JPH089623B2 - ４ａ−置換アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】アベルメクチン（以前にはＣ−０７６化合
物と呼ばれていた）はストレプトミセスアベルミチリス
（Streptomyces avermitilis) のアベルメクチン産生株
の発酵によって産生される一連の化合物及びその誘導体
である。この培養株の形態学的特徴は米国特許第４，３
１０，５１９号に詳細に記載されている。アベルメクチ
ンの生産、単離及び構造決定は Albers Schonberg 等
J. Am. Chem. Soc.１９８１、１０３、４２１６−４２
２１及びそこで引用された文献に詳細に記載されてい
る。またイベルメクチンとして知られている強力な広範
囲スペクトル駆虫剤である２２，２３−ジヒドロ−アベ
ルメクチンＢ₁ への天然アベルメクチンＢ₁の変換も文
献（Chabala 等、J. Med. Chem. １９８０、２３、１１
３４−１１３６）に記載されている。天然のアベルメク
チン及びその本誘導体は非常に高い駆虫及び抗寄生虫活
性を有する。

【０００２】天然のアベルメクチンは１３位において２
つのオレアンドロース残基からなるジサッカライドで置
換された一連の大環状ラクトンである。天然化合物は下
記一般構造を有する：

【化９】

【０００３】〔式中破線は２２，２３位の単又は二重結
合を示し；Ｒ₁ はヒドロキシであり、該破線が単結合を
示す場合にのみ存在し；Ｒ₂ はイソプロピル又は sec−
ブチルであり；かつＲ₃ はメトキシ又はヒドロキシであ
る〕。

【０００４】８種の主要天然アベルメクチン化合物があ
り、A1a 、A1b 、A2a 、A2b 、B1a、B1b 、B2a 及びB2b
と呼ばれる。これらの呼称は下記表に示される個々の
化合物の構造に基づいている（前記構造式を参照）。 化合物 破 線 Ｒ ₁ Ｒ ₂ Ｒ ₃ A1a ２２，２３−二重結合 ---- sec-ブチル --OCH₃ A1b ２２，２３−二重結合 ---- イソプロピル --OCH₃ A2a ２２，２３−単結合 --OH sec-ブチル --OCH₃ A2b ２２，２３−単結合 --OH イソプロピル --OCH₃ B1a ２２，２３−二重結合 ---- sec-ブチル --OH B1b ２２，２３−二重結合 ---- イソプロピル --OH B2a ２２，２３−単結合 --OH sec-ブチル --OH B2b ２２，２３−単結合 --OH イソプロピル --OH

【０００５】アベルメクチンは一般にａ及びｂ成分（代
表的にはａ＞８０％及びｂ＜２０％）の混合物として単
離される。このような化合物はＲ₂ 置換基の種類が異な
るだけであり、この構造上の小さな違いは化合物の化学
反応性又は生物活性にほとんど影響を与えないことが判
明している。従ってａ及びｂ成分はクロマトグラフィー
によって互いに分離することができるが、これは必要で
はなく、通常行なわれない。ａ及びｂ成分の混合物の存
在は化合物の呼称からａ又はｂを落として示される。従
ってアベルメクチンＢ１ａ及びアベルメクチンＢ１ｂの
混合物はアベルメクチンＢ１と呼ばれる。

【０００６】天然産物の関連群はミルベマイシンとして
知られている。ミルベマイシンはアベルメクチンと同じ
基本構造を有するが、１３位に置換基を有せず、２５位
にメチル又はエチル基を有する（Ｒ₂ ＝メチル又はエチ
ルでアベルメクチンではイソプロピル又は sec−ブチ
ル）。ミルベマイシン及びそれらを製造するのに用いら
れる発酵条件は米国特許第３，９５０，３６０号に記載
されている。密接に関連した１３−デオキシ−アベルメ
クチンアグリコンは天然アベルメクチンの化学的変性に
よって製造され、米国特許第４，１７１，１３４号及び
同第４，１７３，５７１号に記載されている。本化合物
の出発物質としても用いられるアベルメクチンアグリコ
ンは米国特許第４，２０６，２０５号に開示される。米
国特許第４，４５７，９２０号には４ａ−置換基がヒド
ロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ピリジニ
ルカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ又はカ
ルボキシエタノイルオキシであるアベルメクチン化合物
の４ａ−誘導体が記載されている。この文献には本化合
物の出発物質である４ａ−ヒドロキシ化合物の製造も開
示されている。また特開平２−０１７１９１号にも４ａ
−置換基を有する化合物が記載されている。開示された
４ａ−置換基にはアジド、ハロ、シアノ、アルカノイル
オキシ、アルコキシ、窒素及びイオウ置換誘導体を含
む。

【０００７】最近では欧州特許出願ＥＰＯ １７０，０
０６号及び英国特許出願第２，１６６，４３６号に多数
の関連化合物が記載されている（Cavter等、J. Antibio
tics１９８８、４１、５１９−５２９も参照）。これら
の化合物は実質的に１３−デオキシ−アベルメクチンア
グリコンであり、Ｒ₂ 側鎖は二重結合を含み、ある場合
には更に炭素原子を含む。この化合物群の化学的に変性
した誘導体は最近知られるようになってきた。特にＣ−
２３位に結合したＮ−メトキシイミノ置換基を含有する
化合物は英国特許出願第２１９２６３０Ａ号及び欧州特
許出願第０２３７３４１Ａ１号に記載される。モキシデ
クチンはこの群の化合物の一般名であり、化学名は〔６
Ｒ，２５Ｓ（Ｅ）〕−５−Ｏ−デメチル−２８−デオキ
シ−２５−（１，３−ジメチル−１−ブテニル）−６，
２８−エポキシ−２３−（メトキシミノ）ミルベマイシ
ンＢである。最近の刊行物はアベルメクチンＡ１ａ（Da
nishefsky 等、J. Am. Chem. Soc.１９８９、１１１、
２９６７）及びアベルメクチンＢ１ａ（Hanessian 等、
J. Am. Chem. Soc. １９８６、１０８、２７７６）の化
合物について記載している。アベルメクチンＣ−２立体
異性体の脱共役及びエピマー化に関する研究は、上記で
引用した２つの合成に関する刊行物並びに Hanessian等
（J. Am. Chem. Soc.１９８７、１０９、７０６３）及
び Fraser-Reid等（J. Am. Chem. Soc. １９８７、１０
９、９３３）に記載される。

【０００８】アベルメクチンは非常に強力な駆虫及び抗
寄生虫剤であり、ほとんどの哺乳動物種に比較的非毒性
である。しかしながらアベルメクチンは、ある種哺乳動
物に対して非常に毒性であり、この事実のため、用途に
よってはアベルメクチンを使用できないことがある。更
に、ある種の寄生虫にはアベルメクチンは有効でなく、
以前には感染性のあった寄生虫の耐性株が発生したりす
る。従って改良された活性及び／又は低哺乳動物毒性を
有する新規なアベルメクチン類縁体を発見することは望
ましいことである。

【０００９】本発明は、置換基が酸素原子を介して４ａ
−メチル基に結合している種々の酸素含有置換基によっ
て４ａ位が置換されたアベルメクチン化合物に関する。
従って本発明の目的は、そのような４ａ−置換化合物を
記載することである。更なる目的は、そのような化合物
の製造方法を記載することである。更に他の目的はその
ような化合物の抗寄生虫及び駆虫剤としての用途を記載
することである。また更に他の目的は抗寄生虫及び駆虫
剤として使用するための、そのような化合物を含有する
組成物を記載することである。また更に他の目的は以下
の説明から明らかになるであろう。

【００１０】本発明の化合物は下記構造式で最も良く示
される。

【化１０】

【００１１】〔式中、Ａは２２，２３単結合又は二重結
合であり；Ｒ₁ は水素、ヒドロキシ、オキソ、オキシミ
ノ又はメトキシイミノであり、但し、Ｒ₁ はＡが単結合
である場合にのみ存在し；Ｒ₂ はＣ₁ −Ｃ₈ アルキル又
はＣ₂ −Ｃ₈ アルケニル又はＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル
であり；Ｒ₃ はヒドロキシ、メトキシ、オキソ又はヒド
ロキシミノであり；Ｒ₄ は水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、（Ｃ₁ −Ｃ₈ アルコキシ）_n （ｎは１〜４であ
る）、

【化１１】

【００１２】〔式中、Ｒ₅ はヒドロキシ、オキソ、アミ
ノ、Ｃ₁ −Ｃ₈ モノ又はジ−アルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ
₈ −アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル−Ｎ
−Ｃ₁−Ｃ₈ アルカノイルアミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₈ アルコ
キシ）_n （ｎは１〜４である）、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルチ
オ、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルスルフィニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ アル
キルスルホニル又はモルホリニルカルボニルヒドラゾニ
ルである〕であり；Ｒ₆はヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ アル
カノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₈ ア
ルキルアミノベンゾイルオキシ、ピロロカルボニルオキ
シ、ニコチノイルオキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₈ アルコキシ）_n
（ｎは１〜４である）、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルチオ、テト
ラヒドロピラニルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルチオ−Ｃ
₁ −Ｃ₈ アルコキシ又はオレアンドロシルオキシであ
り、但しＲ₅ がヒドロキシ以外であるか又はＲ₄ が水素
以外である場合のみＲ₆ はヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ アル
カノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ピロロカルボニル
オキシ又はニコチノイルオキシである。

【００１３】前記構造式は立体化学を明瞭にしていな
い。しかしながら、このような化合物を製造するために
用いられる合成操作の過程で、この方法の生成物は立体
異性体の混合物であるはずである。特に立体異性体の
４″，４′，１３，２３，２４及び２５位の置換基はα
又はβ−配位され、そのような基が各々分子の一般平面
の下又は上にあることを示す。各々の場合において、α
及びβ−両配置は本発明の範囲内に含まれるものとす
る。ある場合には、“エピ”という用語は、立体異性体
を区別するために用いられ、天然化合物の特定の不斉炭
素原子に対して反対の配置を有する。

【００１４】好ましい化合物は上記構造式において、Ａ
が２２，２３−単結合又は二重結合で、Ｒ₁ が水素であ
り；Ｒ₂ がＣ₃ −Ｃ₆ アルキル又はＣ₅ −Ｃ₆ シクロア
ルキルであり；Ｒ₃ がヒドロキシ又はヒドロキシミノで
あり；Ｒ₄ がヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）_n
（ｎは１〜３である）又は

【化１２】

【００１５】〔式中、Ｒ₅ はヒドロキシ、Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル−Ｎ−Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルカノイルアミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
シ）_n （ｎは１〜４である）又はモルホリニルカルボニ
ルヒドラゾニルである〕であり；Ｒ₆ がヒドロキシ、Ｃ
₂ −Ｃ₄ アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ニコ
チノイルオキシ又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）_n （ｎは
１〜４である）である化合物である。

【００１６】更に好ましい化合物は上記式においてＡが
２２，２３−単結合又は二重結合で、Ｒ₁ が水素であ
り；Ｒ₂ がＣ₃ −Ｃ₆ 分枝鎖アルキル又はＣ₆ シクロア
ルキルであり；Ｒ₃ がヒドロキシであり；Ｒ₄ が

【化１３】

【００１７】（式中、Ｒ₅ はＣ₂ −Ｃ₄ アルカノイルア
ミノ又はＮ−Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル−Ｎ−Ｃ₂ −Ｃ₃ アル
カノイルアミノである）であり；かつＲ₆ がヒドロキ
シ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、ニコチノイルオキ
シ又は（Ｃ₁ −Ｃ₂ アルコキシ）_n （ｎは１〜３であ
る）である化合物である。

【００１８】本発明の最も好ましい化合物は上記構造式
においてＡが２２，２３−単結合又は二重結合で、Ｒ₁
が水素であり；Ｒ₂ がイソプロピル又は sec−ブチルで
あり；Ｒ₃ がヒドロキシであり；Ｒ₄ が

【化１４】

【００１９】（式中、Ｒ₅ はＮ−アセチルアミノ又はＮ
−メチル−Ｎ−アセチルアミノである）であり；Ｒ₆ が
ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、ニコチノ
イルオキシ又はメトキシエトキシメトキシである化合物
である。

【００２０】前記定義中の、（Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルコキ
シ）_n と書かれたポリアルコキシ基において、種々のア
ルコキシ基は全て同じ長さ又は配置の炭素鎖を有する必
要がないことは注意すべき点である。

【００２１】本発明の特定の好ましい化合物の例は下記
リストの好ましい化合物である。 ４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメ
クチンＢ₁ ４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ １３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−ヒドロキシ
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ アグリコン ４ａ−アセトキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメ
クチンＢ₁ ４ａ−ベンゾイルオキシ−４″−エピアセチルアミノア
ベルメクチンＢ₁ ４ａ−（２−ピロールカルボキシ）−４″−エピアセチ
ルアミノアベルメクチンＢ₁ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４″−エピアセチル
アミノアベルメクチンＢ₁ ４″−エピアセチルアミノ−４ａ−ヒドロキシ−アベル
メクチンＢ₁ −５−ケトキシム ４″−モルホリニルカルボニルヒドラゾニル−４ａ−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ₁

【００２２】４″−Ｏ−（メトキシエトキシメチル）−
４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ ４″，４ａ−ビス−Ｏ−（メトキシエトキシメチル）ア
ベルメクチンＢ₁ ４ａ−ベンゾイルオキシ−４″−Ｏ−メトキシエトキシ
メチルアベルメクチンＢ₁ ４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−ピロールカ
ルボキシアベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４ａ−
ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−（３−ピリジンカ
ルボキシ）アベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−Ｏ−（４−ジメチ
ルアミノベンゾイル）アベルメクチンＢ₁ ４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メチルチオ
アベルメクチンＢ１ ４ａ−ベンジルオキシメトキシ−４″−Ｏ−メトキシエ
トキシメチルアベルメクチンＢ₁ １３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メトキシエ
トキシメトキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ₁ アグリコン

【００２３】４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ−４ａ−メトキシエトキシメトキシアベルメクチン
Ｂ₁ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジルオキ
シメトキシアベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジルオキ
シアベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−（１−テトラ
ヒドロピラニル）オキシアベルメクチンＢ₁ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４″−エピアセチル
アミノ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ ４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ₁ モノサッカライド ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４′−Ｏ−メトキシ
エトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ₁ モノサッカライド

【００２４】４ａ−メトキシエトキシメトキシ−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁モノサッカライド ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−メチルチオメ
トキシアベルメクチンＢ₁ ４ａ−メトキシエトキシメトキシアベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−メチルスルホニル−４ａ−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ₁ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４″−エピ−メチル
スルホニルアベルメクチンＢ₁ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ₁ ４ａ−メトキシメトキシアベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メトキシメトキシ
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−メトキシアセチルアミノ−４ａ−メトキシ
アベルメクチンＢ₁ ４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４ａ−
メトキシメトキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ₁ ４ａ−オレアンドロシルオキシアベルメクチンＢ₁ ４ａ−フェニルチオ−４″−エピアセチル−アミノアベ
ルメクチンＢ₁ １３−フルオロ−４ａ−メトキシアセチルメトキシアベ
ルメクチンＢ₁ アグリコン ４ａ−Ｏ−メトキシエトキシメトキシモキシデクチン

【００２５】本発明の化合物は下記反応図式に従って製
造される。

【化１５】 上記反応図式において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＲ
₆ は前記で定義した通りである。

【００２６】反応の第１工程において、４−メチル基は
４ａ−ヒドロキシメチル基に酸化される。この反応は、
好ましくは二酸化セレン及びｔ−ブチル−ヒドロパーオ
キシドのようなアルキルヒドロパーオキシドを用いて行
なわれる。この反応は、酸化に不活性な溶媒中で行なわ
れ、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素が好まし
い。この反応は−２０℃から反応混合液の還流温度まで
の温度で行なわれるが、室温が好ましい。この反応は一
般に４から４０時間で完了するが、反応の進行は反応混
合液アリコートを取り、酸化生成物の生成と出発物質の
消失を分析することによってモニターすることができ
る。これは反応が完了したか又はしないかを決定し、必
要ならば反応が完了まで進行していないことが決定され
る場合に、この反応混合液に酸化試薬を追加することが
できる。生成物は当業者に既知の手法を用いて単離され
る。４ａの酸化においては、他の感受性のある位置での
反応を避けるために注意を払わなければならない。特に
アルカノイル誘導体又はエーテル保護誘導体、例えば以
下で述べるシリル誘導体を製造することによって保護す
ることが最良である。

【００２７】４ａ−ヒドロキシ化合物の生成後、別の４
ａ−誘導体を製造するために、４ａ位において反応が行
なわれ、更に分子の他の位置で反応が行なわれる。行な
われる反応の順序は重要ではないが、当業者はある反応
が１つ以上の位置で生じ、望ましくない副生成物が製造
されることを認めるであろう。反応順序の各工程におい
て、望ましくない反応を避けるために、保護基の使用は
必要であり好ましいことである。

【００２８】４ａ位におけるアシル化誘導体は、当業者
に既知のアシル化法を用いて製造することができる。そ
のような方法としては、適切なカルボン酸又はカルボン
酸誘導体及びジアルキルアゾジカルボキシレート、好ま
しくはジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、ハロ
ゲン化炭化水素のような不活性溶媒中、トリフェニルホ
スフィンの使用を含む。この反応は一般的に室温で行な
われるが、−２０℃から反応混合液の還流温度までの温
度が許容しうる。反応は急速であり、一般的に５から６
０分で完了する。

【００２９】ポリ（アルコキシ）誘導体の製造は、適切
なポリ（アルコキシ）アルキルクロリド試薬を用いて行
なわれ、この場合、試薬のアルキルクロリド位が４ａ−
ヒドロキシ基の酸素と一緒に最終生成物の最も内部のア
ルコキシ基になる。この反応は、その後の反応の可能性
から遊離されるプロトンを除去するために試薬の存在下
で行なわれる。一般的に、アミンが、遊離したプロトン
を吸収するために試薬として用いられ、トリ置換アミン
が好ましい。Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，
８−ジアミノナフタレンがこの目的に最も適切である。
プロトン吸収試薬と出発物質を不活性溶媒中で混合し、
アセトニトリルのような極性溶媒が好ましく、反応混合
液にポリ（アルコキシ）アルキルクロリドを加える。こ
の反応は一般的に室温、好ましくは約２０℃で行なわれ
るが、−２０℃から反応混合液の還流温度までの温度が
許容しうる。反応は一般的に１から４０時間で完了す
る。生成物は当業者に既知の手法を用いて単離される。

【００３０】４ａ位における反応中、分子中の他のヒド
ロキシル基を保護基で保護することは必要であり、この
保護基は反応が達成された後、除去される。代表的に
は、５，７，１３及び２３位のヒドロキシ基が保護され
る。適切な保護基はとしてはtert−ブチルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジフェニルシリル、フェノキシアセチ
ル、アセチル等がある。tert−ブチルジメチルシリル基
が好ましく、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中アルコ
ールの溶液を過剰量のイミダゾールとシリル化試薬、例
えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド、tert−ブチ
ルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート等
で−２０℃から５０℃の温度において１から４８時間処
理することによって導入される。次いで当業者に既知の
標準方法を用いて反応液を処理し生成物を単離、精製す
る。保護基はピリジン／テトラヒドロフラン溶媒混合物
中フッ化水素の溶液で処理することにより除去される。
また保護基はメタノール中ｐ−トルエンスルホン酸
（０．５％から２％）の溶液で０℃から２５℃において
０．５から８時間処理することにより除去される。ピリ
ジン／テトラヒドロフラン中フッ化水素による脱保護が
好ましい。いずれの場合も、反応処理及び生成物単離精
製は当業者によく知られた標準方法による。

【００３１】アベルメクチン中に存在する４″−ヒドロ
キシル基の酸化によって順次製造される４″−ケトンの
還元アミノ化によって、アミノ置換基が４″位に導入さ
れる。Ｃ−４″のヒドロキシル基の酸化において、分子
中の他の第二ヒドロキシル基を上述のように保護するこ
とは必要である（７位に存在する第三ヒドロキシルを保
護することは必要ないことに注意）。保護された他の第
二ヒドロキシル基と共に４″位のヒドロキシル基は種々
の方法によって酸化されてアミノ及びアシルアミノ類縁
体に変換するのに必要なケトン誘導体を生成させること
ができる。このヒドロキシル基の酸化は、Swern （又は
Moffat) 酸化として当業者に一般に知られているジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベース系（ＤＭＳＯ−オキ
サリル−クロリド、ＤＭＳＯ−酢酸無水物、ＤＭＳＯ−
トリフルオロ酢酸無水物等）による酸化、並びにクロム
ベース試薬（ピリジニウムクロロクロメート等）による
酸化、又は当業者に既知の他の方法を含む種々の酸化方
法を用いて行なうことができる。ＤＭＳＯベース酸化が
好ましい。酸化試薬はジクロロメタン（好ましい）、ク
ロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン等の非求核
溶媒中ＤＭＳＯの溶液をオキサリルクロリド（好まし
い）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ホ
スゲン等の求電子活性化剤で−９０℃乃至−５５℃の温
度において処理し、このように生成した混合液をこの温
度で１０乃至９０分間攪拌することによって生成され
る。こうして生成した酸化試薬に、試薬を生成させるの
に用いた溶媒中アルコールの溶液を同一温度において加
える。この溶液を−９０℃乃至−５５℃の温度で１０乃
至９０分間攪拌し、次いでトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の障害塩基を加える。温度を０℃
から３０℃に上げ、この温度で１０乃至９０分間この混
合液を攪拌する。次いでこの反応液を、当業者に既知の
標準方法を用いて処理し、こうして得た粗生成物は典型
的には精製せずに使用する。

【００３２】こうして生成された４″−ケトン官能基
は、還元アミノ化反応により４″位にアミノ置換基を導
入するために用いられる。還元アミノ化は、本明細書に
４″−アミノ−アベルメクチンと呼ばれる４″位に可能
な立体異性体（４″−α−アミノ及び４″−β−アミ
ノ）からなるアベルメクチン混合物を生成させる。還元
アミノ化は、メタノール、エタノール等のアルコール溶
媒中ケトンの溶液を酢酸アンモニウム（好ましい）、ギ
酸アンモニウム、安息香酸アンモニウム等のアンモニウ
ム塩で−２５℃乃至２５℃の温度において１５から６０
分間処理し、次いで得られた混合液にナトリウムシアノ
ボロヒドリドを加え０℃乃至３０℃の温度において３０
乃至９０分間攪拌することにより達成される。次いで当
業者に既知の標準方法を用いて反応液を処理し、生成物
を単離精製する。上記方法において酢酸アンモニウムの
代わりにアルキルアンモニウム塩に置き換えることによ
って反応を変更させると４″位がアルキルアミノ基で置
換されたアベルメクチン誘導体が製造される。４″−ケ
トンを酢酸アンモニウム又は酢酸アルキルアンモニウム
とメタノール中で反応させた後ナトリウムシアノボロヒ
ドリドを加えることが好ましい。上記のように製造した
アミノ（又はアルキルアミノ）置換誘導体は、アシルア
ミノ類縁体を生成させるためにアシル化される。アシル
化はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶
媒、又は好ましくは酢酸エチルのようなエステル中、
４″−アミノ又は４″−アルキルアミノ類縁体の溶液を
１モル当量のアシル化剤、例えばアルカノイルクロリド
（好ましい）、アルカノイルブロミド、アルカン酸とジ
シクロヘキシルルカボジイミド等とで、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基の存在下、ジメチルアミノピリジ
ンのような求核触媒を加えて、あるいは加えずに、−１
０℃乃至３５℃の温度において１５分乃至２４時間処理
することによって達成される。次いで当業者に既知の標
準方法を用いて反応液を処理し、生成物を単離、精製す
る。アミノ官能基は、窒素において選択的にアシル化が
生じるほど十分反応性があるので、アシル化反応では分
子中の第二アルコールを保護する必要がないことは注意
すべきである。

【００３３】４ａ位における反応後、５−ケトンを経て
５位のオキシムが生成される。このケトンは５−ヒドロ
キシル基を有する化合物を上記酸化方法の１つを用いて
酸化することにより製造されるが、ジメチルホルムアミ
ド中二酸化マンガン又はピリジニウニムジクロメートに
よる酸化が好ましい。酸化はベンゼン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の非水酸溶媒
中アルコールの溶液を過剰量の二酸化マンガンで２５℃
から溶媒の還流温度までの温度において処理することに
よって行なわれる。当業者に既知の標準方法を用いて反
応を処理し生成物を単離精製する。こうして生成された
ケトンを用いて多くの方法によりオキシム又はアルコキ
シムが製造される。一般的に過剰量のヒドロキシルアミ
ンヒドロクロリド又は適切なアルコキシルアミンヒドロ
クロリド（メトキシムに対してメトキシルアミンヒドロ
クロリド）をピリジン中ケトンの溶液に加え、この溶液
を０℃乃至５０℃の温度において３〜３６時間攪拌す
る。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンと塩
化亜鉛を用いてオキシムを生成させることが好ましい。
この反応はエステル、好ましくは酢酸エチルのような極
性溶媒中、−２０℃から反応混合液の還流温度までの温
度で行なわれる。反応は一般的に１から４０時間で完了
する。またベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、エタノール等の中性溶媒中ケトン
の溶液にアミンヒドロクロリド次いで１モル当量の酢酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の
塩基を加える。得られた混合液を０℃乃至５０℃の温度
において３〜３６時間攪拌する。いずれの場合にも、当
業者に既知の標準方法を用いて反応液を処理し、生成物
を単離、精製する。

【００３４】本発明の本化合物は、ヒト、動物及び植物
に多くの寄生虫病を引き起こす、内部及び外部寄生虫、
特に蠕虫類及び節足動物に対する予測できない強力な抗
寄生虫剤である。寄生虫病は内部寄生虫又は外部寄生虫
によって引き起こされる。内部寄生虫は宿主の体内で臓
器（例えば胃、肺、心臓、腸管）内あるいは単に皮下に
生存する寄生虫である。外部寄生虫は宿主の外部表面に
生存しているが、宿主から栄養素を吸い取っている寄生
虫である。一般的に蠕虫病と言われる内部寄生虫病は、
蠕虫類として知られる寄生虫の宿主への感染によるもの
である。豚、羊、馬、牛、ヤギ、犬、猫及び家禽等の家
畜への感染のため蠕虫病は流行性であり、経済的にも世
界的に重要な問題である。これらの感染の多くは線虫類
と言われる寄生虫群によって引き起こされ、種々の動物
の病気が世界中に蔓延する。これらの病気はしばしば深
刻であり、感染した動物は死滅しかねない。上記したよ
うに、動物に感染する最も一般的な線虫類として捻転胃
虫属、毛様線虫属、オステルタジア属、ネマトディルス
属、クーペリア属、回虫属、フツストムム属、腸結節虫
属、キャベルチア属、鞭虫属、円虫属、旋毛虫属、肺虫
属、毛頭虫属、ヘテラキス属、トキソカラ属、アスカリ
ディア属、蟯虫属、鉤虫属、ウンシナリア属、イヌ小回
虫属、ウマ回虫属がある。多くの寄生虫は種特異的であ
り（１種の宿主にのみ感染する）、またほとんどが動物
内に好ましい感染部位をもっている。従って捻転胃虫及
びオステルタジア属は主として胃に感染し、ネマトディ
ルス属及びクーペリア属は大部分腸管を攻撃する。他の
寄生虫は心臓、眼、肺、血管等に存在することを好み、
その他は皮下に寄生する。蠕虫病は、虚弱、体重減、貧
血、腸管損傷、栄養不良及び他の臓器における損傷をも
たらす。もし治療をしなかったならば、これらの病気が
もとで動物は死滅するであろう。

【００３５】外部寄生虫である節足動物、例えばマダ
ニ、ダニ類、シラミ、サシバエ、ツノサシバエ、ウマバ
エ、アメリカハエ、ウシバエ、ヒールバエ、メクラア
ブ、イエバエ、ノミ等による感染も深刻な問題である。
これらの寄生虫による感染は、血液のロス皮膚病変をも
たらし、正常な食習慣を妨げて体重減少を引き起す。ま
たこれらの感染は脳炎、アナプラズマ感染症、仮痘等の
致命的となる深刻な病気を伝染させるものである。１種
の寄生虫による感染が動物を衰弱させ、第２種の寄生虫
による感染を受け易くするので、動物は数種の寄生虫に
同時に感染してしまう。従って広範囲スペクトルの活性
を有する化合物はこれらの病気の治療に特に有利であ
る。本発明の化合物は、予想以上の高活性をこれらの寄
生虫に対して示し、かつまたイヌのイヌ糸状虫属、げっ
歯動物のネマトスピロイデス属、シファチア属、吸血性
昆虫及び牛のウシバエ種、馬のウマバエ種等の移動性の
双翅類の幼虫に対しても活性を示す。

【００３６】本発明は、ヒトに寄生虫病を引き起こす内
部及び外部寄生虫に対しても有効である。人に感染する
そのような内部寄生虫の例としては、鉤虫、アメリカ鉤
虫、回虫、糞線虫、旋毛虫、毛頭虫、鞭虫及び蟯虫属等
の胃腸管寄生虫がある。人に感染する他の内部寄生虫
は、血液あるいは胃腸管以外の他の臓器において発見さ
れる。そのような寄生虫の例としては、ブケレリア属、
ブルギア属、オンコセルカ属等があり、また腸内寄生虫
ではあるが腸管外に存在している糞線虫属及び旋毛虫属
等もある。人に寄生する外部寄生虫としてはマダニ、ダ
ニ類、ノミ、シラミ等の節足動物があり、家畜と同様に
これらの寄生虫による感染は深刻で致命的な病気を伝染
させるものである。本化合物は、これらの内部及び外部
寄生虫に対して活性であり、また吸血性昆虫及びヒトを
悩ます双翅類害虫に対しても活性である。

【００３７】また本化合物は、ブラテラ種（ゴキブ
リ）、チネオラ種（イガ）、アッタゲヌス種（カツブシ
ムシ）、ムスカドメスチカ（イエバエ）、ソレノプシス
インビクタ（移入アカアリ）、ヒメイエバエ（ファンニ
アカニクラリス）、家禽飼育中のゴミムシダマシ等の一
般の家庭害虫に対しても有効である。更に化合物は、ア
ブラムシ（アシルチオシフオン種）、イナゴ、ワタミゾ
ウムシ等の農業害虫及びトリボリウム種のような貯蔵穀
物を侵襲する昆虫の害虫や植物組織に生存している昆虫
の幼虫に対しても有効である。また土壌中の線虫を制御
するための殺線虫剤として効果的に使用され、農業上重
要性がある。本化合物は、抗寄生虫剤として動物に使用
する場合、経口的あるいは注射による内科的投与、又は
水薬又はシャンプーとして局所投与される。経口投与の
場合、化合物はカプセル、錠剤又は丸薬として投与され
るか、あるいは動物の飼料に混合される。カプセル、錠
剤及び丸薬は活性成分と共に、スターチ、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウム等の適切
な担体が含まれている。これらの単位用量形態は、活性
成分と均等な混合物が得られるような適切かつ細かく粉
末にした希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤を含
む不活性成分とを十分に混合させることにより調製され
る。不活性成分は、本化合物と反応せず、治療を受ける
動物に対して非毒性であるものである。適切な不活性成
分としては、スターチ、ラクトース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、植物ゴム及び植物油等がある。これ
らの処方においては治療を受ける動物種のサイズ及びタ
イプ、かつ感染のタイプ及び程度等の多くの因子により
活性及び非活性成分は幅広く変化する。また化合物を飼
料と単に混合するか、あるいは化合物を飼料の上にふり
かけることにより、活性成分は飼料の添加物として投与
される。別法としては活性成分を不活性担体と混合して
得られた組成物を飼料と混合するか、あるいは動物に直
接食べさせるかするものである。適切な不活性担体とし
ては、コーンミール、シトラスミール、発酵残留物、大
豆グリッツ、乾燥グレーン等がある。活性成分はグライ
ンディング、攪拌、ミリング又はタンブリングによりこ
れらの不活性担体と十分に混合されて最終組成物として
は活性成分の重量が０．００１％から５％を含むもので
ある。また化合物は、活性成分を不活性に液状担体に溶
解させた処方を注入により非経口投与される。注入は筋
中、ルーメン内、気管内又は皮下投与するものである。
注入用処方は、活性成分を適切な不活性液状担体と混合
したものである。許容しうる液状担体としては、ピーナ
ツ油、綿実油等の植物油及びソルケタール、グリセロー
ル、ホルマール等の有機溶媒がある。別法として水性非
経口処方も用いられる。植物油が好ましい液状担体であ
る。処方は、活性成分を液状担体に溶解又は懸濁するこ
とによって調製されて、最終処方としては活性成分の重
量が０．００５％から１０％を含むものである。

【００３８】本化合物の局所用としては、本化合物を水
溶液又は懸濁液として含む水薬又はシャンプーの使用が
可能である。これらの処方は、一般的にベントナイトの
ような懸濁化剤を含み、通常泡止め剤も含まれる。活性
成分の重量を０．００５％から１０％含む処方が許容し
うる。好ましい処方としては、本化合物の重量を０．０
１％から５％含むものである。本化合物は、主として抗
寄生虫剤として牛、羊、馬、犬、猫、ヤギ、豚及び家禽
のような家畜の蠕虫病を治療及び／又は予防するために
有効である。また、これらの動物のマダニ、ダニ類、シ
ラミ、ノミ等の外部寄生虫による寄生虫感染の予防及び
治療にも有効である。またヒトの寄生虫感染の治療にも
有効である。このような感染を治療する場合、本発明の
化合物は、個別に、あるいは各々別のものか関連のない
他の抗寄生虫剤と組合わせて用いられる。好結果をもた
らす本化合物の用量は、動物の種類及びサイズ、感染の
タイプ及び程度、投与方法及び使用される化合物に左右
される。一般的に、経口投与なら本化合物を一度にもと
めて、あるいは数日間隔をおいて数回に分けて、動物体
重kg当たり０．０００５から１０mg投与するときに良い
結果が得られる。本化合物の１種を単回投与して通常優
れたコントロールが得られるが、再感染あるいは異常に
持続する寄生虫種に対しては繰り返し投与される。これ
らの化合物を動物に投与するときの技術というものは獣
医学の分野ではよく知られるところである。

【００３９】また本発明の化合物は田畑の農作物や貯蔵
中の農作物を侵襲する農業害虫の駆除にも用いられる。
化合物はスプレー、粉剤、エマルジョン等の方法で生育
期又は収穫した農作物に使用される。これらの化合物を
この方法で使用するときの技術は、農業技術分野でよく
知られている。また本発明の化合物はスプレー・ペイン
ト又はワイプとして家屋敷に使用されたり、餌に加えら
れる。これらの化合物を使用するときの技術は環境害虫
調節分野ではよく知られている。

【００４０】本発明が、さらに理解されるよう、以下の
実施例を記載する；但しこれらは本発明を限定するため
のものではない。下記の実施例によって調製されるアベ
ルメクチン誘導体は、通常は結晶性固体ではなく、むし
ろ無定形固体として分離される。それらは核磁気共鳴、
重量分析、元素分析などの手法を用いて、分析的に特性
化される。無定形である化合物は、はっきりとした融点
を示さないが、クロマトグラフ的及び分析的方法によっ
て、それらが純度の高いものである事が示される。

【００４１】一般的説明 ＥＭ試薬０．２５mmシリカゲル６０−Ｆプレート上で、
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。可
視化は紫外光と、モリブデン酸セリウムアンモニウム水
溶液に浸漬後、加熱する方法で行った。抽出用の溶剤は
試薬級のものを用いた。反応用の溶剤は３−Åあるいは
４−Åのモレキュラシーブを用いて乾燥した。反応はす
べて乾燥したガラス器具を用い、乾燥した窒素の不活性
環境下で実施した。 ¹Ｈ ＮＭＲのスペクトルはバリア
ン（Varian) ＸＬ−３００（２９９．９４MHz ）スペク
トロメーター上、デューテロクロロホルム中で記録し
た。化学シフトは、レシジュアルクロロホルム（７．２
７ppm ）の内部標準からのppm で報告される。選択され
るデータは下記のようである：化学シフト、多重度（ｓ
＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝
多重線、br＝拡がり、om＝重複多重線）、カップリング
常数（Hz）、及びアサインメント。アサインメントは２
Ｄ（ＣＯＳＹ）データによった。¹³Ｃ ＮＭＲのスペク
トラは、バリアン（Varian) ＸＬ−３００（７５．４MH
z ）スペクトロメーター上、デューテロクロロホルム中
で記録した。化学シフトは、デューテロクロロホルム
（７７．０ppm ）の中心ピークからのppm で報告され
る。アサインメントはＡＰＴデータによった。データは
下記のように報告される：化学シフト、アサインメン
ト。燃焼分析は、ミクロリット研究所（Microlit Labor
atories. Inc)., カードウェル、ニュージャージー（Ca
rdwell. New Jersey) 、あるいはロバートソン研究所
（Robertson Laboratories. Inc)、マジソン ニュージ
ャージー（Msdison, NJ)によった。

【００４２】実施例１ ４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメ
クチンＢ ₁ マグネチックスタラーのバー、隔壁、窒素注入口の付い
ている２５０mLの丸底フラスコに、９０mLのジクロロメ
タン中の４″−エピアセチル−アミノアベルメクチンＢ
₁ 、１２．０ｇ（１３．１mmol）を仕込んだ。この得ら
れた透明な溶液に、７２９mg（６．５７mmol）のセレニ
ウムジオキサイド、ついで５．８０mL（５．２２ｇ、５
２．５mmol）の９０％ tert−ブチルハイドロパーオキ
サイドを、室温において添加した。２２時間後、１．４
５mL（１．３０ｇ、１３mmol）の９０％ tert−ブチル
ハイドロパーオキサイドを添加した。得られた溶液を室
温において５時間攪拌した。次いで、この反応混合物
を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、クロマ
トグラフにかけ（７cm×３０cmのカラム、４Ｌの９６：
４のジクロロメタン：メタノール、次いで、１．５Ｌ中
の勾配、９２：８のジクロロメタン：メタノールに０．
５％メタノールのインクリメント）、泡状の、６．１０
ｇ（５０％）の４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチル
アミノアベルメクチンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．２７（９
３：７ ジクロロメタン／メタノール）；¹ H NMR δ 5.86 (m, H₉) 、5.78-5.63 (om, H₃, H₁₀, H
₁₁, H₂₂, NH) 、5.55 (dd, J=9.9, 2.5, H₂₃)、5.38-5.
25 (om, H₁₉, H₁″) 、4.95 (m, H₁₅) 、4.74 (d, J=3.
2, H₁′) 、4.65 (m, H_8a) 、4.55 (br d, J=5.0,
H₅)、4.38 (dd, J=10.0, 3.2, H₄″) 、4.22 (brs, H
_4a) 、4.03 (m, H₅″) 、3.97 (d, J=6.3, H₆) 、3.90
(brs, H₁₃) 、3.90-3.72 (om, H₁₇, H₅′) 、3.71-3.5
0 (om, H₃′H₃″) 、3.45 (d, J=10, H₂₅) 、3.42 (s,
OCH₃)、3.35 (s, OCH₃)、3.32 (m, H₂)、3.18 (t, J=
9.0, H₄′) 、2.70 (brs, 2 x OH)、2.50 (m, H₁₂) 、
2.32-2.15(om, 2xH₁₆, H₂₄, H₂′_eq) 、2.07 (s, CH₃C
O) 、2.05-1.95 (om, H_20eq, H₂″_eq) 、1.75 (m, H
_18eq) 、1.65-1.40 (om, H₂₀, H₂₆, 2xH₂₇, H₂′,
H₂″) 、1.48 (s, 3xH_14a ) 、1.21 (d, J=6.2, 3x
H₆′) 、1.15 (d, J=6.9, 3xH_12a) 、1.10 (d, J=6.6,
3xH₆″) 、0.95-0.85 (om, 3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈,
H_18ax );¹³ C NMR δ 173.2 (C₁) 、170.9 ((C=O)NH) 、140.2 、
139.3 (C₄, C₈)、138.1 (C₁₁) 、136.3 (C₂₂) 、135.1
(C₁₄) 、127.7 (C₂₃) 、124.7 (C₁₀) 、120.7, 119.9,
118.3 (C₃, C₉, C₁₅)、98.6 (C₁″) 、95.8 (C₂₁)、94.
9 (C₁′) 、81.9(C₁₃) 、81.0 (C₄′) 、80.6 (C₇) 、7
9.3 (C₃′) 、79.2 (C₆) 、74.9 (C₂₅)、73.3 (C₃″)
、68.6, 68.3 (C₁₇, C₁₉) 、68.4 (C_8a ) 、67.1，65.
5 (C₅, C₅′, C₅″) 、64.4 (C_4a ) 、56.6，56.1 (2xO
CH₃) 、48.5 (C₄″) 、45.6 (C₂)、40.5 (C₂₀)、39.8
(C₁₂)、36.5 (C₁₈)、35.2 (C₂₆)、34.5 (C₂′) 、34.2
(C₁₆)、31.8 (C₂″) 、30.6 (C₂₄)、27.5 (C₂₇)、23.4
(CH₃C=O) 、20.2 (C_12a) 、18.3 (C₆′) 、17.0 (C₆″)
、16.4 (C_24a) 、15.1 (C_14a) 、13.0 (C_26a) 、12.0
(C₂₈); MS (FAB) 952 (M+Na, 4) 、330 (26)、305 (2
2)、 300 (20) 、221(20)、186 (100) 、154 (82)、112
(34)。 C₅₀H₇₅NO₁₅に対する 計算値： 炭素６４．５７ 水素７．９５ 窒素１．５１ 測定値： 炭素６４．５３ 水素７．９５ 窒素１．５２

【００４３】実施例２ ４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ ₁ 実施例１と同じ方法を用い、４″−エピアセチルアミノ
−２２，２３−ジヒドロアバーメクチンＢ₁ から、４ａ
−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノ−２２，２３
−ジヒドロアバーメクチンＢ₁ を調製した。泡状として
分離、収量４０４mg（４０％）。Ｒf ＝０．２７（９
６：４ ジクロロメタン／メタノール）；¹ H NMR δ 5.86 (m, H₉) 、5.78-5.63 (om, H₃, H₁₀, H
₁₁, NH)、5.38-5.25 (om, H₁₉, H₁″) 、4.95 (m, H₁₅)
、4.74 (d, J=3.2, H₁′) 、4.65 (m, H_8a) 、4.55 (b
r d, J=5.0, H₅)、4.40 (dd, J=10.0, 3.2, H₄″) 、
4.25 (m, H_4a) 、4.03 (m, H₅″) 、3.92 (d, J=6.3,
H₆) 、3.90 (brs, H₁₃) 、3.88-3.72 (m,H₁₇)、3.71-3.
50 (om, H₃′H₃″, H₅′) 、3.42 (s, OCH₃)、3.35
(s, OCH₃)、3.32 (m, H₂)、3.18 (t, J=9.0, H₄′) 、
2.70 (brs, 2 x OH)、2.50 (m, H₁₂)、2.32-2.15 (om,
2xH₁₆, H₂₄, H₂′_eq) 、2.07 (s, CH₃CO) 、2.05-1.95
(om,H_20eq, H₂″_eq) 、1.75 (m, H_18eq) 、1.65-1.40
(om, H₂₀, 2xH₂₂, 2xH₂₃,. H₂₆, 2xH₂₇, H₂′, H₂″)
、1.48 (s, 3xH_14a ) 、1.21 (d, J=6.2, 3xH₆′) 、
1.15 (d, J=6.9, 3xH_12a) 、1.10 (d, J=6.6, 3xH₆″)
、0.95-0.85 (om, 3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈,
H_18ax );¹³ C NMR δ 173.3 (C₁) 、170.9 ((C=O)NH) 、140.1, 1
39.3 (C₄, C₈) 、138.1 (C₁₁) 、135.0 (C₁₄) 、124.7
(C₁₀) 、120.7 , 119.9, 118.3 (C₃, C₉, C₁₅)、98.6
(C₁″) 、97.5 (C₂₁)、94.8 (C₁′) 、81.8(C₁₃) 、81.
0 (C₄′) 、80.6(C₇) 、79.3 (C₃′) 、79.1 (C₆) 、7
6.6 (C₂₅)、73.3 (C₃″) 、68.9, 67.2 (C₁₇, C₁₉) 、6
8.5 (C_8a ) 、67.0，65.7, 65.5 (C₅, C₅′, C₅″) 、6
4.5 (C_4a) 、56.6，56.1 (2xOCH₃) 、48.5 (C₄″) 、4
5.6 (C₂) 、41.2 (C₂₀)、39.7 (C₁₂)、36.9 (C₁₈)、35.
7 (C₂₂)、35.4 (C₂₆)、34.5 (C₂′) 、34.1 (C₁₆)、31.
8 (C₂″) 、31.2 (C₂₄)、28.1 (C₂₇)、27.3 (C₂₃)、23.
5 (CH₃C=O) 、20.2 (C_12a)、18.3 (C₆′) 、17.5
(C₆″) 、17.1 (C_24a) 、15.1 (C_14a) 、12.5 (C_26a)
、12.1 (C₂₈); MS (FAB) 938 (M+Li, 100)。 C₅₀H₇₇NO₁₅に対する 計算値： 炭素６４．４３ 水素８．３３ 窒素１．５０ 測定値： 炭素６４．８７ 水素８．４３ 窒素１．４３

【００４４】実施例３ １３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−ヒドロキシ
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ ₁ アグリコン 実施例１と同じ方法を用い、１３−Ｏ−メトキシエトキ
シメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ ア
グリコンから、１３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４
ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ₁ アグリコンを調製した。泡状として分離、収量１．
３６ｇ（４４％）。 Ｒf ＝０．２５（９６：４ ジクロロメタン／メタノール）¹ H NMR δ 5.82 (m, H₉) 、5.78-5.63 (om, H₃, H₁₀, H
₁₁)、5.30 (m, H₁₉) 、5.15 (m, H₁₅) 、4.65 (om, H
_8a , OCH₂O)、4.55 (br d, J=5.0, H₅)、4.40 (dd, J=1
0.0, 3.2, H₄″) 、4.25 (m, H_4a) 、4.15 (s, 7-O
H)、3.98-3.85 (om, H₆, H₁₃, H₁₅)、3.70-3.55 (m, H
₁₇, OCH₂CH₂OCH₃) 、3.55 (m, OCH₂CH₂OCH₃) 、3.37
(s, OCH₃)、3.29 (m, H₂)、3.18 (m, H₂₅) 、2.70 (br
s, OH)、2.50 (m, H₁₂) 、2.32-2.15 (m, 2xH₁₆)、1.96
(m, H_20eq) 、1.75 (m, H_18eq) 、1.65-1.30 (om,
H₂₀, 2xH₂₂, 2xH₂₃,. H₂₆, 2xH₂₇)、1.48 (s, 3xH_14a )
、1.12 (d, J=6.7, 3xH_12a) 、0.93 (d, J=7.1, 3x
H₂₈)、0.85-0.75 (om, 3xH_24a , 3xH_26a , H_18ax );¹³ C NMR d 173.2 (C₁)、139.9, 139.3 (C₄, C₈) 、138.
3 (C₁₁) 、135.1 (C₁₄) 、124.6 (C₁₀) 、120.7 , 120.
0, 118.2 (C₃, C₉, C₁₅)、97.4 (C₂₁)、94.4 (OCH₂O)、
82.5 (C₁₃)、80.4 (C₇) 、78.9 (C₆) 、77.4 (C₂₅)、7
1.8, 67.2 (OCH₂CH₂O) 、68.8，67.6 (C₁₇, C₁₉) 、68.
6 (C_8a ) 、66.0, (C₅)、64.9 (C_4a ) 、59.1 (OCH₃)
、45.5 (C₂) 、41.2 (C₂₀)、39.8 (C₁₂)、36.9
(C₁₈)、35.8 (C₂₂)、35.5 (C₂₆)、34.2 (C₁₆)、31.2 (C
₂₄)、28.0 (C₂₇)、27.5 (C₂₃)、19.6 (C_12a) 、17.5 (C
_24a) 、14.9 (C_14a) 、12.6 (C_26a) 、11.7 (C₂₈); MS
(FAB) 713(M+Na, 100)。 C₃₈H₅₈NO₁₁に対する 計算値 炭素６６．０６ 水素８．４６ 測定値 炭素６５．８２ 水素８．５６

【００４５】実施例４ ４ａ−アセトキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメ
クチンＢ ₁ マグネチックスタラーのバー、隔壁、窒素注入口の付い
た２５mLの丸底フラスコに、２５７mg（２７６mmol）の
４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメ
クチンＢ₁ 、９４mg（３５９μmol ）のPh₃Pと、５mLの
ジクロロメタン中の２１μｌ（２２mg、３５９μmol)の
酢酸を仕込んだ。この得られた透明な溶液に、室温にお
いて、５分かけて、５６μＬ（６２mg、３５９μmol)の
ジエチルアゾジカルボキシレートを添加した。得られた
溶液を、室温において１５分間攪拌した。反応を１５mL
の重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて、クエンチし、
１５mLのジクロロメタンを入れた分液漏斗中に注いだ。
層を分離し、水層を２×１５mLのジクロロメタンを用い
て抽出した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過、濃縮し、クロマトグラフにかけ（２cm×２５
cmカラム、酢酸エチル）１８８mg（７０％）の泡状の、
４ａ−アセトキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメ
クチンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．２５（酢酸エチル）¹ H NMR δ 5.86 (m, H₉) 、5.78-5.68 (om, H₃, H₁₀, H
₁₁, NH)、5.58 (d, J=9.9, H₂₂)、5.55 (dd, J=9.9, 2.
5, H₂₃)、5.38-5.25 (om, H₁₉, H₁″) 、4.95 (m, H₁₅)
、4.80-4.60 (om, H₁′, 2xH_8a , 2xH_4a ) 、4.45
(d, J=5.0, H₅) 、4.42 (dd, J=10.0, 3.2, H₄″) 、
4.03 (m, H₅″) 、3.97 (d, J=6.3, H₆) 、3.90 (brs,
H₁₃) 、3.90-3.72 (om, H₁₇, H₅′) 、3.71-3.52 (om,
H₃′H₃″)、3.45 (d, J=10, H₂₅) 、3.42 (s, OC
H₃)、3.35 (s, OCH₃)、3.32 (m, H₂)、3.18 (t, J=9.0,
H₄′) 、2.50 (m, H₁₂) 、2.32-2.15 (om, 2xH₁₆,
H₂₄, H₂′_eq) 、2.07 (s, CH₃CO) 、2.05 (s, CH₃CO)
、1.95-1.85 (om, H_20eq, H₂″_eq) 、1.75 (m, H_18eq)
、1.65-1.40 (om, H₂₀, H₂₆, 2xH₂₇, H₂′, H₂″) 、
1.48 (s,3xH_14a ) 、1.21 (d, J=6.2, 3xH₆′) 、1.15
(d, J=6.9, 3xH_12a) 、1.10 (d,J=6.6, 3xH₆″) 、0.95
-0.85 (om, 3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈, H_18ax );¹³ C NMR δ 173.2 (C₁) 、170.9, 170.8 (CH₃CONH, CH₃
CO₂)、139.3, 136.5 (C₄, C₈) 、138.3 (C₁₁) 、136.3
(C₂₂) 、135.1 (C₁₄) 、127.7 (C₂₃) 、124.7(C₁₀) 、1
21.6 , 120.7, 118.3 (C₃, C₉, C₁₅)、98.6 (C₁″) 、9
5.8 (C₂₁)、94.9 (C₁′) 、81.9 (C₁₃)、81.0 (C₄′)
、80.5 (C₇) 、79.3 (C₃′) 、79.0 (C₆) 、74.9
(C₂₅)、73.3 (C₃″) 、68.7, 68.3 (C₁₇, C₁₉) 、68.5
(C_8a ) 、67.1，65.5, 64.7 (C₅, C₅′, C₅″) 、64.4
(C_4a ) 、56.6，56.1 (2xOCH₃) 、48.4(C₄″) 、45.6
(C₂) 、40.5 (C₂₀)、39.8 (C₁₂)、36.6 (C₁₈)、35.1 (C
₂₆)、34.5 (C₂′) 、34.2 (C₁₆)、31.9 (C₂″) 、30.6
(C₂₄)、27.5 (C₂₇)、23.5 (CH₃CONH)、21.0 (CH₃CO₂)
、20.2 (C_12a) 、18.3 (C₆′) 、17.1 (C₆″) 、16.4
(C_24a) 、15.1 (C_14a) 、13.0 (C_26a) 、12.0 (C₂₈);
MS (FAB) 972 (M+H, 100)。 C₅₂H₇₇NO₁₆に対する 計算値 炭素６４．２４ 水素７．９８ 窒素１．４４ 測定値 炭素６４．５８ 水素７．８６ 窒素１．０８

【００４６】実施例５ ４ａ−ベンゾイルオキシ−４″−エピアセチルアミノア
ベルメクチンＢ ₁ マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５mlの丸底フラスコに、４０２mg（４３２μmol)
の４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノアベル
メクチンＢ₁ 、１４２mg（５４０μmol)のPh₃Pと、４mL
のジクロロメタン中の１３２mg（１．０８mmol）の安息
香酸を仕込んだ。この得られた透明な溶液に、室温にお
いて５分かけて、８５μＬ（９４mg、５４０μmol)のジ
エチルアゾジカルボキシレートを添加した。得られた溶
液を、室温において１５分攪拌した。反応を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液１５mLを添加してクエンチし、７５mL
のジクロロメタンを入れた分液漏斗中に注いだ。層を分
離し、水層を２×１５mLのジクロロメタンを用いて抽出
した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過、濃縮後クロマトグラフにかけ（２cm×２５cmのカラ
ム、９７：３のジクロロメタン：メタノール）、３７４
mg（８４％）の、泡状の４ａ−ベンゾイル−４″−エピ
アセチルアミノアベルメクチンＢ₁ を得た。 Ｒf ＝０．２５（９７：３ ジクロロメタン：メタノール）。¹ H NMR δ 8.05 (m, 2xarom. H)、7.55 (m, arom. H)
、7.40 (m, 2xarom. H)、5.86 (m, H₉)、5.81 (m,
H₃)、5.78-5.68 (om, H₁₀, H₁₁, NH)、5.58 (d, J=9.9,
H₂₂)、5.52 (dd, J=9.9, 2.5, H₂₃)、5.45-5.30 (om,
H₁₉, H₁″) 、5.05-4.88 (m, 2xH_4a , H₁₅)、4.74 (d,
J=3.1, H₁′) 、4.68 (m, 2xH_8a) 、4.54 (d,J=5.0,
H₅) 、4.40 (dd, J=10.0, 3.2, H₄″) 、4.03 (m,
H₅″) 、4.00 (d,J=6.3, H₆) 、3.90 (brs, H₁₃) 、3.9
0-3.68 (om, H₁₇, H₅′) 、3.71-3.52 (om, H₃′H₃″)
、3.45 (d, J=10, H₂₅) 、3.41 (s, OCH₃)、3.37 (om,
OCH₃, H₂) 、3.18 (t, J=9.0，H₄′) 、2.75 (m, O
H)、2.50 (m, H₁₂) 、2.32-2.15 (om,2xH₁₆, H₂₄,
H₂′_eq) 、2.04 (s, CH₃CO) 、1.95-1.85 (om, H_20eq,
H₂″_eq)、1.75 (m, H_18eq) 、1.65-1.40 (om, H₂₀,
H₂₆, 2xH₂₇, H₂′, H₂″) 、1.47 (s, 3xH_14a ) 、1.21
(d, J=6.2, 3xH₆′) 、1.15 (d, J=6.9, 3xH_12a) 、1.
10 (d, J=6.6, 3xH₆″) 、0.95-0.85 (om, 3xH_24a , 3x
H_26a , 3xH₂₈, H_18ax );¹³ C NMR δ 173.2 (C₁) 、170.7 (CH₃CONH) 、166.3 (A
rCO₂) 、139.3 (C₈)、138.2 (C₁₁) 、136.7 (C₄)、136.
3 (C₂₂) 、135.1 (C₁₄) 、133.1 (arom)、129.9 (3xaro
m)、128.4 (2xarom)、127.7 (C₂₃) 、124.7 (C₁₀) 、12
1.5 , 120.7, 118.3 (C₃, C₉, C₁₅)、98.7 (C₁″) 、9
5.8 (C₂₁)、94.9 (C₁′) 、81.9 (C₁₃)、81.0 (C₄′)
、80.5 (C₇) 、79.3 (C₃′) 、79.0 (C₆) 、74.9
(C₂₅)、73.3 (C₃″) 、68.6, 68.3 (C₁₇, C₁₉) 、68.5
(C_8a ) 、67.1，65.5, 64.4 (C₅, C₅′,C₅″) 、64.8
(C_4a ) 、56.6，56.1 (2xOCH₃) 、48.4 (C₄″) 、45.6
(C₂) 、40.4 (C₂₀)、39.8 (C₁₂)、36.6 (C₁₈)、35.1 (C
₂₆)、34.5 (C₂′) 、34.3 (C₁₆)、31.9 (C₂″) 、30.6
(C₂₄)、27.5 (C₂₇)、23.5 (CH₃CONH)、20.2 (C_12a) 、1
8.3(C₆′) 、17.1 (C₆″) 、16.4 (C_24a) 、15.1
(C_14a) 、13.0 (C_26a) 、12.0 (C₂₈); MS (FAB) 1040
(M+Li, 100)。 C₅₇H₇₉NO₁₆に対する 計算値： 炭素６６．２０ 水素７．７０ 窒素１．３５ 測定値： 炭素６６．４０ 水素７．６８ 窒素１．４２

【００４７】実施例６ ４ａ−（２−ピロールカルボニルオキシ）−４″−エピ
アセチルアミノアベルメクチンＢ ₁ マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５mlの丸底フラスコに、３８０mg（４０９μmol)
の４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノアベル
メクチンＢ₁ 、１４５mg（５５１μmol)のPh₃Pと３mLの
ジクロロメタン中の１２３mg（１．１０mmol）のピロー
ル−２−カルボン酸を仕込んだ。得られたこの透明な溶
液に、８６μｌ（９５mg、５５０μmol)のジエチルアゾ
ジカルボキシレートを室温において５分間かけて添加し
た。得られた溶液を室温で１５分攪拌した。反応を１５
mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加してクエンチ
し、１５mLのジクロロメタンを入れた分液漏斗中に注い
だ。層を分離し、２×１５mLのジクロロメタンを用いて
抽出した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過、濃縮後クロマトグラフにかけ（３cm×２５cm
カラム、９６．５：３．５のジクロロメタン：メタノー
ル）、３６８mg（８８％）の、泡状の４ａ−（２−ピロ
ールカルボニルオキシ）−４″−エピアセチルアミノア
ベルメクチンＢ₁を得た。Ｒf ＝０．２５（９６．５：
３．５ジクロロメタン：メタノール）。¹ H NMR δ 9.62 (brs, arom NH)、6.93 (t, J=2.9, aro
m. H₃, H₅) 、6.22 (q,J=2.9, arom. H₄) 、5.86 (m, H
₉)、5.80-5.68 (om, H₃, H₁₀, H₁₁, H₂₂, NH)、5.51
(d, J=9.9, 2.5, H₂₃) 、5.40-5.28 (om, H₁₉, H₁″)
、5.00-4.80 (m,2xH_4a , H₁₅)、4.74 (d, J=3.1,
H₁′) 、4.68 (m, 2xH_8a) 、4.50 (m, H₅)、4.40 (dd,
J=10.0, 3.2, H₄″) 、4.20 (s, 7-OH)、4.05 (m,
H₅″) 、3.98 (d,J=6.3, H₆) 、3.90 (brs, H₁₃) 、3.9
0-3.68 (om, H₁₇, H₅′) 、3.71-3.52 (om, H₃′,
H₃″) 、3.45 (d, J=10, H₂₅) 、3.41 (s, OCH₃)、3.37
(om, OCH₃)、3.32 (m, H₂)、3.18 (t, J=9.0，H₄′)
、3.00 (m, OH)、2.50 (m, H₁₂) 、2.32-2.12 (om, 2x
H₁₆, H₂₄, H₂′_eq) 、2.03 (s, CH₃CO) 、2.08-1.95
(om, H_20eq, H₂″_eq) 、1.75 (m, H_18eq) 、1.68-1.40
(om, H₂₀, H₂₆, 2xH₂₇, H₂′, H₂″) 、1.46 (s, 3xH
_14a ) 、1.20 (d, J=6.2, 3xH₆′) 、1.15 (d, J=6.9,
3xH_12a) 、1.10 (d, J=6.6, 3xH₆″) 、0.95-0.85 (om,
3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈,H_18ax );¹³ C NMR δ 173.0 (C₁) 、170.9 (CH₃CONH) 、160.9 (A
rCO₂) 、139.2 (C₈)、138.2 (C₁₁) 、136.6 (C₄)、136.
3 (C₂₂) 、135.1 (C₁₄) 、128.3 (arom C₂) 、127.7 (C
₂₃) 、124.7 (C₁₀) 、123.4 (arom C₅) 、121.1, 120.
7, 118.3 (C₃, C₉, C₁₅) 、116.0 (arom C₃) 、110.5
(arom C₄) 、98.7 (C₁″) 、95.8 (C₂₁)、94.9 (C₁′)
、81.9 (C₁₃)、81.0 (C₄′) 、80.5 (C₇) 、79.3
(C₃′) 、79.1 (C₆) 、74.9 (C₂₅)、73.3 (C₃″) 、68.
7, 68.3 (C₁₇, C₁₉) 、68.4 (C_8a ) 、67.1，65.5, 64.
7 (C₅, C₅′, C₅″) 、64.1 (C_4a ) 、56.6，56.1 (2xO
CH₃) 、48.4 (C₄″) 、45.6 (C₂) 、40.5 (C₂₀)、39.8
(C₁₂)、36.5 (C₁₈)、35.1 (C₂₆)、34.5 (C₂′) 、34.2
(C₁₆)、31.8 (C₂″) 、30.6 (C₂₄)、27.5 (C₂₇)、23.5
(CH₃CONH)、20.2 (C_12a) 、18.3 (C₆′) 、17.1 (C₆″)
、16.4 (C_24a) 、15.1 (C_{1 4a}) 、13.0 (C_26a) 、12.1
(C₂₈); MS (FAB) 1029 (M+Li, 100)。 C₅₅H₇₈N₂O₁₆ に対する 計算値： 炭素６４．５６ 水素７．６８ 窒素２．７４ 測定値： 炭素６６．９１ 水素７．６５ 窒素２．７０

【００４８】実施例７ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４″−エピアセチル
アミノアベルメクチンB ₁ （Ａ）４ａ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４″
−エピアセチルアベルメクチンＢ₁ 。 マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた１００mlの丸底フラスコに、２７mLのジクロロメタ
ン中の４．５８ｇ（４．９３mmol）の４ａ−ヒドロキシ
−４″−エピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ （実施
例１を参照）を仕込んだ。この透明な溶液に、１８０mg
（１．４８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと
１．１０mL（７９９mg、７．８８mmol）のトリエチルア
ミン、次いで９６５mg（６．４０mmol）のｔ−ブチルク
ロロジメチルシランを加えた。２０℃において、１７時
間攪拌した後、３９０mg（２．５８mmol）のｔ−ブチル
クロロジメチルシランと、３４５μＬ（２５０mg、２．
４８mmol）のトリエチルアミンを添加した。さらに５時
間攪拌した後、この反応混合物に５０mLの水を加えた。
層を分離し、水相を５×４０mLのジクロロメタンを用い
て抽出した。この有機層をまとめ、２００mLの重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液、２×１００mLの水及び１５０mLの
塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。次いで、
硫酸ナトリウム上で、この有機相を乾燥し、濾過、濃縮
後クロマトグラフにかけ（７cm×３０cmのカラム、９
６．５：３．５のジクロロメタン：メタノール）、４．
２０ｇ（８２％）の泡状のシリルエステルを得た。Ｒf
＝０．１６（９６．５：３．５、ジクロロメタン：メタ
ノール）。¹ H NMR δ 5.86 (m, H₉) 、5.78-5.65 (om, H₃, H₁₀, H
₁₁, H₂₂) 、5.55 (om,H₂₃, NH)、5.45-5.30 (om, H₁₉,
H₁″) 、4.95 (m, H₁₅) 、4.74 (d, J=3.1, H₁′) 、4.
68 (m, 2xH_8a) 、4.50-4.30 (om, H₅, 2xH_4a, H₄″) 、
4.10-4.00 (m,H₅″, 7-OH) 、3.98 (d, J=6.3, H₆) 、
3.90 (brs, H₁₃) 、3.90-3.68 (om, H₁₇, H₅′) 、3.71
-3.52 (om, H₃′, H₃″) 、3.45 (d, J=10, H₂₅) 、3.
41 (s, OCH₃)、3.37 (s, OCH₃)、3.32 (m, H₂)、3.18
(t, J=9.0，H₄′) 、2.75 (m, 5-OH)、2.50 (m, H₁₂)
、2.32-2.12 (om, 2xH₁₆, H₂₄, H₂′_eq) 、2.03 (s,
CH₃CO) 、2.08-1.95 (om, H_20eq, H₂″_eq) 、1.75 (m,
H_18eq) 、1.68-1.40 (om, H₂₀, H₂₆, 2xH₂₇, H₂′,
H₂″) 、1.46 (s, 3xH_14a ) 、1.22 (d, J=6.2, 3x
H₆′)、1.15 (d, J=6.9, 3xH_12a) 、1.10 (d, J=6.6, 3
xH₆″) 、0.95-0.85 (om, 3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈, H
_18ax , SiC(CH₃)₃)、0.05 (s, Si(CH₃)₂) ; MS (FAB)1
066 (M+Na, 100) 。 C₅₆H₈₉NO₁₅Siに対する 計算値： 炭素６４．４０ 水素８．５９ 窒素１．３４ 測定値： 炭素６４．４７ 水素８．６０ 窒素１．２２

【００４９】（Ｂ）４ａ−tert−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−Ｏ−フェノキシアセチル−４″−エピアセ
チルアベルメクチンＢ₁ 。 マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５０mlの丸底フラスコに、４０mLのジクロロメタ
ン中の、４．２０ｇ（４．０２mmol）の４ａ−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４″−エピアセチルアミノ
アベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。この透明な溶液に、４
９２mg（４．０２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンと、３．３mL（３．２mg、４１mmol）のピリジン、
次いで、７００μｌ（８６５mg、５．０７mmol）のフェ
ノキシアセチルクロライドを加えた。２０℃において、
４０分攪拌した後、５０mLの１．０Ｍの硫酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えた。得られた混合物を１０分攪拌した
後、分液漏斗へ移した。この層を分離し、水相を４×４
０mLのジクロロメタンを用いて抽出した。この有機層を
まとめ、２×５０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液と、
５０mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。
次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃
縮後クロマトグラフ（５cm×２３cmのカラム、９７：３
のジクロロメタン：メタノール）にかけ、４．６０ｇ
（９７％）の泡状のシリルエーテル−エステルを得た。
Ｒf ＝０．２３（９７：３ ジクロロメタン：メタノー
ル）。¹ H NMR δ 7.30 (m, arom 2xH) 、7.15-6.90 (om, arom
3xH)、5.86 (om, H₃,H₉) 、5.82-5.70 (om, H₅, H₁₀,
H₁₁, H₂₂) 、5.60 (om, H₂₃, NH)、5.50-5.38(om, H₁₉,
H₁ ″) 、5.00 (m, H₁₅) 、4.80 (d, J=3.1, H₁′) 、
4.70 (s, OCH₂Ar)、4.65 (m, 2xH_8a )、4.45 (dd, J=1
0.0, 3.2, H₄″) 、4.15 (d, J=6.3, H₆) 、4.10 (br
s, H_4a) 、4.05 (m, H₅″) 、3.97 (s, 7-OH)、3.90-
3.70 (om, H₁₇, H₅′) 、3.68-3.45 (om, H₃′, H₃″)
、3.45 (d, J=10, H₂₅) 、3.41 (s,OCH₃)、3.37 (om,
OCH₃, H₂) 、3.18 (t, J=9.0，H₄′) 、2.50 (m, H₁₂)
、2.32-2.12 (om, 2xH₁₆, H₂₄, H₂′_eq) 、2.04 (s,
CH₃CO) 、2.08-1.95 (om, H_20eq, H₂″_eq) 、1.75 (m,
H_18eq) 、1.68-1.40 (om, H₂₀, H₂₆, 2xH₂₇, H₂′,
H₂″) 、1.48 (s, 3xH_14a ) 、1.21 (d, J=6.2, 3x
H₆′) 、1.13 (d, J=6.9, 3xH_12a) 、1.11 (d, J=6.6,
3xH₆″) 、0.95-0.85 (om, 3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈,H
_18ax , SiC(CH₃)₃)、0.05 (s, SiC(CH₃)₂) ;¹³ C NMR δ 173.0 (C₁) 、170.7 (CH₃CONH) 、169.8 (A
rCO₂) 、147.2 (aromC) 、139.2 (C₈)、138.1 (C₁₁) 、
136.4 (C₄)、136.3 (C₂₂) 、135.1 (C₁₄) 、129.5 (2xa
romC) 、127.8 (C₂₃) 、124.8 (C₁₀) 、121.7 (aromC)
、121.2, 120.8, 118.3 (C₃, C₉, C₁₅) 、114.6 (2xar
omC) 、98.7 (C₁″) 、95.8 (C₂₁)、94.9(C₁′) 、81.9
(C₁₃)、81.0 (C₄′) 、80.9 (C₇) 、79.3 (C₃′) 、7
7.2 (C₆)、74.9 (C₂₅)、73.3 (C₃″) 、68.5, 68.3 (C
₁₇, C₁₉) 、68.4 (C_8a ) 、67.9，67.1, 65.5 (C₅,
C₅′, C₅″) 、64.0 (C_4a ) 、63.1 (OCH₂Ar) 、56.7,
56.1 (2xOCH₃) 、48.4 (C₄″) 、45.5 (C₂) 、40.4 (C
₂₀)、39.8 (C₁₂)、36.6 (C₁₈)、35.1 (C₂₆)、34.5
(C₂′) 、34.2 (C₁₆)、31.9 (C₂″) 、30.6 (C₂₄)、27.
5 (C₂₇)、25.9 (C(CH₃)₃)、23.5 (CH₃CONH)、20.2 (C
_12a) 、18.3 (C₆′) 、17.1 (C₆″) 、16.4 (C_24a) 、1
5.1 (C_14a) 、13.0 (C_26a) 、12.1 (C₂₈); MS (FAB) 1
184 (M+Li, 100)。 C₆₄H₉₅NO₁₇Siに対する 計算値 炭素６５．２３ 水素８．１２ 窒素１．１９ 測定値 炭素６５．４８ 水素８．３８ 窒素１．１１

【００５０】（Ｃ）４ａ−ヒドロキシ−５−Ｏ−フェノ
キシアセチル−４″−エピアセチルアミノアベルメクチ
ンＢ₁ 。 マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５０mlの丸底フラスコに、３６mLのメタノール中
の４．４０ｇ（３．７３mmol）の４ａ−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−５−Ｏ−フェノキシアセチル−
４″−エピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ を仕込ん
だ。この透明な溶液を０℃に冷却し、メタノール中の２
％のｐ−トルエンスルホン酸溶液３５．５mLを滴下、添
加した。０℃において、２時間攪拌した後、７０mLの重
炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで５０mLの水を加え
た。得られた混合物を分液漏斗に移し、４×７０mLのジ
クロロメタンを用いて抽出した。有機層をまとめ、５０
mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液と５０mLの塩化ナトリ
ウム飽和水溶液を用いて洗浄した。次いで有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮後クロマトグラフ
（７cm×２８cmのカラム、９６．２５：３．７５のジク
ロロメタン：メタノール）にかけ、３．０７ｇ（７７
％）の泡状のアルコールを得た。Ｒf ＝０．２０（９
４：６、ジクロロメタン：メタノール）。¹ H NMR δ 7.28 (d, J=7.0, arom, 2xH) 、6.98 (t, J=
7.0, aromH)、6.90 (d,J=7.0, 2xaromH)、5.91 (brs, H
₃)、5.86 (m, H₉)、5.80-5.68 (om, H₅, H₁₀,H₁₁, H₂₂)
、5.55 (om, H₂₃, NH)、5.45-5.37 (om, H₁₉, H₁″)
、4.98 (m, H₁₅) 、4.75 (d, J=2.3, H₁′) 、4.70
(s, OCH₂Ar)、4.60 (m, 2xH_8a) 、4.42 (dmJ=10.0,
H₄″) 、4.16 (d, J=6.1, H₆) 、4.10 (om, H_4a ,
H₅″) 、3.92 (brs, H₁₃) 、3.90-3.78 (om, H₁₇,
H₅′) 、3.72-3.55 (om, H₃′, H₃″) 、3.45(d, J=1
0, H₂₅) 、3.41 (s, OCH₃)、3.37 (om, OCH₃, H₂) 、3.
19 (t, J=9.0，H₄′) 、2.50 (m, H₁₂) 、2.32-2.15 (o
m, 2xH₁₆, H₂₄, H₂′_eq) 、2.04 (s, CH₃CO) 、2.08-
1.95 (om, H_20eq, H₂″_eq) 、1.78 (m, H_18eq) 、1.68-
1.40 (om,H₂₀, H₂₆, 2xH₂₇, H₂′, H₂″) 、1.48 (s, 3
xH_14a ) 、1.21 (d, J=6.2, 3xH₆′) 、1.13 (d, J=6.
9, 3xH_12a) 、1.11 (d, J=6.6, 3xH₆″) 、0.95-0.85
(om,3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈, H_18ax ) ; MS (FAB)
1086 (M+Na, 100) 。 C₅₈H₈₁NO₁₇に対する 計算値 炭素６５．４６ 水素７．６７ 窒素１．３２ 測定値 炭素６５．６８ 水素７．８５ 窒素０．９４

【００５１】（Ｄ）４ａ−メトキシエトキシメトキシ−
４″−エピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ 。 マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５０mLの丸底フラスコに、２０mLのアセトニトリ
ル中の３．０７ｇ（２．８９mmol）の４ａ−ヒドロキシ
−５−Ｏ−フェノキシアセチル−４″−エピアセチルア
ミノアベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。この透明な溶液を
０℃に冷却し、３．４０ｇ（１５．９mmol）のＮ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−アフタレンジアミ
ン（プロトンスポンジ）を１度で加え、次いで１．３２
mL（１．４４ｇ、１１．５mmol）の２−メトキシエトキ
シメチルクロライド（ＭＥＭクロライド）を滴下添加し
た。０℃において６分攪拌した後、この反応混合液を室
温まで加温し、一晩攪拌した。溶液からアミン−ハイド
ロクロライド塩が徐々に沈澱した。１４時間後、７５mL
の重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで５０mLの水を添
加した。この得られた混合物を分液漏斗に移し、６×３
０mLの酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をまとめ、
５０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液と、５０mLの塩化
ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。次いで有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後クロマトグ
ラフ（７cm×２７cmのカラム、９６．７５：３．２５の
ジクロロメタン：メタノール）にかけ、３．５４ｇ（１
００＋％）の泡状のエーテルを得た。この物質を、さら
に精製することなく脱プロテクトした。Ｒf ＝０．３３
（９５：５、ジクロロメタン：メタノール）。マグネチ
ックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付いた２５
０mLの丸底フラスコに、９０mLの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の３．５４ｇ（〜２．８９mmol）の４ａ−メトキシ
エトキシメトキシ−５−Ｏ−フェノキシアセチル−４″
−エピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。
この透明な溶液を−２０℃に冷却し、２３mL（テトラヒ
ドロフラン中の１．０Ｍ、２３mmol）のリチウムトリ−
sec −ブチル−ボロハイドライド（Ｌ−セレクトライ
ド）を、５分かけてシリンジを通して滴下、添加した。
反応混合液を、１５時間−２０℃の冷凍庫に置いた。反
応を５０mLの水を添加して停止させた。得られた混合物
を分液漏斗に移し、７×３０mLのジクロロメタンを用い
て抽出した。有機層をまとめ、２×５０mLの重炭酸ナト
リウム飽和水溶液と、５０mLの塩化ナトリウム飽和水溶
液を用いて洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過、濃縮後クロマトグラフ（７cm×２７
cmのカラム、９５．５：４．５のジクロロメタン：メタ
ノール）にかけ、１．１１ｇ（３８％）の泡状の所期の
生成物と、１．４３ｇの混合画分を得た。混合画分をク
ロマトグラフ（５cm×２７cmのカラム、９５．５：４．
５のジクロロメタン：メタノール）にかけ、さらに０．
６３ｇ（２１％）、全量では１．７４ｇ（５９％）の生
成物を得た。Ｒf ＝０．１３（９５．５：４．５、ジク
ロロメタン：メタノール）。¹ H NMR δ 5.85 (m, H₉) 、5.78-5.68 (om, H₁₀, H₁₁,
H₂₂, NH) 、5.55 (om,H₃, H₂₃)、5.45-5.35 (om, H₁₉,
H₁″) 、4.98 (m, H₁₅) 、4.80-4.75 (om, 2xH_8a,
H₁′, OCH₂O)、4.52 (brt, J= 〜5, H₅)、4.42 (dm J=1
0.0, H₄″) 、4.28(brt, J= 〜10, H_4a ) 、4.12 (br
t, J= 〜10, H_4a ) 、4.08 (s, 7-OH)、4.05(m, H₅″)
、3.98 (d, J=6.1, H₆) 、3.92 (brs, H₁₃) 、3.90-3.
78 (om, H₁₇, H₅′) 、3.75-3.50 (om, H₃′, H₃″, O
CH₂CH₂O) 、3.45 (d, J=10, H₂₅) 、3.40 (s, OCH₃)、
3.35 (s, OCH₃)、3.35 (om, OCH₃, H₂) 、3.19 (t, J=
9.0，H₄′) 、2.85 (d, J=5, 5-OH) 、2.50 (m, H₁₂)
、2.32-2.15 (om, 2xH₁₆, H₂₄,H₂′_eq) 、2.04 (s, CH
₃CO) 、2.08-1.95 (om, H_20eq, H₂″_eq) 、1.78-1.40
(om,H_18eq, H₂₀, H₂₆, 2xH₂₇, H₂′, H₂″) 、1.45
(s, 3xH_14a ) 、1.21 (d, J=6.2, 3xH₆′) 、1.13 (d,
J=6.9, 3xH_12a) 、1.11 (d, J=6.6, 3xH₆″) 、0.95-0.
85 (om, 3xH_24a , 3xH_26a , 3xH₂₈, H_18ax ) ; MS (F
AB) 1040 (M+Na, 100)、1018 (M+H, 40)。

【００５２】実施例８ ４″−エピアセチルアミノ−４ａ−ヒドロキシ−アベル
メクチンＢ₁ −５−ケトキシム マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５mLの丸底フラスコに、１７０mg（１６３mmol）
の４ａ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４″−エ
ピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ （実施例７を参
照）と、３mLの乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を仕込んだ。得られた淡黄色の溶液に１２５mg（３２６
μmol)の９８％ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）を
加えた。室温に１．５時間置いた後、５mLの水と５mLの
酢酸エチルを添加した。得られた混合物を３０mLの水の
入った分液漏斗中に注ぎ入れ、４×３０mLの酢酸エチル
を用いて抽出した。この有機層をまとめ、４×５０mLの
水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、
濃縮して、さらに精製することなく使用に供した１６４
mg（９７％）の、対応するケトンを得た。Ｒf ＝０．２
９（９５：５、ジクロロメタン：メタノール）。マグネ
チックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付いた５
０mLの丸底フラスコに、５mLの乾燥した酢酸エチル中
の、１６４mg（１５７μmol)の、４″−エピアセチルア
ミノ−４ａ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−
オキソアベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。得られた透明の
溶液に、４００mL（４００μmol 、ジエチルエーテル中
１Ｍ）の塩化亜鉛、次いで、１００mL（８６mg、８２０
μmol)のＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン
を室温で添加した。この反応混合物を室温において２時
間攪拌した後、１０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を
添加してクエンチした。この反応混合物を分液漏斗に移
し、４×２０mLの酢酸エチルを用いて抽出した。この有
機層をまとめ、３×５０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶
液と、５０mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。次い
で、粗生成物のシリルエーテル−オキシムを、マグネチ
ックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付いた５０
mLの丸底フラスコ中で、８mLの乾燥したメタノールに溶
解させた。得られた透明な溶液を０℃に冷却し、メタノ
ール中の１％ｐ−トルエンスルホン酸の３mLを滴下、添
加した。１時間後、１０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶
液を添加して反応をクエンチした。この反応混合物を分
液漏斗に移し、２５mLの水を添加した。この混合物を、
４×３０mLのジクロロエタンを用いて抽出した。まとめ
た有機層を１００mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液と、
５０mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通して濾過し、濃
縮し、調整用ＴＬＣ（２×厚さ１．５mmのプレート、９
３：７のジクロロエタン：メタノールを用いる２溶離）
によって精製し、泡状の７０mg（４７％）の、４″−エ
ピアセチルアミノ−４ａ−ヒドロキシ−アベルメクチン
Ｂ₁ −テトキシムを得た。Ｒf＝０．１４（９４：６
ジクロロメタン：メタノール）。 ＭＳ（ＦＡＢ）９６６（Ｍ＋Na，１００）、９４４（Ｍ＋Ｈ，６５）。

【００５３】実施例９ ４″−モルホリニルカルボニルヒドラゾニル−４ａ−ヒ
ドロキシ−アベルメクチンＢ ₁ （Ａ）４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ 。 実施例１と同じ方法を用いて、アベルメクチンＢ₁ か
ら、４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ を調製した。
収量２．０４ｇ（５０％）、Ｒf ＝０．１７（９４：
６、ジクロロメタン：メタノール）、ＭＳ（ＦＡＢ）８
９５（Ｍ＋Li，１００）。 C₄₈H₇₂O₁₅ に対する 計算値： 炭素６４．８４ 水素８．１６ 測定値： 炭素６５．０５ 水素７．９１

【００５４】（Ｂ）４ａ，５−Ｏ−ビス（tert−ブチル
ジメチルシリル）アベルメクチンＢ₁ 。 マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた１００mLの丸底フラスコに、８．２mLのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中の８２０mg（９２２μmol)の４ａ
−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。透明な溶
液に、３１４mg（４．６１mmol）のイミダゾールと、３
５９mg（２．３１mmol）のtert−ブチルクロロジメチル
シランを加えた。２０℃において２．６７時間攪拌した
後、３０mLの水、次いで２０mLの酢酸エチルを添加して
反応混合物をクエンチした。層を分離し、水相を４×４
０mLの酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をまとめ、
１００mLの水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、濾過、濃縮し、クロマトグラフ（４cm×２４cmのカ
ラム、９７．５：２．５のジクロロメタン：メタノー
ル）にかけ、７１２mg（７０％）の泡状の、４ａ−５−
Ｏ−ビス（tert−ブチルジメチルシリル）−アベルメク
チンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．２０（９７．５：２．５、
ジクロロメタン：メタノール）。

【００５５】（Ｃ）４″−〔２−（（モルホリン−４−
イル）カルボニル）ヒドラゾン−１−イル〕−４ａ−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ₁ 。 温度計、マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注
入口の付いた１００mLの丸底フラスコ中の、７mLのジク
ロロメタン中の７４mL（１０８mg、８５０μmol)のオキ
サリルクロライドの溶液に、−７８℃において、８６μ
ｌ（９５mg、１．２mmol）のジメチルスルホキサイドを
滴下、添加した。１５分後、４mLのジクロロメタン中の
５９２mg（５３０μmol)の溶液を、１７分かけてシリン
ジを通して添加した。−７８℃に４５分置いた後、５５
４μｌ（４０２mg、３．９７mmol）のトリエチルアミン
を２分かけて加えた。この反応物を室温まで加温し、室
温で４０分攪拌した後、４０mLのジクロロメタンと５０
mLの水の中に分配させた。水層を４×４０mlのジクロロ
メタンで抽出した。この有機層をまとめ、１００mLの重
炭酸ナトリウム飽和水溶液と、１００mLの塩化ナトリウ
ム飽和水溶液を用いて洗浄した。まとめた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、６０２mg（１
００＋％）の泡状の、４ａ，５−Ｏ−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−４″−オキソアベルメクチンＢ₁
を得た。Ｒf ＝０．５４（９６．５：３．５、ジクロロ
メタン：メタノール）。マグネチックスタラーのバー、
隔壁及び窒素注入口の付いた１００mLの丸底フラスコ
に、５mLのメタノール中の５５７mg（５００μmol)の４
ａ，５−Ｏ−ビス（tert−ブチルジメチルシリル）−
４″−オキソアベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。この透明
な液を０℃に冷却し、メタノール中の２％ｐ−トルエン
スルホン酸の溶液５．４mLを滴下、添加した。０℃にお
いて、２時間攪拌した後、２０mLの重炭酸ナトリウム飽
和水溶液、次いで２０mLの水を加えた。得られた混合物
を分液漏斗に移し、４×４０mLのジクロロメタンを用い
て抽出した。有機層をまとめ、２００mLの重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液と、２００mLの塩化ナトリウム飽和水溶
液を用いて洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過、濃縮後、クロマトグラフ（４cm×２
７cmのカラム、９４．５：５．５のジクロロメタン：メ
タノール）にかけ、３８２mg（８６％）の、泡状の４ａ
−ヒドロキシ−４″−オキソアベルメクチンＢ₁ を得
た。Ｒf ＝０．２９（９４：６、ジクロロメタン：メタ
ノール）。マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素
注入口の付いた１００mLの丸底フラスコに、３８２mg
（４３１μmmol）の４ａ−ヒドロキシ−４″−オキソア
ベルメクチンＢ₁ と、１５mLのメタノール中の３７５mg
（２．５８mmol）の４−モルホリンカルボニルヒドラジ
ンを仕込んだ。この透明な溶液を室温において攪拌し、
メタノール中の２％ｐ−トルエンスルホン酸の溶液４mL
を滴下、添加した。室温において、１時間攪拌した後、
２０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで２０mLの
水を加えた。得られた混合物を分液漏斗に移し、４×４
０mLのジクロロメタンを用いて抽出した。この有機層を
まとめ、２００mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液と、２
００mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。
次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃
縮後クロマトグラフ（４cm×２７cmのカラム、９４：６
のジクロロメタン：メタノール）にかけ、３００mg（６
９％）の泡状の、４″〔２−（（モルホリン−４−イ
ル）カルボニル）−ヒドラゾン−１−イル〕−４ａ−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．２９
（９４：６、ジクロロメタン：メタノール）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）；１０３５（Ｍ＋Na，１００）

【００５６】実施例１０ ４″−Ｏ−（メトキシエトキシメチル）−４ａ−ヒドロ
キシアベルメクチンB ₁ マグネチックスタラーのバーの付いた５mLのフラスコ
に、２mLのアセトニトリル中の１２０mg（１０７μmol)
の４ａ，５−Ｏ−ビス（tert−ブチルジメチルシリル）
−アベルメクチンＢ₁ （実施例９を参照）を仕込んだ。
この透明な溶液を０℃に冷却し、４６mg（２２０μmol)
のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタ
レンジアミン（プロトンスポンジ）を１度に加え、次い
で、２−メトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭク
ロライド）の１８μｌ（２０mg、１６０μmol)を滴下、
添加した。０℃において１５分攪拌した後、反応混合物
を室温まで加温し、１晩攪拌した。溶液からアミン−ハ
イドロクロライド塩が徐々に沈澱した。１８．５時間の
後、５５mgのＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，
８−ナフタレンジアミン（プロトンスポンジ）を１度に
加え、次いで、２０mL（２２mg、１８０μmol)の２−メ
トキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭクロライド）
を滴下、添加した。４０時間後、２mLの重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液を加え、得られた混合物を１０mLの水を入
れた分液漏斗中に移し、３×２０mLの酢酸エチルを用い
て抽出した。この有機層をまとめ、２０mLの重炭酸ナト
リウム飽和水溶液と、２０mLの１．０Ｍの硫酸水素ナト
リウム水溶液及び２０mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を
用いて洗浄した。この有機相を、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過、濃縮後、１２７mgの粗生成物として
の４ａ，５−ビス−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−４″−Ｏ−メトキシエトキシ−メチルアベルメク
チンＢ₁ を得、これをさらに精製することなく、脱プロ
テクトした。Ｒf ＝０．４３（９６．５：３．５、ジク
ロロメタン：メタノール）。マグネチックスタラーのバ
ー、隔壁及び窒素注入口の付いた１００mLの丸底フラス
コに、２mLのメタノール中の１２７mg（１０５μmol)の
４ａ，５−ビス−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ−４″−Ｏ−メトキシエトキシメチルアベルメクチン
Ｂ₁ を仕込んだ。この透明な溶液を０℃に冷却し、メタ
ノール中の２％ｐ−トルエンスルホン酸の溶液１．２mL
を滴下、添加した。０℃において、３．５時間攪拌した
後、２０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで、１
０mLの水を加えた。得られた混合物を分液漏斗に移し、
４×４０mLのジクロロメタンを用いて抽出した。この有
機層をまとめ、２０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液
と、５０mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄し
た。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過、濃縮後、調整用ＴＬＣ（１．５mmプレート、９３：
７ ジクロロメタン：メタノール）で精製し、８６mg
（８４％）の泡状の４″−Ｏ−（メトキシエトキシメチ
ル）−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ を得た。Ｒ
f ＝０．３２（９３：７、ジクロロメタン：メタノー
ル）。ＭＳ（ＦＡＢ）；９９９（Ｍ＋Na，１００）

【００５７】実施例１１ ４ａ−ヒドロキシ−４″，４ａ−ビス−Ｏ−（メトキシ
エトキシメチル）−アベルメクチンＢ ₁ （Ａ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシ−アベルメクチンＢ₁ 。 マグネチックスタラーのバーの付いた２０mLのプロピレ
ンバイアルに、９．５mLの蒸留したテトラヒドロフラン
中の、２３０mg（２０６μmol)の４ａ，５−ビス−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリルオキシアベルメクチンＢ₁
を仕込んだ。この透明な溶液を０℃に冷却し、〜０．７
mLのフッ化水素−ピリジン溶液（２５ｇの市販のフッ化
水素−ピリジンを２７．５mLのテトラヒドロフランと１
２．５mLのピリジンを用いて稀釈した溶液）を滴下、添
加した。室温まで加温し、３時間攪拌した後、５mLのピ
リジン、次いで５mLの炭酸カリウム飽和水溶液を加え
た。得られ混合物を分液漏斗に移し、６×１５mLの酢酸
エチルを用いて抽出した。この有機層をまとめ、２×５
０mLの炭酸カリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。次い
で、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃
縮し、クロマトグラフ（２cm×３１．５cmのカラム、９
６．７５：３．２５のジクロロメタン：メタノール）に
かけ、１６９mg（９０％）の泡状の、５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−アベルメクチ
ンＢ₁ を得た。 Ｒf ＝０．１６（９６．７５：３．２５、ジクロロメタン：メタノール）

【００５８】（Ｂ）４ａ−ヒドロキシ−４″，４ａ−ビ
ス−Ｏ−（メトキシエトキシメチル）アベルメクチンＢ
₁ 。 マグネチックスタラーのバーの付いた５０mLのフラスコ
に、３mLのアセトニトリル中の１６９mg（１６８μmol)
の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロ
キシアベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。この透明な溶液を
０℃に冷却し、２９０mg（１．３５mmol）のＮ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミ
ン（プロトンスポンジ）を１度に加え、次いで１１５μ
Ｌ（１２５mg、１．０１mmol）の２−メトキシエトキシ
メチルクロライド（ＭＥＭクロライド）を滴下、添加し
た。０℃において、１０分攪拌した後、反応混合物を室
温に加温し、１晩攪拌した。溶液からアミン−ハイドロ
クロライド塩が徐々に沈澱した。１８．５時間後、１０
mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、得られた混合
物を１０mLの水を入れた分液漏斗に移し、７×１０mLの
酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層をまとめ、２
×５０mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、２０mLの１．
０Ｍの硫酸水素ナトリウム水溶液、及び２０mLの塩化ナ
トリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。この有機相を、
次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後、調整
用ＴＬＣ（厚さ１．５mmのプレート×２、９６．１５：
３．８５のジクロロメタン：メタノール）で精製し、１
５４mg（７８％）の、４″，４ａ−ビス−Ｏ−（メトキ
シエトキシメチル）−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．２７（９
６：４、ジクロロメタン：メタノール）マグネチックス
タラーのバーの付いた２０mLのポリプロピレンバイアル
に、５mLの蒸留テトラヒドロフラン中の１５４mg（１３
１μmol)の４ａ−ヒドロキシ−４″，４ａ−ビス−Ｏ−
（メトキシエトキシメチル）−５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシアベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。こ
の透明な溶液を０℃に冷却し、〜０．６mLのフッ化水素
−ピリジン溶液（２５ｇの市販のフッ化水素−ピリジン
を、２７．５mLのテトラヒドロフランと、１２．５mLの
ピリジンを用いて稀釈した溶液）を滴下、添加した。室
温まで加温し、１６．７時間攪拌した後、３mLのピリジ
ン、次いで５mLの炭酸カリウム飽和水溶液と、５mLの水
を加えた。得られ混合物を分液漏斗に移し、６×１５mL
の酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層をまとめ、
２×４０mLの炭酸カリウム飽和水溶液を用いて洗浄し
た。次いで、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過、濃縮し、１０mLのトルエンから濃縮し、調整用Ｔ
ＬＣ（厚さ１．０mmのプレート×２、９４：６のジクロ
ロメタン：メタノール）で精製し、６０mg（４３％）の
泡状の４ａ−ヒドロキシ−４″，４ａ−ビス−Ｏ−（メ
トキシエトキシメチル）−アベルメクチンＢ₁ を得た。
Ｒf ＝０．２８（９５：５、ジクロロメタン：メタノー
ル）。ＭＳ（ＦＡＢ）：１０７１（Ｍ＋Li、１００）

【００５９】実施例１２ ４ａ−ベンゾイルオキシ−４″−Ｏ−メトキシエトキシ
メチルアベルメクチンB ₁ マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５mLの丸底フラスコに、１３０mg（１３０μmol)
の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロ
キシアベルメクチンＢ₁ （実施例１１を参照）、６８mg
（２６０μmol)のPh₃P及び３mLのジクロロメンタ中の６
４mg（５２０μmol)の安息香酸を仕込んだ。得られた透
明な溶液に、４１μＬ（４５mg、２６０μmol)のジエチ
ルアゾジカルボキシレートを室温で５分かけて加えた。
得られた溶液を室温において２５分攪拌した。１５mLの
重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加することにより、反
応をクエンチし、１５mLのジクロロメタンの入った分液
漏斗に注いだ。層を分離し、水相を２×１５mLのジクロ
ロメタンを用いて抽出した。有機層をまとめ、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過、濃縮し、調整用ＴＬＣ（厚さ
１．５mmのプレート×３、９５：５のジクロロメタン：
メタノール）で精製し、１１５mg（８０％）の泡状の４
ａ−ベンゾイルオキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
−シリルアベルメクチンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．３８
（９６：４、ジクロロメタン：メタノール）マグネチッ
クスタラーのバーの付いた４mLのバイアルに、１．５mL
のアセトニトリル中の１２３mg（１０３μmol)の４ａ−
ベンゾイル−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルアベ
ルメクチンＢ₁ を仕込んだ。この透明な溶液を０℃に冷
却し、１１１mg（５１８μmol)のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（プロトン
スポンジ）を１度に加え、次いで、４８μＬ（５２mg、
４１０μmol)の２−メトキシエトキシメチルクロライド
（ＭＥＭクロライド）を滴下、添加した。０℃で２分攪
拌した後、この反応混合物を室温まで加温し、１晩攪拌
した。溶液からアミン−ハイドロクロライド塩が徐々に
沈澱した。１９時間後、この反応混合物に１０mLの重炭
酸ナトリウム飽和水溶液を、１０mLの水を入った分液漏
斗中で添加し、８×１０mLの酢酸エチルを用いて抽出し
た。この有機層をまとめ、２×５０mLの重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液、２０mLの１．０Ｍの硫酸水素ナトリウム
溶液及び２０mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗
浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過、濃縮後、調整用ＴＬＣ（厚さ１．０mmのプレート
×２、９６：４のジクロロメタン：メタノール）によっ
て精製し、１３２mg（９９％）の４ａ−ヒドロキシ−４
ａ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−４″−Ｏ−メトキシ−エトキシメチルアベルメク
チンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．５３（９６：４、ジクロロ
メタン：メタノール）。マグネチックスタラーのバーの
付いた２０mLのポリプロピレンのバイアルに、３mLの蒸
留したテトラヒドロフラン中の１５４mg（１３１μmol)
の４ａ−Ｏ−ベンゾイル−５−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−４″−Ｏ−メトキシエトキシメチルアベルメ
クチンＢ₁ を仕込んだ。この透明な溶液を０℃に冷却
し、〜１mLのフッ化水素−ピリジン溶液（２５ｇの市販
のフッ化水素−ピリジンを、２７．５mLのテトラヒドロ
フランと、１２．５mLのピリジンを用いて稀釈した溶
液）を滴下、添加した。室温まで加温し、１６．３時間
攪拌した後、２mLのピリジン、次いで５mLの炭酸カリウ
ム飽和水溶液及び５mLの水を加えた。この得られ混合物
を分液漏斗に移し、７×１５mLの酢酸エチルを用いて抽
出を行った。この有機層をまとめ、３×２０mLの炭酸カ
リウム飽和水溶液を用いて洗浄した。次いで、有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後、１０mLのト
ルエンから濃縮し、調整用のＴＬＣ（厚さ１．０mmのプ
レート×２、９６：４のジクロロメタン：メタノール）
で精製し、１００mg（９０％）の泡状の４ａ−Ｏ−ベン
ゾイル−４″−Ｏ−メトキシエトキシメチルアベルメク
チンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．２８（９５：５、ジクロロ
メタン：メタノール）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：１０８
７（Ｍ＋Li、１００）。

【００６０】実施例１３ ４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−ピロールカ
ルボキシアベルメクチンＢ ₁ マグネチックスタラーのバー、隔壁及び窒素注入口の付
いた２５mLの丸底フラスコに、１３０mg（１３０μmol)
の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロ
キシアベルメクチンＢ₁ （実施例１１を参照）、８５mg
（３２０μmol)のPh₃P及び３mLのジクロロメンタ中の７
２mg（６５０μmol)の２−ピロールカルボン酸を仕込ん
だ。この得られた透明な溶液に、５１μＬ（５６mg、３
２０μmol)のジエチルアゾジカーボキシレートを、室温
で５分かけて添加した。反応が完了しなかったので、さ
らに３４mg（１３０μmol)のPh₃Pと、２９mg（２６０μ
mol)の２−ピロールカルボン酸、次いで２０μＬ（２２
mg、１３０μmol)のジエチルアゾジカルボキシレートを
室温で滴下、添加した。得られた溶液を室温で４５分攪
拌した。反応を１５mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を
添加してクエンチし、１５mLのジクロメタンの入った分
液漏斗中に注いだ。層を分離し、水層を２×１５mLのジ
クロロメタンを用いて抽出した。有機層をまとめ、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮後調整用ＴＬＣ（厚
さ１．５mmのプレート×４、６０：４０のヘキサン：酢
酸エチル）で精製し、１２８mg（９０％）の泡状の５−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ピロールカル
ボキシアベルメクチンＢ₁ を得た。Ｒf ＝０．４１（６
７：３３、ヘキサン：酢酸エチル）。マグネチックスタ
ラーのバーの付いた４mLのバイアルに、１．５mLのアセ
トニトリル中の１２８mg（１１７μmol)の５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４ａ−ピロールカルボキシア
ベルメクチンＢ₁ を仕込んだ。この透明な溶液を０℃に
冷却し、１２６mg（５８５μmol)のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（プロト
ンスポンジ）を１度に添加し、５４μＬ（５９mg、４８
０μmol)の２−メトキシエトキシクロライド（ＭＥＭク
ロライド）を次いで添加した。０℃において、３分攪拌
した後、反応混合物を室温まで加温し、１晩攪拌した。
溶液からアミン−ハイドロクロライドの塩が徐々に沈澱
した。１９時間後、第２回目の仕込みとして、２５mg
（１２０μmol)のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−
１，８−ナフタレンジアミン（プロトンスポンジ）を１
度に加え、次いで、１５μＬ（１７mg、１３０μmol)の
２−メトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭクロラ
イド）を滴下、添加した。２２時間後、２mlの重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液を、得られた混合物を、１０mLの水
を入った分液漏斗に入れ、５×１０mLの酢酸エチルを用
いて抽出した。この有機層をまとめ、４０mLの重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液、４０mLの１．０Ｍの硫酸水素ナト
リウム水溶液及び４０mLの塩化ナトリウム飽和水溶液を
用いて洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥、濾過、濃縮し、調整用ＴＬＣ（厚さ１．５mmのプ
レート×２、９６：４のジクロロメタン：メタノール）
で精製し、１２０mg（８６％）の５−Ｏ−tert−ブチル
ジメチル−シリル−４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル
−４ａ−ピロールカルボキシアベルメクチンＢ₁ を得
た。Ｒf ＝０．４３（９６：４、ジクロロメタン：メタ
ノール）。磁気攪拌棒を備え付けられた容量２０mLのポ
リプロピレン製小瓶に、蒸留されたテトラヒドロフラン
３ml中の１２０mg（１０２μモル）の５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４″−Ｏ−メトキシエトキシメチ
ル−４ａ−ピロールカルボキシ−アベルメクチンＢ₁ を
仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、フッ化水素−
ピリジン溶液約１ml（溶液はテトラヒドロフラン２７．
５mlとピリジン１２．５mlで希釈された市販のフッ化水
素−ピリジン２５ｇからなる）を滴下して添加した。室
温まで暖めた後、１６．５時間攪拌しながらピリジン２
ml続いて炭酸カリウム飽和水溶液５mlおよび水５mlを添
加した。その結果生じる混合物を分液漏斗に移して酢酸
エチル１５mlで５回抽出した。有機層を合わせ、炭酸カ
リウム飽和水溶液４０mlで３回洗浄した。有機相を次い
で硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、トルエ
ン１０mlから濃縮し、分取ＴＬＣ（２×１０mm厚のプレ
ート、ジクロロメタン：メタノール ９６：４）により
精製して泡状物として７９mg（７３％）の４″−Ｏ−メ
トキシエトキシメチル−４ａ−ピロールカルボキシアベ
ルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．２８（ジクロロメタ
ン：メタノール９５：５）。ＭＳ（ＦＡＢ）：１０７６
（Ｍ＋Li、１００）。

【００６１】実施例１４ ４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４ａ−
ヒドロキシアベルメクチンＢ ₁ （Ａ）４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノア
ベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５０mlの丸底フラスコに、酢酸エチル５０ml中の４″
−エピ−Ｎ−メチルアミノアベルメクチンＢ₁を５．０
０ｇ（５．５４ml）仕込んだ。その結果生じる透明な溶
液に室温で無水酢酸８００ml（８７３mg、８．４６ミリ
モル）を添加した。１８時間攪拌後、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液１０mlを添加した。混合物を分液漏斗に移し
て層分離した。水層を酢酸エチル３０mlで洗浄した。有
機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、クロマトグラフ（４
cm×２０cmのカラム、９７：３ ジクロロメタン：メタ
ノール）にかして泡状物として４″−エピ−Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノアベルメクチンＢ₁ を５．１３ｇ
（９８％）得た：Ｒf ＝０．３５（９３：７ ジクロメ
タン／メタノール）。 （Ｂ）実施例１と同じ手順を使用して、４″−エピ−Ｎ
−アセチルアミノ−Ｎ−メチル−４ａ−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ₁ を４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−Ｎ
−メチルアベルメクチンＢ₁ から合成した：収量４０４
mg（３３％）、泡状物として単離：Ｒf ＝０．１９（９
４：６ ジクロロメタン／メタノール）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：９６６（Ｍ＋Na、８０）、３４４（９０）、３１
２（１００）、２２１（９５）。

【００６２】実施例１５ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−（３−ピリジ
ンカルボキシ）アベルメクチンＢ ₁ 実施例５の手順を使用して（安息香酸を３−ピリジンカ
ルボン酸に代えて）、４″−エピ−アセチルアミノ−４
ａ−（３−ピリジンカルボキシ）アベルメクチンＢ₁ を
４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメ
クチンＢ₁ から合成した：１４５mg（６５％）。Ｒf ＝
０．３１（９４．６：６ ジクロロメタン：メタノー
ル）。ＭＳ（ＦＡＢ）１０３５（Ｍ＋１、１００）、１
０５７（Ｍ＋Na、４０）。

【００６３】実施例１６ ４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−Ｏ−（４−ジメチ
ルアミノベンゾイル）アベルメクチンＢ ₁ 実施例５の手順を使用して（安息香酸を４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−安息香酸に代えて）、４″−エピ−
アセチルアミノ−４ａ−Ｏ−（４−ジメチルアミノベン
ゾイル）アベルメクチンＢ₁ を４ａ−ヒドロキシ−４″
−エピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ から合成し
た：１８６mg（６４％）。Ｒf ＝０．４１（９３：７
ジクロロメタン：メタノール）。ＭＳ（ＦＡＢ）１０９
９（Ｍ＋Na、１００）。

【００６４】実施例１７ ４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メチルチオ
アベルメクチンＢ ₁ （Ａ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシ−４″−メトキシエトキシメチルアベルメクチ
ンＢ₁ 磁気攪拌棒を備え付けられた容量２５０mLのポリプロピ
レン製瓶にテトラヒドロフラン９２ml中の２．４ｇ
（１．９９ミリモル）の４ａ，５−Ｏ−ビス（tert−ブ
チルジメチルシリル）−４″−Ｏ−メトキシエトキシメ
チルアベルメクチンＢ₁ （実施例１０参照）を仕込ん
だ。透明な溶液を０℃まで冷却し、フッ化水素−ピリジ
ン溶液（この溶液はテトラヒドロフラン２７．５mlとピ
リジン１２．５mlで希釈された２５ｇの市販のフッ化水
素−ピリジンからなる）１６．６mlを滴下して添加し
た。室温まで暖め２．５時間攪拌後、ピリジン１５ml続
いて炭酸カリウム水溶液１５mlを添加した。その結果生
じる混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル３０mlで５回
抽出した。有機層を合わせ炭酸カリウム飽和水溶液５０
mlで３回洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（６cm×３４
cmのカラム、９７．５：２．５ ジクロロメタン：メタ
ノール）にかけて泡状物として５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−４″−メトキシエト
キシメチルアベルメクチンＢ₁ を１．７２ｇ（７９％）
得た：Ｒf ＝０．２４（７５：２５ ヘキサン：アセト
ン）。 （Ｂ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ
−メトキシエトキシメチル−４ａ−メチルチオアベルメ
クチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコにジクロロメタン２ml中の５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−
４″−メトキシエトキシメチルアベルメクチンＢ₁ を仕
込んだ。その結果生じた透明な溶液にトリブチルホスフ
ィン２３０μｌ（１８５mg、０．９１７ミリモル）続い
て二硫化ジメチル４２μｌ（４４mg、０．４６ミリモ
ル）を室温にて添加した。５時間後トリブチルホスフィ
ン１１５μｌ（９３mg、０．４６１ミリモル）続いて二
硫化ジメチル２１μｌ（２２mg、０．２３ミリモル）を
室温にて添加した。その結果生じた溶液を室温で２２時
間攪拌した。次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液５mlの添
加により反応混合物の反応を停止させた。混合物を分液
漏斗に移しジクロロメタン４mlで５回抽出した。合わせ
た有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液５mlで２回洗浄
し、塩化ナトリウム飽和水溶液１０mlで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータ
ーにより濃縮し、分取ＴＬＣ（４×１．５mm厚のプレー
ト、９７．５：２．５ ジクロロメタン：メタノール）
により精製して泡として５７mg（５５％）の５−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ−メトキシエトキ
シメチル−４ａ−メチルチオアベルメクチンＢ₁ を得
た：Ｒf ＝０．２８（９７．５：２．５ ジクロロメタ
ン／メタノール）。 （Ｃ）４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メチ
ルチオアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒を備え付けられた容量２０mlのポリプロピレ
ン製小瓶にテトラヒドロフラン３ml中の５７mg（５１μ
モル）の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−
Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メチルチオアベル
メクチンＢ₁ を仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却
し、フッ化水素−ピリジン溶液（この溶液はテトラヒド
ロフラン２７．５mlとピリジン１２．５mlで希釈された
２５ｇの市販のフッ化水素−ピリジンからなる）約１ml
を滴下して添加した。室温まで暖めて１６時間攪拌後、
ピリジン５ml続いて炭酸カリウム飽和水溶液５mlを添加
した。その結果生じた混合物を分液漏斗に移し酢酸エチ
ル６mlで５回抽出した。有機層を合わせて炭酸カリウム
飽和水溶液２０mlで３回洗浄した。有機層を次いで硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ
（１．０ｍ厚のプレート、７５：２５ ヘキサン：アセ
トン）により精製して泡状物として４８mg（９４％）の
４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メチルチオ
アベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．２３（７５：２
５ ヘキサン：アセトン）。

【００６５】実施例１８ ４ａ−ベンジルオキシメトキシ−４″−メトキシエトキ
シメチルアベルメクチンＢ ₁ （Ａ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ
−メトキシエトキシメチル−４ａ−トリメチルシロキシ
−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１ml中の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−
ヒドロキシ−４″−メトキシエトキシメチルアベルメク
チンＢ₁ （実施例１７参照）を６０mg（０．０５５ミリ
モル）仕込んだ。その結果生じた透明な溶液にビス（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１．０ml
（０．９７ｇ、３．８ミリモル）を添加した。その結果
生じた混合物を４０℃まで暖めて１７時間攪拌した。次
いで水１０mlの添加により反応混合物の反応を停止させ
た。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル６mlで５回抽
出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液２
０mlで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取ＴＬＣ
（１．５mm厚のプレート、７５：２５ ヘキサン：アセ
トン）により精製して泡状物として５４mg（８０％）の
５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ−メト
キシエトキシメチル−４ａ−トリメチルシロキシ−７−
Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf
＝０．４９（７５：２５ ヘキサン：アセトン）。 （Ｂ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシ−４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−７−Ｏ
−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒を備え付けられた容量２５mlの丸底フラスコ
にテトラヒドロフラン１．３ml中の５４mg（０．０４４
ミリモル）の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−
４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−トリメチル
シロキシ−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ
₁ 、水０．４mlおよび氷酢酸０．２mlを仕込んだ。透明
な溶液に室温で８分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム
飽和水溶液１０mlの添加し、反応を停しさせた。その結
果生じた混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル５mlで６
回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液２０mlで３回、塩化ナトリウム飽和水溶液２０mlで
洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１．５mm厚のプレート、
７５：２５ ヘキサン：アセトン）により精製して泡状
物として５０mg（９８％）の５−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−４ａ−ヒドロキシ−４″−Ｏ−メトキシエ
トキシメチル−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチ
ンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．３８（７５：２５ ヘキサ
ン：アセトン）。 （Ｃ）４ａ−ベンジルオキシメトキシ−５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ−メトキシエトキシメ
チル−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコにアセトニトリル１．５ml中の５
０mg（０．０４３ミリモル）の５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−４″−Ｏ−メトキシ
エトキシメチル−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメク
チンＢ₁ を仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、９
２mg（０．４４ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラメチル−１，８−ナフタレンジアミンを一度に添加
し、続けてクロロメチルベンジルエーテル（ＢＯＭ塩化
物）４８μｌ（５４mg、０．３４ミリモル）を滴下して
添加した。０℃で３分間攪拌後、反応混合物を室温まで
暖めて攪拌した。７時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液１０ml、続けて水５mlを添加した。その結果生じた混
合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル１０mlで６回抽出し
た。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液３０
ml、１Ｎ硫酸水素ナトリウム３０mlおよび飽和水性塩化
ナトリウム３０mlで洗浄した。有機相を次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（２×
１．０ｍ厚プレート、７５：２５ ヘキサン：アセト
ン）により精製してエーテルを泡状物として、７mg（１
４％）の４ａ−ベンジルオキシメトキシ−５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４″−Ｏ−メトキシエトキシ
メチルアベルメクチンＢ₁ 、６mg（１３％）の４ａ−ベ
ンジルオキシメトキシ−４″−Ｏ−メトキシエトキシメ
チルアベルメクチンＢ₁ 、７mg（１３％）の４ａ−ベン
ジルオキシメトキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−４″−Ｏ−メトキシエトキシメチル−７−Ｏ−ト
リメチルシリルアベルメクチンＢ₁ （そのエーテル）を
得た：Ｒf ＝０．３５（７５：２５ ヘキサン：アセト
ン）。 （Ｄ）４ａ−ベンジルオキシメトキシ−４″−Ｏ−メト
キシエトキシメチルアベルメクチンＢ₁ ２種類のシリル化誘導体を合わせ、実施例１７に記載し
たフッ化水素−ピリジン溶液で脱シリル化して泡状物と
して全部で１５mgの４ａ−ベンジルオキシメトキシ−
４″−Ｏ−メトキシエトキシメチルアベルメクチンＢ₁
を得た：Ｒf ＝０．３４（６７：３３ ヘキサン：アセ
トン）；ＭＳ（ＦＡＢ）１１１９（Ｍ＋Na、１００）、
９７３（７０）、５５０（７０）、３６９（８０）、３
２９（９５）。

【００６６】実施例１９ １３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メトキシエ
トキシメトキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ ₁ アグリコン （Ａ）４ａ−tert−ブチルジメチルシロキシ−５−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−メトキシエト
キシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ ₁
アグリコン 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４ml中の４００mg（５６７μモル）の１３−Ｏ−メトキ
シエトキシメチル−４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ₁ アグリコン（実施例３）を仕
込んだ。透明な溶液に２３１mg（３．４０ミリモル）の
イミダゾールと２５６mg（１．７０ミリモル）のtert−
ブチルクロロジメチルシランを添加した。２０℃で３．
７５時間攪拌後、反応混合物に水１０ml続いて酢酸エチ
ル１０mlを添加して反応を停止させた。層を分離し、水
性相を酢酸エチル１０mlで４回抽出した。有機層を合わ
せ、水５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮し、クロマトグラフ（４cm×２７cmのカラ
ム、８：１ ヘキサン：酢酸エチル）にかけて泡状物と
して４６８mg（８８％）の４ａ−tert−ブチルジメチル
シロキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−１３
−Ｏ−メトキシエトキシメチル−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ₁ アグリコンを得た：Ｒf ＝０．４２
（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）。 （Ｂ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシ−１３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ アグリコン 磁気攪拌棒を備え付けられた容量５０mlのポリプロピレ
ン製小瓶にテトラヒドロフラン２５ml中の４ａtert−ブ
チルジメチルシロキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−１３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ アグリコンを仕込ん
だ。透明な溶液を０℃まで冷却し、フッ化水素−ピリジ
ン溶液（この溶液はテトラヒドロフラン２７．５mlとピ
リジン１２．５mlで希釈された２５ｇの市販のフッ化水
素−ピリジンからなる）１．７mlを滴下して添加した。
室温まで暖め３．７時間攪拌し、ピリジン５ml続いて炭
酸カリウム飽和水溶液１５mlを添加した。その結果生じ
た分液漏斗に移し、酢酸エチル１５mlで４回抽出した。
有機層を合わせ炭酸カリウム飽和水溶液２０mlで３回洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮し、クロマトグラフ（４cm×２７cmのカラム、３：
１ ヘキサン：酢酸エチル）にかけて泡状物として４０
４mg（９８％）の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
−４ａ−ヒドロキシ−１３−Ｏ−メトキシエトキシメチ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ アグリコ
ンを得た：Ｒf ＝０．３５（３：１ ヘキサン：アセト
ン）。 （Ｃ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−メ
トキシエトキシメトキシ−１３−Ｏ−メトキシエトキシ
メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ アグ
リコン 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコにアセトニトリル８ml中の４０４
mg（５０２ミリモル）の５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−４ａ−ヒドロキシ−１３−Ｏ−メトキシエトキ
シメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ ア
グリコンを仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、５
３９mg（２．５１ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチル−１，８−ナフタレンジアミンを一度に、続
いてメトキシエトキシメチル塩化物（ＭＥＭ塩化物）１
８８μｌ（２０５mg、１．５１ミリモル）を滴下してで
添加した。０℃で３分間攪拌後、反応混合物を室温まで
暖めて攪拌した。アミン−塩酸塩が溶液からゆっくり沈
澱した。２０時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１０
ml、続いて水５mlを添加した。その結果生じた混合物を
分液漏斗に移し、酢酸エチル１０mlで６回抽出した。有
機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液３０ml、１
Ｎの硫酸水素ナトリウム３０ｍおよび塩化ナトリウム飽
和水溶液３０mlで洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（４
cm×３０cmのカラム、７５：２５ ヘキサン：アセト
ン）にかけて泡状物として２８８mg（６４％）の５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−メトキシエトキ
シメトキシ−１３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ グリコンを得
た：Ｒf ＝０．４４（２：１ヘキサン：アセトン）。 （Ｄ）１３−Ｏ−メトキシエトキシメチル−４ａ−メト
キシエトキシメトキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ₁ アグリコン 磁気攪拌棒を備え付けられた容量２０mlのポリプロピレ
ン製小瓶にテトラヒドロフラン６ml中の２８８mg（３２
２μモル）の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４
ａ−メトキシエトキシメトキシ−１３−Ｏ−メトキシエ
トキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
₁ グリコンを仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、
フッ化水素−ピリジン溶液（この溶液はテトラヒドロフ
ラン２７．５mlとピリジン１２．５mlで希釈された２５
ｇの市販のフッ化水素−ピリジンからなる）１．６mlを
滴下して添加した。室温まで暖めて１６時間攪拌後、ピ
リジン５ml続いて炭酸カリウム飽和水溶液５mlを添加し
た。その結果生じた混合物を分液漏斗に移し酢酸エチル
１５mlで５回抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム
飽和水溶液１０mlで４回洗浄した。有機相を次いで硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラ
フ（３cm×２３cm、１：３ ヘキサン：酢酸エチル）に
かけて泡状物として２２０mg（８８％）の１３−Ｏ−メ
トキシエトキシメチル−４ａ−メトキシエトキシメトキ
シ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ アグリコ
ンを得た：Ｒf ＝０．２３（１：３ ヘキサン：酢酸エ
チル）；ＭＳ（ＦＡＢ）７８６（Ｍ＋Li、１００）、６
８６（２０）。

【００６７】実施例２０ ４″エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４ａ−メ
トキシエトキシメトキシアベルメクチンＢ ₁ 実施例１９と同じ手順（工程Ａ〜Ｄ）を使用して、１７
０mgの４″エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４
ａ−メトキシエトキシメトキシアベルメクチンＢ₁ を２
９５mgの４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
−４ａ−ヒドロキシアベルメクチン（実施例１４）から
合成した。４″エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
−４ａ−メトキシエトキシメトキシアベルメクチンＢ₁
に対するデータ：Ｒf ＝０．２３（９６：４ ジクロロ
メタン：メタノール）；ＭＳ（ＦＡＢ）１０３８（Ｍ＋
Li、８５）、９３９（５０）、２００（１００）、１６
１（６２）。

【００６８】実施例２１ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジルオキ
シメトキシアベルメクチンＢ ₁ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
₁ 実施例１９と同じ手順（工程Ａ〜Ｂ）を使用して、３０
９mgの４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシアベルメク
チンＢ₁ を３４４mgの４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ
−４ａ−ヒドロキシアベルメクチン（実施例１）から合
成した。 （Ｃ）４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−７−Ｏ−
トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３ml中の３０９mg（０．２９６ミリモル）の４″−エ
ピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ を仕込
んだ。その結果生じた透明な溶液にビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド６．０ml（５．８ｇ、
２２ミリモル）を添加した。その結果生じた混合物を４
０℃まで暖めて１７時間攪拌した。反応に混合物に次い
で水１０mlの添加して反応を停止させた。混合物を分液
漏斗に移し、酢酸エチル１０mlで６回抽出した。合わせ
た有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液３０mlで２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮して粗生成物３６９mg（１１０％）
を得た。粗製生成物を精製せずに次の反応に使用した。
磁気攪拌棒を備え付けられた容量２５mlの丸底フラスコ
にテトラヒドロフラン８ml中の３６９mg（０．２９６ミ
リモル）の４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−トリメチルシロキ
シ−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ 、水
２．４mlおよび氷酢酸１．２mlを仕込んだ。透明な溶液
を室温で８分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水
溶液１０mlの添加により反応を停止させた。その結果生
じた混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル１５mlで６回
抽出した。有機層を合わせ重炭酸ナトリウム飽和水溶液
２０mlで２回および塩化ナトリウム飽和水溶液２０mlで
洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（３cm×２５cmのカラ
ム、２．５：１ ヘキサン：アセトン）にかけて泡状物
として３００mg（９１％）の４″−エピ−Ｎ−アセチル
アミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−
ヒドロキシ−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチン
Ｂ₁ を得た：Ｒf ＝０．２８（２．５：１ ヘキサン：
アセトン）。 （Ｄ）４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジ
ルオキシメトキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコにアセトニトリル２．５ml中の１
３６mg（０．１１０ミリモル）の４″−エピ−Ｎ−アセ
チルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４
ａ−ヒドロキシ−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメク
チンＢ₁ を仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、１
１８mg（０．５５０ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミンを一度に添
加し、続いてクロロメチルベンジルエーテル（ＢＯＭ塩
化物）６μｌ（６９mg、０．４４ミリモル）を滴下して
添加した。０℃で３分間攪拌後、反応混合物を室温まで
暖めで攪拌した。５時間攪拌後、１１８mg（０．５５０
ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，
８−ナフタレンジアミンを一度に添加し、続いてクロロ
メチルベンジルエーテル（ＢＯＭ塩化物）６１μｌ（６
９mg、０．４４ミリモル）を滴下して添加した。アミン
−塩酸塩が溶液からゆっくり沈澱した。２２時間後、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液１０ml、続いて水５mlを添加
した。その結果生じた混合物を分液漏斗に移して酢酸エ
チル１０mlで４回抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液３０ml、１Ｎの硫酸水素ナトリウム
３０mlで２回および塩化ナトリウム飽和水溶液３０mlで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮し、分取ＴＬＣ（２×１．５mm厚プレート、６
０：４０ ヘキサン：アセトン）により精製して泡状物
として１３７mg（９０％）の４″−エピ−Ｎ−アセチル
アミノ−４ａ−ベンジルオキシメトキシ−５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルア
ベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．３２（６０：４０
ヘキサン：アセトン）。 （Ｅ）４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジ
ルオキシメトキシアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒を備え付けられた容量２０mlのポリプロピレ
ン製小瓶にテトラヒドロフラン３ml中の１３７mg（１１
１μモル）の４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−
ベンジルオキシメトキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ
₁ を仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、フッ化水
素−ピリジン溶液（この溶液はテトラヒドロフラン２
７．５mlとピリジン１２．５mlで希釈された２５ｇの市
販のフッ化水素−ピリジンからなる）１mlを滴下して添
加した。室温まで暖めて１５時間攪拌後、ピリジン５ml
続いて炭酸カリウム飽和水溶液５mlを添加した。その結
果生じた混合物を分液漏斗に移して酢酸エチル１０mlで
５回抽出した。有機層を合わせて炭酸カリウム飽和水溶
液１５mlで３回洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（２×１．
０mm厚プレート、１：１ ヘキサン：アセトン）により
精製して泡状物として９５mg（８２％）の４″−エピ−
Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジルオキシメトキシア
ベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．２７（１：１ ヘ
キサン：アセトン）；ＭＳ（ＦＡＢ）１０５６（Ｍ＋L
i、１００）、９２５（４０）。

【００６９】実施例２２ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジルオキ
シアベルメクチンＢ ₁ （Ａ）４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４ａ−ベンジルオキシアベル
メクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコに四塩化炭素０．３ml中の１００
mg（９５．８ミリモル）の４″−エピ−Ｎ−アセチルア
ミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ₁ （実施例２１参照）および
シクロヘキサン０．２mlを仕込んだ。その結果生じた透
明な溶液にベンジルトリクロロアセトイミデート７２μ
ｌ（９８mg、３８３μモル）続いてトリフリック酸（tr
iflic acid) ９６μｌ（９．６μモル、ジエチルエーテ
ル中の０．１Ｍ）を室温で５分間にわたって添加した。
その結果生じた溶液を室温で１５分間攪拌した。室温で
４時間攪拌後、トリフリック酸（triflic acid) ９６μ
ｌ（９．６μモル、ジエチルエーテル中の１Ｍ）を再度
添加した。７２時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１
５mlの添加により反応を停止させ、酢酸エチル１５mlを
含有する分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢
酸エチル１５mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ
（３×１．０mm厚プレート、９４：６ジクロロメタン：
メタノール）により精製して泡状物として３２mg（３０
％）の４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４ａ−ベンジルオキシアベル
メクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．４４（９４：６ ジク
ロロメタン：メタノール）。 （Ｂ）４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−ベンジ
ルオキシアベルメクチンＢ₁ 実施例２１の手順Ｅを使用して、３２mg（０．０２８ミ
リモル）の４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ベンジルオキシア
ベルメクチンＢ₁ を１７mg（５９％）の４″−エピ−Ｎ
−アセチルアミノ−４ａ−ベンジルオキシアベルメクチ
ンＢ₁ に転化した：Ｒf ＝０．３１（９４：６ ジクロ
ロメタン：メタノール）；ＭＳ（ＦＡＢ）１０２６（Ｍ
＋Li、６５）、３３６（１００）、３１３（９０）。

【００７０】実施例２３ ４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−（１−テトラ
ヒドロピラン）−オキシアベルメクチンＢ ₁ （Ａ）４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−（１−
テトラヒドロピラン）オキシ−５−Ｏ−フェノキシアセ
チルアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
５０mlの丸底フラスコに、ジヒドロピラン７．３ml中の
５６４mg（５３０μモル）の４ａ−ヒドロキシ−５−Ｏ
−フェノキシアセチル−４″−エピ−Ｎ−アセチルアミ
ノアベルメクチンＢ₁ （実施例７、工程Ｃからの）を仕
込んだ。その結果生じた透明な溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム５mg（２０μモル）を室温で添加し
た。その結果生じた溶液を室温で４０分間攪拌した。重
炭酸ナトリウム飽和水溶液１５mlの添加により反応を停
止させ、酢酸エチル１５mlを含有する分液漏斗にそそぎ
入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル１０mlで４回抽
出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
４０mlで２回洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液３０ml
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
し、クロマトグラフ（４cm×３０cmのカラム、６０：４
０ ヘキサン：アセトン）にかけて泡状物として３８６
mg（６４％）の４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ
−（１−テトラヒドロピラニル）オキシ−５−Ｏ−tert
−フェノキシアセチルアベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf
＝０．１６（６０：４０ ヘキサン：アセトン）。 （Ｂ）４″−エピ−Ｎ−アセチルアミノ−４ａ−（１−
テトラヒドロピラニル）オキシアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けられた容量
２５mlの丸底フラスコに、メタノール３．５ml中の３９
６mg（２９３μモル）の４″−エピ−Ｎ−アセチルアミ
ノ−４ａ−（１−テトラヒドロピラニル）オキシ−５−
Ｏ−フェノキシアセチルアベルメクチンＢ₁ を仕込ん
だ。その結果生じた溶液を−２０℃まで冷却し、ナトリ
ウムメトキシド１３４μｌ（１４６μモル、メタノール
中の１．０９Ｍ）を滴下して添加した。その結果生じた
溶液を−２０℃で２時間攪拌し、次いでジクロロメタン
５ml、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液１５mlの添加
により反応を停止させた。その結果生じた溶液をジクロ
ロメタン１０mlを含有する分液漏斗中にそそぎ入れた。
層を分離し、水層をジクロロメタン１０mlで５回抽出し
た。有機層を合わせ、塩化アンモニウム飽和水溶液２０
mlで２回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２０mlで洗浄し
た。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮し、クロマトグラフ（３cm×３０cmのカラム、
９７：３ ジクロロメタン：メタノール）にかけて泡状
物として２４３mg（８２％）の４″−エピ−Ｎ−アセチ
ルアミノ−４ａ−（１−テトラヒドロピラニル）オキシ
アベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．１５（９７：３
ジクロロメタン：メタノール）；ＭＳ（ＦＡＢ）１０
２１（Ｍ＋Li、１００）。

【００７１】実施例２４ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４″−エピアセチル
アミノ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ ₁ 磁気攪拌棒、隔膜および窒素入口を備え付けられた容量
１００mlの丸底フラスコに、トルエン１２ml中の１．０
０ｇ（０．９８２ミリモル）の４ａ−メトキシエトキシ
メトキシ−４″−エピアセチルアミノアベルメクチンＢ
₁ （実施例７参照）を仕込んだ。透明な溶液に２７３mg
（０．２９５ミリモル）のトリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジュウム塩化物（ウイルキンソンの触媒）を添
加した。系を排気し（２０トル）窒素を３回、続いて水
素を３回パージした。最後に、系を水素の静止した風船
のもとに置き室温で攪拌した。２４時間攪拌後、反応混
合を窒素で洗い流し、濃縮し、クロマトグラフ（６cm×
３２cmのカラム、９６：４ジクロロメタン：メタノー
ル）にかけて１．００ｇの不純な生成物を得た。分取Ｈ
ＰＬＣ（２cm×５０cmの Whatman Partisil −１０ Ｏ
ＤＳカラム、２５４nm、８２：１８メタノール：水、１
０ml／分）による２バッチでの精製で純粋な４ａ−メト
キシエトキシメトキシ−４″−エピアセチルアミノ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝
０．１６（９６．５：３．５ ジクロロメタン：メタノ
ール）；ＭＳ（ＦＡＢ）１０２７（Ｍ＋Li、１００）。

【００７２】実施例２５ ４ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ ₁ モノサッカライド 実施例１と同じ手順を使用して、４ａ−ヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライ
ドを合成した：収量４９０mg（４８％）、泡状物として
分離した：Ｒf ＝０．２８（９８：２ ジクロロメタ
ン：メタノール）；¹ H NMR / 5.86 (m, H₉) 、5.75-5.65 (om, H₃, H₁₀, H
₁₁)、5.35 (m, H₁₉) 、4.95 (m, H₁₅) 、4.70 (d, J=3.
2, H₁′) 、4.68 (m, H_8a) 、4.55 (br t, J=5.0,
H₅)、4.30 (m, H_4a) 、4.18 (s, 7-0H)、3.95 (d, J=6.
3, H₆) 、3.92 (brs,H₁₃) 、3.88-3.72 (m, H₁₇)、3.71
-3.50 (om, H₃′, H₅′) 、3.48 (s, OCH₃)、3.32 (m,
H₂)、3.20 (obs, OH)、3.18 (brq, J=7.0, H₄′) 、2.
72 (d, J=5,OH) 、2.60 (brs, OH)、2.50 (m, H₁₂) 、
2.32-2.15 (om, 2xH₁₆, H₂₄, H₂′_eq) 、2.05-1.95 (o
m, H_20eq) 、1.75 (m, H_18eq) 、1.65-1.40 (om, H₂₀,
2xH₂₂,2xH₂₃,. H₂₆, 2xH₂₇, H₂′) 、1.48 (s, 3xH
_14a ) 、1.21 (d, J=6.2, 3xH₆′) 、1.15 (d, J=6.9,
3xH_12a) 、0.95-0.85 (om, 3xH_24a , 3xH_26a, 3xH₂₈, H
_18ax)

【００７３】実施例２６ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４′−Ｏ−メトキシ
エトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ ₁ モノサッカライド （Ａ）４ａ−tert−ブチルジメチルシリロキシ−５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ₁ モノサッカライド 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けられた容量
３５mlの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５ml中の４００mg（５３５μモル）の４ａ−ヒドロキ
シ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ モノサッ
カライド（実施例２５）を仕込んだ。透明な溶液に２１
９mg（３．２１ミリモル）のイミダゾールと２４２mg
（１．６１ミリモル）のtert−ブチルクロロジメチルシ
ランを添加した。２０℃で２．５時間攪拌後、反応混合
物に水１０ml続いて酢酸エチル１０mlの添加して反応を
停止させた。層を分離し、水相を酢酸エチル１０mlで５
回抽出した。有機層を合わせ、水５０mlで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラ
フ（４cm×２８cmのカラム、４：１ ヘキサン：酢酸エ
チル）にかけて泡状物として８５mg（１４％；Ｒf ＝
０．６８（４：１ ヘキサン：酢酸エチル））の４ａ−
tert−ブチルジメチルシリロキシ−４′，５−ビスフ−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライドおよび３０６mg
（５９％）の４ａ−tert−ブチルジメチルシリロキシ−
５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライドを得た：Ｒ
f ＝０．２２（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）。 （Ｂ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ モ
ノサッカライド 磁気攪拌棒を備え付けられた容量５０mlのポリプロピレ
ン製小瓶に、テトラヒドロフラン１５ml中の３０６mg
（０．３１４ミリモル）の４ａ−tert−ブチルジメチル
シリロキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライ
ドを仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却しフッ化水素
−ピリジン溶液（溶液はテトラヒドロフラン２７．５ml
とピリジン１２．５mlで希釈された２５ｇの市販のフッ
化水素−ピリジンからなる）１mlを滴下して添加した。
室温まで暖めて３．７５時間攪拌後、ピリジン５ml続い
て炭酸カリウム飽和水溶液５mlを添加した。その結果生
じた化合物を分液漏斗に移して酢酸エチル１５mlで５回
抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム飽和水溶液２
０mlで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮し、トルエン３０mlで２回濃縮し、ク
ロマトグラフ（３cm×２９cmのカラム、６０：４０ ヘ
キサン：酢酸エチル）にかけて泡状物として２４４mg
（９０％）の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４
ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ₁ モノサッカライドを得た：Ｒf ＝０．２３（６０：
４０ ヘキサン：酢酸エチル）。 （Ｃ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−メ
トキシエトキシメトキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ₁ モノサッカライド 実施例１１の手順Ｂを使用して２４４mgの５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライドを１
６０mg（６１％）の４ａ−メトキシエトキシメトキシ−
４′−Ｏ−メトキシエトキシメチル−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライドに転化した：
Ｒf ＝０．２８（６７：３３ ヘキサン：アセトン）；
ＭＳ（ＦＡＢ）９３０（Ｍ＋Li、１００）。

【００７４】実施例２７ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライド 実施例１１の手順ＡおよびＢを使用して、８５mgの４ａ
−tert−ブチルジメチルシリロキシ−４′，５−ビス−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ₁ モノサッカライド（実施例２６）
を２９mg（４４％）の４ａ−メトキシエトキシメトキシ
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ₁ モノサッカ
ライドに転化した：Ｒf ＝０．１９（６７：３３ ヘキ
サン：アセトン）；ＭＳ（ＦＡＢ）８４２（Ｍ＋Li、１
００）。

【００７５】実施例２８ ４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メトキシアベルメ
クチンＢ ₁ （Ａ）４″−エピ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４ａ−メトキシ−７−Ｏ−トリメ
チルシリルアベルメクチンＢ₁ 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けた５ml丸底
フラスコにジクロロメタン０．５ml中の５０mg（０．０
４５ミリモル）の４″−エピ−アセチルアミノ−５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−７
−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ （実施例２
１参照）を仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、
２，６−ジ−tert−ブチルピリジン４５μｌ（３８mg、
０．２０ミリモル）、続いてトリメチルオキソニウムテ
トラフルオロホウ酸塩１７mg（０．１１ミリモル）を一
度に添加した。０℃で２１時間攪拌後、重炭酸ナトリウ
ム飽和水３mlを添加し、その結果生じた混合物を水５ml
を含有する分液漏斗に移して酢酸エチル６mlで５回抽出
した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水１０ml
で３回および塩化ナトリウム飽和水１０mlで洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して
分取ＴＬＣ（４×１．０mmの厚さの板）、６７：３３ヘ
キサン：アセトン）により精製し、３０mg（６０％）の
４″−エピ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４ａ−メトキシ−７−Ｏ−トリメチルシ
リルアベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．３０（６
７：３３ヘキサン：アセトン）。 （Ｂ）４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メトキシア
ベルメクチンＢ₁ 実施例２１の手順Ｅを使用して、３０mgの４″−エピ−
アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
−４ａ−メトキシ−７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメ
クチンＢ₁ を２４mg（９６％）の４″−エピ−アセチル
アミノ−４ａ−メトキシアベルメクチンＢ₁ に転化し
た：Ｒf ＝０．４０（３３：６７ ヘキサン：アセト
ン）；ＭＳ（ＦＡＢ）９５１（Ｍ＋Li、１００）。

【００７６】実施例２９ ４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メチルチオメトキ
シアベルメクチンＢ ₁ （Ａ）４″−エピ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４ａ−メチルチオメトキシ−７−
Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ ₁ 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けた１０ml丸
底フラスコにジメチルスルホキシド１ml中の１００mg
（０．０９０ミリモル）の４″−エピ−アセチルアミノ
−５−Ｏ−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシ−
７−Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ （実施例
２１参照）を仕込んだ。その結果生じた透明な溶液に無
水酢酸８４５μｌ（９１４mg、８．９６ミリモル）およ
び酢酸１５４μｌ（１６２mg、２．６９ミリモル）を室
温で添加した。その結果生じた溶液を４０℃で５．２５
時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水５mlの添加によ
り反応を停止し、酢酸エチル８mlを含有する分液漏斗中
へ注入した。層を分離し水層を酢酸エチル８mlで３回抽
出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過して濃縮し、分取ＴＬＣ（２×１．５mmの厚さの
板）、６７：３３ ヘキサン：アセトン）により精製し
て９８mg（９３％）の不純な（１０％のΔ^2,3 異性体で
汚染された）４″−エピ−アセチルアミノ−５−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−４ａ−メチルチオメトキシ
アベルメクチンＢ₁ を泡状物として得た：Ｒf ＝０．６
４（５０：５０ ヘキサン：アセトン）。 （Ｂ）４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メチルチオ
メトキシアベルメクチンＢ ₁ 磁気攪拌棒を備え付けた２０mlのポリプロピレン小瓶に
テトラヒドロフラン５ml中の９８mg（８３マイクロモ
ル）の４″−エピ−アセチルアミノ−５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４ａ−メチルチオメトキシ−７−
Ｏ−トリメチルシリルアベルメクチンＢ₁ の上記混合物
を仕込んだ。透明な溶液を０℃まで冷却し、フッ化水素
−ピリジン溶液約１．５ml（テトラヒドロフラン２７．
５mlおよびピリジン１２．５mlで希釈した市販のフッ化
水素−ピリジン２５ｇから成る溶液）を滴下して添加し
た。室温まで暖め１６時間攪拌した後、ピリジン２ml続
いて炭酸カリウム飽和水５mlおよび水５mlを添加した。
その結果生じた混合物を分液漏斗に移し酢酸エチル１５
mlで７回抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム飽和
水２０mlで３回洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して濃縮し、トルエン１０mlから濃
縮して、分取ＴＬＣ（３×１０００μｍ板、５０：５０
ヘキサン：アセトン）により精製して７０mgの不純な
４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メチルチオメトキ
シアベルメクチンＢ₁ を得た。分取用ＨＰＬＣ（２cm×
５０cm Whatman Partisil−１０ ＯＤＳカラム、２５
４nm、８２：１８ メタノール：水、１０ml／分）によ
る精製で純粋な４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メ
チルチオメトキシアベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝
０．３０（５０：５０ ヘキサン：アセトン）；ＭＳ
（ＦＡＢ）９９７（Ｍ＋Li、１００）。

【００７７】実施例３０ ４ａ−メトキシエトキシメトキシアベルメクチンＢ ₁ （Ａ）４ａ−tert−ブチルジメチルシロキシ−４，５−
ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）アベルメク
チンＢ ₁ 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けた２５ml丸
底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の５
２４mg（５９０マイクロモル）の４ａ−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ₁ （実施例９参照）、tert−ブチルジメチ
ルシリル塩化物３５６mg（２．３６ミリモル）およびイ
ミダゾール２０１mg（２．９５ミリモル）を仕込んだ。
その結果生じる溶液を室温で３時間攪拌した。１Ｎ硫酸
水素ナトリウム水１５mlの添加により反応を停止し、ジ
クロロメタン１５mlを含有する分液漏斗中へ注いだ。層
を分離して水層をジクロロメタン１５mlで２回抽出し
た。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
して濃縮してクロマトグラフ（３cm×２０cmカラム、
６：１ ヘキサン：酢酸エチル）に付し、泡状物として
５８１mg（８０％）の４ａ−tert−ブチルジメチルシロ
キシ−４″，５−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）アベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．６９
（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）。 （Ｂ）４″，５−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ ₁ 磁気攪拌棒を備え付けた２０mlのポリプロピレン小瓶に
テトラヒドロフラン１０ml中の５８１mg（４７２マイク
ロモル）の４ａ−tert−ブチルジメチルシロキシ−
４″，５−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）
アベルメクチンＢ₁を仕込んだ。透明な溶液を０℃まで
冷却し、２mlのフッ化水素−ピリジン溶液（テトラヒド
ロフラン２７．５mlおよびピリジン１２．５mlで希釈し
た市販のフッ化水素−ピリジン２５ｇから成る溶液）を
滴下して添加した。室温まで暖め３．５時間攪拌後、１
Ｎ硫酸水素ナトリウム５mlを添加した。その結果生じた
混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン１５mlで２回
抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して、クロマトグラフ（３cm×２０cm
カラム、２：１ ヘキサン：酢酸エチル）にかけて泡状
物として４１０mg（７８％）の４″，５−ビス−Ｏ−
（tert−ブチルジメチルシリル）−４ａ−ヒドロキシア
ベルメクチンＢ₁ を得た：Ｒf ＝０．３４（２：１ ヘ
キサン：酢酸エチル）。 （Ｃ）４″，５−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−４ａ−メトキシエトキシメトキシアベルメクチ
ンＢ ₁ 実施例１１の手順Ｂを使用して、３８６mg（０．３４５
ミリモル）の４″，５−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ を
２０４mg（６０％）の４ａ−メトキシエトキシメトキシ
アベルメクチンＢ₁ に転化した：Ｒf ＝０．２２（９
５：５ ジクロロメタン：メタノール）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：９８３（Ｍ＋Li、１００）。

【００７８】実施例３１ ４″−エピ−メチルスルホニル−４ａ−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ ₁ 実施例１と同じ手順を使用して、４２１mgの４″−エピ
−メチルスルホニル−４ａ−ヒドロキシアベルメクチン
Ｂ₁ を１．００ｇの４″−エピ−メチルスルホニルアベ
ルメクチンＢ₁ から合成した：収率（４１％）、泡状物
として分離した：Ｒf ＝０．２１（９８：２ ジクロロ
メタン：メタノール）；ＭＳ（ＦＡＢ）：９５７（Ｍ＋
Li、１００）。

【００７９】実施例３２ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４″−エピ−メチル
スルホニルアベルメクチンＢ ₁ 実施例１９の手順Ａ−Ｄを使用して、４００mgの４″−
エピ−メチルスルホニル−４ａ−ヒドロキシアベルメク
チンＢ₁ を１６６mg（３８％）の４ａ−メトキシエトキ
シメトキシ−４″−エピ−メチルスルホニルアベルメク
チンＢ₁ に転化した：Ｒf ＝０．２８（酢酸エチル）；
ＭＳ（ＦＡＢ）１０４５（Ｍ＋Li、１００）。

【００８０】実施例３３ ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ ₁ 実施例１の手順続いて実施例３０の手順を使用して４ａ
−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
₁ から合成して、期待した物理的性質をもつ４ａ−メト
キシエトキシメトキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ₁ を得た。

【００８１】実施例３４ ４ａ−メトキシメトキシアベルメクチンＢ ₁ 実施例１の手順、続いて実施例３０の手順を使用して、
工程Ｃのメトキシエトキシメチル塩化物をクロロメチル
メチルエーテルに置き換えて、４ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢ₁ から合成し、期待した物理的性質をもつ４
ａ−メトキシエトキシメトキシアベルメクチンＢ₁ を得
た。

【００８２】実施例３５ ４″−エピ−アセチルアミノ−４ａ−メトキシメトキシ
ジヒドロアベルメクチンＢ ₁ 実施例１９の手順ＣおよびＤを使用して、工程Ｃのメト
キシエトキシメチル塩化物をクロロメチルメチルエーテ
ルに置き換えて、期待した物理的性質をもつ４″−エピ
−アセチルアミノ−４ａ−メトキシメトキシアベルメク
チンＢ₁ を得た。

【００８３】実施例３６ ４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４ａ−
メトキシメトキシジヒドロアベルメクチンＢ ₁ 実施例１９の手順ＣおよびＤを使用して、工程Ｃのメト
キシエトキシメチル塩化物をクロロメチルメチルエーテ
ルに置き換えて、４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアミノ−５−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシアベルメクチンＢ₁ から合成して、期待した物
理的性質をもつ４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ−４ａ−メトキシメトキシアベルメクチンＢ₁ を
得た。

【００８４】実施例３７ ４ａ−Ｏ−メトキシエトキシメトキシモキシデクチン （Ａ）４ａ−ヒドロキシモキシデクチン 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けた１２５ml
丸底フラスコにジクロロメタン４５ml中のモキシデクチ
ン６．０ｇ（９．３８ミリモル）を仕込んだ。その結果
生じた透明な溶液に二酸化セレン５２０mg（４．６９ミ
リモル）続いて９０％tert−ブチルヒドロ過酸化物２．
０９ml（１．８８ｇ、１８．８ミリモル）を室温で添加
した。その結果生じた溶液を室温で５時間攪拌した。反
応混合物を次いでロータリーエバポレーターにより濃縮
し、ジクロロメタン：メタノール溶媒を使用してクロマ
トグラフにかけ、ＮＭＲおよびマススペクトルを含む、
期待した物理的性質をもつ４ａ−ヒドロキシモキシデク
チンを得た。 （Ｂ）４ａ−tert−ブチルジメチルシロキシ−５−Ｏ−
tert−ブチルジメチルシリルモキシデクチン 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けた２５ml丸
底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の４
ａ−ヒドロキシモキシデクチン３７２mg（５６７マイク
ロモル）を仕込んだ。透明な溶液にイミダゾール２３１
mg（３．４０ミリモル）およびtert−ブチルクロロジメ
チルシラン２５６mg（１．７０ミリモル）を添加した。
２０℃で３．７５時間攪拌後、反応混合物に水１０ml続
いて酢酸エチル１０mlの添加して反応を停止した。有機
層を合わせ、水５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮してヘキサン：酢酸エチル溶媒混合
物を使用してクロマトグラフィーにかけ、ＮＭＲおよび
質量スペクトルを含む、期待した物理的性質をもつ４ａ
−tert−ブチルジメチルシロキシ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリルモキシデクチンを得た。 （Ｃ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒ
ドロキシモキシデクチン 磁気攪拌棒を備え付けた５０mlポリプロピレン製小瓶に
テトラヒドロフラン２５ml中の４ａ−tert−ブチルジメ
チルシロキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリモキ
シデクチン４００mg（０．４５２ミリモル）を仕込ん
だ。透明な溶液を０℃まで冷却し、約１．７mlのフッ化
水素−ピリジン溶液（テトラヒドロフラン２７．５mlお
よびピリジン１２．５mlで希釈した市販のフッ化水素−
ピリジン２５ｇから成る溶液）を滴下して添加した。室
温まで暖め３．７時間攪拌後、ピリジン５ml続いて炭酸
カリウム飽和水１５mlを添加した。その結果生じる混合
物を分液漏斗に移し、酢酸エチル１５mlで４回抽出し
た。有機層を合わせ炭酸カリウム飽和水２０mlで３回洗
浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮してヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物を使用
してクロマトグラフィーにかけて、ＮＭＲおよび質量ス
ペクトルを含む、期待した物理的性質をもつ５−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシモキシデ
クチンを得た。 （Ｄ）５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−メ
トキシエトキシメトキシモキシデクチン 磁気攪拌棒、隔壁および窒素入口を備え付けた２５ml丸
底フラスコにアセトニトリル５ml中の５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４ａ−ヒドロキシモキシデクチン
３００mg（０．３９０９ミリモル）を仕込んだ。透明な
溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメ
チル−１，８−ナフタレンジアミン３２２mg（１．５０
ミリモル）を一度に、続いてメトキシエトキシメチル塩
化物（ＭＥＭ塩化物）９４μｌ（１００mg、０．７６ミ
リモル）を滴下して添加した。０℃で３分間攪拌後、反
応混合物を室温まで暖め攪拌した。アミン−塩酸塩が溶
液からゆっくり沈降した。２０時間後、重炭酸ナトリウ
ム飽和水１０ml、続いて水５mlを添加した。その結果生
じる混合物を分液漏斗に移し酢酸エチル１０mlで６回抽
出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水３０
ml、１Ｎ硫酸水素ナトリウム３０mlおよび塩化ナトリウ
ム飽和水３０mlで洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してヘキサン：アセトン
溶媒混合物を使用してクロマトグラフィーにかけて、Ｎ
ＭＲおよび質量スペクトルを含む、期待した物理的性質
をもつ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４ａ−メ
トキシエトキシメトキシモキシデクチンを得た。 （Ｅ）４ａ−Ｏ−メトキシエトキシメトキシモキシデク
チン 磁気攪拌棒を備え付けた２０mlポリプロピレン製小瓶に
テトラヒドロフラン６５ml中の５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４ａ−メトキシエトキシメトキシモキシ
デクチン２３０mg（２６８マイクロモル）を仕込んだ。
透明な溶液を０℃まで冷却し、約１．６mlのフッ化水素
−ピリジン溶液（テトラヒドロフラン２７．５mlおよび
ピリジン１２．５mlで希釈した市販のフッ化水素−ピリ
ジン２５ｇから成る溶液）を滴下して添加した。室温ま
で暖め１６時間攪拌後、ピリジン５ml続いて炭酸カリウ
ム飽和水５mlを添加した。その結果生じる混合物を分液
漏斗に移し酢酸エチル１５mlで５回抽出した。有機層を
合わせ炭酸カリウム飽和水１０mlで４回洗浄した。有機
相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
てヘキサン：酢酸エチル溶媒混合物を使用してクロマト
グラフィーにかけ、ＮＭＲおよび質量スペクトルを含
む、期待した物理的性質をもつ４ａ−Ｏ−メトキシエト
キシメチルモキシデクチンを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/71 ＡＦＪ (72)発明者 トッド ケー．ジョーンズ アメリカ合衆国，08817 ニュージャーシ ィ，エジソン，ハナ ロード 99−ビー (72)発明者 ヘルムート ムロツィク アメリカ合衆国，07747 ニュージャーシ ィ，マタワン，アイドルブルック レーン 159

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物 【化１】 〔式中、 Ａは２２と２３との間の単結合または二重結合であり； Ｒ₁ は水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシイミノまた
   はメトキシイミノであるが、Ａが単結合である場合に限
   り、Ｒ₁ はヒドロキシルであり； Ｒ₂ はＣ₁ −Ｃ₈ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₈ アルケニルまた
   はＣ₃ −Ｃ₈ シクロアルキルであり； Ｒ₃ はヒドロキシル、メトキシ、オキソまたはヒドロキ
   シイミノであり； Ｒ₄ は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁ −Ｃ₈ ア
   ルコキシ）_n （ここにおいて、ｎは１乃至４）、 【化２】 ｛ここにおいて、Ｒ₅ はヒドロキシル、オキソ、アミ
   ノ、Ｃ₁ −Ｃ₈ モノアルキルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₈ ジアル
   キルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ₁
   −Ｃ₈ アルキル−Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルカノイルアミノ、
   （Ｃ₁ −Ｃ₈ アルコキシ）_n （ここにおいて、ｎは１乃
   至４）、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルチオ、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル
   スルフィニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルスルホニルまたはモ
   ルホリニルカルボニルヒドラゾニルである｝であり；か
   つ Ｒ₆ はヒドロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルカノイルオキシ、
   ベンゾイルオキシ、ジ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルアミノベン
   ゾイルオキシ、ピロールカルボニルオキシ、ニコチノイ
   ルオキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₈ アルコキシ）_n （ここにおい
   て、ｎは１乃至４）、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルチオ、テトラ
   ヒドロピラニルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキルチオアルコ
   キシまたはオレアンドロシルオキシであり、但し、Ｒ₆
   が上記の基の一つである場合、Ｒ₅ は水酸基以外であ
   り、さらにＲ₆ が上記の基の一つである場合、Ｒ₆ はヒ
   ドロキシではなく、かつＲ₄ は水素、ハロゲン、ヒドロ
   キシ又は（Ｃ₁ −Ｃ₈ アルコキシ）_n 以外の基である。
   また、Ｒ₄ が水素であり、かつＲ₆ がＣ₁ −Ｃ₈ アルカ
   ノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ピロロカルボニルオ
   キシ又はニコチノイルオキシである化合物を除く。〕
2. 【請求項２】 Ａが２２と２３との間の単結合または二
   重結合であり； Ｒ₁ が水素であり、； Ｒ₂ がＣ₃ −Ｃ₆ アルキルまたはＣ₅ −Ｃ₆ シクロアル
   キルであり； Ｒ₃ がヒドロキシルまたはヒドロキシイミノであり； Ｒ₄ がヒドロキシル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）_n （こ
   こにおいてｎは１乃至３）または 【化３】 ｛ここにおいて、Ｒ₅ はヒドロキシル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アル
   カノイルアミノ、Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル−Ｎ−Ｃ₁ −
   Ｃ₄ アルカノイルアミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）_n
   （ここにおいてｎは１乃至４）またはモルホリニルカル
   ボニルヒドラゾニルであり｝であり；そして Ｒ₆ がヒドロキシル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイルオキシ、
   ベンゾイルオキシ、ニコチノイルオキシまたは（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ アルコキシ）_n （ここにおいてｎは１乃至４）であ
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａが２２と２３との間の単結合または二
   重結合であり； Ｒ₁ が水素であり； Ｒ₂ がＣ₃ −Ｃ₆ 分枝アルキルまたはＣ₆ シクロアルキ
   ルであり； Ｒ₃ がヒドロキシルであり； Ｒ₄ がヒドロキシルまたは 【化４】 （ここにおいてＲ₅ はＣ₂ −Ｃ₄ アルカノイルアミノま
   たはＮ−Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル−Ｎ−Ｃ₂ −Ｃ₃ アルカノ
   イルアミノである）であり；そして Ｒ₆ がヒドロキシル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、
   ニコチノイルオキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₂ アルコキシ）_n
   （ここにおいてｎは１−３である）である請求項２記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ａが２２と２３との間の単結合または二
   重結合であり； Ｒ₁ が水素であり； Ｒ₂ がイソプロピルまたは sec−ブチルであり； Ｒ₃ がヒドロキシルであり； Ｒ₄ が 【化５】 （ここにおいてＲ₅ はＮ−アセチルアミノまたはＮ−メ
   チル−Ｎ−アセチルアミノである）であり；そして Ｒ₆ がヒドロキシル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、
   ニコチノイルオキシまたはメトキシエトキシメトキシで
   ある請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ４ａ−メトキシエトキシメトキシ−４″
   −エピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ 、４ａ−メト
   キシエトキシメトキシ−２２，２３−ジヒドロ−４″−
   エピアセチルアミノアベルメクチンＢ₁ または４ａ−メ
   トキシエトキシメトキシ−４″−エピ−（Ｎ−メチル−
   Ｎ−アセチルアミノ）アベルメクチンＢ₁ である請求項
   １記載の化合物。
6. 【請求項６】 ４″−エピ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
   アミノ−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ である請
   求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 ４ａ−アセトキシ−４″−エピ−アセチ
   ルアミノアベルメクチンＢ₁ または４ａ−メトキシ−
   ４″−エピ−アセチルアミノアベルメクチンである請求
   項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 ４ａ−ベンゾイルオキシ−４″−エピア
   セチル−アミノアベルメクチンＢ₁ または４ａ−メトキ
   シエトキシメトキシアベルメクチンＢ₁ である請求項１
   記載の化合物。
9. 【請求項９】 ４ａ−ヒドロキシ−４″−エピアセチル
   −アミノアベルメクチンＢ₁ である請求項１記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 ４″−エピアセチル−アミノ−４ａ−
    （３−ピリジンカルボキシ）アベルメクチンＢ₁ である
    請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ４″−モルホリニルカルボニル−ヒド
    ラゾニル−４ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ₁ である
    請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 式： 【化６】 を有する化合物を酸化して式： 【化７】 を有する４ａ−ヒドロキシ化合物を生成し、これをアシ
    ル化剤またはポリ（アルコキシ）アルキルのハロゲン化
    物で処理して、請求項１記載の化合物（上記各式中にお
    いて、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＲ₆ は請求項１に
    おいて定義した通りである）を製造する方法。
13. 【請求項１３】 式： 【化８】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は請求項１におい
    て定義した通りである）を有する化合物を、アシル化剤
    またはポリ（アルコキシ）アルキルのハロゲン化剤で処
    理して、Ｒ₆ がヒドロキシル以外である請求項１記載の
    化合物を製造する方法。