JPH01157986A - エチル化アベルメクチン - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P33/10—Anthelmintics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は駆虫薬に関し、さらに詳しくはオレアンドロー
スニ糖基の3′位置と3′位置の一方または両方がメト
キシ基ではなくエトキシ基によって置換されている天然
または非天然のアベルメクチンと、それらの製造法に関
する。
スニ糖基の3′位置と3′位置の一方または両方がメト
キシ基ではなくエトキシ基によって置換されている天然
または非天然のアベルメクチンと、それらの製造法に関
する。
米国特許第4,310,519号と第4.429,04
2号はアベルメクチン、強力な駆虫活性を有する間第3
1267号、第31271号及び第31272号の好気
性発酵によるそれらの産生について述べている。上記の
最後の2菌株はS、アベルミチリスATCC31267
の紫外線照射によって得られた培養物のそれぞれ凍結バ
イアルと凍結乾燥チューブを表す。
2号はアベルメクチン、強力な駆虫活性を有する間第3
1267号、第31271号及び第31272号の好気
性発酵によるそれらの産生について述べている。上記の
最後の2菌株はS、アベルミチリスATCC31267
の紫外線照射によって得られた培養物のそれぞれ凍結バ
イアルと凍結乾燥チューブを表す。
1986年7月16日出願の米国特許出願第88686
7号の対応特許である、1987年3月18日に公開さ
れたヨーロッパ特許第214.731号は天然のすなわ
ち公知のアベルメクチンに類似するが、25位置に新規
な置換基を有する多(の化合物(ここでは非天然アベル
メクチンと呼ぶ)、及びある特定カルボン酸またはその
誘導体感しくは前駆体の存在下でのアベルメクチン産生
微生物の発酵によるそれらの製造法を開示している。前
記の新規なC25置換アペルメクペルミチリスATCC
31267,31271,31272及びNClB12
121である。ヨーロッパ特許第214.731号に述
べられている後から誘導される。半限定培地内で培養す
る場合には新規なC25置換アベルメクチンの収量が改
善される。ATCC31267,31271,3127
2及びNClB12121の各々は新規なC25置換誘
導体の他に、25置換基がイソプロピルまたは(5)
−8716−ブチル(1−メチルプロピル)である公知
のすなわち天然のアベルメクチンも種々な量で産生ずる
。
7号の対応特許である、1987年3月18日に公開さ
れたヨーロッパ特許第214.731号は天然のすなわ
ち公知のアベルメクチンに類似するが、25位置に新規
な置換基を有する多(の化合物(ここでは非天然アベル
メクチンと呼ぶ)、及びある特定カルボン酸またはその
誘導体感しくは前駆体の存在下でのアベルメクチン産生
微生物の発酵によるそれらの製造法を開示している。前
記の新規なC25置換アペルメクペルミチリスATCC
31267,31271,31272及びNClB12
121である。ヨーロッパ特許第214.731号に述
べられている後から誘導される。半限定培地内で培養す
る場合には新規なC25置換アベルメクチンの収量が改
善される。ATCC31267,31271,3127
2及びNClB12121の各々は新規なC25置換誘
導体の他に、25置換基がイソプロピルまたは(5)
−8716−ブチル(1−メチルプロピル)である公知
のすなわち天然のアベルメクチンも種々な量で産生ずる
。
1987年1月23日出願の米国特許出願第6512号
はそれぞれが分枝鎖2−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活性
を有さない、S、アベルミチリス変異株ATCC535
67と53568及びこれらの非天然アベルメクチン製
造への利用を開示している。また、三糖成分にメチル基
の無いアベルメクチンをも含めたB、アベルメクチンの
産生量を高めるために前記菌の発酵にシネフンギン、S
−アデノシル−エチオニン及びS−アデノシルホモシス
ティンのようなO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤を
用いることも開示されている。
はそれぞれが分枝鎖2−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活性
を有さない、S、アベルミチリス変異株ATCC535
67と53568及びこれらの非天然アベルメクチン製
造への利用を開示している。また、三糖成分にメチル基
の無いアベルメクチンをも含めたB、アベルメクチンの
産生量を高めるために前記菌の発酵にシネフンギン、S
−アデノシル−エチオニン及びS−アデノシルホモシス
ティンのようなO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤を
用いることも開示されている。
アベルメクチンの炭素骨格(下記の式(I)に示す)は
アセテート及びプロピオネートから誘導され、天然アベ
ルメクチンのC“25置換基はL−イソロイシン(R=
(,5) −age−ブチル)またはL−バリン(R
=イソプロピル)から誘導される〔フィッシャ(Fis
her)とムロジク(Mrogi+k)の[マクロライ
ド抗生物質(Macroltda A%tibioti
cs )Jアカデミツク・プレス(Acadgtnic
Prgss )(1984)第14章参照〕。
アセテート及びプロピオネートから誘導され、天然アベ
ルメクチンのC“25置換基はL−イソロイシン(R=
(,5) −age−ブチル)またはL−バリン(R
=イソプロピル)から誘導される〔フィッシャ(Fis
her)とムロジク(Mrogi+k)の[マクロライ
ド抗生物質(Macroltda A%tibioti
cs )Jアカデミツク・プレス(Acadgtnic
Prgss )(1984)第14章参照〕。
「公知の」または「天然の」アベルメクチンと3127
1及びATCC31272が産生した、25位置換基が
イソプロピルまたは(S) −set −ブチル(1−
メチルプロピル)であるようなアベルメクチンを意味す
る。25位置換基がイソプロピルまたは5ec−ブチル
(S−形)以外であるアベルメクチンをここでは新規な
または非天然のアベルメクチンと呼ぶ。
1及びATCC31272が産生した、25位置換基が
イソプロピルまたは(S) −set −ブチル(1−
メチルプロピル)であるようなアベルメクチンを意味す
る。25位置換基がイソプロピルまたは5ec−ブチル
(S−形)以外であるアベルメクチンをここでは新規な
または非天然のアベルメクチンと呼ぶ。
上記米国特許に挙げられたS、アベルミチリスの菌株は
C−76とそこで一般的に呼ばれているクラスの物質を
産生する。このクラスにはC−076A16、Alb、
A2cb、A2b、Ela、Blb。
C−76とそこで一般的に呼ばれているクラスの物質を
産生する。このクラスにはC−076A16、Alb、
A2cb、A2b、Ela、Blb。
B 2 a、B2bと表される8種類の密接に関係した
化合物が含まれる。化合物のr、JシリーズはC25置
換基が(S)saC−ブチルである天然アベルメクチン
を表し、「b」シリーズはC25置換基がイソプロピル
である化合物を表す。「A」と「B」の名称はC5を換
基がそれぞれメトキシまたはヒドロキシであるアベルメ
クチンを表す。最後に、数字「1」は22−23位置に
2重結合が存在するアベルメクチンを意味し、数字「2
」は22位置に水素、23位置にヒドロキシを有するア
ベルメクチンを意味する。
化合物が含まれる。化合物のr、JシリーズはC25置
換基が(S)saC−ブチルである天然アベルメクチン
を表し、「b」シリーズはC25置換基がイソプロピル
である化合物を表す。「A」と「B」の名称はC5を換
基がそれぞれメトキシまたはヒドロキシであるアベルメ
クチンを表す。最後に、数字「1」は22−23位置に
2重結合が存在するアベルメクチンを意味し、数字「2
」は22位置に水素、23位置にヒドロキシを有するア
ベルメクチンを意味する。
本出願では、非天然アベルメクチンの25位置換基に関
してこのような識別名称な用いない。識別名称A1、A
2、B1、B2は上記天然アベルメクチンの構造特徴に
対応する構造特徴を有する非天然アベルメクチンを表す
ために用いている。
してこのような識別名称な用いない。識別名称A1、A
2、B1、B2は上記天然アベルメクチンの構造特徴に
対応する構造特徴を有する非天然アベルメクチンを表す
ために用いている。
米国特許第4.378.353号はC−076関連化合
物と、紫外線照射によって得られた、S、アベルミチリ
スATCC31272の突然変異株であるMA−521
8の培養によるそれらの製造法とを述べている。この突
然変異体はATCC31780と呼ばれる。前記突然変
異体によって産生されるC−076関連化合物はC−0
76フラン環を有さない。さらに、報告された化合物の
中のある化合物では、オレアンドロース糖成分の一方ま
たは両方が開裂しており、他の化合物では5位置の基が
ケト基に酸化されている。
物と、紫外線照射によって得られた、S、アベルミチリ
スATCC31272の突然変異株であるMA−521
8の培養によるそれらの製造法とを述べている。この突
然変異体はATCC31780と呼ばれる。前記突然変
異体によって産生されるC−076関連化合物はC−0
76フラン環を有さない。さらに、報告された化合物の
中のある化合物では、オレアンドロース糖成分の一方ま
たは両方が開裂しており、他の化合物では5位置の基が
ケト基に酸化されている。
0−メチル基を有さないアベルメクチンを産生jル5.
アベルミチリスの3種類のO−メチルトランスフェラー
ゼ突然変異体は、ルl:’−(R%61)等によって、
1985年8月26〜30日にハンガリーのデプレツセ
ンで開催された「アクチノマイセテスの生物学(Bio
logy of Aetinomyeg −t−a )
Jに関する第6回国際シンポジウムで、及びジュール
マン(Sah%1mas)等によってアンチミー747
頁(1987)に述べられている。最初の種類の突然変
異体はマクロ環式ラクトン環の05ヒドロキシルをメチ
ル化できないために、主としてBアベルメクチンを産生
ずる。第2の種類の突然変異体は3’−0、3’−0−
ビスーデメチルアベルメクチ/(両オレアンドロース単
糖残基の3位置にO−メチル置換基を有さないアベルメ
クチン)を産生ずる。これはデメチルアベルメクチンと
呼ばれる。第3の種類の突然変異体はアベルメクチンの
如何なる位置もメチル化することができない。
アベルミチリスの3種類のO−メチルトランスフェラー
ゼ突然変異体は、ルl:’−(R%61)等によって、
1985年8月26〜30日にハンガリーのデプレツセ
ンで開催された「アクチノマイセテスの生物学(Bio
logy of Aetinomyeg −t−a )
Jに関する第6回国際シンポジウムで、及びジュール
マン(Sah%1mas)等によってアンチミー747
頁(1987)に述べられている。最初の種類の突然変
異体はマクロ環式ラクトン環の05ヒドロキシルをメチ
ル化できないために、主としてBアベルメクチンを産生
ずる。第2の種類の突然変異体は3’−0、3’−0−
ビスーデメチルアベルメクチ/(両オレアンドロース単
糖残基の3位置にO−メチル置換基を有さないアベルメ
クチン)を産生ずる。これはデメチルアベルメクチンと
呼ばれる。第3の種類の突然変異体はアベルメクチンの
如何なる位置もメチル化することができない。
ジュールマン等のフェト・7” Gl り、 (Fed
、 Pr −□ (+6.)44.931頁(1985)ti、S−アデ
ノシルメチオニンのメチル基のC5ヒドロキシ基への転
移を触媒する酵素のアベルメクチンB−0−メチルトラ
ンスフェラーゼを阻害する、シネフンギン、S−アデノ
シルエチオニン及びS−アデノシルホモシスティンのよ
うな物質の存在下でS、アベルミチリスを発酵させるこ
とによるB−アベルメクチンの産生量増加を開示して〜
・る。0−メチルトランスフェラーゼ活性を有さす、ア
ベルメクチンB要素の量ヲ増加させるストレプトマイセ
ス・アベルミチリスも開示されており、ジュールマン等
(1986)に述べられてX、)る。
、 Pr −□ (+6.)44.931頁(1985)ti、S−アデ
ノシルメチオニンのメチル基のC5ヒドロキシ基への転
移を触媒する酵素のアベルメクチンB−0−メチルトラ
ンスフェラーゼを阻害する、シネフンギン、S−アデノ
シルエチオニン及びS−アデノシルホモシスティンのよ
うな物質の存在下でS、アベルミチリスを発酵させるこ
とによるB−アベルメクチンの産生量増加を開示して〜
・る。0−メチルトランスフェラーゼ活性を有さす、ア
ベルメクチンB要素の量ヲ増加させるストレプトマイセ
ス・アベルミチリスも開示されており、ジュールマン等
(1986)に述べられてX、)る。
実際にアベルメクチンアグリコーンA1aとA2aのみ
を産生する突然変異株であるS、アベルミチリスAQL
シー1は、ジュールマン等によってジエイ・アンチパイ
オド(J、A%tt6sat、)1494〜1498頁
(1985)に報告されている。アペルメクチンアグリ
コーンB成分の産生な増加させるシネフンギンの存在下
での5・アベルミチリスAg1y−1の発酵も報告され
ている。同様に、0−メチルトランスフェラーゼの阻害
剤としてのシネフンギンの存在下で発酵するアベルメク
チンの高度産生菌もアグリコーンのC5位置とオレアン
ドロースニ糖成分にO−メチル基を有さないアベルメク
チンを産生じた。
を産生する突然変異株であるS、アベルミチリスAQL
シー1は、ジュールマン等によってジエイ・アンチパイ
オド(J、A%tt6sat、)1494〜1498頁
(1985)に報告されている。アペルメクチンアグリ
コーンB成分の産生な増加させるシネフンギンの存在下
での5・アベルミチリスAg1y−1の発酵も報告され
ている。同様に、0−メチルトランスフェラーゼの阻害
剤としてのシネフンギンの存在下で発酵するアベルメク
チンの高度産生菌もアグリコーンのC5位置とオレアン
ドロースニ糖成分にO−メチル基を有さないアベルメク
チンを産生じた。
ジュールマン等はアンチミクロバイアルエイジエントス
アンド クモセラピー31巻744−747頁(19
87)において、アベルメクチンの三糖基の3′位と3
′位のメチル化はシネフンギンによって阻害されるので
、まだ実証されてはいないが、三糖成分のメチル化には
S−アデノシルメチオニンが関係する確率が高いと述べ
ている。
アンド クモセラピー31巻744−747頁(19
87)において、アベルメクチンの三糖基の3′位と3
′位のメチル化はシネフンギンによって阻害されるので
、まだ実証されてはいないが、三糖成分のメチル化には
S−アデノシルメチオニンが関係する確率が高いと述べ
ている。
上記のような天然アベルメクチンは8ai類の密接に関
係する化合物〔式(IlにおいてR−イソプロピルと(
S) −age−ブチル〕の複雑な混合物として産生さ
れる。これらは実質的に予備成形体で回収されるが(米
国特許第4.42−9.042号参照)、この方法はせ
いぜい実験室的である。
係する化合物〔式(IlにおいてR−イソプロピルと(
S) −age−ブチル〕の複雑な混合物として産生さ
れる。これらは実質的に予備成形体で回収されるが(米
国特許第4.42−9.042号参照)、この方法はせ
いぜい実験室的である。
発酵によって産生されるアベルメクチンは天然も非天然
本同様に、全て三糖成分の3′位と3′位 ゛にメトキ
シ基を有する。溶解性及び/または極性に影i#を与え
る、従って生理的及び生物学的性質に影響を与える置換
基を有するアベルメクチン、特に新規なアベルメクチン
の製造が望ましい目的である。さらに望ましい目的は生
成物の数と複雑さを最少にし、このようにすることによ
って特定アベルメクチンの純度を高めて分離方法を簡単
化することが可能であるように、前記アベルメクチンを
製造することである。
本同様に、全て三糖成分の3′位と3′位 ゛にメトキ
シ基を有する。溶解性及び/または極性に影i#を与え
る、従って生理的及び生物学的性質に影響を与える置換
基を有するアベルメクチン、特に新規なアベルメクチン
の製造が望ましい目的である。さらに望ましい目的は生
成物の数と複雑さを最少にし、このようにすることによ
って特定アベルメクチンの純度を高めて分離方法を簡単
化することが可能であるように、前記アベルメクチンを
製造することである。
アベルメクチンBO−メチルトランスフェラーゼの阻害
剤としてのSAEの使用に関しては開示されているにも
拘らず、三糖基のエチル化剤としてのその価値は開示さ
れていす、SAE存在下でのエチル化アベルメクチンの
形成は言及されていない。アベルメクチン・エチル化剤
としてのSAEの使用は予定されていす、理解されてい
す、またエチル化アベルメクチンの製造は以前の研究者
によって知られていなかった。
剤としてのSAEの使用に関しては開示されているにも
拘らず、三糖基のエチル化剤としてのその価値は開示さ
れていす、SAE存在下でのエチル化アベルメクチンの
形成は言及されていない。アベルメクチン・エチル化剤
としてのSAEの使用は予定されていす、理解されてい
す、またエチル化アベルメクチンの製造は以前の研究者
によって知られていなかった。
S−アデノシルエチオニンの存在下での5.7ベルミチ
リス菌株の発酵によって駆虫性エチル化アベルメクチン
が産生されろことが今回発見された。これらの化合物は
式(I): t OR” 〔式中、22〜23位置の破線は任意の二重結合を表す
; RIはヒドロキシであるが、二重結合が存在しない場合
にのみ存在する; Rz し二I−式 : (BsとR4の各々はメチルまたはエチルであるが、R
3とR′の少な(とも一方はC,Hsである)で示され
る三糖基である; HsはBまたはCM、である; RはC1〜C8、アルキル(任意にC8〜C4アルキル
基によって置換)、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル基がC1
〜C,アルキルであるC3〜C8シクロアルキルアルキ
ル基、C5〜C,シクロアルキルまたはC5〜C,シク
ロアルケニル基(これらのいずれもメチレンまたは01
〜C4アルキル基によって任意に置換される)、または
飽和または完全もしくは不完全不飽和でありC1〜C4
アルキルまたはハロ原子によって任意に置換される、酸
素または硫黄含有三員〜六員複素環である、 但しRがアルキルである場合11CRはイソプロピルま
たはIC−ブチルではない〕 によって示される。
リス菌株の発酵によって駆虫性エチル化アベルメクチン
が産生されろことが今回発見された。これらの化合物は
式(I): t OR” 〔式中、22〜23位置の破線は任意の二重結合を表す
; RIはヒドロキシであるが、二重結合が存在しない場合
にのみ存在する; Rz し二I−式 : (BsとR4の各々はメチルまたはエチルであるが、R
3とR′の少な(とも一方はC,Hsである)で示され
る三糖基である; HsはBまたはCM、である; RはC1〜C8、アルキル(任意にC8〜C4アルキル
基によって置換)、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル基がC1
〜C,アルキルであるC3〜C8シクロアルキルアルキ
ル基、C5〜C,シクロアルキルまたはC5〜C,シク
ロアルケニル基(これらのいずれもメチレンまたは01
〜C4アルキル基によって任意に置換される)、または
飽和または完全もしくは不完全不飽和でありC1〜C4
アルキルまたはハロ原子によって任意に置換される、酸
素または硫黄含有三員〜六員複素環である、 但しRがアルキルである場合11CRはイソプロピルま
たはIC−ブチルではない〕 によって示される。
R3またはR4の一方がエチルであり、他方が水素であ
る式(I)の化合物本本発明に含まれる。前記化合物は
比較的少量で産生される及び/または他の発酵生成物に
よって遮へいされるために、下記の実施例の発酵生成物
中でまだ検出されていないが、SAEの存在下での発酵
中に存在すると考えられる。
る式(I)の化合物本本発明に含まれる。前記化合物は
比較的少量で産生される及び/または他の発酵生成物に
よって遮へいされるために、下記の実施例の発酵生成物
中でまだ検出されていないが、SAEの存在下での発酵
中に存在すると考えられる。
エチル化アベルメクチンは、分枝鎖2−オキソ酸デヒド
ロゲナーゼ活性及び/または分枝鎖アミノ酸トランスア
ミナーゼ活性を有さ々いS・アベルミチリス菌株をS−
アデノシルエチオニン(SAE)の存在下で発酵させる
ことによって産生される。
ロゲナーゼ活性及び/または分枝鎖アミノ酸トランスア
ミナーゼ活性を有さ々いS・アベルミチリス菌株をS−
アデノシルエチオニン(SAE)の存在下で発酵させる
ことによって産生される。
分枝鎖2−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活性ン有さないS
・アベルミチリス菌株は、S・アベルミf IJ 、<
のアベルメクチン産生菌株の突然変異によって、特にS
・アベルミチリスATCC31267、ATCC312
71、ATCC312’12またはNCIB 1212
1の突然変異によって得られる。
・アベルミチリス菌株は、S・アベルミf IJ 、<
のアベルメクチン産生菌株の突然変異によって、特にS
・アベルミチリスATCC31267、ATCC312
71、ATCC312’12またはNCIB 1212
1の突然変異によって得られる。
突然変異株はイソプロピルまたはage−ブチル(S形
)基を有する脂肪酸またはその前駆体を突然変異株の発
酵培地に加える場合を除いて、天然アベルメクチンを合
成することができない。突然変異菌株は適当なプライマ
ー酸または発酵プロセス中でこれに転化可能な化合物を
含む栄養培地中の水性好気性条件下で発酵させた場合に
は、天然アベルメクチンと非天然アベルメクチンの両方
を産生ずることができる。
)基を有する脂肪酸またはその前駆体を突然変異株の発
酵培地に加える場合を除いて、天然アベルメクチンを合
成することができない。突然変異菌株は適当なプライマ
ー酸または発酵プロセス中でこれに転化可能な化合物を
含む栄養培地中の水性好気性条件下で発酵させた場合に
は、天然アベルメクチンと非天然アベルメクチンの両方
を産生ずることができる。
分枝鎖2−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活性を有さないこ
とヲ特徴とする突然変異株は14(:Q、分析に基づい
て突然変異誘発コロニーから選択する。
とヲ特徴とする突然変異株は14(:Q、分析に基づい
て突然変異誘発コロニーから選択する。
この方法では、[”C−1)−2−オキソインカプロン
酸または(140−1) −2−オキソ−3−メチル−
吉草酸または(14C−1) −2−オキソ−3−メチ
ル酪酸の基質から透過性コロニーによって14C□、発
生の無いことが分枝鎖2−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活
性の不存在を示唆する。
酸または(140−1) −2−オキソ−3−メチル−
吉草酸または(14C−1) −2−オキソ−3−メチ
ル酪酸の基質から透過性コロニーによって14C□、発
生の無いことが分枝鎖2−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活
性の不存在を示唆する。
ここで用いる「エチル化アベルメクチン」または「エチ
ル化アベルメクチン類」なる用語は、25位置置換基が
ここに述べるS・アベルミチリス突然変異体によって同
位置において同化され得る基であり、三糖基R2におい
てR3またはR4の少なくとも一方がエチルであるよう
な、上記式TIIで示される化合物を意味する。
ル化アベルメクチン類」なる用語は、25位置置換基が
ここに述べるS・アベルミチリス突然変異体によって同
位置において同化され得る基であり、三糖基R2におい
てR3またはR4の少なくとも一方がエチルであるよう
な、上記式TIIで示される化合物を意味する。
ここに述べる突然変異体はここに開示し例示する方法に
よって非天然アベルメクチンを産生ずるために非常に貴
重である。これらの突然変異体は好ましいエチル化アベ
ルメクチン、すなわちC25置換基がC0〜C4アルキ
ル基によって任意に置換しりC4−06シクロアルキル
またはシクロアルケニル、1−メチルチオエチル、また
は酸素もしくは硫黄含有五員本しくは六員複素環基、特
に3−チエニルまたは3−フリルであるような化合物を
産生することで、特に貴重である。
よって非天然アベルメクチンを産生ずるために非常に貴
重である。これらの突然変異体は好ましいエチル化アベ
ルメクチン、すなわちC25置換基がC0〜C4アルキ
ル基によって任意に置換しりC4−06シクロアルキル
またはシクロアルケニル、1−メチルチオエチル、また
は酸素もしくは硫黄含有五員本しくは六員複素環基、特
に3−チエニルまたは3−フリルであるような化合物を
産生することで、特に貴重である。
本発明の化合物は窒素、炭素、無機塩及び式RCOOE
で示されるプライマー化合物または発酵中に前記化合物
(すなわち前駆体)に転化可能な化合物の同化可能なン
ースを含む水性栄養培地中でのS・アベルミチリス好ま
しくは分枝鎖2−オキン酸デヒドロゲナーゼ活性を有さ
ないS・アベルミチリスの菌株による好気性発酵によっ
て産生される。酸またはこれに転化可能な化合物は接種
の時点または発酵中のある時点で発酵に加える。
で示されるプライマー化合物または発酵中に前記化合物
(すなわち前駆体)に転化可能な化合物の同化可能なン
ースを含む水性栄養培地中でのS・アベルミチリス好ま
しくは分枝鎖2−オキン酸デヒドロゲナーゼ活性を有さ
ないS・アベルミチリスの菌株による好気性発酵によっ
て産生される。酸またはこれに転化可能な化合物は接種
の時点または発酵中のある時点で発酵に加える。
これは−度に全てを加えるまたは発酵中に間隔をおいて
少量ずつ滴加することができる。S−アデノシル−エチ
オニンも接種時にまたは発酵中のある時点に、1度に全
てまたは発酵中に間隔をおいてもしくは連続的に少量ず
つ加えることができる。
少量ずつ滴加することができる。S−アデノシル−エチ
オニンも接種時にまたは発酵中のある時点に、1度に全
てまたは発酵中に間隔をおいてもしくは連続的に少量ず
つ加えることができる。
アベルメクチン生成物の産生は発酵からサンプルを取出
し、有機溶媒で抽出し、クロマトグラフィーによって、
例えば高圧液体クロマトグラフィーを用いて生成物の出
現を追跡することによってモニターすることができる。
し、有機溶媒で抽出し、クロマトグラフィーによって、
例えば高圧液体クロマトグラフィーを用いて生成物の出
現を追跡することによってモニターすることができる。
生成物の収量が最大になるまで、一般には4〜15日間
インキュベーションを続ける。
インキュベーションを続ける。
プライマー化合物(カルボン酸またはこれに転化可能な
化合物)の各泳加の好ましいレベルは0.05〜3.0
t/lである。プライマー化合物は連続的に、間欠的に
または一度に全てを発酵に加えることができる。酸(R
COOH)はこのようなものとして、またはナトリウム
塩、リチウムもしくはアンモニウム塩のような塩として
、または上記で定義したような、酸に転化可能な化合物
として加える。酸は固体である場合には、例えば水また
は((I’S〜C4)アルコールのような、適当な溶媒
に溶解するのが好ましい。SAEは0.01〜0.10
y7tの範囲内のレベルで、好ましくは0.03〜0.
06?/lのレベルで用いられる。
化合物)の各泳加の好ましいレベルは0.05〜3.0
t/lである。プライマー化合物は連続的に、間欠的に
または一度に全てを発酵に加えることができる。酸(R
COOH)はこのようなものとして、またはナトリウム
塩、リチウムもしくはアンモニウム塩のような塩として
、または上記で定義したような、酸に転化可能な化合物
として加える。酸は固体である場合には、例えば水また
は((I’S〜C4)アルコールのような、適当な溶媒
に溶解するのが好ましい。SAEは0.01〜0.10
y7tの範囲内のレベルで、好ましくは0.03〜0.
06?/lのレベルで用いられる。
発酵に用いる培地は、特に025置換基がイソプロピル
または(S) −5ac−ブチルである場合には、炭素
、窒素及び微量元素の同化可能なソースを含む通常の培
地である。C25It換基が非天然基である場合には、
すなわちインプロピルまたは(S)−ロー−ブチルでな
い場合には、発酵培地は特定成分の存在しない培地また
はR基がインプロピルまた“は(S)−ロー−ブチルで
あるプライマー化合物を最少量のみを含む培地である。
または(S) −5ac−ブチルである場合には、炭素
、窒素及び微量元素の同化可能なソースを含む通常の培
地である。C25It換基が非天然基である場合には、
すなわちインプロピルまたは(S)−ロー−ブチルでな
い場合には、発酵培地は特定成分の存在しない培地また
はR基がインプロピルまた“は(S)−ロー−ブチルで
あるプライマー化合物を最少量のみを含む培地である。
好ましくは24〜33℃の範囲内の温度において数日間
発酵させた後、発酵ブイヨンを遠心処理または濾過し、
菌糸体ケーキを好ましくはアセトンかまたはメタノール
で抽出する。溶媒抽出物を濃縮し、生成物を水と混和可
能な有機溶媒(例えば塩化メチレン、酢酸エチル、クロ
ロホルム、ブタノールまたはメチルイソブチルケトン)
中に抽出する。溶媒抽出物を濃縮し、粗生成物を必gに
応じてクロマトグラフィーによって、例えば調製用逆相
クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーによ
ってさらに精製する。
発酵させた後、発酵ブイヨンを遠心処理または濾過し、
菌糸体ケーキを好ましくはアセトンかまたはメタノール
で抽出する。溶媒抽出物を濃縮し、生成物を水と混和可
能な有機溶媒(例えば塩化メチレン、酢酸エチル、クロ
ロホルム、ブタノールまたはメチルイソブチルケトン)
中に抽出する。溶媒抽出物を濃縮し、粗生成物を必gに
応じてクロマトグラフィーによって、例えば調製用逆相
クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーによ
ってさらに精製する。
エチル化アベルメクチン(式(I)の化合物)の生合成
に本発明のS・アベルミチリスが利用することのできる
化合物は式(U−A) RCOOH(u−,4) で示される化合物であジ、発酵プロセス中に(If−4
)に転化可能な化合物を含む。前記化合物はここでは「
プライマー化合物」と呼ぶ。式(n−、()において、
Rはα分枝鎖基であり、−C00Mが付着した炭素原、
子に水素以外の少なくとも2個の他の原子または基が付
着する。この定義は当然、飽和または不飽和の非環式及
び環式基を含み、非環式鎖または環式環の要素として硫
黄または酸素のへテロ原子を任意に有するこのような基
も含む。
に本発明のS・アベルミチリスが利用することのできる
化合物は式(U−A) RCOOH(u−,4) で示される化合物であジ、発酵プロセス中に(If−4
)に転化可能な化合物を含む。前記化合物はここでは「
プライマー化合物」と呼ぶ。式(n−、()において、
Rはα分枝鎖基であり、−C00Mが付着した炭素原、
子に水素以外の少なくとも2個の他の原子または基が付
着する。この定義は当然、飽和または不飽和の非環式及
び環式基を含み、非環式鎖または環式環の要素として硫
黄または酸素のへテロ原子を任意に有するこのような基
も含む。
さらに詳しく説8Ajると、C25置換基になるRはα
分枝C1−〇、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基:アル
キル基がα分枝C,−C,アルキル基であるC、−C,
シクロアルキルアルキル基; cs−c。
分枝C1−〇、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基:アル
キル基がα分枝C,−C,アルキル基であるC、−C,
シクロアルキルアルキル基; cs−c。
シクロアルキルまたはC,−C,シクロアルケニル基〔
いずれもメチレン基または1個以上のC1−C4アルキ
ル基またはハロ原子(フルオロ、クロロ、ヨードもしく
はブロモ)&Cよって任意に置換可能である〕;または
飽和または完全もしくは不完全に不飽和であり、1個以
上のC,−C,アルキルまたはハロ原子によって任意に
置換可能である、酸素または硫黄含有三員〜六員複素環
基であるが、但しRがアルキルである場合にRはイソプ
ロピルまたは5aC−ブチルではない。発酵プロセス中
にRCOOHすなわち前駆体に転化可能な化合物は式(
I[−B) R−(C鵡)、−Z (It−B)で示される
化合物であり、式中Rは上記で定義した通りであり、外
は0.2.4または6であジ、ZバーC1i、OA、
−CIIO,−C1i、NH,、−COOR6−4たは
−COMER’ (R6はBまたはC,−C,アルキル
であり Btは水素、C1’4アルキル、またはアミノ
酸残基、特にアスパラギン酸、グルタミン酸及びメチオ
ニンの残基、例えばそれぞれ−CM (C00M )
CM、C00B 、 −CB (COO1i ) (C
B、)、−COOH,及び−CH(COOH)(CE、
)、SCE、である〕である。
いずれもメチレン基または1個以上のC1−C4アルキ
ル基またはハロ原子(フルオロ、クロロ、ヨードもしく
はブロモ)&Cよって任意に置換可能である〕;または
飽和または完全もしくは不完全に不飽和であり、1個以
上のC,−C,アルキルまたはハロ原子によって任意に
置換可能である、酸素または硫黄含有三員〜六員複素環
基であるが、但しRがアルキルである場合にRはイソプ
ロピルまたは5aC−ブチルではない。発酵プロセス中
にRCOOHすなわち前駆体に転化可能な化合物は式(
I[−B) R−(C鵡)、−Z (It−B)で示される
化合物であり、式中Rは上記で定義した通りであり、外
は0.2.4または6であジ、ZバーC1i、OA、
−CIIO,−C1i、NH,、−COOR6−4たは
−COMER’ (R6はBまたはC,−C,アルキル
であり Btは水素、C1’4アルキル、またはアミノ
酸残基、特にアスパラギン酸、グルタミン酸及びメチオ
ニンの残基、例えばそれぞれ−CM (C00M )
CM、C00B 、 −CB (COO1i ) (C
B、)、−COOH,及び−CH(COOH)(CE、
)、SCE、である〕である。
式(I[−A)化合物の異性体、発酵プロセス中に式(
n−,4)化合物に転化用能な化合物の異性体及びここ
に述べるプロセスへの使用から生ずるC25における異
性体アベルメクチンも本発明に含まれる。
n−,4)化合物に転化用能な化合物の異性体及びここ
に述べるプロセスへの使用から生ずるC25における異
性体アベルメクチンも本発明に含まれる。
R基のソース、すなわちR基がRCOOIiから直接生
ずるかまたは上記前駆体の1つからまたはいずれかの前
駆体から生ずるかはエチル化アベルメクチンの産生にと
って重要ではない。本発明のエチル化アベルメクチン製
造法にとって重要な要件は、好ましいR基が本発明のS
、アベルミチリス菌株によって発酵プロセスに用いられ
ることである。
ずるかまたは上記前駆体の1つからまたはいずれかの前
駆体から生ずるかはエチル化アベルメクチンの産生にと
って重要ではない。本発明のエチル化アベルメクチン製
造法にとって重要な要件は、好ましいR基が本発明のS
、アベルミチリス菌株によって発酵プロセスに用いられ
ることである。
適当な化合物を次に挙げる:
2.3−ジメチル酪酸、
2−メチルヘキサン酸
2−メチルベント−4−エン酸
2−シクロプロピルピロピオン酸
4.4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸リチウム
塩、 4−メチレンシクロヘキサン・カルボン酸3−メチルシ
クロヘキサン・カルボン酸(シス/トランス) 1−シクロペンテン・カルボン酸 1−シクロヘキセン・カルボン酸 テトラヒドロビラン−4−カルボン酸 チオフェン−2−カルボン酸 3−フロン酸 2−クロロチオフェン−4−カルボン酸シクロブタン・
カルボン酸、 シクロペンタン・カルボン酸 シクロヘキサン・カルボン酸 シクロヘプタン・カルボン酸 2−メチルシクロプロパン・カルボン酸3−シクロヘキ
セン−1−カルボン酸 2−メチルチオ・プロピオン酸 2−メチル−4−メトキシ酪酸 チオフェン−3−カルボン酸 ヒドロキシメチルシクロペンタン 3−チオフェンカルボキシアルデヒド 3−シクロヘキシル・プロピオン酸 3−シクロペンチルプロピオン酸 ヒドロキシメチルシクロブタン テトラヒドロチオフェン−3−カルボン散3−シクロペ
ンテルー1−プロパツール3−メチルシクロブタン・カ
ルボン酸リチウム塩3−フルオロシクロブタン・カルボ
ン酸3−メチレンシクロブタン・カルボン酸リチウム2
−メチル−4−メチルチオ酪酸 テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸シクロブチル
メテルアミン エチルシクロブタンカルボキシレート 4−ヒドロキシメチルシクロペンテン 2−(3−チオフェンカルボニル)ピロピオン酸エチル
エステル 5−2−メチルペンタン酸 R−2−メチルペンタン酸 式(1)の化合物の製造に特に有用なS・アベルミチリ
ス突然変異株は、紫外線照射、X線照射、N−メチル−
N’−二トローN−ニトロングアニジン、エチルメタン
スルホネート、亜硝酸及び窒素マスタード、例えばN−
メチルビス(2−クロロエチル)アミン、等による処理
を含めた種々な突然変異誘発剤のいずれかを用いる公知
の方法に従って、ストレプトマイセス・アベルミチリス
種のアベルメクチン産生菌の突然変異によって得られる
。突然変異誘発は天然アベルメクチンを産生できるS、
アベルミチリス(例えばS・アベルミチリスATCC3
1272)の胞子または栄養培養物に対して行うことが
できる。
塩、 4−メチレンシクロヘキサン・カルボン酸3−メチルシ
クロヘキサン・カルボン酸(シス/トランス) 1−シクロペンテン・カルボン酸 1−シクロヘキセン・カルボン酸 テトラヒドロビラン−4−カルボン酸 チオフェン−2−カルボン酸 3−フロン酸 2−クロロチオフェン−4−カルボン酸シクロブタン・
カルボン酸、 シクロペンタン・カルボン酸 シクロヘキサン・カルボン酸 シクロヘプタン・カルボン酸 2−メチルシクロプロパン・カルボン酸3−シクロヘキ
セン−1−カルボン酸 2−メチルチオ・プロピオン酸 2−メチル−4−メトキシ酪酸 チオフェン−3−カルボン酸 ヒドロキシメチルシクロペンタン 3−チオフェンカルボキシアルデヒド 3−シクロヘキシル・プロピオン酸 3−シクロペンチルプロピオン酸 ヒドロキシメチルシクロブタン テトラヒドロチオフェン−3−カルボン散3−シクロペ
ンテルー1−プロパツール3−メチルシクロブタン・カ
ルボン酸リチウム塩3−フルオロシクロブタン・カルボ
ン酸3−メチレンシクロブタン・カルボン酸リチウム2
−メチル−4−メチルチオ酪酸 テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸シクロブチル
メテルアミン エチルシクロブタンカルボキシレート 4−ヒドロキシメチルシクロペンテン 2−(3−チオフェンカルボニル)ピロピオン酸エチル
エステル 5−2−メチルペンタン酸 R−2−メチルペンタン酸 式(1)の化合物の製造に特に有用なS・アベルミチリ
ス突然変異株は、紫外線照射、X線照射、N−メチル−
N’−二トローN−ニトロングアニジン、エチルメタン
スルホネート、亜硝酸及び窒素マスタード、例えばN−
メチルビス(2−クロロエチル)アミン、等による処理
を含めた種々な突然変異誘発剤のいずれかを用いる公知
の方法に従って、ストレプトマイセス・アベルミチリス
種のアベルメクチン産生菌の突然変異によって得られる
。突然変異誘発は天然アベルメクチンを産生できるS、
アベルミチリス(例えばS・アベルミチリスATCC3
1272)の胞子または栄養培養物に対して行うことが
できる。
当業者に周知の方法に従い、ランダムに突然変異誘発し
た多数のコロニーな(14C−1〕−〕2−オキソから
の14CQ2発生に関して検査する生化学的分析法に基
づいて突然変異誘発コロニーを選択この方法は、適当な
栄養培地上のマイクロタイター・プレートの孔の中で突
然変異株コロニーを増殖させ、細胞ケトルエンによって
透過性化し、次に6孔に(’4C−13−2−オキソ酸
(例えば2−オキソインカプロン酸)を加えて発酵上の
雰囲気をI4Co、 K関して検査することから成る。
た多数のコロニーな(14C−1〕−〕2−オキソから
の14CQ2発生に関して検査する生化学的分析法に基
づいて突然変異誘発コロニーを選択この方法は、適当な
栄養培地上のマイクロタイター・プレートの孔の中で突
然変異株コロニーを増殖させ、細胞ケトルエンによって
透過性化し、次に6孔に(’4C−13−2−オキソ酸
(例えば2−オキソインカプロン酸)を加えて発酵上の
雰囲気をI4Co、 K関して検査することから成る。
または、(”C−1:l −2−オキソイソカプロン酸
の代りに(14C−1) −2−オキソ−3−メチル吉
草酸または(”(1’−1) −2−オキソ−3−メチ
ル酪酸を用いることができる。14CQ、の発生は、6
孔の上に湿ったB a (OH )を飽和F紙を置いて
、放出l4CQ、を捕捉し、B a I4CO,をオー
トラジオグラフィーにより検出することによって便利に
検査することができる。分枝鎖2−オキン酸デヒドロゲ
ナーゼ活性を有さない突然変異体はブランクの非接種対
照のオートラジオグラムと大体一致するオートラジオグ
ラムな示す;すなわち突然変異体によって付加的なりα
l4CQ、は生じない。
の代りに(14C−1) −2−オキソ−3−メチル吉
草酸または(”(1’−1) −2−オキソ−3−メチ
ル酪酸を用いることができる。14CQ、の発生は、6
孔の上に湿ったB a (OH )を飽和F紙を置いて
、放出l4CQ、を捕捉し、B a I4CO,をオー
トラジオグラフィーにより検出することによって便利に
検査することができる。分枝鎖2−オキン酸デヒドロゲ
ナーゼ活性を有さない突然変異体はブランクの非接種対
照のオートラジオグラムと大体一致するオートラジオグ
ラムな示す;すなわち突然変異体によって付加的なりα
l4CQ、は生じない。
ここに述べる突然変異株の形態学的及び培養上の特徴は
米国特許第4.429.042号に一般的に述べられて
いる。本発明の突然変異株の明確な特徴は分枝鎖2−オ
キン酸デヒドロゲナーゼ活性を有さないことであり、こ
の特徴はここで述べるように検出することができる。前
記活性を有さないために、突然変異株は脂肪酸RCOO
1i (Rはイソプロピルまたは(S) −5ac−ブ
チルである)または発酵中に前記RCOOHに転化可能
な化合物を実質的に含まない規定培地上で増殖させた場
合に、天然アベルメクチンを産生することができない。
米国特許第4.429.042号に一般的に述べられて
いる。本発明の突然変異株の明確な特徴は分枝鎖2−オ
キン酸デヒドロゲナーゼ活性を有さないことであり、こ
の特徴はここで述べるように検出することができる。前
記活性を有さないために、突然変異株は脂肪酸RCOO
1i (Rはイソプロピルまたは(S) −5ac−ブ
チルである)または発酵中に前記RCOOHに転化可能
な化合物を実質的に含まない規定培地上で増殖させた場
合に、天然アベルメクチンを産生することができない。
アメリカン タイプ カルチャー コレクション(At
r+gricas Type Cu1ture
Co11ection)が実施した分類学的研究は、上
記14(:’O,分析によって選択した2種類の突然変
異株1−3と1iL−026の特徴が米国特許第4.4
29.042号に述べられた親ATCC31272菌株
の特徴と、例外はあるが、密接な関係乞有することを実
証している。
r+gricas Type Cu1ture
Co11ection)が実施した分類学的研究は、上
記14(:’O,分析によって選択した2種類の突然変
異株1−3と1iL−026の特徴が米国特許第4.4
29.042号に述べられた親ATCC31272菌株
の特徴と、例外はあるが、密接な関係乞有することを実
証している。
変異株1−3(ATCC53567)はATCC312
72よりも有意に少ない胞子を形成し、変異株11 L
−026(ATCC53568)は気化菌糸を実際に
有さないが、これが形成するごく僅かな胞子はATCC
31272の性質と同じ性質を有する。また、変異株M
L −026は単独炭素源としてラフィノースを利用で
きるかどうか不定であるが、親菌株と変異株1−3とは
ラフィノースを利用できる。(田願人による実験では、
ラフィノースはこれらの菌株の増殖を支持するように見
えなかった)。変異株ML−026の他の特徴の1つは
、他の2種類の菌株よりも少なくメラニン色素を形成す
ることであり、チロシン寒天上では独特に全くメラニン
色素を生じない。最後に、米国特許第4.429.04
2号のATCC31272に関する記載とは対照的に、
単独炭素源としてスクロースを用いた場合に変異株また
はATCC31272の増殖が検出されない。
72よりも有意に少ない胞子を形成し、変異株11 L
−026(ATCC53568)は気化菌糸を実際に
有さないが、これが形成するごく僅かな胞子はATCC
31272の性質と同じ性質を有する。また、変異株M
L −026は単独炭素源としてラフィノースを利用で
きるかどうか不定であるが、親菌株と変異株1−3とは
ラフィノースを利用できる。(田願人による実験では、
ラフィノースはこれらの菌株の増殖を支持するように見
えなかった)。変異株ML−026の他の特徴の1つは
、他の2種類の菌株よりも少なくメラニン色素を形成す
ることであり、チロシン寒天上では独特に全くメラニン
色素を生じない。最後に、米国特許第4.429.04
2号のATCC31272に関する記載とは対照的に、
単独炭素源としてスクロースを用いた場合に変異株また
はATCC31272の増殖が検出されない。
ストレプトマイセス・アベルミチリスI−3とML−0
26はアメリカン タイプ カルチャーコレクション(
メリーランド州、ロツクヴイル)にブタペスト・条約下
に寄託されており、公認保管所が寄託物の永久性ケ保証
し、本出願に特許が付与された場合には、公衆によるそ
れへの容易な接近?可能にする。これらにはそれぞれス
トレプavermitiLis)AT(1’c 53
567とATCC53568の名称が与えられている。
26はアメリカン タイプ カルチャーコレクション(
メリーランド州、ロツクヴイル)にブタペスト・条約下
に寄託されており、公認保管所が寄託物の永久性ケ保証
し、本出願に特許が付与された場合には、公衆によるそ
れへの容易な接近?可能にする。これらにはそれぞれス
トレプavermitiLis)AT(1’c 53
567とATCC53568の名称が与えられている。
寄託物は本出願の審査中、米国特許庁長官が37 CF
R1,14及び35USC122の下にならびに本出願
の対応物またはその追加特許を出願する画の特許法に従
って資格があると判断した者に入手可能である。
R1,14及び35USC122の下にならびに本出願
の対応物またはその追加特許を出願する画の特許法に従
って資格があると判断した者に入手可能である。
寄託された微生物の公衆による利用性に関する全ての制
限は、特許付与時に、変更可能に除かれる。
限は、特許付与時に、変更可能に除かれる。
本発明の変異株は、適当なブライマー化合物とSAEを
含む栄養培地中で発酵させた場合に、式(Ilの化合物
(Rは使用ブライマー化合物に対応する)または、より
通常の場合には、2種類以上の式(I)化合物の混合物
を産生する。米国特許第4.429.042号で用いら
れている名称に従って、R−アベルメクチンA1、A2
、B1、B2と簡単に、分り易く名づけらねた12種類
までの生成物が産生さする。「R」基は当然、C25置
換基を意味する。例えば、Rがシクロペンチルである場
合には、考えられるアベルメクチンは下記の4fi類の
シクロペンチルアベルメクチンの各々の2種類のモノエ
チル化二糖誘導体と1種類のジエチル化二糖誘導体であ
る: 簡易名称 RI RSアベル
メクチンA2 シクロペンチル 二重結合 Hアベルメク
チンB1 非天然アベルメクチンでは、式(11のC25置換基「
R」がイソプロピルまたは(,5) −5ac−ブチル
以外である。
含む栄養培地中で発酵させた場合に、式(Ilの化合物
(Rは使用ブライマー化合物に対応する)または、より
通常の場合には、2種類以上の式(I)化合物の混合物
を産生する。米国特許第4.429.042号で用いら
れている名称に従って、R−アベルメクチンA1、A2
、B1、B2と簡単に、分り易く名づけらねた12種類
までの生成物が産生さする。「R」基は当然、C25置
換基を意味する。例えば、Rがシクロペンチルである場
合には、考えられるアベルメクチンは下記の4fi類の
シクロペンチルアベルメクチンの各々の2種類のモノエ
チル化二糖誘導体と1種類のジエチル化二糖誘導体であ
る: 簡易名称 RI RSアベル
メクチンA2 シクロペンチル 二重結合 Hアベルメク
チンB1 非天然アベルメクチンでは、式(11のC25置換基「
R」がイソプロピルまたは(,5) −5ac−ブチル
以外である。
二重結合が存在し、OHが存在しない式(1)化合物は
、RIが011であり二重結合が存在しな〜・式(I)
の対応化合物から脱水反応によって代替的に製造するこ
とができる。反応は最初[5及び4′位置のヒドロキシ
基を例えばt−ブチルジメチルシリルオキシアセチル誘
導体として選択的に保護し、次に例えば(4−メチルフ
ェノキシ)チオカルボニルクロリドのような、置換チオ
カルボニルハリドと反応させ、次に例えばトリクロロベ
ンゼンのような高沸点溶媒中で加熱して脱水させること
によって行われる。最後に生成物を脱保護して、不飽オ
ロ化合物を得る。これらの段階は適当な試薬及び反応条
件と共に米国特許第4,328.335号に述べられて
いる。
、RIが011であり二重結合が存在しな〜・式(I)
の対応化合物から脱水反応によって代替的に製造するこ
とができる。反応は最初[5及び4′位置のヒドロキシ
基を例えばt−ブチルジメチルシリルオキシアセチル誘
導体として選択的に保護し、次に例えば(4−メチルフ
ェノキシ)チオカルボニルクロリドのような、置換チオ
カルボニルハリドと反応させ、次に例えばトリクロロベ
ンゼンのような高沸点溶媒中で加熱して脱水させること
によって行われる。最後に生成物を脱保護して、不飽オ
ロ化合物を得る。これらの段階は適当な試薬及び反応条
件と共に米国特許第4,328.335号に述べられて
いる。
RsがBである式(II化合物も、Rsがch、である
対応化合物から脱メチル化によって製造される。
対応化合物から脱メチル化によって製造される。
この反応は5−メトキシ化合物または適当に保護された
その誘導体を酢酸第二水銀によって処理し、生成スる3
−アセトキシエノールエーテルを希酸で加水分解して5
−ケト化合物を得ることによって夫施される。次に、こ
の生成物を例えばホウ水素化ナトリウムによって還元し
て、5−ヒドロキシ訪導体を得る。これらの段階のため
の適当な試薬と反応条件は米国特許第4,423.20
9号に述、 べられている。
その誘導体を酢酸第二水銀によって処理し、生成スる3
−アセトキシエノールエーテルを希酸で加水分解して5
−ケト化合物を得ることによって夫施される。次に、こ
の生成物を例えばホウ水素化ナトリウムによって還元し
て、5−ヒドロキシ訪導体を得る。これらの段階のため
の適当な試薬と反応条件は米国特許第4,423.20
9号に述、 べられている。
R1がHであり、二重結合が存在しない式(Il化合物
は二重結合が存在し、R1が存在し危い対応化合物から
、適当な触媒を用いる選択的触媒水素化によって製造す
ることができる。例えば、ヨーロッパ特許出願公開第0
001689号に述べられているように、トリス(トリ
フェニルホスフィン)ロジウム(11クロリドを用いて
還元を行うことができる。
は二重結合が存在し、R1が存在し危い対応化合物から
、適当な触媒を用いる選択的触媒水素化によって製造す
ることができる。例えば、ヨーロッパ特許出願公開第0
001689号に述べられているように、トリス(トリ
フェニルホスフィン)ロジウム(11クロリドを用いて
還元を行うことができる。
本発明の化合物は、虫下し、外部寄生虫駆除剤、殺虫剤
及び殺ダニ剤として特に用いられる、非常に活性な駆虫
剤である。
及び殺ダニ剤として特に用いられる、非常に活性な駆虫
剤である。
従って、これらの化合物は特に線虫と呼ばわる寄生虫群
によってしばしば惹き起され、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウ
シに大きな経済的損失を与え、家畜及び飼鳥類に不利な
影響を与える嬬虫症を含めた、内部寄生虫によって生ず
る種々な症状の治療に効果的である。これらの化合物は
また、例えばfユ’)IAcAロaデim )、ストロ
ンギロイテス属繞虫属(Entarobtsa) の
ような両脇寄生虫を含めたヒトに感染する種々な寄生虫
ならびに例えば糸状虫及びストロンギロイデス属や旋毛
虫属の腸外期のような、血液、その他の組織及び器官に
検出される寄生虫を含めた、様々な動物種に影響を与え
る他の線虫に対しても効果的である。
によってしばしば惹き起され、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウ
シに大きな経済的損失を与え、家畜及び飼鳥類に不利な
影響を与える嬬虫症を含めた、内部寄生虫によって生ず
る種々な症状の治療に効果的である。これらの化合物は
また、例えばfユ’)IAcAロaデim )、ストロ
ンギロイテス属繞虫属(Entarobtsa) の
ような両脇寄生虫を含めたヒトに感染する種々な寄生虫
ならびに例えば糸状虫及びストロンギロイデス属や旋毛
虫属の腸外期のような、血液、その他の組織及び器官に
検出される寄生虫を含めた、様々な動物種に影響を与え
る他の線虫に対しても効果的である。
これらの化合物は、例えばマダニ、ダニ、アタマジラミ
、ノミ、ハエ、刺虫類及びウシやウマに影響する遊走性
双翅類幼虫のような、特に動物及び鳥類の節足動物外部
寄生虫を含めた、外部寄生虫感染症の治療VCZ要であ
る。
、ノミ、ハエ、刺虫類及びウシやウマに影響する遊走性
双翅類幼虫のような、特に動物及び鳥類の節足動物外部
寄生虫を含めた、外部寄生虫感染症の治療VCZ要であ
る。
これらの化合物はまた、例えばゴキブリ、衣蛾、カツオ
プシムシ及びイエバエのような家庭内害虫に対して有効
であり、また例えばハダニ、アブラムシ、毛虫のような
、貯蔵穀粒及び農作物の害虫に対して及び例えばイナゴ
のような移動性直翅目に対して有効な殺虫剤でもある。
プシムシ及びイエバエのような家庭内害虫に対して有効
であり、また例えばハダニ、アブラムシ、毛虫のような
、貯蔵穀粒及び農作物の害虫に対して及び例えばイナゴ
のような移動性直翅目に対して有効な殺虫剤でもある。
式(1)化合物は予定された特定の用途に対して、また
処置すべき特定の宿主動物種及び関係する寄生虫または
虫に対して適当な製剤として投与する。
処置すべき特定の宿主動物種及び関係する寄生虫または
虫に対して適当な製剤として投与する。
駆虫剤として使用するためには、化合物をカプセル剤、
巨丸剤、錠剤または水薬として経口投与する、または注
射によっであるいは移植物として投与することもできる
。このような製剤は標準的な獣医学的方法に従って慣習
的なやり方で製造する。
巨丸剤、錠剤または水薬として経口投与する、または注
射によっであるいは移植物として投与することもできる
。このような製剤は標準的な獣医学的方法に従って慣習
的なやり方で製造する。
従って、カプセル剤、巨丸剤または錠剤は有効成分を適
当な微粉状希釈剤またはキャリヤーと、付加的に例えば
殿粉、ラクトース、メルク、ステアリン酸マグネシウム
等のような崩壊剤及び/または結合剤を含めて、混合す
ることによって製造することができる。水薬製剤は有効
成分を水溶液中に分散剤または湿潤剤等と共に分散させ
ることによって製造することかでき、注射可能な製剤は
、例えば溶液を血液と等張性にするために充分な塩また
はグルコースのような、他の物質を含む無菌浴液として
製造することができる。これらの製剤では治療すべき宿
主動物種、感染症の′NN変度糎類及び宿主の体重に依
存して、有効成分量を変化させる。一般に経口投与用に
は、単回蓋または分割量として動物体重1Kにつき約0
.001〜10TB9量を1〜5日間投与することで充
分であるが、当然これより多いまたは少ない用量範囲が
指示される場合もあり、このような量も本発明の範囲内
である。
当な微粉状希釈剤またはキャリヤーと、付加的に例えば
殿粉、ラクトース、メルク、ステアリン酸マグネシウム
等のような崩壊剤及び/または結合剤を含めて、混合す
ることによって製造することができる。水薬製剤は有効
成分を水溶液中に分散剤または湿潤剤等と共に分散させ
ることによって製造することかでき、注射可能な製剤は
、例えば溶液を血液と等張性にするために充分な塩また
はグルコースのような、他の物質を含む無菌浴液として
製造することができる。これらの製剤では治療すべき宿
主動物種、感染症の′NN変度糎類及び宿主の体重に依
存して、有効成分量を変化させる。一般に経口投与用に
は、単回蓋または分割量として動物体重1Kにつき約0
.001〜10TB9量を1〜5日間投与することで充
分であるが、当然これより多いまたは少ない用量範囲が
指示される場合もあり、このような量も本発明の範囲内
である。
代替手段として、本発明の化合物を動物の飼料と共に投
与することもでき、このためには濃縮した飼料添加物ま
たはプレミックスを通常の動物飼料と混合するように調
製することができる。
与することもでき、このためには濃縮した飼料添加物ま
たはプレミックスを通常の動物飼料と混合するように調
製することができる。
殺虫剤として使用し、農作物害虫を処置するためには、
これらの化合物をスプレー、ダスト、エマルジョン等と
して標準的な農業的方法罠従って施用する。
これらの化合物をスプレー、ダスト、エマルジョン等と
して標準的な農業的方法罠従って施用する。
の産生
をニュー・パッチ寒天培地(#gw Pat6h Ag
arMadtstn)上で集密的ローン(Cosfls
ast law%)として30℃において12日間増殖
させた。培地の構成は次の通りである: V−8ジユース” 200mCaC0,3
1 寒天 15f H,01000trdVCなるまで補充栄養ブロス
1.ot/lCM3C0ONa ・3E20
1.4 ? / tイソ吉草酸
50m9/lイソ酪酸 50■/L メチル酪酸 50η/l インロイシン2501119/l ロイシン 250■/lバリン
250■/L 微量元素溶液′″′″ 1−/を骨88II類
ノ野菜ジュース(トマト、ニンジン、セロリ、ピーラ、
パセリ、レタス、クレソン及びホウレンソウ)、塩、ア
スコルビン酸、クエン酸、及び天然フレーバーの混合物
。キャンペル スープ・カンパニー (Catnpba
ll 5oup Company ) (=ニーシャー
シー州、カムデン)から入手。
arMadtstn)上で集密的ローン(Cosfls
ast law%)として30℃において12日間増殖
させた。培地の構成は次の通りである: V−8ジユース” 200mCaC0,3
1 寒天 15f H,01000trdVCなるまで補充栄養ブロス
1.ot/lCM3C0ONa ・3E20
1.4 ? / tイソ吉草酸
50m9/lイソ酪酸 50■/L メチル酪酸 50η/l インロイシン2501119/l ロイシン 250■/lバリン
250■/L 微量元素溶液′″′″ 1−/を骨88II類
ノ野菜ジュース(トマト、ニンジン、セロリ、ピーラ、
パセリ、レタス、クレソン及びホウレンソウ)、塩、ア
スコルビン酸、クエン酸、及び天然フレーバーの混合物
。キャンペル スープ・カンパニー (Catnpba
ll 5oup Company ) (=ニーシャー
シー州、カムデン)から入手。
■ 微量元素溶液の組成:
11CLs・6E、0 2.7S’M%SO,・
E、0 4.2?C襲SO,・511,0
0.59C(LC411,Of ll、Bo、 0.62 rC
oCl、・611,0 0.24 fZnC
lt O,68tNa、Mob
、 0.241上記成分を0.I
N HCl l を中に溶解する。
E、0 4.2?C襲SO,・511,0
0.59C(LC411,Of ll、Bo、 0.62 rC
oCl、・611,0 0.24 fZnC
lt O,68tNa、Mob
、 0.241上記成分を0.I
N HCl l を中に溶解する。
このようなプレート3枚から胞子を回収し、0.05M
)リス−マレイン酸緩衝液(pH9,0)20mt中に
懸濁させる。
)リス−マレイン酸緩衝液(pH9,0)20mt中に
懸濁させる。
RN2− N−メfルーN’−ニトローN−二トロン
−グアニジン(NTG) 101n9’に含むバイアル
に胞子懸濁液10−を加えた。バイアルをインキュベー
トし、28℃において60分間振と5し、次に胞子を1
%Na CL浴溶液よって充分に洗浄した。
−グアニジン(NTG) 101n9’に含むバイアル
に胞子懸濁液10−を加えた。バイアルをインキュベー
トし、28℃において60分間振と5し、次に胞子を1
%Na CL浴溶液よって充分に洗浄した。
段階3.洗浄した胞子を1%NGCt中に懸濁させ、等
量の80%エチレングリコールと混合した。この懸濁液
を一20℃で保存して突然変異体の有無を検査する細胞
ソースとして用いた。これは発芽時に約104コロニー
/fItyx生じた。
量の80%エチレングリコールと混合した。この懸濁液
を一20℃で保存して突然変異体の有無を検査する細胞
ソースとして用いた。これは発芽時に約104コロニー
/fItyx生じた。
この胞子ストック?:YpDプレートに拡げて、約10
0コロニー/プレートになるようにした(Y’pD培地
は酵母エキス、バクトペプトン1(Bacto pgp
tona )及びデキストロースの各10y7tと、バ
クト寒天(Bacto agar ) 15 ? /
Lとから成り、オートクレーブ処理前にアB6.9に調
節)。星印をつけた成分はデイフコ ラボラトリーズ(
Difco Laboratories ) (ミシガ
ン州、デトロイト48238 )から入手。
0コロニー/プレートになるようにした(Y’pD培地
は酵母エキス、バクトペプトン1(Bacto pgp
tona )及びデキストロースの各10y7tと、バ
クト寒天(Bacto agar ) 15 ? /
Lとから成り、オートクレーブ処理前にアB6.9に調
節)。星印をつけた成分はデイフコ ラボラトリーズ(
Difco Laboratories ) (ミシガ
ン州、デトロイト48238 )から入手。
段階4.28℃においで2〜3週間増殖させた後に独立
コロニーをプレートから採取して、標準96孔マイクロ
タイター・プレートの6孔に装入した。また、少量のコ
ロニーを新しい寒天培地に貼布し、突然変異体を確認す
る場合に生存細胞として用いる。
コロニーをプレートから採取して、標準96孔マイクロ
タイター・プレートの6孔に装入した。また、少量のコ
ロニーを新しい寒天培地に貼布し、突然変異体を確認す
る場合に生存細胞として用いる。
段階5.6孔に、グルコース1%、カサミノ酸0.1%
、イソ吉草酸、イソ酪酸、2−メチル配酸各0.01%
を含む液体M9塩培地約75μtl加えた。28℃にお
いて数日間インキュベートした後に、分枝鎖2−オキソ
酸デヒドロゲナーゼの有無に関して細胞を分析した。(
M9塩培地各1tはNatHPOa 6 t、KH*P
Oa 39 、 NaC20,5を及ヒNl14CL
1 fを含有する。培地をオートクレーブ処理し、滅菌
したl M MgSO4と0. I M CaCL。
、イソ吉草酸、イソ酪酸、2−メチル配酸各0.01%
を含む液体M9塩培地約75μtl加えた。28℃にお
いて数日間インキュベートした後に、分枝鎖2−オキソ
酸デヒドロゲナーゼの有無に関して細胞を分析した。(
M9塩培地各1tはNatHPOa 6 t、KH*P
Oa 39 、 NaC20,5を及ヒNl14CL
1 fを含有する。培地をオートクレーブ処理し、滅菌
したl M MgSO4と0. I M CaCL。
の各1−を無菌添加する)
段階61M9塩培地中5%トルエンのミクロ懸濁液は、
この混和不能な混合物を短時間超音波処理することによ
って調製した。この懸濁液25−に、(14C−1)−
2−オキソ−イソカプロン酸、2.5マイクロキューリ
ー/−及び10.0マイクロキユ一リー/ミクロモルを
含む溶液1.2m’&加えた。
この混和不能な混合物を短時間超音波処理することによ
って調製した。この懸濁液25−に、(14C−1)−
2−オキソ−イソカプロン酸、2.5マイクロキューリ
ー/−及び10.0マイクロキユ一リー/ミクロモルを
含む溶液1.2m’&加えた。
この線混合物50μt′?:被分析コロニーを含むマイ
クロタイタープレートの6孔に加えた。
クロタイタープレートの6孔に加えた。
段階7.6孔から発生する14CO1を捕捉し、ターポ
アー等が[多重サンプル中の14 CQ 、の簡易検出
方法:突然変異体の迅速検量への応用(C,%van−
iast Method far Detecting
14CO,inMtbltipla Samples
: Applteattos to RapidSc
rmasimg for −Mstasts ) Jな
るタイトルでジエイ、バクト、128.485〜486
頁(1976)に述べている方法によって可視化した。
アー等が[多重サンプル中の14 CQ 、の簡易検出
方法:突然変異体の迅速検量への応用(C,%van−
iast Method far Detecting
14CO,inMtbltipla Samples
: Applteattos to RapidSc
rmasimg for −Mstasts ) Jな
るタイトルでジエイ、バクト、128.485〜486
頁(1976)に述べている方法によって可視化した。
活性な分枝鎖2−オキソ酸デヒドロゲナーゼを有さない
突然変異体は、対照で観察された以上にはBal4CO
,を産生しない。
突然変異体は、対照で観察された以上にはBal4CO
,を産生しない。
Ea”CO,形成の結果としてのオートラジオグラム上
の培地スポットによって示される14CQ、の陽性分析
とスポット無しまたは非常に明色のスポットによって示
される陰性分析との対照を明確にした改良方法は、下記
の修正検査方法を含む。
の培地スポットによって示される14CQ、の陽性分析
とスポット無しまたは非常に明色のスポットによって示
される陰性分析との対照を明確にした改良方法は、下記
の修正検査方法を含む。
独立コロニー(上記段階4参照〕を7〜14日間増殖さ
せた後(2〜3週間の増殖ではなく、上記段階6と7に
よって直接分析)、寒天培地から採取した。上記方法の
段階5は省略する。
せた後(2〜3週間の増殖ではなく、上記段階6と7に
よって直接分析)、寒天培地から採取した。上記方法の
段階5は省略する。
14C()、放出に関してさらに定量的な性質である、
より改良された分析方法では、上記検査方法によって検
出した突然変異株を、グルコース1%と[ジンカサ(S
yneaaa)−bcaa J 0.1%を含むM9塩
培地から成る適当な培地上で増殖させる。
より改良された分析方法では、上記検査方法によって検
出した突然変異株を、グルコース1%と[ジンカサ(S
yneaaa)−bcaa J 0.1%を含むM9塩
培地から成る適当な培地上で増殖させる。
「ジンカサ−bcaa」とは市販カサミノ酸の適当な組
成物を含むが、L−バリン、L−イソロイシン及びL−
ロイシン馨含まないL−アミノ酸の混金物を意味する。
成物を含むが、L−バリン、L−イソロイシン及びL−
ロイシン馨含まないL−アミノ酸の混金物を意味する。
下記参照。)
高細胞密度にまで増殖させた後、細胞をM9塩培地中で
洗浄し、トルエンの乳白色分散液を形成するように超音
波処理した1eもトルエン含有冷・「9塩培地中に再懸
濁させた。細胞を透過性化するために、細胞/緩衝液/
トルエン懸濁液を30℃において40分間インキュベー
トした。次に透過性化細胞をM9塩培地中で洗浄し、最
後KJ19培地緩衝液の初期蓋のイに再懸濁させた。1
回の分析につきこの懸濁液180μtを用いた。
洗浄し、トルエンの乳白色分散液を形成するように超音
波処理した1eもトルエン含有冷・「9塩培地中に再懸
濁させた。細胞を透過性化するために、細胞/緩衝液/
トルエン懸濁液を30℃において40分間インキュベー
トした。次に透過性化細胞をM9塩培地中で洗浄し、最
後KJ19培地緩衝液の初期蓋のイに再懸濁させた。1
回の分析につきこの懸濁液180μtを用いた。
300μtの反応量はトルエン化細胞、チアミンピロホ
スフェートCTPP)0.4mM、袖酢素A(co、4
)0.11 rnM、 =コチンアミドアデニンジヌク
レオチド(NA#)0.68mM、ジチオスレイトール
(DTT)2.6惧M 、 MQ(、’t、 4.1溝
M、 トリス−EC160mAf、 トリス−BCL
60mM。
スフェートCTPP)0.4mM、袖酢素A(co、4
)0.11 rnM、 =コチンアミドアデニンジヌク
レオチド(NA#)0.68mM、ジチオスレイトール
(DTT)2.6惧M 、 MQ(、’t、 4.1溝
M、 トリス−EC160mAf、 トリス−BCL
60mM。
pE7.5、及び(”C−1:)−2−オキソイソカプ
ロニー)6000cpm(マイクロキューリー/ミクロ
モル)を含有した。計数効率は73%であった。反応は
バイアルのネジ込みキャップ中にホワットマン(Wha
tmeLn ) + 4方形戸紙2×2cIrLを押込
ンタ15rIXtシンチレーション・バイアル中で実施
した。この紙は1Mヒアミンヒドロキシド(Iiyam
ina Hydroyaide) (メタノール中メ
テルペンズエトニムヒドロキシドの1M溶液、シグマケ
ミカル社(Sigma Chgmical Co、)
ミズリー州、セントルイス、63178から入手可能
)30μLを含み、反応中に発生する14(’0.を捕
捉する。2時間インキュベートした後に、紙tペックマ
ンアクアゾルl [Backman Aqsaaol
n ) (ユニバーサルCUr4varsaL ) L
SC(液体シフfV−ジョンカウンター)、ニューイン
グランド ヌクレアー リサーチ プロダクツ(New
Engla%dNuclear Re5earch
Prodscta ) マサチュセツツ州ボストン0
2118から入手可能〕1〇−中に浸せきし、この溶媒
中で4時間以上平衡させた後に、 放射能”v液体シン
ナレーションカウンター中で計数した。ブランク対照反
応(すなわち、細胞含まず)は約50〜300 cps
を示す。
ロニー)6000cpm(マイクロキューリー/ミクロ
モル)を含有した。計数効率は73%であった。反応は
バイアルのネジ込みキャップ中にホワットマン(Wha
tmeLn ) + 4方形戸紙2×2cIrLを押込
ンタ15rIXtシンチレーション・バイアル中で実施
した。この紙は1Mヒアミンヒドロキシド(Iiyam
ina Hydroyaide) (メタノール中メ
テルペンズエトニムヒドロキシドの1M溶液、シグマケ
ミカル社(Sigma Chgmical Co、)
ミズリー州、セントルイス、63178から入手可能
)30μLを含み、反応中に発生する14(’0.を捕
捉する。2時間インキュベートした後に、紙tペックマ
ンアクアゾルl [Backman Aqsaaol
n ) (ユニバーサルCUr4varsaL ) L
SC(液体シフfV−ジョンカウンター)、ニューイン
グランド ヌクレアー リサーチ プロダクツ(New
Engla%dNuclear Re5earch
Prodscta ) マサチュセツツ州ボストン0
2118から入手可能〕1〇−中に浸せきし、この溶媒
中で4時間以上平衡させた後に、 放射能”v液体シン
ナレーションカウンター中で計数した。ブランク対照反
応(すなわち、細胞含まず)は約50〜300 cps
を示す。
変異株1−3とこれに似た他の変異株はブランク対照反
応以下のカウントを示したが、親菌株はブランク対照値
よりも数倍高−・カウントを示した。
応以下のカウントを示したが、親菌株はブランク対照値
よりも数倍高−・カウントを示した。
単離
S・アベルミチリスI−3(ATCC53567)を栄
養寒天プレート上で画線培養した。比較的高い発生率で
自然変異体が出現し、その幾つかは30℃における4日
間インキュベーション時に気化菌糸を有さなかった。こ
のような変異体の幾つかを単離し、シクロペンクンカル
ボン酸を加えたAP−51@地上で発酵させた時に非天
然アベルメクチンを産生するか否かを試験した。多くが
天然アベルメクチンl含まない非天然アベルメクチンを
産生じた単離物から、フラスコ実験で親のS・アベルミ
チリスl−3(ATCC53567)よりも高〜・労働
のアベルメクチンを産生じた菌株に確認番号EL−02
6(ATCC5356B)Y割当てた。
養寒天プレート上で画線培養した。比較的高い発生率で
自然変異体が出現し、その幾つかは30℃における4日
間インキュベーション時に気化菌糸を有さなかった。こ
のような変異体の幾つかを単離し、シクロペンクンカル
ボン酸を加えたAP−51@地上で発酵させた時に非天
然アベルメクチンを産生するか否かを試験した。多くが
天然アベルメクチンl含まない非天然アベルメクチンを
産生じた単離物から、フラスコ実験で親のS・アベルミ
チリスl−3(ATCC53567)よりも高〜・労働
のアベルメクチンを産生じた菌株に確認番号EL−02
6(ATCC5356B)Y割当てた。
7t
L−アラニン 3L−アルギニン
4L−アスパラギン酸
6L−システィン IL−
グルタミン酸 20グリシン
IL−ヒスチジン
2L−リシン 7L−メチ
オニン 3L−フェニルアラニン
6L−プロリン 1
0L−セリン 6 L−スレオニン 4L−チロシン
4L−)リブトファン
1混合物をpH7に調節し、無−濾過する。!l
縮物1′jjkを培地99量に加えて、標準使用濃度を
得る。
4L−アスパラギン酸
6L−システィン IL−
グルタミン酸 20グリシン
IL−ヒスチジン
2L−リシン 7L−メチ
オニン 3L−フェニルアラニン
6L−プロリン 1
0L−セリン 6 L−スレオニン 4L−チロシン
4L−)リブトファン
1混合物をpH7に調節し、無−濾過する。!l
縮物1′jjkを培地99量に加えて、標準使用濃度を
得る。
以下で用いる培地の組成を下記に示す。
As−7培地
y7を
希釈殿粉’ 20アルダ
ミン(Ardam4s)pHb5ファーマメディア(P
harmama dta ) ’ 15CaC0
,2 〔ノボエンザイムス(#owa Engy艶l〕コネチ
カット州ウィルトンから入手可能、商標「ターマミル(
Tar惰αmyDJ で販売〕による殿粉から40%
±5%に等しいデキストロースへの加水分解によって調
製。
ミン(Ardam4s)pHb5ファーマメディア(P
harmama dta ) ’ 15CaC0
,2 〔ノボエンザイムス(#owa Engy艶l〕コネチ
カット州ウィルトンから入手可能、商標「ターマミル(
Tar惰αmyDJ で販売〕による殿粉から40%
±5%に等しいデキストロースへの加水分解によって調
製。
b イースト・プロダクツ社(Yeast Produ
cts。
cts。
I%e、) にュージャーシー州りリフトン、0701
2)製。
2)製。
c トレイダースプロティン(Traders Pro
ta−i%)(テネシー州メンフイス38108)製。
ta−i%)(テネシー州メンフイス38108)製。
Na0MによりpE’17.2に調節
AP−5培地
?/1
希釈殿粉 80
アルダミンpH5
に、HPO41
Mg5O,・7H,OI
N a CL IaCOs
7 FeSO4・7E、OO,01 MnCL、・7B、0 0.001:
1sS04・7B 、0 0. OO
IP−2000(消泡剤)′L1m/!/lα ダウケ
ミカル社(The Dow Chemical Co、
)(ミシガン州ミツドランド48640)製。
7 FeSO4・7E、OO,01 MnCL、・7B、0 0.001:
1sS04・7B 、0 0. OO
IP−2000(消泡剤)′L1m/!/lα ダウケ
ミカル社(The Dow Chemical Co、
)(ミシガン州ミツドランド48640)製。
25%Na0E Kよりpliを6.9に調節。
移動相:
水150tnt
アセトニトリル 70m
メタノールで全量を1tに−jる。
カラム:
’Zル) ラス7:r−7(Ultraaphara)
ODS 25儂〔ベックマン インストルーメンツ(B
aek−ma%I*atrxmanta+ カリホル
ニア州フラートン92634−3100) 流速度: 0.75m1/分 検出: 24〇九倶におけるUV 減衰: 4(近似) サンプル希釈剤(D)ニ アセトニトリル35−+メタノール390sdサンプル
: 1、充分に振とうしたブイヨン4dを取り、スピンダウ
ンさせる。
ODS 25儂〔ベックマン インストルーメンツ(B
aek−ma%I*atrxmanta+ カリホル
ニア州フラートン92634−3100) 流速度: 0.75m1/分 検出: 24〇九倶におけるUV 減衰: 4(近似) サンプル希釈剤(D)ニ アセトニトリル35−+メタノール390sdサンプル
: 1、充分に振とうしたブイヨン4dを取り、スピンダウ
ンさせる。
2、ペレットを妨害することな(、できるかぎり多くの
上清を取出す。
上清を取出す。
3、希釈剤4−をペレットに加え、ミックスを撹流して
分散させる。
分散させる。
4、スピンダウンさせ、上清を回収する。
5、上清を濾過し、l1PLCにかける。
例 1゜
エチル化シクロペンチルアベルメクチンS、アベルミチ
リスHL−026(ATCC53568)の凍結バイア
ルを用いて、50〇−じゃま板付きフラスコ(buff
lad flask )中のAs−7培地100rnl
に接種し、28〜30℃において振とうしながら24〜
28時間インキュベートした。次に、この培養物111
1/”i&用いてAP−5(NaCL ?:減じてグル
タミン酸0.6f/lを添加)培地40m1−含む30
0−フラスコに接種した。28〜30℃において振とう
しながら約96時間インキュベートした後、シクロペン
タンカルボン酸(A’a塩)0.4Y/lと5AE0.
03t/lを加えた。312時間サンプルのHpLCク
ロマトグラフィーはエチル化シクロペンチルアベルメク
チンB2、A2、B1が対応するシクロペンチルアベル
メクチンに対して下記の保持時間比を有して存在するこ
とを示した。
リスHL−026(ATCC53568)の凍結バイア
ルを用いて、50〇−じゃま板付きフラスコ(buff
lad flask )中のAs−7培地100rnl
に接種し、28〜30℃において振とうしながら24〜
28時間インキュベートした。次に、この培養物111
1/”i&用いてAP−5(NaCL ?:減じてグル
タミン酸0.6f/lを添加)培地40m1−含む30
0−フラスコに接種した。28〜30℃において振とう
しながら約96時間インキュベートした後、シクロペン
タンカルボン酸(A’a塩)0.4Y/lと5AE0.
03t/lを加えた。312時間サンプルのHpLCク
ロマトグラフィーはエチル化シクロペンチルアベルメク
チンB2、A2、B1が対応するシクロペンチルアベル
メクチンに対して下記の保持時間比を有して存在するこ
とを示した。
モノエチル CP−B2/CP−B2=1.10ジエチ
ル CP−B2/CP−B2=1.23モノエチル
C’ P−A 2 /CP zl 2= 1.10ジ
エチル Cp−A2/Cp−A2=1.26モノエチ
ル CP−B 1/CP−B 1=1.10ジエチル
Cp−BL/CP−B1=1.24cp=シクロペン
チル。
ル CP−B2/CP−B2=1.23モノエチル
C’ P−A 2 /CP zl 2= 1.10ジ
エチル Cp−A2/Cp−A2=1.26モノエチ
ル CP−B 1/CP−B 1=1.10ジエチル
Cp−BL/CP−B1=1.24cp=シクロペン
チル。
例 2゜
エチル化シクロヘキシルアベルメクチンS・アベルミチ
リスML−026(ATCC53568)の凍結バイア
ルを用いて、500sstじやま板付きフラスコ中のA
s−7培地10〇−に接種し、これを28〜30℃にお
いて振とうしながら24〜28時間インキュベートした
。次に、この培養物17!を用いてA P −5(VV
cLCtを減じてグルタミン酸0.6f/l’l(添加
)培地40−を含む300meフラスコに接種した。2
8〜30℃において振とうしながら約96時間インキュ
ベートした後、シクロヘキサンカルボン酸(#g塩)0
.2y7を及び5AE0.03f/Lk加えた。約16
8時開目に、SAEをさらに0.03t/を加えた。
リスML−026(ATCC53568)の凍結バイア
ルを用いて、500sstじやま板付きフラスコ中のA
s−7培地10〇−に接種し、これを28〜30℃にお
いて振とうしながら24〜28時間インキュベートした
。次に、この培養物17!を用いてA P −5(VV
cLCtを減じてグルタミン酸0.6f/l’l(添加
)培地40−を含む300meフラスコに接種した。2
8〜30℃において振とうしながら約96時間インキュ
ベートした後、シクロヘキサンカルボン酸(#g塩)0
.2y7を及び5AE0.03f/Lk加えた。約16
8時開目に、SAEをさらに0.03t/を加えた。
312時間サンプルの1iPLcクロマトグラフイーは
エチル化シクロヘキシルアベルメクチンB2、A2、B
1が対応シクロヘキシル・アベルメクチンに対して次の
保持時間比を有して存在することを示した。
エチル化シクロヘキシルアベルメクチンB2、A2、B
1が対応シクロヘキシル・アベルメクチンに対して次の
保持時間比を有して存在することを示した。
モノエチル CM −B 2/l’H−B 2= 1.
11ジエチル C1i −B 2/C1i −B 2
= 1.25モノエチル C1i −A 2/CM−A
2= 1.11モノエチル CM−A 2/C1i
−A 2= 1.13ジエチル CM −B 1/C
1i −B 1= 1.25C1i−シクロヘキシル。
11ジエチル C1i −B 2/C1i −B 2
= 1.25モノエチル C1i −A 2/CM−A
2= 1.11モノエチル CM−A 2/C1i
−A 2= 1.13ジエチル CM −B 1/C
1i −B 1= 1.25C1i−シクロヘキシル。
代 理 人 弁理士 湯 浅 恭 三(外4名)
Claims (16)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、22〜23位置の破線は任意の二重結合を表す
; R^1は二重結合が存在しない場合に、OHであり、二
重結合が存在する場合には、R^1は存在しない;R^
2は式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3とR^4はそれぞれCH_3またはC_
2H_5であるが、R^3とR^4の少なくとも一方は
C_2B_5である)で示される二糖基であり; R^5はHまたはCH_3であり; Rは炭素数3ないし8の、アルキル(任意にC_1−C
_4アルキル基で置換している)、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル;ア
ルキル基がC_2−C_5アルキルであるC_5−C_
8シクロアルキルアルキル基;いずれも任意にメチレン
またはC_1−C_4アルキル基によつて置換されてい
てもよい、C_3−C_8シクロアルキルまたはC_5
−C_8シクロアルケニル基;または飽和または完全も
しくは部分的に不飽和であり、任意にC_1−C_4ア
ルキル基またはハロゲン原子によつて置換されていても
よい、酸素または硫黄含有三員〜六員複素環であるが、
Rがアルキルである場合にRはイソプロピルまたはse
c−ブチルではないものとする〕で示される化合物。 - (2)Rがアルキルである請求項1記載の化合物。
- (3)Rがシクロアルキルである請求項1記載の化合物
。 - (4)Rが三員〜六員の酸素または硫黄含有複素環であ
る請求項1記載の化合物。 - (5)Rがシクロヘキシルであり、R^1が存在せず、
R^5がHである請求項3記載の化合物。 - (6)Rがシクロペンチルであり、R^1がOHであり
、R^5がHである請求項3記載の化合物。 - (7)Rが3−チエニルであり、R^1が存在しない請
求項4記載の化合物。 - (8)Rが3−フリルであり、R^1がOHである請求
項4記載の化合物。 - (9)二糖基R^2のR^3とR^4の各々がエチルで
ある請求項5記載の化合物。 - (10)二糖基R^2のR^3とR^4の各々がエチル
である請求項6記載の化合物。 - (11)Rが3−チエニルであり、二糖基においてR^
3がエチル、R^4がエチルであり、R^5がHである
請求項7記載の化合物。 - (12)Rが3−フリルであり、R^5がHであり、二
糖基においてR^3とR^4の各々がエチルである請求
項8記載の化合物。 - (13)請求項1記載の化合物を不活性な希釈剤または
キャリヤーと共に含む、ヒト及び動物の寄生虫感染症の
治療と予防用の組成物。 - (14)水薬または経口製剤または注射可能な製剤とし
ての請求項13記載の組成物。 - (15)動物飼料に添加するための動物飼料成分、プレ
ミツクスもしくは補足物としての請求項13記載の組成
物。 - (16)寄生虫感染症または寄生虫侵入の原因となる寄
生虫あるいは該寄生虫のいる局所を請求項1記載の化合
物の駆虫量と接触させることから成る寄生虫感染症また
は寄生虫侵入を撲滅する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11868487A | 1987-11-09 | 1987-11-09 | |
US118684 | 1987-11-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01157986A true JPH01157986A (ja) | 1989-06-21 |
JPH0695947B2 JPH0695947B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=22380121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63283548A Expired - Fee Related JPH0695947B2 (ja) | 1987-11-09 | 1988-11-09 | エチル化アベルメクチン |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5387509A (ja) |
EP (1) | EP0316124B1 (ja) |
JP (1) | JPH0695947B2 (ja) |
AT (1) | ATE87926T1 (ja) |
CA (1) | CA1340771C (ja) |
DE (1) | DE3880088T2 (ja) |
DK (1) | DK621688A (ja) |
ES (1) | ES2045146T3 (ja) |
IE (1) | IE62446B1 (ja) |
PT (1) | PT88952B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01160983A (ja) * | 1987-11-14 | 1989-06-23 | Pfizer Ltd | 抗寄生虫剤 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2052173T3 (es) * | 1989-04-11 | 1994-07-01 | Pfizer | Composiciones inyectables que contienen 25-cyclohexil-avermectina b1. |
US6998131B2 (en) * | 1996-09-19 | 2006-02-14 | Merial Limited | Spot-on formulations for combating parasites |
US6426333B1 (en) | 1996-09-19 | 2002-07-30 | Merial | Spot-on formulations for combating parasites |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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PH16612A (en) * | 1977-12-19 | 1983-11-28 | Merck & Co Inc | 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds |
US4203976A (en) * | 1978-08-02 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Sugar derivatives of C-076 compounds |
US4200581A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-29 | Merck & Co., Inc. | Alkyl derivatives of C-076 compounds |
US4429042A (en) * | 1978-09-08 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds |
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-
1988
- 1988-11-07 AT AT88310457T patent/ATE87926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 PT PT88952A patent/PT88952B/pt not_active IP Right Cessation
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