JPH01160983A - 抗寄生虫剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗寄生虫剤に関し、特にアベルメクチンおよび
ミルベマイシンに関係するが、しかし２５位に新規置換
基を有する化合物およびその製法に関する。

（従来の技術） アベルメクチンは、（、−０７６化合１勿としてこれま
で言及された広スペクトル抗寄生虫剤の一群である。こ
れらは、微生物ストレプトミセス・アベルミティリス（
Ｓ　ｔｒｅｐＬｏ＋ａｙｃｅｓ　　ａｖｅｒｍｉｔｉｌ
ｉｓ）Ａ　Ｔ　ＣＣ３１２６７，３１２７１または３１
２７２の菌株を好気性条件下で無機塩と炭素および窒素
同化源を含む水性普通培地にて発酵させることにより作
られる。

菌株Ａ　Ｔ　ＣＣ３１２６７，３１２７１および３１２
７２の形態学的特性および培養特性は英国特許第１５７
３９５５号明細書に詳細に記載されている。これにはま
た、Ｃ−０７６複合体を作り上げる８個の各々の成分の
単離および化学的構造についても記載されている。

ミルベマイシンは、構造上、１３位に糖残基の欠けたマ
クロライド抗生物質に類似する。これらは、たとえば英
国特許第１３９０３３６号明細書およびヨーロッパ特許
出願公開第０１７０００６号に記載されているように培
養により作られる。

本出願人のヨーロッパ特許出願公開第０２１４７３１号
において、我々はある種の特定カルボン酸またはその誘
導体をアベルメクチン産生菌の培養物へ添加することに
より、２５位に通常存在するイソプロピルまたはｓｅｃ
−ブチル基の代わりに、自然とは異なる置換基を有する
アベルメクチン関連新規化合物が得られることを記載し
ている。

作られた新規化か物は２５位の置換基がα−技分れして
いる、すなわち環位ＩＣ−２５に接続する炭素原子が２
つのさらに別の炭素原子と結合する第二級炭素原子であ
ることが特徴的である。

本出願人の係属中の米国特許出願第６５１２号において
、我々は枝分れ鎖２−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活性を
欠いた微生物であるストレプトミセス・アベルミティリ
スの新規突然変異体菌株の何種かを記載しクレームして
いる。これらの菌株はメリーランド、ロックヴイルのア
メリカン・タイプ・カルチュア・コレクション（Ａ　ｍ
ｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃ
ｔｉｏｎ）に、ストレプトミセス・アベルミティリスＡ
　Ｔ　ＣＣ５３５６７および八ＴＣＣ５３５６８の名称
で寄託した。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者らは、これらのストシブ１〜ミセス・アベルミ
ティリスの新規突然変異体菌株を用いることによりこれ
までに得られていないＣ−２５Ｆｊ換基が枝分れしない
（第一）炭素原子により結合している新規アベルメクチ
ン誘導体を得ることができることを見出した。この新規
化合物は駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺昆虫剤および殺ダ
ニ剤としての特定用途を有する非常に活性な抗寄生虫剤
である。

この化合物は、通常の化学的転換反応によってさらに別
の新規半合成誘導体を得ることができる。

く課題を解決する手段） すなわち、本発明によれば、次式（Ｉ）：〈式中、 ２２〜２３位の破線は二重結きが存在しても良いことを
表わし、そしてＲ１がＨまたはＯＨであり二重結きが存
在しないが、または二重結合が存在しＲ′が不存在であ
るかのいずれがであり；Ｒ２はＨ、Ｃｌ〜Ｃｓ　ノア　
ルキル、ｃ２〜ｃ、のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８のアルキ
ニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル
基であって各アルキルまたはアルコキシ基が炭素原子１
〜６個を有するものであり、前記アルキル、アルコキシ
、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも１個以上の
ハロゲン原子て置換されていてもよく；またはＣ３〜Ｃ
８のシクロアルキルまたは０５〜Ｃ８のシクロアルケニ
ル基であって、これらのいずれが−方が場合によりメチ
レン基または１個以上のＣ４〜Ｃ１のアルキル基または
ハロゲン原子により置換されていてよく；または３〜６
員の酸素または硫黄原子含有複素環式環であって鎖環は
飽和または完全もしくは部分不飽和でよく且つ場合によ
り１個以上の０１〜Ｃ１のアルキル基またはハロゲン原
子で置換されていてもよく；または５Ｒ５（式中、Ｒ５
はＣ３〜Ｃ１ｌのアルキル、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル、
Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル
、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルケニル、フェニルまたは置換
フェニル基であって、その際前記置換基は０１〜Ｃ４の
アルキル、Ｃ３〜Ｃ１のアルコキシまたはハロゲン原子
であり、または３〜６員の酸素または硫黄原子含有複素
環式環であって、鎖環は飽和または完全もしくは部分不
飽和であってよく且つ場きにより１個以上のＣＩ□”　
Ｃ４のアルキル基またはハロゲン原子により置換されて
いてもよい。）で表わされる基であり； Ｒ３は水素原子またはメチル基であり；Ｒ４はＨまたは
次式： で表わされる４°−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
−り一オレアンドロシルオキシ基であり；ただし、Ｒ４
およびＲ１が両方ともＨであり、二重結合が存在しない
場合にはＲ２はＨまたはＣＨ。

ではない。） で表わされる化合物を提供するものである。

上記定義において、３個以上の炭素原子を含むアルキル
基は直鎖または枝分れ鎖でよい。ハロゲン原子とは弗素
、塩素、臭素または沃素原子を意味する。

Ｃ−０７６複合体は、Ｃ−０７６Ａ１ａ、Ａ１１）。

Ａ　２ａ、Ａ　２ｂ、Ｂ　１　ｎ、Ｂ　１　ｂ、Ｂ　２
ａおよびＢ２ｂとして記載される８個の異なったしかし
非常に類似した化り物からなる。化合物の“ａ”系列は
２５−置換基が（Ｓ）−ｓｅｅ−ブチル基である天然ア
ベルメクチンに関連し、そして“ｂ”系列は２５−置換
基がイソプロピル基であるものと関連している。記号”
Ａ”および“Ｂ”は、５−置換基がそれぞれメトキシ基
またはヒドロキシ基であるアベルメクチンと関連し、そ
して数字“１″は二重結合が２２−２３位に存在するア
ベルメクチンと関連し、数字゛２°′は２２位が水素原
子で２３位がヒドロキシ基であるアベルメクチンとＩ！
Ｉ連する。

本出願において、“＋＋およびｂ°°の識別記号は省略
した。記号ＡＩ、Ａ２．ＢｌおよびＢ２は、上記相 のような天然アベルメクチンのものに一炎当する横弐（
Ｉ）で表わされる好ましい化す物は、式中Ｒ４が４“−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−し一オレアンドロ
シルオキシ基であるものである。

また好ましくは式（Ｉ）中Ｒ２がＳＲ’でＲ５がメチル
またはエチル基である化合物である。

別の好ましい化き物群において、Ｒ２はメチル、イソプ
ロピルまたは５ｅｅ−ブチル基である。

さらに別の好ましい化合物群において、Ｒ２は１個以上
のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ，の枝分れアルキ
ル基特に１−（トリフロオルメチル）エチル基である。

本発明によれば、式Ｉ中Ｒ１がＯＨであり二重結合が存
在しないか、二重結合が存在しＲ１が存在せずそしてＲ
４が４゛−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−り一オ
レアンドロシルオキシ基である化り物は、米国特許出願
第６２１２号に記載のように、ストレプトミセス・アベ
ルミティリス突然変異体Ａ　Ｔ　ＣＣ５３５６７または
５３５６８を、Ｒ２Ｃｔ（２ＣＯ２ｔｌ　（式中、Ｒ２
は前記定義のものを表わす）で表わされる適当なカルボ
ン酸、またはその塩、エステルもしくはアミドまたはそ
の酸化前駆体の存在下に培養することにより調製される
。

酸は、接種時または培養の間に定期的に培養物へ加える
。式（ｒ）で表わされる化合物の製造は、発酵物からサ
ンプルを取り、有機溶媒で抽出し、そ　・してクロマト
グラフィたとえば高圧液体クロマトグラフィを用いて式
（Ｉ）で表わされる化合物の出現を追跡することにより
モニターされる９培養は式（Ｉ）で表わされる化合物の
収率が最大になるまで、−ａには１２〜１６日の間続け
られる。

カルボン酸またはその誘導体の各添加の好ましいレベル
は０．０５〜４．０．９／１である。式（Ｉ）で表わさ
れる化り物の最も好ましい収率は酸を培養物へ漸次添加
することにより、たとえば酸またはその誘導体を数日間
にわたって毎日添加することにより得られる。酸は、塩
たとえばナトリウム塩もしくはアンモニウム塩としてま
たはエステルたとえばメチルもしくはエチルエステルと
してまたはアミドとして添加しても良いが、しかし遊ｒ
ａ酸として加えるのが好ましい。培養に使用されうる代
用基質は、上記カルボン酸の酸化前駆体である誘導体で
ある；すなわち、たとえば適当な基質は、式：Ｒ”　（
ＣＨ２）ｎ　ＯＨで表わされるアルコールまたは式：Ｒ
，２（ＣＨ２）ＩＩＮ　Ｈ２（各式中＋１は２．４また
は６である）で表わされるアミン誘導体、式：Ｒ２（Ｃ
Ｉ−１２）ＩＩＣ○２Ｈ（式中、ｎは３または５である
）で表わされる置換された低級アルカン酸または式：Ｒ
２（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（式中、ｎは１，３または５であ
り、Ｒ２は前記定義のものである）で表わされるアルデ
ヒドである。培養に使用される培地は、炭素、窒素また
は他の微量元素の同化源を含む通常の複合培地である。

数日間好ましくは２４〜３３℃の範囲の温度で発酵後、
発酵ブロスを遠心分離するか一過し、そして菌糸体ケー
キをアセトンまたはメタノールで抽出する。溶媒抽出液
を濃縮し、次いで所望生成物を、水混和性有機溶媒たと
えば塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、ブタノ
ールまたはメチルイソブチルケトンで抽出する。溶媒抽
出液を濃縮し、そして式（Ｉ）で表わされる化合物を含
む１■生成物を必要に応じてクロマトグラフィたとえば
調製用逆相高圧液体クロマトグラフィによりさらに精製
する。

生成物は、一般に、式（Ｉ）中Ｒ４が４°−（α−Ｌ−
オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ
基であり、Ｒ１がＯＨで二重結合が不存在であるかまた
はＲ１が不存在で二重結合が存在し、そしてＲ３がＨま
たはＣＨ，である化合物の混合物として得られる；しか
しながら、混合成分の割きは培養に使用される特定カル
ボン酸および使用される条件によって変化する。

Ｒ２Ｃ８２Ｃｏ□■（により定義されるある範囲のカル
ボン酸を培養物へ加えると、２５位に新規置換基を有す
るアベルメクチンが得られることがわかった。使用され
うる特定の酸の例は次のものな含む： メチルチオ酢酸 エチルチオ酢酸 ３−メチル醋酸 ３−トリフルオロメチル醋酸 ３−メチルペンタン酸 ｎ−酪酸 シクロペンタン酢酸 チオフェン−３−酢酸　および プロピオン酸。

本発明のある特定の好ましい見地において、培養をメチ
ルチオ酢酸の存在下に行なうと、式■中Ｒ１がＯ）（で
、二重結合が存在せず、Ｒ２がＳＣＨ：１で、ＲコがＣ
Ｈ，でそしてＲ４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル
）−α−４−オレアンドロシルオキシ基である化合物が
主として得られ、この化合物は、ここで２５−メチルチ
オメチルアベルメクチンＡ２と呼ばれるものである。

本発明の別の好ましい見地において、培養をプロピオン
酸の存在下に行なうと、式＜１）中Ｒ１がＯＨであり、
二重結合が存在せず、Ｒ２がＣＨ，であり、Ｒ３がＣＨ
ｓであり、そしてＲ４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−α−４−オレアンドロシルオキシ基である化合
物が主として得られ、この化合物はここで２５−エチル
アベルメクチンＡ２と呼ばれるものである。

本発明のさらに好ましい見地において、培養を３−メチ
ル醋酸の存在下に行なうと、式（Ｉ）中Ｒ１が不存在で
あり、二重結合が存在し、Ｒ２がイソプロピル基であり
、Ｒ３がＨでありそしてＲ４が４°−（α−し一オレア
ンドロシル）−α−４−オレアンドロシルオキシ基であ
る化合物が主として得られ、これはここで２５−イソブ
チルアベルメクチンＢ１と呼ばれる。

本発明の別の好ましい見地において、培養を３−トリフ
ルオロメチル醋酸の存在下に行なうと、式（Ｉ）中Ｒ１
がＯＨであり、二重結合が存在せず、Ｒ２が１−（トリ
フルオロメチル）エチル基であり、Ｒ４が４′−（α−
Ｌ−オレアンドロシル）−α−４−オレアンドロシルオ
キシ基であり、Ｒ３がＣＨ３またはＨである化合物が主
として得られ、この化合物はここでそれぞれ２５−（２
−トリフルオロメチル１０ピル）アベルクチンＡ２およ
びＢ２と呼ばれる。

これに代わり、式（Ｉ）ウニ重結合が存在し、Ｒ１が存
在しない化合物は、式（Ｉ）中Ｒ１がＯＨであり二重結
合が存在しない相当する化合物から脱水反応により調製
されうる０反応は、第一に５位および４″位のヒドロキ
シル基を、たとえばｔ−ブチルジメチルシリルオキシア
セチル誘導体として選択的に保護し、次いで置換された
チオカルポニルハライドたとえば（４−メチルフェノキ
シ）チオカルボニルクロリドと反応させ、続いて高沸点
溶媒たとえばトリクロロベンゼン中で加熱することによ
り脱水を行なう、最後に生成物を脱保護化して不飽和化
合物とする。これらの工程は適当な試薬および反応条件
とともに米国特許第４３２８３３５号に記載されている
。

式（Ｉ）中Ｒ３がＨである化合物は、また式中Ｒ３がＣ
Ｈ、である相当する化合物から脱メチル化により調製さ
れうる。この反応は、５−メトキシ化合物、またはその
適当な保護誘導体を酢酸水銀で処理し、得られた３−ア
セトキシエノールエーテルを希酸を用いて加水分解し５
−ケト化合物を得ることにより達成される０次いで、た
とえばホウ水素化ナトリウムを用いて還元すると５−ヒ
ドロキシ誘導体が得られる。これらの工程に適する試薬
および反応条件は米国特許第４４２３２０９号に記載さ
れている。

式（Ｉ）中Ｒ１がＨであり二重結合が存在しない化合物
は、二重結合が存在しＲ１が不存在である相当する化合
物から、適当な触媒を用いて選択的に接触水素添加する
ことにより調製される。たとえば還元はヨーロッパ特許
出願公開第０００１６８９号に記載されているようにト
リス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリ
ドを用いて達成される。

式（Ｉ）中Ｒ４がＨである化合物は、式中Ｒ４が４゛−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−り一オレアンドロ
シルオキシ基である相当する化合物から、水性有機溶媒
中、酸を用いて緩やかに加水分解することにより、４′
＝（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンド
ロース基を除去して、１３位にヒドロキシ基を有するア
グリコンを得る；次いでこれをたとえばベンゼンスルホ
ニルハライドと反応させることによりハロゲン化して、
１３−デオキシ−１３−八日誘導体を得、これを最後に
たとえば水素化トリブチルスズを用いて選択的に還元す
ることにより得られる。不所望の副反応を避けるために
、存在するいかなる他のヒドロキシ基をもたとえば【−
ブチルジメチルシリル基を用いて保護することが好まし
い０次いでこれはこん踏量の酸を含むメタノールで処理
することにより、ハロゲン化または還元工程の後でただ
ちに除去される。これらすべての工程はこの実施のため
の適当な試薬および反応条件とともに、ヨーロッパ特許
出願公開第０００２６１５号に記載されている。

本発明化合物は、駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤およ
び殺ダニ剤としての特定用途を有する高活性の抗寄生虫
剤である。

本発明は、特に、線虫に属する一群の寄生虫により最も
頻繁に起こされ、そして豚、羊、馬および牛に重大な経
済的損失を与えならびに家畜および家禽類に影響を及ぼ
す寄生虫症を含む、内部寄生虫により起こされる様々な
症状を治療するのに効果的である。化合物はまた様々な
種類の動物に影響を与える他の線虫、たとえば犬のジロ
フィラリア（Ｄ　１ｒｏｆｉｌａｒｉａ）に対し、そし
て胃腸系寄生虫を含むヒトに感染する様々な寄生虫たと
えばアンシロストーマ（Ａ　ｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　
、ネカトール（Ｎ　ｅｃａｔｏｒ）　、アスカリス（Ａ
　５ｃａｒｉｓ）　、ストロンギロイデス（Ｓ　ｔｒｏ
ｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）　、　）リキネーラ（Ｔ　ｒｉｃ
ｈｉｎｅｌ　ｌａ）　、キャビラリア（Ｃａｐｉｌｌａ
ｒｉａ）、トリチュリス（Ｔ　ｒｉｃｈｕｒｉｓ）　、
エンテロビウス（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）　、に対し
、および血液または他の器官中に見られる幼虫段階の寄
生虫に対し、およびストロンギロイデス（Ｓ　ｔｒｏｎ
ｇｙｌｏｉｃｌｅｓ）やトリキネーラ（Ｔ　ｒｉｃｈｉ
ｎｅｌ　ｌａ）の腸管外段階のものに対し効果的である
。

本発明の化合物はまた、特にマダニ（ｔｉｃｋ）　、ダ
ニ（ｍｉｔｅ）、シラミ、ノミ、クロバエ（ｂｌｏｗｆ
ｌｙ）、穿刺性昆虫および牛や馬に影響を与えうる移動
性の翅目幼虫のような動物および鳥の節足動物に対する
外部寄生虫を含む外部寄生虫感染症の始原に価値がある
。

本発明の化合物はまた、たとえばゴキブリ、イガ、ヒメ
マル力ツオブシムシおよびイエバエのような屋内害虫に
対して殺虫性であり、ならびに貯蔵穀粉および農業植物
の有害昆虫たとえばハダニ。

アブラムシ、チョウやガの幼虫に対しおよび移動作直翅
目たとえばイナゴに対して有効である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、意図する特定用途およ
び処理される宿主動物の特定種類および関係する寄生虫
または昆虫に適する配合物として投与される。駆虫剤と
しての使用に対し、化合物はカプセル剤、丸薬、錠剤ま
たは好ましくは水薬の形で経口投与されるか、またはこ
れに代わり注射によりもしくは移植法で投与されうる。

このような配合物は標準的獣医学プラクティスにしたが
って常法により調製される。したがって、カプセル剤、
丸薬または錠剤は、有効成分を適当に微粉砕された希釈
剤またはキャリヤーと、さらに崩壊剤および／または結
合剤たとえばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等とを混合することにより調製されうる。水
薬配合物は、有効成分を水溶液中で分散剤または湿潤剤
等とともに分散させることにより調製されうる。そして
注射用配合物は他の物質たとえば溶液を血液と等張にす
るために十分な塩またはグルコースを含む滅菌溶液の形
で調製されうる。これらの配合物は、処理される宿主動
物の種類、感染の程度およびタイプならびに宿主動物の
体重にしたがって有効成分の重量について変化する。一
般に経口投与に対し、１〜５日間にわたって一回の投与
でまたは分割投与で、与えられる動物の体重１ｋｙにつ
き約０．００１〜１０ｙの投与量が満足な効果を奏する
であろうが、しかし勿論より高いかまたは低い投与量範
囲が用いられることもあり、このようなものも本発明の
範囲内である。

これに代わり、化合物を動物飼料とともに投与してもよ
く、この目的のために濃縮飼料添加物または予備混合物
が通常の動物飼料と混合するために作られる。

殺虫剤としての使用および農業害虫処理に対しては、標
準的農業ブラクティスにしたがって化合物をスプレー、
ダスト、エマルジョン等として施用する。

ヒトに対し使用する場合には、通常の医薬品プラクティ
スにしたがって薬剤掌上許容されうる配合物として化合
物を投与する。

本発明を次の実施例にしたがって説明するが、実施例１
〜８は式（Ｉ）で表わされる化合物の調製例であり、実
施例９は水薬配合物の例であり、実施例１０および１１
は化合物の抗寄生虫活性および殺虫活性を説明するもの
である。

実施例１ ２５−エチルアベルメクチンＡ２ ストレプトミセス・アベルミテイリス突然変異体Ａ　Ｔ
　ＣＣ５３５６８培簑物の凍結接種材料（２ＩＩｌｆｆ
ｉ）を、３００ｏ＋ｉ’フラスコ中ででん粉（Ｉ，す弓
りアルマメディア（Ｐ　ｈａｒｍａｍｅｄｉａ）　（商
品名）（０，７５ｇ）、アルゾミンｐＨ（０，２５ｇ＞
および炭酸カルシウム（０，ｈ）を含む培地（５０ｍｌ
）へ接種し、２８℃で２日間培養する。

この接種材料（５０ｍｌ）を、でん粉（２０ｇ）、ファ
ルマメディア（Ｉ５ｇ）、アルゾミンｐＨ（５ｙ）およ
び炭酸カルシウム（２ｇ）を含む第二の接種フラスコ（
Ｉ１）へ移し、さらに２日間２８℃で培養する。

この接種材料を用いて、６０ｅ発酵器中に含まれるでん
粉（６ｋｙ）、硫酸マグネシウム（６０ｙ）、ファルマ
メディア（３００ｇ）、リン酸水素二カリウム（６０９
）、硫酸第一鉄（０，６ｙ）、炭酸カルシウム（４２０
ｇ）、グルタミン酸（３６ｙ）、硫酸亜鉛（ｏ、ｏｅｇ
）および硫酸マンガン（ｏ、ｏｅ、、）を含む培地６０
１に接種する０発酵物を、３５０　ｒ、ｐ、ｍ、で撹拌
し、６０１／分でエアレーションしながら２９℃で培養
するやプロピオン酸ナトリウム（Ｉ４０ｇ）を９６時間
後に加え、再び（５４ｇ）を１９２時間後に添加する。

２８８時間後菌糸体を炉去し、アセトン（２Ｘ５０ｊ）
で抽出し、続いて酢酸エチル（５０１）で抽出する。ア
セトン抽出物をほぼ１０／まで濃縮し、上記酢酸抽出物
で３回に分けて抽出する。得られた酢酸エチル層を集め
蒸発すると褐色油状物（Ｉ１２ｇ）が得られる。

上記油状物をメタノールと水（９５：５）の混液１６０
ｍｊ’に溶かし、ｎ−ヘキサン（２Ｘ　３００ｎｊりで
抽出し、ヘキサン抽出物を廃棄し、メタノール層を蒸発
すると褐色油状物（８７ｙ＞が得られる。

後者を塩化メチレン（２５０ｍ１２）に溶かし、シリカ
ゲル（８０ｙ）および活性炭（３０ｇ＞とともに１時間
撹拌する。シリカおよび活性炭をアルバセル（Ａｒｂａ
ｃｅｌ）に通して涙去し、ｒ液を蒸発すると黄色油状物
（５３ｇ）が得られる。この油状物を塩化メチレン（２
，２１）に溶かし、アルミナ（Ｉ９０１Ｆ）とともに２
時間撹拌する。アルミナを枦去し、Ｐ液をさらに１時間
別のアルミナ（６４ｇ）とともに撹拌する。アルミナを
枦去し、両方の炉液から集めたフィルターケーキをクロ
ロホルム（Ｉ，３Ｎ）とともに４５分間撹拌し、次いで
アルミナをｒ去する。Ｐ液を蒸発すると淡黄色油状物（
Ｉ２，５ｇ）が得られ、これをジエチルエーテルに溶か
し、シリカゲル（４００ｇ’）のカラムへ添加する。カ
ラムをジエチルエーテルで溶出し、１００ｍ１づつフラ
クションを集める。フラクション２１−２８を合わせ溶
媒を蒸発すると部分的に精製した物質（Ｉ５０ｍｇ）を
得る。生成物をメタノール（０，５ｄ）に溶かし、Ｃ１
８ゾルパックス（Ｚ　ｏｒｂａｘ）ＯＤ　Ｓ　（商品名
、デュポン）カラム（２１！ＩＩＩＩＸ　２５　ｃｍ）
中でクロマトグラフィにかけ、メタノールと水（７７：
２３）の混液で流速９　ｍｌ／分にて溶出する。関連す
るフラクションを会わせ、溶媒を蒸発すると式（Ｉ）中
Ｒ１がＯＨであり二重結合が不存在であり、Ｒ２および
Ｒ３が両方ともＣＨ，であり、Ｒ４が４°−（α−り一
オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ
基である化合物が白色粉末として得られる：ｍ、ｐ、１
４６−１５３℃、生成物の構造は、迅速原子衝撃質量分
析により、トリエチレングリコールと固形塩化ナトリウ
ムのサンプルマトリックスを用いて、ＶＧモデル７０７
０Ｅ質Ｉ分析器にて行なわれる。（Ｍ＋Ｎａ）”はｍ／
ｅ８９９に観察された（理論値８９９）。

電子衝撃質量分析は、ＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器
を用いて行なわれる。主要フラグメントの−／ｅ値は次
のようである：５７０，２９５，２７７．２７５，１８
３゜１８５．１４５Ｊ２７．１１３．９５および８７゜
実施例２ ２５−メチルチオメチルアベルメクチンＡ２ストレプト
ミセス・アベルミティリス突然変異体Ａ　Ｔ　ＣＣ５３
５６８の培養物の凍結接種材料（２ｍｌ＞を、３００ｎ
＋１フラスコ中のでん粉（Ｉｇ）、ファルマメディア（
商品名）（０，７５ｇ）、アルゾミンｐＨ（０，２５ｇ
）および炭酸カルシウム（０，１９）を含む培地５０ｍ
１へ接種し、１８０ｒ、　ｐ、　ｔ＊、で回転するレシ
プロカル・シェーカー中２８℃にて２日間培養する。

このフラスコからの培養物（２５ｍｌ）を上記培地（全
成分同化率＞６００ｍ１を含む３１フラスコへ移し、１
８０ｒ、　＋１．　Ｍ、で回転するレシプロカル・シェ
ーカー中で撹拌しながら２８℃で２日間培養する。この
フラスコからの生成物（４０ｍｌ）を用いて、でん粉（
２５０ｇ）、硫酸マグネシウム（２，５ｇ＞、ファルマ
メディア（Ｉ２，５ｇ）　、リン酸水素二カリウム（２
，５ｙ＞、硫酸第一鉄（０，０２５ｙ）、炭酸カルシウ
ム（Ｉ，７５ｇ）、グルタミン酸（Ｉ，５ｇ＞、硫酸亜
鈴（０，００２５ｇ）および硫酸マンガン（Ｉ，５ｓｒ
）からなる培地２．５ｆを含む３１発発酵へ接種する。

この培養物を１０００ｒ、ｐ、ｍ。

で撹拌しながら２８℃で培養する。メチルチオ酢酸（Ｉ
ｇ）を９６時間目に加え、培養をさらに１１日間続ける
０次いで濾過により菌糸体を除き、アセトン（２Ｘ：ｌ
）、続いて酢酸エチル（２１）で抽出する。アセトン抽
出物をほぼ４００ｍ１まで濃縮し、酢酸エチル抽出物で
３回に分けて抽出する。得られた酢酸エチル層を合わせ
て蒸発すると褐色油状物（４ｇ）が得られ、これをジエ
チルエーテルに溶かし、シリカゲル（Ｉ００ｇ）カラム
へ導入する。

カラムをジエチルエーテルで溶出し、そしてフラクショ
ン５０ｍｆを集める。フラクション１１−１８を合わせ
蒸発すると部分的に精製された物質が得られ、これをさ
らにＣ１８ゾルパックス０ＤＳ（商品名、デュポン）カ
ラム（２１ｍｍＸ２５ｃ鴎）中でクロマトグラフィにか
け、流速を９ｍ１／分でメタノール：水（７７：２３）
の混液で溶出することによりさらに精製する。ｒｇｊ＊
フラクションを合わせ蒸発すると、式（Ｉ）中Ｒ１がＯ
Ｈであり、二重結合が存在せず、そしてＲ２がＳ　ＣＨ
＊でありＲ３がＣＨ３であり、そしてＲ４が４°−（α
−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシル
オキシ基を表わす化合物が白色粉末として得られる：ｍ
、ｐ、１０５−１１２℃。生成物の構造は迅速原子衝撃
質量分析により確認される。この分析は、トリエチレン
グリコールと固体塩化ナトリウムのサンプルマトリック
スを用いて、ＶＧモデル７０７０Ｅ質量分析器にて行な
われる。

（Ｍ＋Ｎａ）＋はｍ／ｅ９３１に観察される（理論値９
３１）、　　　’ 電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントの輸／ｅ値は次の
とおりである：３２７，３０９，２４３，２２５，２１
５゜１４５．１２７，１１３．９５および８７゜実施例
３ ２５−（２−トリフルオロメチル）プロピルアベルメク
チンＡ２およびＢ２ 実施例１の方法を繰り返すがしかしプロピオン酸ナトリ
ウムの代りに３−トリフルオロメチル酪酸を用いる。粗
製Ａ２誘導体を含むシリカゲルクロマトグラフィから集
めた関係フラクションを、Ｃ１８ゾルパックス０ＤＳ（
商品名、デュポン）カラム＜２１　ｍｍＸ　２５ｃ輸）
のクロマトグラフィにかけ、流速９ｍｌ／分でメタノー
ル：水（７５：２５）の混液で溶出する。フラクション
１６７−１７９を合わせて蒸発すると、式（Ｉ）中Ｒ１
がＯ）（であり、二重結合が不存在であり、Ｒ２が１−
（トリフルオロメチル）エチル基であり、Ｒ３がＣＨ，
であり、Ｒ４が４°−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−
Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である化合物が白色粉末
として得られる：ｍ、ｐ、１３０−１３６℃、生成物の
構造は、迅速原子衝撃質量分析により確認される。これ
はＶＧモデル７０７０Ｅ質量分析器においてトリエチレ
ングリコールと固体塩化ナトリウムとのサンプルマトリ
ックスを用いて行なわれる。

（Ｍ＋Ｎａ）＋はｍ／ｅ９８１に観察される（理論値９
８１）。

電子衝撃質量分析は、ＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器
を用いて行なわれる。主要フラグメントのｍ／ｅ値は次
のとおりである：８５２，３７７．３５９，２９３゜２
７５．２６５，２５７，２４７，２２３，１７９，１４
５，１２７，１１３，１１１および８７゜ 粗製Ｂ２誘導体を含むシリカゲルクロマトグラフィから
の関係フラクションを合わせ、Ｃ−１８ダイナマツクス
（Ｄ　ｙｎａｓａｘ）　（商品名、Ｒａ１ｎｉｎ社）カ
ラム（４１，４ｓｉｓＸ２５ｃ論）中でクロマトグラフ
ィを行ない、流速６０ｍｊ’／分にてメタノール：水（
７３：２７）の混液で溶出する。関連のフラクションを
合わせると、式（Ｉ）中Ｒ１がＯＨであり、二重結合が
存在せず、Ｒ２が１−（トリフルオロメチル）エチル基
であり、Ｒ″がＨであり、Ｒ４が４゛−（α−Ｌ−オレ
アンドロシル）−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である
化合物が白色粉末として得られる：ｍ、ｐ、１５８−１
６０℃、生成物の構造を迅速衝撃質量分析により確認す
る。これはトリエチレングリコールと固形塩化ナトリウ
ムとのサンプルマトリックスを用いてＶＧモデル７０７
０Ｅ質量分析器にて行なわれる。　（Ｍ　＋　Ｎ　ａ）
＋はｒｅ／ｅ９６７で観察される（理論値９６７）。

電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントのｍｌｅ値は次の
とおりである：６３８，３７７．３５９，２９３，２７
５　。

２６５．２６１，２５７，２４７，２２３，１４５，１
２７，１１３，１１１．９５および８７゜ 実施例４ ２５−エチルチオメチルアベルメクチンＡ２実施例１の
方法を行なうが、ただしプロピオン酸ナトリウムの代り
にエチルチオ酢酸を用いる。

ゾルパックス０ＤＳ（商品名、デュポン）カラムでのク
ロマトグラフィの後で、フラクション２４−７２を合わ
せると、式（Ｉ）中Ｒ１がＯＨであり、二重結合が不存
在であり、Ｒ２がエチルチオ基であり、Ｒ３がＣＨｓで
あり、Ｒ４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−Ｌ
−オレアンドロシルオキシ基である化合物が白色粉末と
して得られる二輪、ｐ、２６５−２７０℃（分解）、生
成物の構造は迅速原子衝撃質量分析で行なわれ、これは
トリエチレングリコールと固形塩化ナトリウムのサンプ
ルマトリックスを用いたＶＧモデル７０７０Ｅ質量分析
器にて行なわれる。（Ｍ十Ｎａ）”はｔｓ／ｅ９４５が
ｗｉ察される（理論値９４５）。

電子衝撃質量分析は、ＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器
を用いて行なわれる。主要フラグメントのｍｌｅ値は次
のとおりである：６１６，４７３，３４１，３２３゜２
５７．２３９，２２９，２１１．１８７，１７９，１４
５，１１３および８７゜実施例５ ２５−インブチルアベルメクチンＢ１ 実施例１の方法を行なうが、ただしプロピオン酸ナトリ
ウムの代りに３−メチル酪酸を用いる。

シリカゲルクロマトグラフィからの関連フラクションを
合わせ、Ｃ１８ゾルパックス０ＤＳ（商品名、デュポン
）カラム（２１ｏ＋ｍＸ　２５　ａｍ）でクロマトグラ
フィにかけ、流速９＋＊Ｉｌ／分にてメタノール：水（
８１：１９）の混液で溶出する。フラクション９３−９
８を合わせ蒸発すると、式（Ｉ）中Ｒ１が不存在であり
、二重結合が存在し、Ｒ２がイソプロピル基であり、Ｒ
３がＨであり、Ｒ４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である化合物が白
色粉末として得られる：ｍ、　ｐ、　１２０−１２３℃
。生成物の構造は迅速原子衝撃質量分析により確認され
る。これはトリエチレングリコールと固形塩化ナトリウ
ムとのサンプルマトリックスを用いたＶＧモデル７０７
０Ｅにて行なわれる。（Ｍ＋Ｎａ）＋はｍ　／　Ｃ８９
５が観察される（理論値８９５）。

電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントのｗｌｅ値は次の
とおりである：５Ｂ５，３１９，３０５，２２１，１９
３゜１６９．１４５，１２７，１１３および８７゜実施
例６ ２５−（２−メチルブチル）アベルメクチンＡ２および
Ｂ１ 実施例１の方法を行なうが、ただしプロピオン酸ナトリ
ウムの代りとして３−メチルペンタン酸を用いる。粗製
Ａ２誘導体を含むシリカゲルクロマトグラフィからの関
連フラクションを合わせ、Ｃ−１８ゾルパツクス０ＤＳ
（商品名、デュポン）カラム（２Ｌ　ｍｗａ×２５　ｃ
＋ａ）でクロマトグラフィを行ない、流速９社／分にて
メタノールと水（８０：２０）の混液で溶出する。関連
フラクションを合わせると、式（Ｉ）中ＲＩがＯＨであ
り、二重結きが不存在であり、Ｒ２が第ニブチル基であ
り、Ｒ３がメチル基でありＲ４が４′−（α−Ｌ−オレ
アンドロシル）−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である
化合物が白色粉末として得られる：ｎ、　ｐ、　１２０
−１２５℃、生成物の構造は迅速原子衝撃質量分析によ
り確認される。これはＶＧモデル７０７０Ｅ質量分析器
においてトリエチレングリコールと固形塩化ナトリウム
のサンプルマトリックスを用いて行なわれる。（Ｍ＋Ｎ
ａ）”はｎ／ｅ９４１に観察される（理論値９４１）。

電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントのｗｒ／ｅ値は次
のとおりである：３３７．３１９，２５３，２３５，２
２５゜２０７．１７９，１４５，１１３および８７゜粗
製Ｂ１誘導体を含むシリカゲルクロマトグラフィからの
関連フラクションを会わせ、そしてＣ−１８ウルトラス
フエア（Ｕ　ｌ　ｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　（商品名。

ベックマン）カラム（Ｉ０ｍｍＸ　２５　ｃ＋ｍ）中で
クロマトグラフィにかけ、流速４ｍｌ’／分にてメタノ
ールと水（８５：１５）の混液で溶出する。関連フラク
ションを合わせると、式（Ｉ）中Ｒ１がＨであり、二重
結合が存在し、Ｒ２が第ニブチル基であり、Ｒ３がＩ（
であり、Ｒ４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−
Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である化合物が白色粉末
として得られる：ｍ、　ｐ、　１５８−１６４℃。生成
物の構造は、迅速原子衝撃質量分析により確認される。

これはＶＧモデル７０７０　Ｅ質量分析器において、ト
リエチレングリコールと固形塩化ナトリウムのサンプル
マトリックスを用いて行なわれ、（Ｍ　＋　Ｎ　ａ）”
はｎ＋／ｅ９０９に観察される（理論値９０９）。

電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントのｍ／ｅ値は次の
とおりである：３１９，２３５，２０７，１８３，１４
５゜１１３．９５および８７゜ 実施例７ ２５−ｎ−プロピルアベルメクチンＡ２実施例１の方法
を行なうがただしプロピオン酸ナトリウムの代りとして
ｎ−酪酸を用いる。シリカゲルクロマトグラフィからの
関連フラクションを合わせ、そしてＣ−１８ダイナマツ
クス（Ｄ　ｙｎａｍａｘ）　（商品名、レイニン）カラ
ム（４１，４ｍｍ×２５ｃｍ）中でクロマトグラフィに
かけ、流速４０ｒｎ１／分にて１７０分間にわたるメタ
ノールと水の（７５：２５）から（Ｉ００：Ｏ）への勾
配で溶出する。

１分間毎のフラクションを集めフラクシジン３６と３７
を合わせると、式（Ｉ）中Ｒ１がＯＨであり、二重結合
が不存在であり、Ｒ２がエチル基であり、Ｒ３がメチル
基であり、Ｒ４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）
−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である化合物が白色粉
末として得られる：ｍ、　ｐ。

１５０−１５５℃、生成物の構造は迅速原子衝撃質量分
析により確認され、これはトリエチレングリコールと固
形塩化ナトリウムのサンプルマトリックスを用いてＶＧ
モデル７０７０Ｅ質量分析器にて行なわれる。（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋はｍ／ｅ９１３に観察される（理論値９１３）。

電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントのｍｌｅ値は次の
とおりである：５８４，３０９，２９１，２２５，２０
７゜１９７、ｉ７９，１４５，１１３および８７゜実施
例８ ２５−シクロペンチルメチルアベルメクチンＢ１および
Ｂ２ 実施例１の方法を行なうが、ただしプロピオン酸ナトリ
ウムの代りとしてシクロペンタン酢酸を用いる。１■製
Ｂ１誘導体を含むシリカゲルクロマトグラフィからの関
連フラクションを会わせ、Ｃ−１８ダイナマツクス（商
品名、レイニン）カラム（４１，４ｍｍｘ２５ｃｍ＞で
クロマトグラフィを行ない、６０ｍｅ／分の流速にてメ
タノールと水（８４：１６）の混液で溶出する。関連フ
ラクションを合わせると式（Ｉ）中Ｒ１が不存在であり
、二重結合が存在し、Ｒ２がシクロペンチル基であり、
Ｒ３がＨであり、Ｒ４が４°−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である化合物が
白色粉末として得られる：ｍ、　ｐ、　１４０−１４６
℃。生成物の構造は、迅速原子衝撃質量分析により確認
され、これはトリエチレングリコールと固形塩化ナトリ
ウムのサンプルマトリックスを用いてＶＧモデル７０７
０Ｅ質量分析器中で行なわれる。

（Ｍ＋Ｎａ）＋はｍ／ｅ９２１に観察される（理論値９
２１）。

電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｅ質呈分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントのｍｌｅ値は次の
とおりである＋５９２，３３１，２９５，２５７，２４
７゜２１８．１９５，１４５，１２７，１１３，１１１
．９５および８７゜粗製Ｂ２誘導体を含むシリカゲルク
ロマトグラフィからの関係フラクションを合わせ、Ｃ−
１８ウルトラスフエア（商品名、ベックマン）カラム（
Ｉ０１Ｘ　２５ｃｍ）にてクロマトグラフィを行ない、
流速４ｍ１／分にてメタノールと水（８０：２０＞の混
液で溶出する。関連フラクションを合わせると、式（Ｉ
）中Ｒ１がＯＨであり、二重結合が不存在であり、Ｒ２
がシクロペンチル基であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が４
°−くα−Ｌ−オレアンドロシル）−Ｌ−オレアンドロ
シルオキシ基である化合物が白色粉末として得られる：
ｍ、ｐ、１５５−１６５℃。

生成物の構造は迅速原子衝撃質量分析により確認され、
これはトリエチレングリコールと固形塩化ナトリウムと
のサンプルマトリックスを用いてＶＧモデル７０７０Ｅ
質量分析器にて行なわれる。

（Ｍ＋Ｎａ）＋はｍ／ｅ９３９に観察される（理論値９
３９）。

電子衝撃質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントの細／ｅ値は次の
とおりである：３４９，３３５，３３１，２８９，２６
５゜２８１．２５７，２４７，２３７，２１９４９５，
１７９，１４５，１２７，１１３，１１１゜９５および
８７゜ 実施例９ 水薬剤 前記例のいずれか１の生成物をポリエチレングリコール
（平均分子量３００）に溶かして、水薬剤として使用さ
れる４００μｇ／ｍｅ含有溶液を得る。

実施例１０ 駆虫活性 に、Ｇ、シンブキン（Ｓ　ｉｍｐｋｉｎ）およびＧ、Ｌ
。

コール文（Ｃｏｌｅｓ）によりパラシトロシイ（Ｐａｒ
ａｓｉｔｏｌｏｇｙ）、　１９７９、７９．１９に記載
されているインビトロスクリーニング試験を用いて、カ
エノルハブディティス・エレガンス （ＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉＬｉｓ　　ｅｌｅｇａｎｓ）
に対して駆虫活性を評価する。実施ρ１１〜８の生成物
全てが、ウェル中で０．１μｇ７ｍｌの濃度で寄生虫を
１００％殺した。

実施例１１ 殺昆虫活性 クロバエ（ｂｌｏｗｆｌＦ）のルシリア・クブリナ（Ｌ
ｕｃｉｌｉａ　　ｃｕｐｒｉｎａ）（Ｑ系統）の幼虫段
階に対する活性を、標準方法にしたがって評価する。こ
の方法は初齢幼虫を試験化合物で処理した２紙に接触さ
せることにより行う、試験化合物を最初にアセトン溶液
として紙に塗布する。処理した２紙を次いで新生仔牛血
清１＋ｍｌを含む試験管へ入れ、初齢幼虫を加える。実
施例１〜８の生成物は、Ｌｍｇ／輸２の濃度で２紙へ塗
布した場合幼虫１００％を殺滅した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I ） （式中、２２〜２３位の破線は二重結合が存在しても良
   いことを表わし、その際Ｒ＾１はＨまたはＯＨであり二
   重結合は存在しないか、または二重結合が存在しＲ＾１
   が不存在であるかのいずれかであり； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８のアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ８のアルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８のアルキニル、各アル
   キルまたはアルコキシ部分に１〜６の炭素原子を含むア
   ルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基であり
   、その際前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたは
   アルキニル基のいずれも１個以上のハロゲン原子で置換
   されていてもよく；またはＣ＿３〜Ｃ＿８のシクロアル
   キルまたはＣ＿５〜Ｃ＿８のシクロアルケニル基であり
   、そのいずれか一方が場合によりメチレン基または１個
   以上のＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基またはハロゲン原子
   により置換されていてもよく；または３ないし６員の酸
   素または硫黄含有複素環式環であって、この環は飽和ま
   たは完全もしくは部分不飽和であってよく且つ場合によ
   り１個以上のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基またはハロゲン
   原子で置換されていてよく；またはＳＲ＾５（式中、Ｒ
   ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿８のアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８のア
   ルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８のアルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ８のシクロアルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿８のシクロアルケニ
   ル、フェニルまたは置換フェニル基であって、その際置
   換基はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のア
   ルコキシまたはハロゲン原子であり、または３ないし６
   員の酸素もしくは硫黄含有複素環式環であって、該環は
   飽和または完全もしくは部分不飽和であってよく、また
   場合により１個以上のＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基また
   はハロゲン原子で置換されていてよい。）で表わされる
   基であり； Ｒ＾３は水素原子またはメチル基であり； Ｒ＾４はＨまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
   −Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり；ただし、Ｒ＾
   ４とＲ＾１が両方ともＨであり、且つ二重結合が存在し
   ない場合にはＲ＾２はＨまたはＣＨ＿３ではない。） で表わされる化合物。 ２、Ｒ＾４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
   −Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である請求項１記載の
   化合物。 ３、Ｒ＾２がＳＲ＾５でありＲ＾５がメチル基またはエ
   チル基である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾２がメチル基、イソプロピル基またはｓｅｃ−
   ブチル基である請求項２記載の化合物。 ５、Ｒ＾２が１−（トリフルオロメチル）エチル基であ
   る請求項２記載の化合物。 ６、式：Ｒ＾２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ（式中、Ｒ＾２は前
   記定義のものである。）で表わされる適当なカルボン酸
   またはその塩、エステルもしくはアミドまたはその酸化
   前駆体の存在下に、ストレプトミセス・アベルミティリ
   ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓａ　ｖｅｒｍｉｔｉｌｉ
   ｓ）突然変異体ＡＴＣＣ５３５６７または５３５６８を
   培養し、Ｒ＾１がＯＨで二重結合が存在しないかまたは
   二重結合が存在しＲ＾１が存在せずそしてＲ＾４が４′
   −（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンド
   ロシルオキシ基である式 I で表わされる化合物を単離
   し、そして所望により、二重結合が存在してＲ＾１が存
   在しない生成物を水素添加して二重結合が存在せずＲ＾
   １がＨである式 I で表わされる化合物を得るかまたは
   、加水分解し続いてハロゲン化および還元してＲ＾４が
   Ｈである式（ I ）で表わされる化合物を得ることから
   なる、 請求項１記載の式（ I ）で表わされる化合物の製造方
   法。 ７、不活性希釈剤またはキャリヤーと請求項１〜５のい
   ずれか１項に記載の式（ I ）で表わされる化合物とか
   らなる、外部寄生虫、昆虫、ダニおよび体内寄生虫を含
   むヒトおよび動物における寄生虫感染の治療および予防
   用組成物。 ８、水薬または経口もしくは注射製剤の形または動物用
   飼料または動物飼料添加用予備混合物もしくは補助剤の
   形である請求項７記載の組成物。 ９、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（ I ）で
   表わされる化合物の有効量を、感染または伝染に原因の
   ある有害生物もしくはその生存場所へ適用することから
   なる、動物における寄生虫症状および農業または園芸に
   おける寄生虫伝染を含む昆虫または寄生虫の感染または
   伝染を防除する方法。