき、一層好適な投与量は１回の投与として或いは１〜
５日間にわたる分解投与として示し動物体重1kg当り約
0.02〜2mgである。
途および処理される宿主動物の特定種類、並びに関与す
る寄生虫もしくは昆虫に適する組成物として投与され
る。駆虫薬として使用するには化合物をカプセル、巨丸
剤（bolus）、錠剤または好ましくは液体飲薬（drenc
h）として経口投与することができ、或いは注射、注入
（pour−on）または体内埋植（implant）として投与す
ることもできる。この種の組成物は常法で標準的な獣医
学慣行にしたがい作成される。たとえばカプセル、巨丸
剤もしくは錠剤は、活性成分を適する微細な希釈剤また
はキャリヤーと混合し、崩壊剤および／または結合剤
（たとえば澱粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムなど）をさらに含有させて作成することができる。
飲薬組成物は、活性成分を水溶液中に分散剤もしくは湿
潤剤などと共に分散させて作成することができ、注射用
組成物は無菌溶液として作成することができ、たとえば
溶液を血液に対し等張性にするのに充分な塩類もしくは
グルコースなどの他の物質をも含有することができる。
これら組成物は処理すべき宿主動物の種類、感染の程度
および種類、並びに宿主の体重に応じて活性化合物の重
量に関して変化することができる。一般に経口もしくは
注射投与につき、１回の投与として或いは１〜５日間に
わたる分割投与として示し動物体重1kg当り約0.001〜10
mgの投与量にて充分であるが、それより多量もしくは少
量の範囲が指示される場合もあることは勿論であり、こ
れらも本発明の範囲内である。経口もしくは注射投与に
つき、一層好適な投与量は１回の投与として或いは１〜
５日間にわたる分解投与として示し動物体重1kg当り約
0.02〜2mgである。
代案といて、これら化合物は飲料と一緒に投与するこ
ともでき、この目的で濃縮餌添加物もしくはプレミック
スを通常の動物餌と混合すべく作成することもできる。
ともでき、この目的で濃縮餌添加物もしくはプレミック
スを通常の動物餌と混合すべく作成することもできる。
殺虫剤として使用すると共に農業害虫を処理するに
は、化合物をスプレー、粉剤、エマルジョンなどとして
標準的な農業慣行にしたがい施用する。
は、化合物をスプレー、粉剤、エマルジョンなどとして
標準的な農業慣行にしたがい施用する。
上記及び添付した請求の範囲において、「反応不活性
溶剤」という用語は、出発物質、試薬、中間体もしくは
生成物と、所望生成物の収率に悪影響を及ぼすよう相互
作用しない任意の溶剤を意味する「反応不活性ガス」と
いう用語は、出発物質、試薬、中間体もしくは生成物
と、所望生成物の収率に悪影響を与えるように相互作用
しない任意のガスを意味する。
溶剤」という用語は、出発物質、試薬、中間体もしくは
生成物と、所望生成物の収率に悪影響を及ぼすよう相互
作用しない任意の溶剤を意味する「反応不活性ガス」と
いう用語は、出発物質、試薬、中間体もしくは生成物
と、所望生成物の収率に悪影響を与えるように相互作用
しない任意のガスを意味する。
上記及び添付した請求の範囲において、「アリール」
という用語は、フェニルまたは適宜１〜３個の（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシもしくはハロで置
換されたフェニルを意味する。
という用語は、フェニルまたは適宜１〜３個の（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシもしくはハロで置
換されたフェニルを意味する。
上記及び添付した請求の範囲において、「アリールオ
キシ」という用語は、フェノキシまたは適宜１〜３個の
（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシもしくはハ
ロで置換されたフェノキシを意味する。
キシ」という用語は、フェノキシまたは適宜１〜３個の
（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシもしくはハ
ロで置換されたフェノキシを意味する。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。しかし
ながら、本発明はこれら特定の実施例のみに限定されな
いことを了解すべきである。
ながら、本発明はこれら特定の実施例のみに限定されな
いことを了解すべきである。
実施例１ R1がフェノキシアセチルであり、R2が水素である式（II
I）の化合物 400mLの塩化メチレンおよび10mLの無水ピリジンにお
ける20gの式（II）の化合物の溶液を窒素下で−78℃ま
で冷却し、15.1mLの塩化フェノキシアセチルを10分間か
けて滴下した。この反応混合物を−70〜−78℃にて1.5
時間保ち、次いで250mLの重炭酸ナトリウムの飽和溶液
で反応停止させた。混合物を1.5時間撹拌し、有機層を
分離し、250mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液で再抽出
し、次いで無水MgSO4で脱水した。次いで溶剤を減圧除
去して25.7gの純度97％の標記生成物をオフホワイト色
の固体（収率96％）として得た。HPLC保持時間は7.9分
間であった［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm
（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水559:
383:58;1.5mL/min;UV245nm）。
I）の化合物 400mLの塩化メチレンおよび10mLの無水ピリジンにお
ける20gの式（II）の化合物の溶液を窒素下で−78℃ま
で冷却し、15.1mLの塩化フェノキシアセチルを10分間か
けて滴下した。この反応混合物を−70〜−78℃にて1.5
時間保ち、次いで250mLの重炭酸ナトリウムの飽和溶液
で反応停止させた。混合物を1.5時間撹拌し、有機層を
分離し、250mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液で再抽出
し、次いで無水MgSO4で脱水した。次いで溶剤を減圧除
去して25.7gの純度97％の標記生成物をオフホワイト色
の固体（収率96％）として得た。HPLC保持時間は7.9分
間であった［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm
（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水559:
383:58;1.5mL/min;UV245nm）。
実施例２ R1がフェノキシアセチルであり、R2がｐ−トリルオキシ
チオカルボニルである式（III）の化合物 100mLのトルエンおよび30mLの無水ピリジンにおける1
0gの実施例１の標記化合物の溶液を窒素下で−100℃ま
で加熱し、7.7mLのＯ−ｐ−トリクロロチオノホルメー
トを５分間かけて添加した。この混合物を100±５℃に
２時間維持して反応を完結させ、約50℃まで冷却し、次
いで溶剤を減圧除去して褐色残留物を得た。これを120m
Lのトルエンに溶解させ、溶液を120mLの水で抽出し、次
いで100mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回抽出し
た。分離した有機層を約80mLまで濃縮し、濾過し、次い
で２個のシリカゲルカートリッジを装着したPrep−500s
ystem（ウォータース・アソシエーツ社）によりクロマ
トグラフにかけた。溶出用溶剤は75:25のヘキサン：酢
酸エチルとした。生成物を含有するフラクションを合
し、溶剤を減圧除去して9.8gの純度95.7％の生成物を淡
黄色−褐色固体（収率83.2％）として得た。HPLC保持時
間は15.2分間であった［Ultrasphere ODS ５μ、25cm
×4.6mm（ベックマン）；メタノール：アセトニトリ
ル：水 559:383:58;1.5mL/min;UV245nm）。
チオカルボニルである式（III）の化合物 100mLのトルエンおよび30mLの無水ピリジンにおける1
0gの実施例１の標記化合物の溶液を窒素下で−100℃ま
で加熱し、7.7mLのＯ−ｐ−トリクロロチオノホルメー
トを５分間かけて添加した。この混合物を100±５℃に
２時間維持して反応を完結させ、約50℃まで冷却し、次
いで溶剤を減圧除去して褐色残留物を得た。これを120m
Lのトルエンに溶解させ、溶液を120mLの水で抽出し、次
いで100mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回抽出し
た。分離した有機層を約80mLまで濃縮し、濾過し、次い
で２個のシリカゲルカートリッジを装着したPrep−500s
ystem（ウォータース・アソシエーツ社）によりクロマ
トグラフにかけた。溶出用溶剤は75:25のヘキサン：酢
酸エチルとした。生成物を含有するフラクションを合
し、溶剤を減圧除去して9.8gの純度95.7％の生成物を淡
黄色−褐色固体（収率83.2％）として得た。HPLC保持時
間は15.2分間であった［Ultrasphere ODS ５μ、25cm
×4.6mm（ベックマン）；メタノール：アセトニトリ
ル：水 559:383:58;1.5mL/min;UV245nm）。
実施例３ 5,4″−Ｏ−ジフェノキシアセチル−ドラメクチン（R1
がフェノキシアセチルである式IVの化合物） 90mLの２−メトキシエチルエーテルにおける8.5gの実
施例２のの標記化合物の溶液に4.5gの炭酸カルシウムを
添加した。次いで混合物を156〜158℃まで良く撹拌しな
がら加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。156
〜158℃にて24時間の後、混合の分析は6.68gの生成物
（収率90％）の存在を示した。混合物を濾過した後、溶
剤を減圧蒸発させて生成物を黄色ガムとして得た。HPLC
保持時間は10.4分間であった［Ultrasphere ODS ５
μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノール：アセト
ニトリル：水 559:383:58;1.5mL/min;UV245nm］。
がフェノキシアセチルである式IVの化合物） 90mLの２−メトキシエチルエーテルにおける8.5gの実
施例２のの標記化合物の溶液に4.5gの炭酸カルシウムを
添加した。次いで混合物を156〜158℃まで良く撹拌しな
がら加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。156
〜158℃にて24時間の後、混合の分析は6.68gの生成物
（収率90％）の存在を示した。混合物を濾過した後、溶
剤を減圧蒸発させて生成物を黄色ガムとして得た。HPLC
保持時間は10.4分間であった［Ultrasphere ODS ５
μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノール：アセト
ニトリル：水 559:383:58;1.5mL/min;UV245nm］。
実施例４ 5,4″−Ｏ−ジフェノキシアセチル−ドラメクチン（R1
がフェノキシアセチルである式（IV）の化合物） 20mLの２−エトキシエチルエーテルにおける1gの実施
例２のの標記化合物の溶液に500mgの炭酸カルシウムを
添加した。次いで混合物を185℃まで良く撹拌しながら
加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。185℃に
て５時間の後、混合物を室温まで冷却させて濾過した。
溶液のHPLC分析［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6m
m（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水 5
59:383:58;1.5mL/min;UV245nm］は796mgの生成物（収率
91％）の存在を示した。
がフェノキシアセチルである式（IV）の化合物） 20mLの２−エトキシエチルエーテルにおける1gの実施
例２のの標記化合物の溶液に500mgの炭酸カルシウムを
添加した。次いで混合物を185℃まで良く撹拌しながら
加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。185℃に
て５時間の後、混合物を室温まで冷却させて濾過した。
溶液のHPLC分析［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6m
m（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水 5
59:383:58;1.5mL/min;UV245nm］は796mgの生成物（収率
91％）の存在を示した。
実施例５ ドラメクチン（式（Ｉ）の化合物） 1mLの２−メトキシエチルエーテルおよび3.5mLのメタ
ノールにおける500gの実施例３の標記化合物の溶液を−
35℃まで冷却し、2.1mLの2Mメタノール性KOH溶液を１分
間かけて滴下した。この混合物を良く撹拌しながら−35
℃に１時間維持して反応を完結させ、次いで0.5mLのメ
タノールに溶解させた252mgの氷酢酸を添加した。冷却
を止め、2.2mLの水を１時間かけて滴下し、結晶化が開
始した。室温にて１時間にわたり撹拌した後、結晶を濾
過によって集め、0.5mLづつの7:3メタノール：水で２回
洗浄し、次いで減圧オーブンにて乾燥させた。メタノー
ル／水からの再結晶化により272mgの純度93.8％の生成
物（収率70.6％）を得た。HPLC保持時間は6.5分間であ
った［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベック
マン）；メタノール：アセトニトリル：水 860:51:89;
1.5mL/min;UV245nm］。
ノールにおける500gの実施例３の標記化合物の溶液を−
35℃まで冷却し、2.1mLの2Mメタノール性KOH溶液を１分
間かけて滴下した。この混合物を良く撹拌しながら−35
℃に１時間維持して反応を完結させ、次いで0.5mLのメ
タノールに溶解させた252mgの氷酢酸を添加した。冷却
を止め、2.2mLの水を１時間かけて滴下し、結晶化が開
始した。室温にて１時間にわたり撹拌した後、結晶を濾
過によって集め、0.5mLづつの7:3メタノール：水で２回
洗浄し、次いで減圧オーブンにて乾燥させた。メタノー
ル／水からの再結晶化により272mgの純度93.8％の生成
物（収率70.6％）を得た。HPLC保持時間は6.5分間であ
った［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベック
マン）；メタノール：アセトニトリル：水 860:51:89;
1.5mL/min;UV245nm］。
実施例６ ドラメクチン（式（Ｉ）の化合物） 75mLのメタノールにおける6.6gの実施例３の標記化合
物の−15℃まで冷却された溶液に、メタノールにおける
アンモニア飽和溶液75mLを添加した。この混合物を−15
℃に5.5時間維持して反応を完結させ、次いで窒素を30
分間にわたり吹込んだ。揮発性物質を減圧除去し、得ら
れた淡黄色油状物を45mLのメタノールで溶解させ、この
溶液を濾過により清澄させた。この溶液に5mLの水を滴
下し、結晶化が開始した。混合物を室温にて２時間にわ
たり撹拌し、次いで6.3mLの水を2.5時間かけて添加し
た。さらに1.5時間撹拌した後、固体を濾過により集
め、2.5mLづつのメタノール：水（7:3）で２回洗浄し
た。減圧オーブンにて室温で24時間乾燥させた後、3.75
gの純度87.7％の生成物（収率64％）を得た。
物の−15℃まで冷却された溶液に、メタノールにおける
アンモニア飽和溶液75mLを添加した。この混合物を−15
℃に5.5時間維持して反応を完結させ、次いで窒素を30
分間にわたり吹込んだ。揮発性物質を減圧除去し、得ら
れた淡黄色油状物を45mLのメタノールで溶解させ、この
溶液を濾過により清澄させた。この溶液に5mLの水を滴
下し、結晶化が開始した。混合物を室温にて２時間にわ
たり撹拌し、次いで6.3mLの水を2.5時間かけて添加し
た。さらに1.5時間撹拌した後、固体を濾過により集
め、2.5mLづつのメタノール：水（7:3）で２回洗浄し
た。減圧オーブンにて室温で24時間乾燥させた後、3.75
gの純度87.7％の生成物（収率64％）を得た。
実施例７ R1がアセチルであり、R2が水素である式（III）の化合
物 200mLの塩化メチレンおよび20gの式（II）の化合物の
溶液に窒素下で28.6gのトリエチルアミンと1.06gの４−
ジメチルアミノピリジンとを添加した。この溶液を−５
℃〜０℃まで冷却し、14.5gの無水酢酸を５分間かけて
滴下した。この混合物を０℃に20分間維持して反応を完
結させ、次いで200mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液で０
℃にて反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
で２回再抽出し、脱水し（MgSO4）、次いで溶剤を減圧
除去して22.2gの純度95％の生成物の白色固体（収率96.
7％）として得た。HPLC保持時間は6.6分間であった［Ul
trasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；
メタノール：アセトニトリル：水902:36:62;1.0mL/min;
UV245nm］。
物 200mLの塩化メチレンおよび20gの式（II）の化合物の
溶液に窒素下で28.6gのトリエチルアミンと1.06gの４−
ジメチルアミノピリジンとを添加した。この溶液を−５
℃〜０℃まで冷却し、14.5gの無水酢酸を５分間かけて
滴下した。この混合物を０℃に20分間維持して反応を完
結させ、次いで200mLの重炭酸ナトリウム飽和溶液で０
℃にて反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
で２回再抽出し、脱水し（MgSO4）、次いで溶剤を減圧
除去して22.2gの純度95％の生成物の白色固体（収率96.
7％）として得た。HPLC保持時間は6.6分間であった［Ul
trasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；
メタノール：アセトニトリル：水902:36:62;1.0mL/min;
UV245nm］。
実施例８ R1がアセチルであり、R2が水素である式（III）の化合
物 100mLのトルエンにおける5gの式（II）の化合物のス
ラリーに、窒素下で7.24gのトリエチルアミンと266mgの
４−ジメチルアミノピリジンとを添加した。この混合物
を−15℃まで冷却し、3.58gの無水酢酸を５分間かけて
滴下した。混合物を−10〜−15℃で30分間撹拌して反応
を完結させ、50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応
停止させ、室温にて１時間撹拌した。有機層を50mLの飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で２回再抽出し、Dean−Star
k装置により溶剤を部分蒸留して脱水した。この溶液をH
PLC［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベックマ
ン）；メタノール：アセトニトリル：水902:36:62;1.0m
L/min;UV245nm］により分析し、5.27gの生成物（収率9
6.5％）を含有することが判明した。
物 100mLのトルエンにおける5gの式（II）の化合物のス
ラリーに、窒素下で7.24gのトリエチルアミンと266mgの
４−ジメチルアミノピリジンとを添加した。この混合物
を−15℃まで冷却し、3.58gの無水酢酸を５分間かけて
滴下した。混合物を−10〜−15℃で30分間撹拌して反応
を完結させ、50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応
停止させ、室温にて１時間撹拌した。有機層を50mLの飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で２回再抽出し、Dean−Star
k装置により溶剤を部分蒸留して脱水した。この溶液をH
PLC［Ultrasphere ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベックマ
ン）；メタノール：アセトニトリル：水902:36:62;1.0m
L/min;UV245nm］により分析し、5.27gの生成物（収率9
6.5％）を含有することが判明した。
実施例９ R1がアセチルであり、R2がｐ−トリルオキシチオカルボ
ニルである式（III）の化合物 200mLの酢酸エチルにおける20gの実施例７の標記化合
物の溶液に窒素下で60mLの無水ピリジンを添加し、次い
で22.2gのＯ−ｐ−トリルクロロチオノホルメートを添
加して黄色沈殿物を生成させた。この混合物を良く撹拌
しながら２時間にわたり加熱還流させて反応を完結さ
せ、次いで室温まで冷却した。揮発性物質を減圧除去
し、残留物を150mLの酢酸エチルと150mLの水との間に分
配させ、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回
および水で１回抽出した。酢酸エチル層を脱水し（MgSO
4）、溶剤を減圧除去した。残留物を25mLの酢酸エチル
および5mLの塩化メチレンに溶解させ、この溶液を濾過
により清澄させると共に、２個のシリカゲルカートリッ
ジが装着されたPrep−500system（ウオータース・アソ
シエーツ社）によりクロマトグラにかけた。溶出用溶剤
は70:25:5のヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレンとし
た。生成物を含有するフラクションを合し、溶剤を減圧
除去して19g（収率82.6％）の生成物を淡黄色固体とし
て得た。HPLC保持時間は17.1分間であった［Ultraspher
e ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノー
ル：アセトニトリル：水902:36:62;1.0mL/min;UV245n
m］。
ニルである式（III）の化合物 200mLの酢酸エチルにおける20gの実施例７の標記化合
物の溶液に窒素下で60mLの無水ピリジンを添加し、次い
で22.2gのＯ−ｐ−トリルクロロチオノホルメートを添
加して黄色沈殿物を生成させた。この混合物を良く撹拌
しながら２時間にわたり加熱還流させて反応を完結さ
せ、次いで室温まで冷却した。揮発性物質を減圧除去
し、残留物を150mLの酢酸エチルと150mLの水との間に分
配させ、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回
および水で１回抽出した。酢酸エチル層を脱水し（MgSO
4）、溶剤を減圧除去した。残留物を25mLの酢酸エチル
および5mLの塩化メチレンに溶解させ、この溶液を濾過
により清澄させると共に、２個のシリカゲルカートリッ
ジが装着されたPrep−500system（ウオータース・アソ
シエーツ社）によりクロマトグラにかけた。溶出用溶剤
は70:25:5のヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレンとし
た。生成物を含有するフラクションを合し、溶剤を減圧
除去して19g（収率82.6％）の生成物を淡黄色固体とし
て得た。HPLC保持時間は17.1分間であった［Ultraspher
e ODS ５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノー
ル：アセトニトリル：水902:36:62;1.0mL/min;UV245n
m］。
実施例10 5,4″−Ｏ−ジアセチル−ドラメクチン（R1がアセチル
である式（IV）の化合物） 9.5gの炭酸カルシウムの懸濁物を156〜158℃まで加熱
すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。この混合物に
18.7gの実施例９の標記化合物を添加し、加熱し、撹拌
し、次いで窒素の吹込みを25時間にわたり続けた。50℃
まで冷却した後、混合物を濾過し、溶剤を減圧除去し
た。残留物を55mLの塩化メチレンに溶解させ、25mLの酢
酸エチルと70mLのヘサンとを添加し、溶液を濾過し、次
いで２個のシリカゲルカートリッジが装着されたPrep−
500system（ウォータース・アソシエーツ社）によりク
ロマトグラフにかけた。溶出用溶剤は70:25:5のヘキサ
ン：酢酸エチル：塩化メチレンとした。生成物を含有す
るフラクションを合し、溶剤を減圧除去して13.7gの純
度87％の生成物を黄色固体（収率74.8％）として得た。
HPLC保持時間は11.1分間であった［Ultrasphere ODS
５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノール：アセ
トニトリル：水902:36:62;1.0mL/min;UV245nm］。
である式（IV）の化合物） 9.5gの炭酸カルシウムの懸濁物を156〜158℃まで加熱
すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。この混合物に
18.7gの実施例９の標記化合物を添加し、加熱し、撹拌
し、次いで窒素の吹込みを25時間にわたり続けた。50℃
まで冷却した後、混合物を濾過し、溶剤を減圧除去し
た。残留物を55mLの塩化メチレンに溶解させ、25mLの酢
酸エチルと70mLのヘサンとを添加し、溶液を濾過し、次
いで２個のシリカゲルカートリッジが装着されたPrep−
500system（ウォータース・アソシエーツ社）によりク
ロマトグラフにかけた。溶出用溶剤は70:25:5のヘキサ
ン：酢酸エチル：塩化メチレンとした。生成物を含有す
るフラクションを合し、溶剤を減圧除去して13.7gの純
度87％の生成物を黄色固体（収率74.8％）として得た。
HPLC保持時間は11.1分間であった［Ultrasphere ODS
５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノール：アセ
トニトリル：水902:36:62;1.0mL/min;UV245nm］。
実施例11 5,4″−Ｏ−ジアセチル−ドラメクチン（R1がアセチル
である式（IV）の化合物） 25mLの２−エトキシエチルエーテルにおける504mgの
実施例９の標記化合物の溶液に250mgの炭酸カルシウム
を添加した。次いで混合物を183〜185℃まで良く撹拌し
ながら加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。18
3〜185℃にて1.5時間の後、混合物の分析は364.4mgの生
成物（収率84.7％）の存在を示した。
である式（IV）の化合物） 25mLの２−エトキシエチルエーテルにおける504mgの
実施例９の標記化合物の溶液に250mgの炭酸カルシウム
を添加した。次いで混合物を183〜185℃まで良く撹拌し
ながら加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。18
3〜185℃にて1.5時間の後、混合物の分析は364.4mgの生
成物（収率84.7％）の存在を示した。
実施例12 ドラメクチン（式（Ｉ）の化合物） 145mLの無水テトラヒドロフランにおける7.3gの実施
例10の標記化合物の−72℃まで冷却された窒素下の溶液
に、59.5mLのテトラヒドロフランにおける1.0Mトリエチ
ル硼水素化リチウム溶液を45分間かけて滴下した。反応
混合物を−72〜−70℃にて１時間撹拌し、次いで徐々に
室温まで加熱して反応を完結させた。次いで混合物を75
mLの水および75mLの塩化メチレンで反応停止させ、１時
間撹拌した。層を分離させ、水層を75mLの塩化メチレン
で抽出し、有機層を合して75mLの飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で２回洗浄した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を
54mLのメタノールに溶解させ、溶液を濾過により清澄さ
せた。この溶液に20分間かけて6.9mLの水を滴下し、結
晶化が開始した。この混合物を室温にて15分間撹拌し、
次いで6.2mLの水を30分間かけて滴下した。混合物を18
時間撹拌し、固体を濾過により集め、2mLづつの75:25の
メタノール：水で２回洗浄し、減圧オーブン内で乾燥さ
せて4.27gの純度89.5％の生成物（収率57.3％）を得
た。
例10の標記化合物の−72℃まで冷却された窒素下の溶液
に、59.5mLのテトラヒドロフランにおける1.0Mトリエチ
ル硼水素化リチウム溶液を45分間かけて滴下した。反応
混合物を−72〜−70℃にて１時間撹拌し、次いで徐々に
室温まで加熱して反応を完結させた。次いで混合物を75
mLの水および75mLの塩化メチレンで反応停止させ、１時
間撹拌した。層を分離させ、水層を75mLの塩化メチレン
で抽出し、有機層を合して75mLの飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で２回洗浄した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を
54mLのメタノールに溶解させ、溶液を濾過により清澄さ
せた。この溶液に20分間かけて6.9mLの水を滴下し、結
晶化が開始した。この混合物を室温にて15分間撹拌し、
次いで6.2mLの水を30分間かけて滴下した。混合物を18
時間撹拌し、固体を濾過により集め、2mLづつの75:25の
メタノール：水で２回洗浄し、減圧オーブン内で乾燥さ
せて4.27gの純度89.5％の生成物（収率57.3％）を得
た。
実施例13 熱的脱離反応に対する窒素吹込みの作用 55mLの２−メトキシエチルエーテルにおける5.3gの実
施例２の標記化合物の溶液に2.5gの炭酸カルシウムを添
加した。次いで混合物を良く撹拌しながら157℃まで加
熱すると共に、窒素流をガス分散チューブを介し連続的
に吹込んだ。154〜157℃にて30時間の後、混合物を室温
まで冷却させ、濾過し、次いでHPLC［Ultrasphere ODS
５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノール：ア
セトニトリル：水559:383:58;1.5mL/min;UV245nm］によ
り分析した。この分析は3.93gの5,4″−Ｏ−ジフェノキ
シアセチル−ドラメクチン（収率84.8％）の存在を示し
た。
施例２の標記化合物の溶液に2.5gの炭酸カルシウムを添
加した。次いで混合物を良く撹拌しながら157℃まで加
熱すると共に、窒素流をガス分散チューブを介し連続的
に吹込んだ。154〜157℃にて30時間の後、混合物を室温
まで冷却させ、濾過し、次いでHPLC［Ultrasphere ODS
５μ、25cm×4.6mm（ベックマン）；メタノール：ア
セトニトリル：水559:383:58;1.5mL/min;UV245nm］によ
り分析した。この分析は3.93gの5,4″−Ｏ−ジフェノキ
シアセチル−ドラメクチン（収率84.8％）の存在を示し
た。
この実施例を、実施例２の標記化合物の同一ロットの
使用を含む同一の条件下で、ただし窒素を吹込まずに反
覆した。この場合の生成物の収率は47.5％であり、窒素
吹込みの有利な作用を示した。
使用を含む同一の条件下で、ただし窒素を吹込まずに反
覆した。この場合の生成物の収率は47.5％であり、窒素
吹込みの有利な作用を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギブソン，ステイーブン・ピー イギリス国、ケント・シー・テイー・ 13・３・エヌ・ジエイ、サンドウイチ、 ラムスゲート・ロード（番地なし) (72)発明者 ムルテイアシヨー，チヤールズ・ウイリ アム アメリカ合衆国、コネチカツト・06359、 ノース・ストニントン、ノーウイツチ― ウエスターリイ・ロード・274 (72)発明者 スカラボウノス，コンスタンチン アメリカ合衆国、コネチカツト・06385、 ウオーターフオールド、イースト・フオ ーフ・ロード・７
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ）： の化合物を製造するに際し、順次に （ａ）式（II）： の化合物を式（R4CO）2OもしくはR4COX［式中、R4はア
リールオキシメチルであり、ＸはClもしくはBrである］
のアシル化剤と反応させて、式（III）： ［式中、R1はアリールオキシアセチルであり、R2は水素
である］ の化合物を生成させ； （ｂ）R1がアリールオキシアセチルであり、R2が水素で
ある前記式（III）の化合物を式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式
中、R3はアリールであり、ＸはClもしくはBrである］の
化合物と反応させて、R1がアリールオキシアセチルであ
り、R2がアリールオキシチオカルボニルである式（II
I）の化合物を生成させ； （ｃ）R1がアリールオキシアセチルであり、R2がアリー
ルオキシチオカルボニルである式（III）の前記化合物
を反応不活性溶剤中で約150〜約200℃にて約２〜約48時
間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを
連続的に吹込みながら反応させて、式（IV）： ［式中、R1はアリールオキシアセチルである］ の化合物を生成させ； （ｄ）R1がアリールオキシアセチルである式（IV）の前
記化合物をアルコール溶剤中で塩基と反応させて式
（Ｉ）の化合物を生成させる ことを特徴とする前記式（Ｉ）を有する化合物の製造方
法。 - 【請求項２】反応不活性ガスが窒素である請求の範囲第
１項に記載の方法。 - 【請求項３】塩基がNH3、KOH、KCN、Na2CO3、NaHCO3も
しくはNaOAcである請求の範囲第２項に記載の方法。 - 【請求項４】式（Ｉ）： の化合物を製造するに際し、順次に （ａ）式（II）： の化合物を式（R4CO）2OもしくはR4COX［式中、R4は（C
1〜C4）アルキルであり、ＸはClもしくはBrである］の
アシル化剤と反応させて、式（III）： ［式中、R1は（C1〜C4）アルカノイルであり、R2は水素
である］ の化合物を生成させ； （ｂ）R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、R2が水素で
ある式（III）の前記化合物を式R3OC（＝Ｓ）Ｘ［式
中、R3はアリールであり、ＸはClもしくはBrである］の
化合物と反応させて、R1が（C1〜C4）アルカノイルであ
り、R2がアリールオキシチオカルボニルである式（II
I）の化合物を生成させ； （ｃ）R1が（C1〜C4）アルカノイルであり、R2がアリー
ルオキシチオカルボニルである式（III）の前記化合物
を反応不活性溶剤中で約150〜約200℃にて約２〜約48時
間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを
連続的に吹込みながら反応させて、式（IV）： ［式中、R1は（C1〜C4）アルカノイルである］ の化合物を生成させ； （ｄ）R1が（C1〜C4）アルカノイルである式（IV）の前
記化合物を水素化リチウムアルミニウム、シアノ硼水素
化ナトリウムもしくはトリエチル硼水素化リチウムと反
応不活性溶剤中で反応させて式（Ｉ）の化合物を生成さ
せることを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物の製造方
法。 - 【請求項５】不活性ガスが窒素である請求の範囲第４項
に記載の方法。 - 【請求項６】R1が（C1〜C4）アルカノイルである式（I
V）の前記化合物をトリエチル硼水素化リチウムと反応
させることを含む請求の範囲第５項に記載の方法。 - 【請求項７】R1が（C1〜C4）アルカノイルである式（I
V）の前記化合物を−78〜−70℃の温度で前記トリエチ
ル硼水素化リチウムと混合し、−78〜−70℃の前記温度
を15分間〜１時間にわたり維持し、次いで前記温度を室
温に調整することを含む請求の範囲第６項に記載の方
法。 - 【請求項８】式（IV）： ［式中、R1は（C2〜C5）アルカノイルもしくはアリール
オキシアセチルである］ の化合物を製造するに際し、式（III）： ［式中、R1は（C2〜C5）アルカノイルもしくはアリール
オキシアセチルであり、R2はアリールオキシチオカルボ
ニルである］ の化合物を反応不活性溶剤中で約150〜約200℃にて約２
〜約48時間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活
性ガスを連続的に吹込みながら反応させることを含む前
記式（IV）の化合物の製造方法。 - 【請求項９】反応不活性ガスが窒素である請求の範囲第
８項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13181293A | 1993-10-05 | 1993-10-05 | |
| US08/131,812 | 1993-10-05 | ||
| US131,812 | 1993-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08510758A JPH08510758A (ja) | 1996-11-12 |
| JP2761296B2 true JP2761296B2 (ja) | 1998-06-04 |
Family
ID=22451135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7510708A Expired - Lifetime JP2761296B2 (ja) | 1993-10-05 | 1994-09-19 | ドラメクチンの製造方法および駆虫性中間体 |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665708A (ja) |
| EP (1) | EP0722453B1 (ja) |
| JP (1) | JP2761296B2 (ja) |
| KR (1) | KR100186946B1 (ja) |
| CN (2) | CN1040113C (ja) |
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| AT (1) | ATE185571T1 (ja) |
| AU (1) | AU680039B2 (ja) |
| BG (1) | BG61842B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2173494C (ja) |
| CO (1) | CO4290361A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ287404B6 (ja) |
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| DK (1) | DK0722453T3 (ja) |
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| TW (1) | TW282472B (ja) |
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