KR910002225B1 - 비-천연 데메틸아베르멕틴 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 구충제, 즉, 비-천연 데메틸아베르멕틴 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,310,519호 및 제4,429,042호에는 강력한 구충 작용을 갖는 관련 제제의 복합체인 아베르멕틴, 및 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis) ; 즉, 에스.아베르미틸리스(S.avermitilis) ATCC 31267, 31271 및 31272 균주의 호기성 발효에 의한 이들의 제조에 대하여 기술하고 있다. 언급된 마지막 2개의 균주는 각기 에스. 아베르미틸리스 ATCC 31267을 자외선 방사하여 수득한 균체각각의 동결 바이얼 및 동결건조 튜브를 의미한다.
1986년 7월 16일 출원된 미합중국 특허원 제886,867호에 상응하는 1987년 3월 18일 공고된 유럽 특허출원 제214,731호는 천연 및 공지된 아베르멕틴과 관련된, 그러나 25-위치에 신규한 치환 그룹을 갖는 일련의 화합물(본 명세서에서는 비-천연 아베르멕틴으로 호칭함), 및 어떠한 특정 카복실산의 존재하에 아베르멕틴 생성 미생물의 발효에 의한 제조방법, 또는 이들의 유도체 및 전구물질을 개시하고 있다.
상술한 신규한 C-25 치환된 아베르멕틴을 생성시키는데 사용된 에스. 아베르미틸리스 미생물은 에스. 아베르미틸리스 ATCC 31267, 31271, 31272 및 NCIB 12121이 다. 유럽 특허출원 제214,731호에 기술된 후자의 미생물은 에스. 아베르미틸리스 ATCC 31271로부터 유도되었다. 이는 세미-디화인드(semi-defined)배지에서 배양되었을 때 C-25 치환된 신규한 아베르멕틴의 증진된 수득량을 제공한다. C-25 치환된 신규한 유도체외에, ATCC 31267, 31271, 31272 및 NCIB 12121 각각은 또한 25-치환체가 이소프로필 또는 (S)-2급-부틸(1-메틸 프로필)인 공지된, 또는 천연 아베르멕틴의 다양한 양을 생산할 수 있다.
아베르멕틴의 탄소 골격(하기 일반식(I)에 나타냄)은 아세테이트 및 프로피오네이트로부터 유도되었으며 천연 아베르멕틴의 C-25 치환체는 L-이소루신(R=(S)-2급-부틸) 또는 L-발린(R=이소프로필)로부터 유도되었다[참조 : Fisher and Morozik, "Macrolide Antibiotics", Academic Press(1984) Ch.14].
"공지된" 또는 "천연의" 아베르멕틴이라 함은 25-위치의 치환체가 이소프로필 또는 (S)-2급-부틸(1-메틸프로필)인, 에스. 아베르미틸리스 ATCC 31267, ATCC 31271 및 ATCC 31272에 의하여 생성된 아베르멕틴을 의미한다. 25-위치 치환체가 이소프로필 또는 2급-부틸(S-형) 이외의 것인 아베르멕틴은 본 명세서에서 신규한 또는 비-천연 아베르멕틴으로 호칭한다.
상기에 언급된 미합중국 특허에서 인용한 에스. 아베르미틸리스 균주는 그 특허에서 일반적으로 C-076으로서 기술된 일종의 물질을 생성시킨다. 이 종류는 C-076, A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a 및 B2b으로서 기술되어지는 8개의 특출한 그러나 밀접하게 관련된 화합물로 구성된다. "a"계열의 화합물은 25-치환체가 (S)-2급-부틸인 천연 아베르멕틴을 의미하며, "b"계열은 25-치환체가 이소프로필인 것을 의미한다. "A" 및 "B"의 표시는 5-치환체가 각기 메톡시 또는 하이드록시인 아베르멕틴을 의미한다. 끝으로, 정수 "1"은 이중결합이 22 내지 23위치에 존재하는 아베르멕틴을 의미한다. "2"는 22-위치에 수소를 및 23-위치에 하이드록시를 갖는 아베르멕틴을 의미한다.
이러한 적용에 있어서 비-천연 아베르멕틴의 25-치환체로서 간주되어지는 동일체는 전혀 사용되지 않는다. 동일체 A1, A2, B1 및 B2는 상기에 지적한 천연 아베르멕틴에 상응하는 구조적 특성을 갖는 비-천연 아베르멕틴으로 계속 언급된다.
측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍한 돌연변이체의 생성은 바실러스 섭틸리스(Bacillussubtilis)[Willecke and Pardee, J. Biol. Chem. 246, 5264-72(1971)] 및 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas Putida)[Martin et al., J. Bacteriology, 115 198-204(1973)]로서 보고되었으나 스트렙토마이세스(streptomyces) 로서 보고된 것은 아니다.
미합중국 특허 제4,285,963호에는 25-위치가 메틸 및 에틸 그룹으로 치환되고 ; 및 23-위치 치환체가 하이드록시인 아베르멕틴 A 유도체를 설명하고 있다. 미합중국 특허 제4,378,353호에는 C-076 관련 화합물 및 자외선 방사에 의하여 이들로부터 수득된 에스. 아베르미틸리스 ATCC 31272의 돌연변이체 균주인 MA-5218의 배양에 의한 제조를 설명하고 있다. 이 돌연변이체는 ATCC 31780과 동일하다. 언급한 돌연변이체에 의하여 생성된 C-076 관련 화합물들은 C-076 푸린 환을 결핍한다. 추가로, 보고된 특정 화합물로서, 다른곳에서 5-위치 그룹이 케토 그룹으로 산화되는 동안 올레안드로즈 슈가 부분의 하나 또는 양쪽이 절단된다.
O-메틸 그룹을 결핍한 아베르멕틴을 생성하는 에스. 아베르미틸리스의 O-메틸트랜스퍼라제 돌연변이체의 3종류가 루비(Ruby) 등에 의하여 보고되었다[6th International symposium on the Biology of Actinomycetes", Debrecen, Hungary, August 26-30(1985) and by Schulman et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 31, 744-7(1987)]. 첫째류는 일차적으로 맥크로사이클 락톤환의 C-5 하이드록시를 메틸화함이 불가능한데 기인한 B아베르멕틴을 생성한다. 둘째류는 3'-O, 3"-O-비스-데메틸아베르멕틴(올레안드로즈 모노사카라이드 잔기 양쪽의 3위치에 O-메틸 치환체를 결핍한 아베르멕틴)을 생성하고, 및 이는 데메틸아베르멕틴으로서 언급한다. 셋째류는 어떠한 위치에서도 메틸화할 수 없다.
문헌[Schulman et al., Fed. Proc. 44, 931(1985)]은 효소 아베르멕틴 B-O-메틸트랜스 퍼라제에 의해 아글리콘 부위의 C-5 하이드록시 그룹의 메틸화를 억제시키는 시네펀진, S-아데노실에티오닌 및 S-아데노실호모시스테인 같은 물질의 존재하에 에스. 아베르미틸라스를 발효함에 의한 B 아베르멕틴의 증량생산을 밝혔다. O-메틸트랜스퍼라제 활성을 결핍하고 아베르멕틴 B 요소의 증진된 양을 산출하는 스트렙토마이세스 아베르미틸러스 또한 밝혀졌으며 셜만 등에 의하여 언급되었다[Antimicrobial Agents and Chemotherapy 29, 620 -624 (1986) ] .
문헌[Schulman et al., J. Antibiot. 38(11), 1494-1498(1985)]은 시네펀진의 존재하에서 발효시 단지 아메르멕틴 아클리콘 A1a 및 A2a를 실제적으로 생성시키는 돌연변이체 균주인 에스. 아베르미틸리스 Agly-1은 아베르멕틴 아클리콘 B성분의 증진된 양을 생성한다고 보고하였다. 또한, 아베르멕틴에 대하여 고생성 균주인 에스. 아베르미틸리스 08은, I-메틸 트랜스퍼라제 억제제로서 시네펀진의 존제하에 발효시, 아글리콘 C-5에서 및 올레안드로즈 디사카라이드 부위에서 O-메틸 그룹을 결핍하는 아베르멕틴을 생성하는 결과를 준다.
에스. 아베르미틸리스의 돌연변이는 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍한 돌연변이체를 생성한다. 이 돌연변이체는 R이 이소프로필 또는 (S)-2급 부틸인 가해진 화합물 RCOOH 또는 발효과정 동안 RCOOH로 전환될 화합물의 존재하에 천연 아베르멕틴의 유효량을 생산할 능력을 더이상 지니지 않는다.
그러나, 놀랍게도 및 예기치 않게도, R이 이소프로필 또는 (S)-2급-부틸, 또는 여기에 인용된 다른 그룹인 가해진 화합물 R-COOH 및 RCOOH의 전구체의 존재하에 발효될 때, 이 돌연변이체는 천연 및 비-천연 아베르멕틴을 생성한다고 밝혀졌다. 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍하고 L-이소루신, L-루신 또는 L-발린을 분해시킬 수 없는 여기에 설명된 돌연변이체들이 광범위한 화합물들을 천연아베르멕틴이 존재하지 않는 비-천연 아베르멕틴의 생성과 함께 아베르멕틴 생합성 경로로 동화시킬 수 있음은 더욱 놀라운 것이다.
지적한대로 천연 아베르멕틴은 8개의 독립된 그러나 관련 화합물인 ; 일반식(I) [R=이소프로필 및(S)-2급-부틸]의 착화합물 혼합물로서 생성된다. 이들은 순차적으로 순수형태(미합중국 특허 제4,429,042호 참조)로 개선되었지만, 그 방법론은 기껏해야 실험실적인 것이다. 유럽 특허출원 제214,731호에 기술된 방법에 따른 비-천연 아베르멕틴의 생성은 이들을 생성시키는데 사용된 에스. 아베르미틸리스 미생물 세포내에서 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 및 아미노산 L-발린 및 L-이소루신의 존재에 기인한 다양한 양으로 몇몇 천연 아베르멕틴을 또한 생성할 것이다. S-아데노실메티오닌의 유도체인 시네펀진의 존재하에 본 발명에 앞서 공지된 에스. 아베르미틸리스 균주의 배양은 데메틸아베르멕틴 A 및 B 계통을 생성시킨다.
생성물 수 및 복잡성을 최소화할 수 있는 천연 또는 비-천연, 아베르멕틴 또는 데메틸아베르멕틴을 생성하기 위한 선택, 이렇게 함에 의하여 선택한 아베르멕틴의 순도를 증가시키고, 이에 따라 분리 방법을 단순화할 수 있음은 본 발명의 바람직한 목표이다.
일반식(I)의 구충제 데메틸아베르멕틴 및 시네펀진의 존재하에 측쇄 2-옥소산 데하이드르게나제 활성및/또는 측쇄 아미노산 트랜스아미나제 활성을 결핍한 에스. 아베르미틸리스 균주의 배양에 의한 이들의 제조방법이 또한 본 발명의 목적이다.
상기식에서, 22 내지 23번 위치의 점선은 임의로 이중결합을 나타내고 ; R1은 하이드록시로 이중결합 부재시에만 존재하며 ; R2는 하기 일반식의 디사카라이드 기이고
[여기에서, R4및 R5각각은 수소 또는 메틸이나, 단, R4및 R5중 적어도 하나는 수소이다] ; R3는 수소 또는 메틸이며 ; R은 α-측쇄 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹 ; 알킬그룹이 α-측쇄 C2-C5알킬 그룹인 C5-C8의 사이클로알킬알킬 그룹 ; 각기 임의로 메틸렌 또는 C1-C4알킬 그룹의 1개 이상 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐그룹 ; 또는 포화되거나, 완전히 또는 부분적으로 불포화되고 임의로 1개 이상의 C1-C4알킬 그룹 또는 할로원자에 의하여 치환된 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클 환이나 ; 단, R이 알킬일 경우, 이는 이소프로필 또는 2급-부틸은 아니다.
측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍한 에스. 아베르미틸리스 균주는 아베르멕틴 생성 균주 에스. 아베르미틸리스의 돌연변이에 의하여, 특히 에스. 아베르미틸리스 ATCC 31267, ATCC 31271, ATCC 31272 또는 NCIB 12121의 돌연변이에 의하여 생성된다. 이소프로필 또는 2급-부틸(S-형) 그룹을 함유한 지방산, 또는 이의 전구체를 돌연변이체가 발효될 배지에 가함 없이 돌연변이체는 천연 아베르멕틴을 합성할 수 없다. 발효 과정에서 적당한 일차산 또는 이로 전환될 화합물을 함유한 영양배지의 수용성 호기성 조건하에서 발효되었을때 이들은 천연 및 비-천연 아베르멕틴을 생성할 수 있다. 시네펀진의 존재하에 발효를 실행함은 하이드록시 그룹 및 하이드록시 그룹들을 포함하고 있는 디사카라이드 부분의 3'- 및/또는 3"-위치에서 메톡시 그룹을 1개 또는 모두 결핍한 데메틸레이티드 A 및 B 아베르멕틴을 생성하게 한다.
측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성의 결핍으로 특성지어지는 이들 돌연변이체들은14CO2분석을 기초한 돌연변이 콜로니로부터 분리된다. 이 과정에서 기질 [14C-1]-2-옥소이소카프로산 또는 [14C-1]-2-옥소-3-메틸-발레르산 또는 [14C-1]-2-옥소-3-메틸부티르산으로부터 투과성인 세포에 의한,14CO2방출의 부재는 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성의 부재를 암시한다.
본 명세서에서 설명한 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍한 돌연변이체들이 시네펀진의 존재하에 아베르멕틴, 특히 비-천연 아베르멕틴 및 데메틸아베르멕틴을 생성할 능력을 보유한다는 것은 놀랍고도 예기치 않던 것이다. 통상적으로 배지에서 생장됐을때 천연 지방산 아실 CoA 유도체들을 생성할 돌연변이체의 불가능은 막총체가 이들 유도체에 의존하거나 또는 전자의 돌연변이체에 의한 2-옥소산 축적이세포독성을 유발할 경우에는 치사 돌연변이체가 될 수 있다. 더우기, 돌연변이체가 결핍하고 있는 효소 활성을 필요로 하는 L-이소루신 및 L-발린의 붕괴 대사 과정으로부터 아세틸 CoA 및 프로피오닐 CoA를 합성할 수 있음은 기대되지 않는다. 상기에 지적한 아베르멕틴 생합성을 위한 이들 아실 CoA 유도체들에 대한 요구조건은 돌연변이체가 비-천연 아베르멕틴 생성시 심하게 손상 받으리란 기대를 유발하나, 놀랍게도 그렇지 않다.
여기서 사용된 "아베르멕틴" 또는 "아베르멕틴들"이란 용어는 일반식(I)에서 25-치환체(R)가 본 발명의 에스. 아베르미틸리스에 의하여 이 위치에서 동화될 어떠한 그룹도 가능함을 제외한 하기한 일반식(I)을 갖는 화합물을 의미한다. 여기서 사용된 "데메틸아베르멕틴"이란 용어는 디사카라이드 부분의 3'-, 3"-위치중 1개 또는 2개 모두 메톡시 보다는 하이드록시에 의하여 치환된 A 및 B 유형의 아베르멕틴들을 의미한다.
여기에 설명된 돌연변이체들은 본 발명에서 밝혀지고 예시한 방법들에 의하여 비-천연 데메틸아베르멕틴을 생성하는데 매우 중요한 것이다. 특히 바람직한 데메틸아베르멕틴, 즉 C-25 유도체가 C1-C4알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-C6사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 ; 1-메틸티오에틸, 또는 산소 또는 황을 함유하는 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 특히 3-티에닐 또는 3-푸라닐인 화합물의 생성에 중요한 것이다.
스트렙토마이세스 아베르미틸리스 종의 아베르멕틴 셍성 요소의 돌연변이체는 자외선 방사, X-선 방사, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘, 에틸메탄 설포네이트, 아질산 및 질소머스터드 [예 : N-메틸비스(2-클로로에틸)아민]를 또는 유사한 처리를 포함한 다양한 돌연변이 유발제 중 하나를 사용한 공지된 방법에 따라 실시되었다. 천연 아베르멕틴(예 : 에스. 아베르미틸리스 ATCC 31272)을 생성할 수 있는 에스. 아베르미틸리스의 포자 또는 영양 생장 배지위에 돌연변이를 유발할 수 있다.
당해 분야의 기술에 잘 공지된 방법들을 따라, 돌연변이 콜로니들을 선택된 [14C-1]-2-옥소 측쇄산[Tabor et al., J. Bact. 128, 485-486, 1976]으로부터14CO2생성을 위한 임의로 돌연변이된 다수의 박테리아 콜로니를 선별함을 허용하는 생화학적 분석법에 기초하여 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제를 결핍한 것으로 선택된다.
이 방법론으로는 적합한 영양 배지 위에서 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)의 벽에 돌연변이 콜로니를 배양시키고, 톨루엔으로 세포를 투과시키고 각 벽에 [14C-1]-2-옥소산(예 : 2-옥소이소카프로산]을 가하고 및14CO2에 대한 발효 압력을 첵크함을 포함한다. 또한, [14C-1]-2-옥소-3-메틸발레르산 또는 [14C-1]-2-옥소-3-메틸부티르산은 [14C-1]-2-옥소-이소카프로산을 대신하여 사용될 수 있다.14CO2의 생성은 습윤 Ba(OH)2-포화 여과지를 각각의 벽면에 놓고 방출이 있다면14CO2방출을 포획 및 Ba14CO3의 감지를 자동방사선 사진술을 이용하여 통상적으로 검증할 수 있다. 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍한 돌연변이체들은 블랭크 대조의 것과 유사한 자동방사선 사진을 보여준다 ; 즉, 이 돌연변이체들에 의하여는 Ba14CO3가 생성되지 않는다.
여기서 설명되는 돌연변이체들의 형태학적 및 배양적 특성들은 일반적으로 미합중국 특허 제4,429,042호에 기술되어 있다. 이 돌연변이체들의 특이할만한 특성물은 여기서 설명한 바와 같이 측정될 특성의 측쇄-2-옥소산 데하이드로게나제를 결핍한 것이다. 상기한 활성의 결핍은 발효 과정동안 R는 이소프로필 또는 (S)-2급-부틸인 지방산 ROOH 또는 ROOH로 전환가능한 화합물과 본질적으로 유리된 정의된 배지상에서 배양 되었을때 돌연변이체가 천연 아베르멕틴을 생성함에 있어 실패를 가져온다. 미합중국 균주 보존 기관(American Type Culture Collection)에 의한 분류학적인 연구는 상기한14CO2분석으로 선택된 I -3 및 HL-026의 2개의 돌연변이 균주가 특정의 예외를 지닌 것을 제외하고는 미합중국 특허 제4,429,042호에 기술된 어버이 ATCC 31272 균주의 것과 밀접한 관계를 가진다는 것을 확신시켜 준다. 따라서, 돌연변이 균주 I-3(ATCC 53567)는 ATCC 31272보다 유의하게 작은 포자 체인을 형성하고, 돌연변이 균주 HL-026(ATCC 53568)은 실질적으로 공기중 균사 및 포자를 피할 수 있으나 이가 생산한 바로 그 얼마간의 포자 체인은 ATCC 31272의 것과 유사한 특성을 보인다. 또한 돌연변이체 HL-026은 유일한 탄소 급원으로서 라피노즈를 이용한 능력을 의심스럽게 하며, 반면 ATCC 31272 균주 및 돌연변이체 I -3 균주는 라피노즈를 이용할 수 있다. 작용에 의한 실험에서, 라피노즈는 이들 균사중 어느것의 생장도 지지하는 것처럼 보이지는 않는다. 돌연변이체 HL-026의 추가의 특성은 다른 2개의 균주보다 멜라닌 색소를 적게 생성시키고 티로신 아가에서는 유일하게 전혀 생상시키지 않는다는 것이다. 끝으로, 미합중국 특허 제4,429,042호에서 ATCC 31272에 대하여 주어진 설명과는 반대로, 유일한 탄소 공급원으로 수크로즈와 함께 돌연변이체 또는 ATCC 31272의 생장을 감지할 수 없었다.
스트렙토마이세스 아베르미틸리스 I-3 및 HL-026은 부다페스트 조약하에서 본 출원이 특허로 허여될 경우 공중에게 용이한 분양 및 영구한 기탁을 제공해줄 공인된 기관인 미합중국 메릴렌드 락벌(Maryland, Rockville, U.S.A.) 소재의 미합중국 균주 보존기관(American Type Culture Collection)에 기탁되어 있다. 이들은 각기 스트렙토마이세스 아베르미틸리스 ATCC 53567[대한민국 기탁기관 : 한국종균협회, 기탁일 : 1988년 1월 9일, 수탁번호 : KFCC-10493] 및 ATCC 53568[대한민국 기탁기관 : 한국종균협회, 기탁일 : 1988년 1월 9일, 수탁번호 : KFCC-10494]로 명명되었다. 본 기탁물은 본 출원의 계류기간중 37CFR 1.14 및 35 USC 122하에 미합중국 특허 및 상표국장 및 본 출원의 상응물, 또는 이의 후속 출원이 출원된 나라의 외국 특허법에 의하여 결정된 자에게 분양 가능하다. 기탁된 미생물 공개의 가능성에 관한 모든 제한들은 특허 허여시 취소할 수 없도록 제거된다.
적절한 프라이머 화합물을 함유하는 영양 배지에 발효시 본 발명의 돌연변이체들은 R이 사용된 프라이머 화합물에 상응하는 일반식(I) 화합물 또는 더욱 통상적인 경우로서 2개 이상의 일반식(I) 화합물의 혼합물을 생성한다. 미합중국 특허 제4,429,042호에서 사용된 명명법을 따라 통상적 통속적으로 R-아베르멕틴 A1, A2, B1 및 B2로서 언급된 4개 이하의 생성물을 수득할 수 있다. 물론 "R-" 그룹은 C-25 치환체를 의미한다. 예를 들어, R이 사이클로펜실이면 4개의 가능한 아베르멕틴들은 다음과 같다 :
시네펀진의 존재하에 상응하는 데메틸아베르멕틴을 수득한다. 데메틸아베르멕틴 A성분 양에 있어 감소 및 데메틸아메르멕틴 B성분의 양에 있어 증가가 일반적으로 관찰된다.
이중결합이 존재하고 OH는 부재하는 일반식(I) 화합물은 또한 탈수반응에 의하여 R1이 OH이고 이중결합이 부재한 일반식(I)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응은 먼저 t-부틸디메틸실릴옥시 아세틸 유도체와 같은 화합물로 "5 및 4" 위치의 하이드록시 그룹을 선택적으로 보호한 다음 (4-메틸페녹시)티오 카보닐 클로라이드와 같은 치환된 티오카보닐 반응시킨후 트리클로로벤젠 같이 비점이 높은 용매에서 가열하여 탈수시키는 방법으로 실시한다. 끝으로 생성물이 불포화 화합물을 생성하도록 보호그룹을 제거한다. 적절한 시약 및 반응 조건들과 함께 이들 과정은 미합중국 특허 제4,328,335호에 기술되어 있다.
R3이 H인 일반식(I) 화합물은 또한 R3이 CH3인 상응하는 화합물로부터 탈메틸화 하여 제조할 수 있다. 이 반응은 5-메톡시 화합물, 또는 적합하도록 이의 보호된 유도체와 아세트산 제2수은과 처리하여 생성된 3-아세톡시 에놀 에테르를 묽은 산으로 가수분해 하여 5-케토 화합물을 수득하는 방법으로 실시한다. 이후 예를들어 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원하여 5-하이드록시 유도체를 수득한다. 이 과정에 적절한 시약 및 반응 조건은 미합중국 특허 제4,423,209호에 설명되어 있다.
R1이 H이고 이중결합이 없는 일반식(Ⅰ) 화합물은 이중결합이 존재하며 R1이 부재한 상응하는 화합물로부터 적절한 촉매를 사용하여 선택성 촉매적 수소화에 의하여 제조한다. 예를 들어, 환원은 유럽 공개특허공보 제0001689호 및 이와 상응하는 1980년 4윌 22일 허여된 미합중국 특허 제4,199,569호에 설명된 바와같이 트리스(트리페닐 포스핀)로듐(I) 클로라이드를 사용하여 수득한다.
일반식(I)의 데메틸아베르멕틴의 생합성을 위한 본 발명의 에스. 아베르미틸리스에 의하여 이용할 수 있는 화합물들은 발효 과정에서 일반식(II-A)로 전환될 화합물을 포함한 일반식(II-A)의 화합물이다.
R - COOH ( II - A )
이 화합물은 여기서 "일차 화합물"로서 언급된다. 일반식(II-A)에서, R은 알파-측쇄 그룹이고, -COOH 그룹이 고착된 이의 탄소원자는 또한 수소와의 적어도 2개의 다른 원자 또는 그룹에 고착되어 있다. 물론, 이 정의는 비환 쇄 또는 사이클 고리의 요소로서 황 또는 산소 헤테로원자를 임의로 갖는 것을 포함하여 포화 및 불포화 비환 및 사이클그룹을 포함한다.
더욱 특이하게는, C-25 치환체가 되는 R은 알파-측쇄된 C3-C8알칼, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹 ; 알킬 그룹이 알파-측쇄된 C2-C5알킬 그룹인 C5-C8사이클로알킬알킬 그룹 ; 각기 임의로 메틸렌 또는 1개 이상의 C1-C4알킬 그룹 또는 할로원자(불소, 염소, 요오드 또는 브롬)에 의하여 치환될 수 있는 C3-C8사이클로알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐 그룹 ; 또는 포화, 또는 완전히 또는 부분적 불포화이고, 임의로 1개 이상의 C1-C4알킬 그룹 또는 할로원자에 의하여 치환된 3 내지 6개원소의 산소 또는 황함유 헤테로사이클 고리일 수 있다.
발효과정에서 RCOOH ; 즉, 전구체로 전환될 화합물들은 일반식(II-B)에서 R이 상기에 정의한 바와같은 일반식(II-B)의 화합물이다 :
R - (CH2)n- Z (II-B)
(n는 0, 2, 4 또는 6이고 : Z는 R5가 H 또는 (C1-6) 알킬인 -CH2OH, -CHO, -CH2NH, COOR5또는 -CONHR6이고 : R6는 수소, (C1-4)알킬, 또는 아미노산, 또는 아미노산, 특히 예를 들어 각기 -CH(COOH)CH2COOH, -CH(COOH)(CH2)2COOH 및 -CH(COOH)(CH2)2SCH3인 아스파트산, 글루탐산 및 메티오닌의 잔기이다).
또한 일반식(II-A) 화합물의 이성체형, 및 발효과정중 이들로 전환될 화합물, 및 여기서 기술된 과정에서 이를 사용하여 수득된 C-25에서의 이성체 아베르멕틴은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 반응은 발효시 질소동화원, 탄소, 무기염 및 일반식 RCOOH 또는 이 화합물로 변환가능 화합물(즉, 전구체)을 함유한 수용성 영양 배지에서 시네펀진 또는 다른 억제제의 존재하에 에스. 아베르미틸리스의 균주, 바람직하게는 측쇄된 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍한 균주를 호기성 발효를 시켜 실시한다. 발효시키는 동안 산 또는 산으로 전환가능한 화합물을 접종 시기 또는 발효 중간에 발효물을 가할수 있다. 발효 동안 모두를 단 1회에 또는 중간중간에 나누어 가할 수 있다. S-아데노실 에티오닌은 발효시 접종기에 또는 다른 기간에, 모두 단번에 또는 몇간격으로 나누어서, 또는 연속적으로 가할 수 있다. 아베르멕틴 생성물의 생산은 발효로부터 샘플을 제거하고, 유기 용매로 추출하여 예를 들면 고속 액체 크로마토그라피를 사용하여 생성물에 따라 탐지할 수 있다. 생성물의 수득이 최대(일반적으로 4 내지 15일의 기간동안)가 될때까지 계속 배양시킨다.
프라이머 화합물(카복실산 또는 이로 전환될 화합물)의 각각 첨가시 바람직한 농도는 0.05 내지 3.5g/ℓ 이다. 프라이머 화합물은 연속적으로, 간헐적으로 또는 모두 한번에 발효액에 가할 수 있다. 상기한 산(RCOOH)은 그 자체로서 또는 나트륨, 리튬 또는 암모늄 염과 같은 염으로서 또는 상기에 정의한 산으로 전환될 화합물로서 가해질 수 있다. 산이 고체인 경우 바람직하게는 물 또는 (C1-4)알코올 같은 적합한 용매에 용해시킨다.
시네펀진을 때때로 및 미생물의 배양에 역효과를 주지 않는 농도로 발효액에 가한다. 실질적으로 약 0.01내지 1.0mM 범위의 양이 사용된다. 이들 량은 바람직하게는 접종후 24 내지 168시간에 발효액에 첨가할수 있다.
발효에 사용된 배지는 탄소, 질소 및 미량 원소의 동화원을 함유한 통상적인 배지일 수 있다. 그러나, 선택된 성분들이 결핍되거나, 또는 R 부분이 이소프로필 또는 (S)-2급-부틸인 프라이머 화합물을 단지 미량으로 함유한 발효 배지를 사용함이 바람직하다.
바람직하게는 24 내지 33℃의 온도 범위에서 몇일간의 기간동안 발효한 후, 발효액을 원심분리 또는 여과하여 균사 응괴를 바람직하게는 아세톤 또는 에탄올로 추출한다, 용매 추출액을 농축하고 난후 바람직한 생성물을 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 부타놀 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 물에 비혼합성인 유기 용매로 추출한다. 용매 추출물을 농축하고 조생성물을 예를 들어 예비역상을 고성능 액체 크로마토그라피를 이용한 크로마토그라피에 의해 필수적으로 추가로 정제한다.
생성물은 일반적으로 일반식(I)에서 R2의 R4및 R4중 1개 또는 모두가 수소이고; R1이 OH이고 이중결합이 부재하거나, R1이 부재하고 이중결합이 존재하고 ; 및 R3이 H 또는 CH3인 일반식( I ) 화합물의 혼합물로서 수득한다. 그러나, 비율은 어느정도까지는 특정 돌연변이체, 일차 화합물 및 사용된 시네펀진의 양 및 이용된 조건들에 의하여 변화될 수 있다.
R 그룹의 급원(즉, 직접 R-COOH에서 오거나 상기의 전구체 또는 어떠한 전구체중 하나로부터 생성된)은 데메틸아베르멕틴의 생성에 중요치 않다. 이들 생성을 위한 본 발명의 과정의 결정적 요소는 바람직한 R 그룹이 발효 과정에서 본 발명의 에스. 아베르미틸리스 균주에 유효하여야 한다는 것이다.
적합한 화합물들은 다음과 같다.
2, 3-디메틸부티르산
2-메틸헥사논산
2-메틸펜트-4-에논산
2-사이클로프로필 프로피온산
4, 4-디플루오로사이클로헥산 카복실산 리튬염
4-메틸렌사이클로헥산 카복실산
3-메틸사이클로헥산 카복실산(시스/트란스)
1-사이클로펜텐 카복실산
1-사이클로헥센 카복실산
테트라하이드로피란-4-카복실산
티오펜-2-카복실산
3-푸로산
2-클로로티오펜-4-카복실산
사이클로부탄 카복실산
사이클로펜탄 카복실산
사이클로헥산 카복실산
사이클로헵탄 카복실산
2-메틸사이클로프로판 카복실산
3-사이클로헥센-1-카복실산
2-메틸티오프로피온산
2-메틸-4-메톡시부티르산
티오펜-3-카복실산
하이드록시메틸사이클로펜탄
3-티오펜 카복스알데하이드
3-사이클로헥실프로피온산
3-사이클로펜틸프로피온산
하이드록시메틸사이클로부탄
테트라히이드로티오펜-3-카복실산
3-사이클로펜틸-1-프로판올
3-메틸사이클로부탄 카복실산 리튬염
3-플루오로사이클로부탄 카복실산
3-메틸렌사이클로부탄 카복실산 리튬염
2-메틸-4-메틸티오부티리산
테트라하이드로티오피란-4-카복실산
사이클로부틸메틸아민
에틸 사이클로부탄카복시레이트
4-하이드록시메틸사이클로펜텐
2-(3-티오펜카보닐)프로피온산 에틸 에스테르
(S)-2-메틸펜타논산
(R)-2-메틸펜타논산
O-메틸트란스퍼라제 돌연변이체들은 여기에 기술한 측쇄-2-옥소산 데하이드로게나제 음성 돌연변이체로부터 수득할 수 있다. 활성 측쇄된 2-옥소산 데하이드로게나제 활성도하에 돌연변이가 O-메틸트랜스퍼라제 돌연변이의 1개 또는 양쪽 모두와 결합된 돌연변이체는, 발효 과정중 RCOOH 화합물 또는 RCOOH로 전환될 화합물을 사용했을때 일차적으로 B 아베르멕틴, 데메틸아베르멕틴 또는 데메틸아베르멕틴 B 화합물을 생성할 에스. 아베르미틸리스 균주를 생성한다. 이들 돌연변이체들은 측쇄된 2-옥소산 데하이드로게나제 활성을 결핍한 여기에 기술한 돌연변이체들을 자외선 및/또는 화학적 돌연변이 유발제(예 : N-메틸-N-니트로소우레탄, 니트로소구아니딘, 에틸메탄 설포네이트) 또는 상기에 열거한 것 같은 다른 인자에 의한 돌연변이에 의하여 수득할 수 있다. 또한, O-메틸트랜스퍼라제 중 1개 또는 양쪽 모두를 결핍한 측쇄된 2-옥소산 데하이드로게나제 양성 돌연변이체들은 UV-빛 또는 돌연변이 유발제로 처리하여 돌연변이를 일으켜 측쇄된 2-옥소산 데하이드로게나제 음성 돌연변이체 및/또는 측쇄된 아미노산 트랜스 아미나제 음성 돌연변이체를 수득한다.
이들 돌연변이체로부터 수득된 비-천연 아베르멕틴은 아글리콘 부위의 C-5 위치에 및/또는 올레안드로즈부위의 C-3' 및/또는 C-3" 위치에 하이드록시 그룹의 존재로 특징지어진다.
상술한 돌연변이체들은 셜만 등에 의해 설명된 방법론에 따라 수행될 수 있다[Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 29, 620-624(1986)]. 공지된 아베르멕틴과 같이 이들은 동일한 목적 및 동일한 방법에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 구충제, 기생충 박멸제, 살충제 살비제로서 특수한 용도를 갖는 높은 활성의 구충제이다.
따라서, 본 화합물은 선충류로서 기술되어진 기생충 그룹에 의해 가장 빈번하게 영향받고 가축 및 가금에 영향을 줄 뿐만 아니라 돼지, 양, 말 및 소에 있어 심하게 경제적 손실을 야기시킬 수 있는, 특히 기생충병을 포함한 체내 기생충에 의해 야기된 여러 병리상태들을 치료하는데 효과적이다. 본 화합물들은 다양한 동물종(種)들에 영향을 주는 예를 들어, 개에 있어 디로필라리아(Dirofilaria) 및 인간에게 영향을 주는 안실로스트마(Ancylostoma), 네카터 (Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트론자로이데스(Strongyloides), 트린키넬라(Trinchinella), 카필라리아(Capillaria), 트리추리스(Trichuris), 엔테로비우스(Enterobius)를 포함한 여러가지 기생충 및 혈액 또는 다른 조직 및 기관에서 발견되는 사상충류 및 스트론지로이드 및 트리키넬라의 장외형을 포함한 다른 선충류에 대하여 또한 효과적이다
본 화합물들은 특히 소 및 말에게 해를 끼칠 수 있는 진드기, 진드기류, 이, 벼룩, 금파리, 쐐기벌레 및 이동 쌍시류 애벌레 같은 동물 및 조류의 절지류 체외기생충을 포함한 체외기생충 감염을 치료하는데 또한 가치가 있다.
본 화합물들은 또한 거미 진드기, 진디물, 모충류와 같은 농작물 및 저장 곡류의 해충에 대하여 유용할뿐만 아니라 바퀴, 옷나방, 동글 수시렁이류 및 집파리와 같은 가정용 해충에 대하여 메뚜기와 같은 이동성 직시류에 대하여 활성인 살충제이다.
일반식(I)의 화합물들은 직면한 특정 용도 및 처리될 숙주 동물 및 기생충 또는 포함된 곤층의 특정 종에 적합한 제형으로서 투여된다. 구충제 용도로 본 화합물들은 캡슐, 거환, 정제 또는 액체 드렌치의 형태로 경구적으로 투여할 수 있으며, 또한 주사 또는 이식제로서 투여될 수 있다. 이러한 제형은 표준 수의학적 실습과 일치한 통상적 방법으로 제조될 수 있다. 따라서 캡슐제, 거환 또는 정제는 활성성분을 추가로 분해제 및/또는 전분, 락토즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 둥과 같은 고착제를 함유하는 적합한 미세하게 분활된 희석제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 드렌치 제형은 분산제 또는 습윤제 등과 함께 수용성 용액상에서 활성성분을 분산에 의하여 제조할 수 있으며, 및 주사용 제형은 혈액과 등장액을 만들 다른 물질, 예를 들어 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 무균 용액의 형태로 제조할 수 있다. 이들 제형은 치료될 동물종. 감염의 심각성 및 유형 및 숙주의 체중에 의해서 활성 화합물의 중량에 따라 변화 시킨다. 일반적으로 경구투여용으로 1회 또는 1내지 5일 동안 분할 복용으로서 주어지는 동물 제중 kg당 약 0.001 내지10mg의 복용량이 만족스러우나, 물론, 이보다 더욱 높은 또는 낮은 복용 범위가 암시된 예들도 있으며 이들은 본 발명의 영역이다.
대치제로서 본 화합물은 동물 사료와 함께 투여될수 있고 이 목적을 위하여는 농축된 사료 부가체 또는 예비 혼합물이 일반적 동물 먹이와 혼합하기 위해 제조되어야 한다.
살충제 용도로 사용하기 위해 및 농업 해충 처리를 위해 본 화합물은 표준 농업 실습과 일치하여 분무제, 분진제, 유제 등으로 사용된다.
측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제 결핍
에스. 아베르미틸리스 I -3(ATCC 53567)의 생성
*는 8가지 채소 즙(토마토, 당근, 셀러리, 비트, 파슬리, 상치, 양갓냉이 및 시금치)과 염, 아스코르브산 및 시트르산 및 천연 향료의 혼합물(Camden, NJ소재의 Campbell Soup company로부터 사용할 수 있다)
제1단계
에스.아베르미틸리스 ATCC 31272를 융합로온으로서 30℃에서 12일 동안 뉴 패치 한천 배지상에서 배양한다. 배지는 다음을 함유한다.
V-8 즙*200ml
CaCO33그람
한천 15그람
H2O 1000ml
영양액 1.0그람/L
아세트산 나트륨. 3H2O 1.4그람/L
이소발레르산 50mg/L
이소부티르산 50mg/L
2-메틸부티르산 50mg/L
이소루신 250mg/L
루 신 250mg/L
발 린 250mg/L
미량 원소 용액**1ml/L
* * 미량 원소 용액의 성분 :
FeCl3ㆍ6H2O 2.7g
MnSO4ㆍH2O 4.2
CuSO4ㆍ5H2O 0.5
CaCl211.0
H3BO30.62
CoCl2ㆍ6H2O 0.24
ZnCl20.68
NaMoO40.24
상기 성분들을 0.1N HCl 1ℓ에 용해시킨다.
포자를 이 3개의 플레이트로부터 따서 pH 9.0인 0.05M 트리스-마레산 완충액 20ml에 현탁시킨다.
제2단계
포자 현탁액 10ml를 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(NTG) 10mg을함유한 바이얼(vial)에 가한다. 이 바이얼을 항온시키고 60분동안 28℃에서 진탕하고 나서 포자를 1% NaCl 용액으로 충분히 세척한다.
제3단계
세척된 포자를 1% NaCl에서 현탁시키고 상당부피의 80% 에틸렌 글리콜과 혼합한다. 이 현탁액을 -20℃에서 저장하고 돌연변이체로 스크린될 세포원으로서 사용한다. 이것은 발아시 약 104콜로니/ml을 갖는다.
이 포자 저장액을 YPD 플레이트에 도말하여 약 100콜로니/플레이트를 수득한다(YPD 매체는 이스트 추출액, 박토 펩톤*및 덱스트로즈 각각을 10g/l ; 및 박토 한천*15g/l를 함유하며 오오토클레이브 전에 pH 6.9로 조정한다). 별표로 표시된 성분들은 Detroit, Michigan 48238 소재의 Difco Laboratories로부터 입수할 수 있다.
제4단계
28℃에서 2내지 3주일 배양한 후 단일 콜로니들을 플레이트로부터 따서 표준 96웰 마이크로타이터의 각각의 웰에 넣는다. 또한, 돌연변이체가 확인될때 생육가능 세포원으로서 제공하기 위해 소량의 콜로니를 신선한 한천 배지에 패취(patch)한다.
제5단계
각 웰에 1% 글루코즈, 0.1% 카사미노산, 및 이소발레르, 이소부티르 및 2-메틸부티르산 각각을 0.01% 함유한 액제 M9 염 배지를 약 75마이크로타이터를 가한다. 28℃에서 몇일간 항온시킨후, 측쇄 2-옥소산 데하이드로 게나제의 존재여부를 분석한다(M9 염 배지의 각 리터(ℓ)당 Na2HPO46g, KH2PO43g, NaCl 0.5g 및 NH4Cl 1g을 함유한다. 이 배지를 오토크레이브 시킨후 살균한 1M MgSO4및 0.1M CaCl2각기1ml를 무균상태로 가한다).
제6단계
M9 염 배지중의 5% 톨루엔 미세 현탁액을 섞이지 않는 혼합물을 초음파 처리하여 제조한다. 이 현탁액 25ml에 [14C-1]-2-옥소-이소카프르산 2.5마이크로퀴리/ml 및 10.0마이크로퀴리/마이크로몰을 함유한 용액 1.2ml를 가한다. 이의 총 혼합물 50마이크로리터를 분석될 콜로니를 함유한 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 가한다.
제7단계
각 웰로부터 생성된14CO2를 취하여 타버(Tabor)등에 의해 설명된 방법에 의하여 이를 인지할 수 있다.[J.Bacteriol.128 485-486(1976)("다중 샘플에 있어14CO2검출을 위한 편리한 방법 : 돌연변이체에 신속한 선출에 적용"이라 표제됨)] 활성 측쇄 2-옥소산 데하이드로게나제를 결핍한 변이체들은 대조 실험에서 관찰된 이상의 Ba14CO3를 생성하지 않는다.
Ba14CO3형성 결과로서 자동방사선사진 상에 어두운 반점에 의해 암시되는14CO2의 양성 분석 및 무반점 또는 매우 밝은 반점으로 지시된 음성 분석의 대조를 증가시킬 더욱 정밀한 방법은 다음의 변형된 선출을 포함한다.
단일 콜로니(제4단계 참조)를 7 내지 14일간 배양한 후 한천 배지로부터 탄다(2 내지 3주 대신 및 상기한 제6단계 및 7단계에 의해 직접 분석됨). 상기의 제5단계 과정은 생략한다.
14CO2발생에 관하여 사실상 정량적인 더더욱 정밀한 분석법은 글루코즈 1% 및 "신카사-bcaa(Syncasa-bcaa)" 0.1%(L-발린, L-이소루신 및 L-루신의 존재 이 공업용 카사이노산의 대략적 조성물과 함께 L-아미노산의 합성 혼합물 ; 하기 참조)와 함께 M9 염 배지를 함유한 적합한 배지상에서 상기한 선출에 의해 검출된 돌연변이체 배양을 함유한다.
고밀도 세포로 배양한후, 세포를 M9 염중에서 세척하고 초음파 처리되어 톨루엔의 우유빛 흰색 분산액을 생성시킬 1% 톨루엔을 함유한 냉각된 M9 염 배지에서 재현탁시킨다. 세포를 투과성으로 하기 위해 30℃에서 40분간 세포/완충액/톨루엔 현탁액을 항온한다. 이후 투과성 세포를 M9 배지 염중에서 세척하고 M9 배지 완충액의 처음 용량의 1/5중에서 재현탁시킨다. 이 현탁액 180마이그로리터를 매분석시 사용한다.
300마이크로리터의 반응 용량은 톨루엔화 세포, 티아민 피로포스페이트(TPP), 0.4mM ; 조효소 A(CoA) 0.11mM ; 니고틴아미드 아데닌 디누클레오타이드(NAD) 0.68mM, 디티오트레이톨(DTT) 2.6mM ; MgCl24.1mM ; 트리스-HCl 60mM ; 트리스-HCl 60mM(pH 7.5) ; 및 [14C-1]-2-옥소이소카프로에이트 6000cpm, 마이크로퀴리/마이크로몰을 함유한다. 계수효율은 73%이다. 반응은 바이얼의 스쿠류 캡(screw cap)에 밀착시킨 2×2cm 와트만(Whatman) #4 용지를 포함한 15ml 신틸레이션 바이얼에서 실시한다. 이 용지는 반응에서 발생되는14CO2를 포획하는 1M 히아민 하이드록사이드(메탄올 중에 메틸벤젠 토늄 하이드록사이드 1M 5. 상기액을 여과하여 HPLC 상에서 수행한다.
천연 아베르멕틴은 이 HPLC 크로마토그라피 방법이 용이하며 각각의 아베르멕틴 피크(peak)의 정체시간은 존재하는 올리고마이신 A에 대해 관찰된 정체시간에 의하여 분류되며 이는 주어진 HPLC 측정에 대한 내부 표준으로서 작용한다. 올리고마이신 A는 거의 항상 에스. 아베르미틸리스 발효의 부산물로서 HPLC에 의하여 관찰되며 본 발명에서 설명한 돌연변이체들이 R이 여기서 정의된바와 같은 산 RCOOH에 유리된 배지에서 및 R이 여기서 정의된 바와 같은 일반식 RCOOH의 산으로 전환가능한 화합물에 유리된 배지에서 배양되었을 때 제시되는 HPLC 상에서 유일한 생성물이다. 전형적으로, 올리고마이신 A의 정체시간은 12.5 내지 14분이다. 보유시간 비(RT)는 아베르멕틴 생성물을 확인 및 수득 비교에 있어 더욱 중요한 기초가 될 수 있다. HPLC 상에 아베르멕틴 생성물 출현의 일반적 순서는 B2, A2, B1 및 A1이다.
B1a 및 A1b는 분석되지 않았음을 주목하라
정체 시간은 올리고마이신 A가 약 12.5 내지 14분간에 출현함과 함께 상기한 날들에 있어서 1 내지 2분의 변이를 보인다.
하기 실시예들에서는 앞서 기술한 HPLC 방법으로 아베르멕틴을 검정한다.
[실시예 1]
탈메틸화된 사이클로헥실 아베르멕틴
에스. 아베르미틸리스 HL-026(ATCC 53568)의 냉동 바이얼을 28 내지 30℃에서 24 내지 28시간 동안 진탕하여 항온시킨 500ml 배플 플라스크 중의 AS-7 배지 100ml를 접종하는데 사용한다. 이후, 이 배지 1ml를 AP-5(NaCl은 적으나 0.6g/l의 글루탐산이 보강됨) 배지 400ml를 함유한 300ml 플라스크를 접종하는데 사용한다. 진탕하여 28 내지 30℃에서 약 96시간 항온한 후, 사이클로헥산 카복실산(나트륨염) 0.2g/l 및 시너펀진 0.1mM을 첨가한다. 샘플을 312시간 HPLC 크로마토그라피함은 이들과 관련된 사이클로헥실아베르멕틴과 비교하여 다음의 지체시간 비율로 제시된 탈메틸화된 사이클로헥실 아베르멕틴 B2, A2 및 B1을 제시한다.
디-Demet CH-B2/CH-B2=0.470
모노-Demet CH-B2/CH-B2=0.515
디-Demet CH-A2/CH-A2=0.466
모노-Demet CH-A2/CH-A2=0.520
디-Demet CH-B1/CH-B1=0.486
모노-Demet CH-B1/CH-B1=0.517
CH = 사이클로헥실
Demet = 탈메틸
[실시예 2]
탈메틸화된 사이클로펜틸 아페르멕틴
에스. 아베르미틸리스 HL-026(ATCC 53568)의 냉동 바이얼을 28 내지 30℃에서 24 내지 28시간 동안 진탕하여 항온시킨 500ml 배플 플라스크 중의 AS-7 배지 100ml를 접종하는데 사용한다. 이후, 이 배지 1ml를 AP-5(NaCl은 적으나 0.6g/l의 글루탐산이 보강됨) 배지 40ml를 함유한 300ml 플라스크를 접종하는데 사용한다. 진탕하여 28 내지 30℃에서 약 96시간 항온한 후, 사이클로 펜탄 카복실산(나트륨염) 0.4g/l 및 시네펜진 0.1mM을 첨가한다. 샘플을 312시간 HPLC 크로마토그라피함은 이들의 상응하는 사이클로펜틸 아베르멕틴과 관련된 다음의 지체시간 비율로 제시된 탈메틸화된 사이클로펜틸 아베르멕틴 B2, A2및 B1을 제시한다.
디-Demet CP-B2/CP-B2=0.519
모노-Demet CP-B2/CP-B2=0.564
디-Demet CP-A2/CP-A2=0.513
모노-Demet CP-A2/CP-A2=0.567
디-Demet CP-B1/CP-B1=0.538
모노-Demet CP-B1/CP-B1=0.593
CP = 사이클로헥실
[실시예 3]
탈메틸화된 사이클로부틸 아베르멕틴
에스. 아베르미틸리스 HL-026(ATCC 53568)의 냉동 바이얼을 28 내지 30℃에서 24 내지 28시간 동안 진탕하여 항온시킨 500ml 배플 플라스크 중의 AS-7 배지 100ml를 접종하는데 사용한다. 이후, 이 배지 1ml를 AP-5(NaCl은 적으나 0.6g/l의 글루탐산이 보강됨) 배지 40ml를 함유한 300ml 플라스크를 접종하는데 사용한다. 진탕하여 28 내지 30℃에서 약 96시간 항온한 후, 사이클로부탄 카복실산(나트륨염) 0.4g/l 및 시네펀진 0.1mM을 첨가한다. 샘플을 312시간 HPLC 크로마토그라피함은 이들의 상응하는 사이클로부틸(CB) 아베르멕틴과 비교하여 다음의 지체시간 비율로 제시된 탈메틸화된 사이클로헥실 아베르멕틴 B2,A2 및 B1을 제시한다.
디-Demet CB-B2/CB-B2=0.581
모노-Demet CB-B2/CB-B2=0.627
디-Demet CB-A2/CB-A2=0.570
모노-Demet CB-A2/CB-A2=0.626
디-Demet CB-B1/CB-B1=0.574
모노-Demet CB-B1/CB-B1=0.623
CB = 사이클로부틸
[실시예 4]
탈메틸화된 2-펜틸 아메르멕틴
에스. 아베르미틸리스 HL-026(ATCC 53568)의 냉동 바이얼을 28 내지 30℃에서 24 내지 28시간 동안 진탕하여 항온시킨 500ml 배플 플라스크 중의 AS-7 배지 100ml를 접종하는데 사용한다. 이후, 이 배지 1ml를 AP-5(NaCl은 적으나 0.6g/l의 글루탐산이 보강됨) 배지 40ml를 함유한 300ml 플라스크를 접종하는데 사용한다. 진탕하여 28 내지 30℃에서 약 96시간 항온한 후, 2-메틸 발레르산(나트륨염) 0.4g/l 및 시네펀진 0.1mM을 첨가한다. 샘플을 312시간 HPLC 크로마토그라피함은 이들의 상응하는 사이클로헥실 아베르멕틴과 비교하여 다음의 지체시간 비율로 제시된 탈메틸화된 사이클로헥실 아베르멕틴 B2, A2 및 B1을 제시한다.
디-Demet IP-B2/IP-B2=0.497
모노-Demet IP-B2/IP-B2=0.541
디-Demet IP-A2/IP-A2=0.493
모노-Demet IP-A2/IP-A2=0.545
IP = 2-펜틸
[실시예 5]
탈메틸화된 1-메틸-3-부테닐 아베르멕틴
에스. 아베르미틸러스 HL-026(ATCC 53568)의 냉농 바이얼을 28 내지 30℃에서 24 내지 28시간 동안 진탕하여 항온시킨 500ml 배플 플라스크 중의 AS-7 배지 100ml를 접종하는데 사용한다. 이후, 이 배지 1ml를 AP-5(NaCl은 적으나 0.6g/l의 클루탐산이 보강됨) 배지 40ml를 함유한 300ml 플라스크를 접종하는데 사용한다. 진탕하여 28 내지 30℃에서 약 96시간 항온한 후, 2-메틸-4-펜테논산(나트륨염) 0.4g/l 및 시네펀진 0.1mM을 첨가한다. 샘플을 312시간 HPLC 크로마토그라피함은 이들의 상응하는 IM3B 아베르멕틴에 관련하여 다음의 지체시간 비율로 제시된 탈메틸화된 1-메틸-3-부테닐(1M3B) 아베르멕틴 B2, A2및 B1을 제시한다.
디-Demet IM3B-B2/IM3B-B2=0.547
모노-Demet IM3B-B2/IM3B-B2=0.591
디-Demet IM3B-A2/IM3B-A2=0.532
모노-Demet IM3B-A2/IM3B-A2=0.586
디-Demet IM3B-B1/IM3B-B1=0.551
IM3B = 1-메틸-3-부테닐
[실시예 6]
사이클로펜틸 아베르멕틴
에스. 아베르미틸리스 HL-026(ATCC 53568)의 냉동 바이얼을 28 내지 30℃에서 24 내지 28시간 동안 진탕하여 항온시킨 500ml 배플 플라스크 중의 AS-7 배지 100ml를 접종하는데 사용한다. 이후, 이 배지 1ml를 AP-5(NaCl은 적으나 0.6g/l의 글루탐삼이 보강됨) 배지 40ml를 함유한 300ml 플라스크를 접종하는데 사용한다. 진탕하여 28 내지 30℃에서 약 96시간 항온한 후, 사이클로펜탄 카복실산(나트륨염) 0.4g/l을 첨가한다. 샘플을 216시간 HPLC 크로마토그라피함은 지체시간 비율이 각기 12.32, 15.86, 25.28 및 32.96분인 사이클로펜틸 아베르멕틴 B2, A2 및 B1을 및 A1 제시한다.
[실시예 7]
사이클로헥실 아베르멕틴
본 실시예에서는, 사이클로펜탄 카복실산 대신 사이클로헥산 카복실산 0.2g/l를 96시간에 가하며, 다른 모든 조건은 실시예 6에서 설명한 바와 같다. 4개의 사이클로헥실 아베르멕틴을 240시간의 HPLC 그로마토그램 샘플 상에서 확인한다. 사이클로헥실 아베르멕틴 B2, A2, B1 및 A1에 대한 지체 시간은 각기 14.84, 19.26, 31.46 및 41.14분이다.
[실시예 8]
2-펜틸 아베르멕틴
본 실시예에서는, 사이클로펜탄 카복실산 대신 2-메틸발레르산 0.2g/l를 96시간에 가하며, 다른 모든 조건은 실시예 6에서 설명한 바와 같다. 4개의 2-펜틸 아베르멕틴을 312시간의 HPLC 크로마토그램 샘플 상에서 확인한다. 2-펜틸 아베르멕틴 B2, A2, B1 및 A1에 대한 지체 시간은 각기 12.88, 16.58, 31.90 및 41.92분이다.
[실시예 9]
1-메틸 -3-부테닐 아베르멕틴
본 실시예에서는, 사이클로펜탄 카복실산 대신 2-메틸-4-펜테논산 0.2g/l를 96시간에 가하며, 다른 모든 조건은 실시예 6에서 설명한 바와 같다. 4개의 1-메틸-3-부테닐 아베르멕틴을 312시간의 HPLC 크로마토그램 샘플 상에서 확인한다. 1-메틸-3-부테닐 아베르멕틴 B2, A2, B1 및 A1에 대한 지체 시간은 각기 11.13, 14.78, 22.10 및 28.92분이다.
[실시예 10]
사이클로펜틸 아베르멕틴 A2
에스. 아베르미틸리스 I -3(ATCC 53567)을 24시간 동안 진탕하며 28 내지 30℃의 AS-7 배지에서 배양한다. 5ml 분액을 AS-7 배지 100ml를 함유한 500ml 플라스크를 접종하는데 사용하고 24시간 상동 조건하에서 항온을 실시한다 ; 이 백지의 1ml를 24시간 후 사이클로펜탄 카복실산(나트륨염) 0.4g/l이 첨가될 AP-5 배지(300ml 플라스크중의 40ml)를 접종하기 위해 사용한다. 생성물 플라스크를 28 내지 30℃에서 진탕시킨다. 240시간에 도달하여 상응하는 천연 A2a 역가는 0인 반면 사이클로 펜틸 아베르멕틴 A2 35mg/l가 수득된다.
상기의 과정은 사이클로펜탄 카복실산에 하기에 열거한 일차 화합물을 치환시킴을 제외하고는 반복된다. 발효로부터 확인된 아베르멕틴(R2가 올레안드로즈 디사카라이드 부분이고 R, R1및 R3는 제시된 바와 같은 일반식(I) 화합물들)은 또한 열거하였다.
용액 ; 세인트 루이스, MO 63178 소재의 Sigma Chemical Co.로부터 입수할 수 있다) 30마이크로리터를 함유한다. 2시간 항온후, 이 용지를 벡만 아쿠아졸(Beckman Aquasol) II[보스톤, MA 02118 소재의 New England Nuclear Research Products로부터 입수할 수 있는 유니버설 LSC(liquid scintillation counter)] 10ml에 침잠시키고 이 용매에서 4시간 이상 평형시킨 후 액체 신틸레이션 카운터에서 방사능 활성을 측정한다. 블랭크(blank) 대조 반응은 (즉-무세포) 약 50 내지 300cpm을 준다.
돌연변이체 I-3 및 이와 유사한 다른 것들은 블랭크 대조 반응에 미만 또는 동일한 수치를 주는 반면 어버이 균주는 블랭크 대조치보다 몇배로 높은 수치를 준다.
에스. 아메르미틸리스 I -3(ATCC 53567)의 HL-026
유도체(ATCC 53568)의 분리 .
에스. 아베르미틸리스 I -3(ATCC 53567)을 영양 한천 플레이트상에서 스트리킹하여 준다. 비교적 고빈도의 자연발생 변이체가 출현하는데, 이들중 얼마간은 30℃에서 항온시킨지 4일째 도달하여 호기성 균사를 결핍한다. 이들 변이체의 몇몇을 분리하여 사이클로펜탄 카복실산이 가해질 AP-5 배지상에서 발효시 비-천연 아베르멕틴을 생성할 능력 여부를 테스트한다. 분리체로부터, 이들의 다수가 천연 아베르멕틴과 유리된 비-천연 아베르멕틴을 생성하는데, 어버이 균주 에스. 아베르미틸리스 I -3(ATCC 53567)보다 더 높은 역가를 제공하는 한 균주를 동정번호 HL-026(ATCC 53568)로 부여한다.
"신카사-bcaa"의 성분, 100배 농도
이 혼합물을 pH로 조정하고 무균상태로 여과한다. 표준 용도 농도를 수득하기 위하여 농축액 1용량을 배지 99용량에 가한다.
하기 실시예에서 사용한 배지 조성물은 다음과 같다,
AS-7 배지
a는 40%±5%의 덱스트로즈 당량체에 대하여 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis)(윌톤, CT 소재의 Novo Enzymes으로부터 입수하여 상품명 "Termamyl"로 판매된다)로부터의 알파-아밀라제에 의하여 전분 가수분해에 의해 제조
b는 클리므톤, NJ 07012 소재의 Yeast Products, Inc.으로부터,
c는 멤피스, TN 38108 소재의 Traders Protein.으로부터 입수 NaOH를 사용하여 pH를 7.2까지 조정한다.
AP-5 배지
25% NaOH를 사용하여 pH를 6.9로 조정한다.
일반 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC) 방법
이동상 :
물 150ml
아세토니트릴 70ml를 메탄올로 1ℓ가 되게 한다.
컬럼 :
울트라스피어 (Ultrasphere)ODS 25cm(Fullerton, CA 92634-3100 소재의 Beckman Instrument S.)
유속 : 0.75ml/분
검출 : 240nm UV로
희박화 : 약 6
샘플 희석액(D) :
아세토니트릴 35ml + 메탄올 390ml
표준용액 :
1. 아베르멕틴 A2A 0.5mg을 10ml 플라스크에 넣고 메탄올로 용량을 맞춘다.
2. 시험 생성물 0.5mg을 10ml 플라스크에 넣고 메탄올로 용량을 맞춘다.
1 및 2는 표준 저장 용액이다 ; 사용할 표준용액을 위해 : 100μl(1) 및 100μl(2)를 취해 바이얼에 넣고 800μl 이동상을 가한다.
샘플 :
1. 잘 진탕된 발효액 1ml를 취한다 : 하향식 스핀(spin)을 하고
2. 펠레트(pellet)를 손상시키지 말고 가능한한 많이 부유물을 제거한다.
3. 펠레트에 HPLC 물 100μl를 가하고 볼텍스 혼합으로 산란시킨다.
4. 희석액(D) 2ml를 첨가하고 잘 혼합한다.
특정한 화합물들에 대한 다른 물리 화학적 데이타는 다음과 같다 :
Claims (14)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물.
상기식에서,22번에서 23번 위치의 점선은 임의의 이중결합을 나타내고 ;R1은 H 또는 OH이고 이중결합은 부재하거나 ; 이중결합이 존재하고 R1은 부재하며 ;R은 알파-측쇄 C3-C8알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹 ; 알킬 그룹이 알파-측쇄 C2-C5알킬 그룹인 C5-C8사이클로알킬알킬 그룹 ; 메틸렌 또는 1개 이상의 C1-C4알킬 그룹 또는 할로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C8사이클로알킬 또는 C5-C8사이클로알케닐 그룹 ; 또는 포화되거나, 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 1개 이상의 C1-C4알킬 그룹 또는 할로원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클 환이며 ;단, R이 알킬이면, R은 이소프로필 또는 2급-부틸이 아니고 ;R2는 다음 일반식의 디사카라이드 잔기이며 ;
[여기에서, R4및 R5는 각각 수소 또는 메틸이며, 단, R4및 R5중 적어도 하나는 수소이다] ;R3는 수소 또는 메틸이다. - 제1항에 있어서, R이 사이클로알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 사이클로헥실이고, R1이 OH인 화합물.
- 제3항에 있어서, R3이 수소이고, R4및 R5가 각각 수소인 화합물.
- 제3항에 있어서, R3이 메틸이고, R4및 R5가 각각 수소인 화합물.
- 제2항에 있어서, R이 사이클로펜틸이고, R1이 OH이며, R4및 R5중 1개가 수소이고, R3이 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 포화되거나 불포화될 수 있는 산소 또는 황을 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클환인 화합물.
- 제7항에 있어서, R이 3-티에닐이고, R1이 OH이며, R3이 메틸이고, R4및 R5가 각각 수소인 화합물.
- 제7항에 있어서, R이 3-푸릴이고, R1이 OH이며, R3이 수소이고, R4및 R5가 각각 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 1-메틸티오에틸이고, 이중결합이 22번에서 23번 위치에 존재하며, R3이 메틸이고, R4및 R5가 각각 수소인 화합물.
- 제1항의 화합물을 불활성 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 사람 및 동물에 있어서의 기생충 감염을 치료 및 예방하기 위한 조성물.
- 제11항에 있어서, 액체 물약, 또는 경구용 또는 주사용 제제의 형태인 조성물.
- 제11항에 있어서, 동물 사료 또는 동물 먹이에 첨가하기 위한 예비혼합물 또는 첨가물의 형태인 조성물.
- 제1항에 따른 화합물의 구충적 양을 기생충 감염 또는 침투의 원인성 유기체와 접촉시키거나 상기 유기체가 존재하는 곳에 적용시킴을 특징으로 하여 사람을 제외한 동물에 있어서의 기생충 감염 또는 침투를 억제하는 방법.
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