JPH0217191A - 新規マクロライド化合物 - Google Patents

新規マクロライド化合物

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JPH0217191A
JPH0217191A JP16580488A JP16580488A JPH0217191A JP H0217191 A JPH0217191 A JP H0217191A JP 16580488 A JP16580488 A JP 16580488A JP 16580488 A JP16580488 A JP 16580488A JP H0217191 A JPH0217191 A JP H0217191A
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methyl
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Toshiaki Yanai
矢内 利明
Takao Otsu
乙 孝夫
Yoshihisa Tsukamoto
芳久 塚本
Hisayoshi Kajino
久喜 梶野
Keiji Tanaka
啓司 田中
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔従来の技術〕 本発明は、下記式(1)を有するミルベマイシン化合物
として定義される一連の新規マクロライド化合物に関す
るものである。この新規化合物は、本文中で一般的に殺
寄生虫活性と呼ぶところの有用な殺ダニ、殺虫および駆
虫活性を有する0本発明は、また新規ミルベマイシン化
合物の製法および本化合物を含有する殺寄生虫組成物に
関する。
本発明によって提供される新規化合物は、既知のミルベ
マイシン類、アベルメクチン類および類似化合物に化学
的に関連するマクロライドである。
16員項マクロライド構造をもつ数種の既知化合物が各
種微生物の醗酵あるいはそのような天然醗酵産物からの
化学的誘導によシ半合成的に得られ、そして殺ダニ、殺
虫、駆虫およびその他の殺寄生虫活性を示す、ミルベマ
イシン類とアベルメクチン類は既知化合物のこのような
二つのクラスの例であるが、他にもまた種々のクラスが
存在し、別の名称あるいはコード番号によって同定され
ている。これらの種々のマクロライド化合物の名称は、
一般に各クラスの天然物を産生する微生物の名称または
コード番号から採られてきた。そしてこれらの名称は、
従来そのような化合物に一般的に使用しうる標準的組紅
的な命名法がなかったために、さらに同じクラスの化学
的銹導体に対しても用いられる。天然のミルベマイシン
類は次のように式■で定義されている。
H3 2H5 H3 2H5 2H5 1−C3H。
H H OCH。
疑いを避けるために1式に)は本発明化合物に最も適切
な若干の炭素原子の番号をも示している。
4位のメチル基の炭素原子には26と番号を付けられた
天然に産生されたミルベマイシンA およびA4はその
他多数のものと共に4?公昭56−45890に、また
ミルベマイシンDは特開昭56−32481に公表され
た。これら特許においてミルベマイシンは[化合物B−
41Jとして示された。これらの化合物は、上記式囚に
おいて25位にそれぞれメチル基、エチル基またはイソ
プロピル基が置換している。25位が」・C−ブチル基
が置換したミルベマイシン類縁体は特開昭54−145
699に公表されている。
ミルベマイシンの各桟誘導体が調製され、その活性が試
験された0例えば、5位エステル化ミルベマイシン類は
特開昭54−61197 、特開昭54−145699
 、特Gil昭55−20797 、特開昭57−18
684 、特開昭58−59988 、特開昭61−2
2087 、特開昭55−24165 、特開昭59−
20285 、%#[59−141582、特N[61
−85390、特開昭61−130292 、特開昭5
7−120589および鼾開昭59−16894に公表
されている。
13−ヒドロキシ−5−ケトミルベマイシン訪導体は米
国特許第4423209号に公表されている。
ミルベマイシン5−オキシム誘導体は特開昭60−14
299に、そして特開昭62−89685に公表された
。特開昭61−180787は5位のヒドロキシまたは
エステル化ヒドロキシ霞換基と組合せて13位にエステ
ル化力ルデキシ置換基をもつミルベマイシン誘導体を公
表した。
ミルベマイシン類のように、アベルメクチン類も16員
環マクロライド構造を有している。アベルメクチン類は
例えば、Antlmlcrobial Ag@ntsC
hemoth@rapy 1979 、15 、361
(1979)およびJ−Am@Cham−8oe*e1
981 @10314216に公表された。これらの化
合物は13位が4′−(α−シルオキシ基で置換されて
いる以外、上記式囚によって表わされる。25位はイソ
グロビル基または5ec−ブチル基で置換されていて、
そして22位と23位の間は炭素−炭素二重結合がある
かまたは23位に水酸基があり、4位にメチルが置換さ
れている。
アベルメクチン類は(文献によってはC076化合物と
称されている)次のように定義される。
1bdb A2轟     sb A 2 b      a b B1’      db B、b      db B2’      ab 2bsb f −Pr      H s@e−Bu    0H 1−Pr      0H see−Bu    H 1−1?r      H see−Bu     0H 1−Pr      OH Ms Me Me OH OH OH OH db”は22位と23位の間の二重結合を示し、mb’
は22位と23位の間の一重結合を示す。
アベルメクチンA2畠、 A2b 、 B2mおよびB
2bの23位ケト誘導体は特開昭57−18684から
知られている。22.23位ジヒドロアベルメクチン類
は22位および23位の間の二重結合の還元によって得
られ、特開昭54−61198に公表されている。ミル
ベマイシン類縁体であるアベルメクチン類のアグリコン
誘導体からさらに種々の誘導体が知られている1例えば
、特開昭54−61197は13位が低級アルカノイル
基で置換された6導体を公表した。
特開昭58−59988は4位メチル基において銹導さ
れているアベルメクチン化合物を公表した。
4位メチル基のヒドロキシメチル基への変換がアセチル
オキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよびその他の
カルボニルオキシメチル化合物のような各釉のオキシメ
チル銹導体の形成と共に記載されている。
特開昭61−10589はコード番号LL−F2824
9によって一括して同定され、醗酵によシ産生され、生
物活性を有する一重の化合物を公表した。それらのうち
の若干のものは23位が水酸基によって、また25位が
1−メチル−1−グロ(ニル、1−メチル−1−ブテニ
ルまたは1,3−ツメチル−1−ブテニルで置換された
上記式囚に対応する16員猿マクロライド構造を有して
いる。これらの化合物の中で、5位の水酸基はメトキシ
基によって置換されることもある。
S−541として同定される同一または類似の化合物は
特開昭61−118387に知られている。
8−541の23位ケト誘導体および23位デオキシ誘
導体は特開昭61−280496に知られている。22
位および23位に炭素−炭素二重結合をもつS−541
誘導体は特開昭62−67087に公表されている。S
−541およびS−541の23位ケトおよび23位デ
オキシ誘導体の26位ヒドロキシおよび26位c、+4
フルカッイルオキシ銹導体は特開昭62−226984
に知られている。
特開昭61−280496は5位に水酸基または置換さ
れた水酸基、23位に水酸基、Et換された水酸基、ま
たはケト基、また25位にα−分岐したアルケニル基を
有し、上記式(4)に対応するマクロライド抗生物質の
他の一重を公表した。
特開昭62−29590には5位が水酸基、22位、2
3位が二重結合で、25位が一般的なアルキル基もしく
はアルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基
、アルキルチオアルキル基。
シクロアルキル基、シクロアルケニル基まだは複素環基
であシ、13位がα−L−オレアンドロシルオキシーα
−L−オレアンドロシルオキシ基で直換された。上記式
囚に対応する化合物の−d′fが開示されている。
特υ日昭63−57591は5位が水酸基、メトキシ基
、22位が水酸基、また25位にα−分岐したアルケニ
ル基を有し、上記式(ト)に対応する一重のマクロライ
ド化合物を公表した。
上記の各種のクラスのミルベマイシン関連マクロライド
化合物はすべ゛C駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺ダニ剤あ
るいはその他の農薬としての一つまたはそれ以上の活性
を有するといわれている。けれども、一つないしそれ以
上の網の寄生性害虫に対して改良された活性を有する化
合物を提供することがさらに要求されている。
〔発明が解決しようとする課題〕
それ故、改良された殺寄生虫活性を有するマクロライド
化合物を提供することが本発明の目的である。このよう
な化合物を製造するだめの方法を提供することが本発明
のもう一つの目的である。
本化合物に基づく殺寄生虫組成物を提供することがさら
にまた別の目的である。
〔発明の構成〕
ミルベマイシン誘導体の活性が、4位メチル基の種々の
有機置換基を変換することによシ改良されることを見い
出した。
本発明は、式(1)を有する化合物およびその製造ぽ −X−Y−は、−CH2−CH2−−CH2−CH−R
1はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基。
アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基または複5!環基を
示し R1が環状の基であるときは当該猿は置換分を有
していてもよい。
R2は水素原子、メチル基、ヒドロキシル保詮基又はエ
ステルを形成するカルボン酸残基もしくは炭酸残基を示
す。
R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はO
R’を示し、R4は低級アルキル基、フェニル基、エス
テルを形成するカルボン酸残基もしくは炭酸残基、また
はアセタールを形成する糖残基もしくはオキサシクロア
ルキル基を示す。
Aは低級アルキル基、ホルミル基、アジドメチル基、シ
アノメチル基、フロロメチル基、クロロメチル基、ヨー
ドメチル基、又は式、 CH20COR5CH20S0
2R8もしくはC)120P(=O)(OR’)2を示
す。
nはOまたは1を示し、R5はシクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、置換フェニル基、アラルキル基、置換
ピリジル基又は少なくとも1つの硫黄原子もしくは酸素
原子を含む複素環基を示す。
R′は水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又は複素環
基を示す、ただしR6はnが0のときのみ水繋原子とな
り得る。Rは水穴原子、低級アルキル基又はフェニル基
を示す。R8は低級アルキル基、フェニル基またはトリ
ル基を示す。
ただしAはメチル基およびヒドロキシメチル基を除く。
本発明はさらにまた、駆虫剤、殺ダニ剤、殺虫剤等の活
性を有する殺寄生虫剤組成物を提供する。
本組成物は式(1)の化合物を含有し製薬、農業、獣医
あるいは園芸業に許容されうる担体または希駅剤と混合
した組成物からなる。
R1がアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である
場合、それは直鎖状または分枝状であシ、好ましくはC
4〜8アルキル基であり、たとえばメチル、エチル、グ
ロビル、イソプロピル、グチル、−eC−ブチル、イン
チル、イソインチル、ヘキシル、II@e−ヘキシル、
へグチル、1−エチルヘキシル、1−7’ロ4ニル、1
−メチル−1−プロペニル、1−メチル−1−グチニル
、1,3−ジメチル−1−ブテニル、エチニル等であシ
うる。
R1がアルコキシもしくはアルキルチオアルキル基であ
る場合、それらは好aKはアルコキシ、アルキルチオお
よびアルキル部分はC4〜4であシ、たとえばメトキシ
メチル、メチルチオメチル、1−メトキシエチル、1−
メチルチオエチル、1−メトキシエチル、1−グロビル
チオエチル、オドキシメチル、l−エチルチオブチル等
であシうる。
R1がシクロアルキル基である場合、それらは、好適に
はC5〜8シクロアルキルC1〜5アルキル基でありた
とえばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、1
−シクロ(メチルエチル、シクロヘキシルメチル、1−
シクロへブチルブチル、シクロオクチルメチル等であシ
うる R1が場合によシWt、換されていてもよいシク
ロアルキルもしくはシクロアルケニル基である場合、そ
れらは好適にはC3〜8シクロアルキルモジ1tc5〜
8シクロアルケニル基であシ、たとえばシクロプロピル
、シクログチル、2−メチルシクロプロピル、シクロヘ
キシル、2−シクロヘキセニル、2.2−ジクロルシク
ログロビル、シクロへエチル、シクロオクチル、2.5
−シクロヘキサジェニル等でありうる。Rが場合によシ
置換されていてもよい機素環である場合、それは、たと
えば3−チエニル、3−フリル等であシうる。
R1の好適な代表例としては、たとえばメチル。
エチル、イソプロピル、5ee−ブチル、1−メチル−
1−7’ロペニル、1−メチル−ニーブテニル、1.3
−ツメチル−1−ゾテニA−等があげられる。
R2がヒドロキシル保設基である場合、それはこの目的
のために通常用いられる保&liのいずれでもよい0例
えば、保起基は式St (R’)(R#)(Rつ(式中
、R’、R1およびR# けそれぞれC7−4アルキル
基、(シリル基またはフェニル基を示す。)罠よって示
されるシリル基でもよい、シリル基の例としてはトリメ
チルシリル、トリエチルシリル。
トリプロピルシリル、トリイソグロピルシリル。
ジイソプロピルメチルシリル、t−ブチルジメチルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、t−ブチルジフェニルシ
リル、トリフェニルシリルおよびトリベンジルシリル基
を含む、これらの基の中で、トリメチルシリル、トリエ
チルシリルおよびt−プチルゾメチルシリル基が好適で
ある。保獲基はまた。別に述べたよう罠、エステトを形
成するカルメン酸残基または炭酸残基でもあシうる。
R2が酸残基である場合、酸の性質に特別の制限はない
8式(1)の化合物の生物活性は、−0R2が水酸基で
ある化合物の形成によると思われるので、多種類のカル
メン酸および炭酸から選ぶことができる。前述の通シ、
公知文献は5位エステル化ミルベマイシンの形成のため
に適当な酸の多数の例を記載しておシ、そのような酸は
本発明の化合物のために容易に採シあけることができる
網羅しているのではないが、Rはエステルを形成するカ
ルメン酸ま九は炭酸の残基である場合、式−Co−(0
)n−R’ (式中、nは0または1であシR9は直鎖
または分岐した鎖状C1−18アルキル基、C5−yシ
クロアルキル基、C2−、アラルキル基、C2−6アル
ケニル基あるいはアルキニル基% C6−10アリル基
または5ないし10個の環構成原子を有し少くとも1個
の酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含むモノシクリ
ル基または縮合ヘテロシクリル基を示す、)でありうる
、R9は、例えばアルキル。
アルフキシワアルコキシアルキル、ハロゲン、へロアA
キル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、ヒドロキシ
、カルボキシ、アミン、モノ−またはジ−アルキルカル
バモイル、メルカグト、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、フェノキシ、ハ
ロフェノキシ。
アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ
、シアノチオおよび少くとも1個の酸素、硫黄もしくは
窒素原子を含む5または6員狽へテロシクリル基のよう
な1個ないしそれ以上の置換基を有していてもよい、置
換基が1個ないしそれ以上の炭素原子を含む場合、炭素
原子の数は工ないし9個が適当である B?自体がアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基である場合、置換
基はアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキル
基ではない、好ましいRはエチルである。
ヒドロキシ保お基としての使用に適した酸残基の特殊な
例には、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル。
トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、グロビオニ
ル、n−ブチリルt (E) −2−メチル−2−プテ
ノイル、イングチリル、ペンタノイルまたはピパロイル
のような低級脂肪族アシル基;またはべ/ゾイル、o−
(ジブロモエチル)−2ンゾイル、0−(メトキシアル
〆ニル)ベンゾイル、!−2エニルベンゾイル、 2,
4.6−ドリメチルペン二トロベンゾイルまたはα−ナ
フトイルのような芳香族アシル基がある。
R3がハロダン原子である場合、それは例えばクロル、
フロル、fロムである BSが低級アルキル基である場
合、例えばメチル、エチル、プロピル。
イソプロピル等があげられるが好適にはメチルもしくは
エチルである。
R4が低級アルキル基の場合それらはC1〜4アルキル
基で、直鎖状1分校状いずれでもよく、また場合によっ
てはフェニル基でR換されていてもよい。
そのような低級アルキル基としては例えばメチル。
エチル、フロビル、イソプロピル、fチル、膳・C−グ
チル・、 tert−ブチル、ベンジル、2−フェニル
エチルまたは、1−フェニルエチル等があげられる。
R4がエステルを形成するカルデン酸残基もしくは炭酸
残基でおる場合、その例は前記R2の醸残基としてあげ
た基があげられる。とくに好ましいR9に対応する基と
しては例えばエチル、フロビル。
ブチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフロロメチル
、トリクロロメチル、フェニル、p−アミノフェニル、
10−7ミノフエニル、O−アミノフェニル、 2.6
− シフロロフェニル、2.6−シ’?ルフェニル、ベ
ンジル、α−メチルベンジル。
α、α−ジメチルベンシル、p−アミノ−α−メチルベ
ンジル、 2.6− ジクロロベンゾル、 2.6− 
シクロローα−メチルベンジル、α−ナフチル等があげ
られる。R4が7セタールを形成する糖残基もしくはオ
キサシクロアルキル基である場合、例えば、α−L−オ
レア/ドロシルオキシーα−L−オレアンドロシル、α
−L−オレアンドロシル。
グルコシル、すメシル、1−オキサシクロインチル、1
−オキサシクロヘキシル等があげられる。
Aが低級アルキル基である場合、それらはC2−6アル
キル基をあられし、直鎖1分校のいずれでもよく、iた
1つのフェニル基で置換されていてもよい、そのような
アルキル基としてはエチル、プロピル、ブチル、2−メ
チルブチル、2−フェニルエチル等があげられるが好適
な代表例としてはエチル、プロピルまたは2−メチルブ
チルがあげられる。
R5がシクロアルキル基の場合それらはC3−6シクロ
アルキル基であシ、それらはハロダン原子、メチル基ま
たはフェニル基で1もしくは2以上置換されていてもよ
い、そのようなシクロアルキル基としては例えは、シク
ロフロビル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシ
クロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロビル、2,
2−ジクロロシクログロビル、1−メチル−2,2−ジ
クロロシクログロビル、シクロツチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル等があげられる。Rがシクロアルケニ
ル基である場合それらは04−6シクロアルケニル基で
あり、それらはハロダン原子、メチル基またはフェニル
基で1もしくは2以上置換されていてもよい。そのよう
なシクロアルクニル基としては、シクロブテニル、2−
メチルシクログチニル、ペンテニル、2−メチルシクロ
ペンテニル、2−20モジクロへキセニル、シクロヘキ
セニル、2−メチルシクロヘキセニル、2−クロロシク
ロへキセニル、2−フェニルシクロへキセニル等がアケ
られる R5が置換フェニル基の場合、置換基の数、位
置には限定はないが、置換基としては例えば、70口、
クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、トリフ0ロメチル、トリクロロメチル、
メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、アミノ、ジメチルアξ
ノ、ニトロ、アセチル、等があげられる。置換フェニル
基の好適ェニル、2,4−ジクロロフェニル、p−プロ
モフェニル、p−ヨードフェニル、 3.4−ジクロロ
フェニル、2,6−ジクロロフェニル、p−メトキシフ
ェニ/I/、 p −) IJル、p−アミノフェニル
、p−ニトロフェニル、2−クロロ−4−二トロフェニ
ル等があげられる。Rがアラルキル基の場合それらは置
換基分を有していてもよい、アラルキル基としては例え
ばベンジル、α−メチルベンジル、α、α−−))テル
ペンジル、α−メチル−p−クロロベンジル、α−メチ
ル−2,6一ジ70口4ンジル、α−メチル−p−アミ
ノベンジル等があケラれる R5が置換ピリジル基の場
合、その置換基の数、位置、および例は前記R5が置換
フェニル基の場合の置換基と同様である。置換ピリジル
基の好適な代表例としては例えば、2−クロロ−3−ピ
リジル、2−クロロ−5−ピリジル等があげられる。R
5が少なくとも1つの硫黄原子もしくは酸素原子を含む
複素環基の場合、邑該猿は硫黄原子もしくは酸素原子の
はかにチッ素原子を含んでいてもよく、また置換基分を
有していてもよい、このような複素環基の例としては例
えは、2−フリル、2−チエニル、ベンゾ−2−チエニ
ル、2−ベンゾチアゾリルなどがあげられる。
R6がアルキル基もしくはアルケニル基の場合それらは
C1〜6アルキル基もしくは02〜6アルケニル基であ
り、直鎖状2分校状のいずれでもよく、また1つあるい
はそれ以上の水素原子がハロゲン原子またはフェニル基
で置換されていてもよい。R6がシクロアルキル基もし
くはシクロアルケニル基の場合それらはR5がシクロア
ルキル基もしくはシクロアルキル基の場合と同様である
。Rが7リール基の場合それらは置換されていてもよい
フェニル基であり、置換フェニル基の場合、それらはR
5が置換フェニル基の場合と同様である。Rが複素環基
の場合それらはピリジル基、fL置換ピリジル基しくは
硫黄または酸素原子を少なくも1つ含む複素環基をあら
れす、R6が置換ピリジル基もしくは硫黄または酸素原
子を少なくとも1つ以上含む複素環基の場合、それらは
R5が置換ピリジ/L−基もしくは硫黄または酸素原子
を少なくとも1つ含む複素環基の場合と同様である。R
6としては例えば、メチル、エチル、グロビル、イソプ
ロピル、ブチル、 l+ae−ブチル、t−ブチル、イ
ンテル、ヘキシル、2,2.2− )リフロロエチル、
エチニル、グロベニル、2−メチルブテニル、エーメチ
ルグロペニル、フチニル、2−メチルブテニル、インテ
ニル、2−メチルペンテニル、ヘキセニル、2.2− 
’)クロロエチニル、2−7エールエテニル、2−クロ
ロエチニル゛、2−フェニルプロペニル、シクロプロピ
ル、2.2−ジクロロシクログロビル、2.2−ジメチ
ルシクロプロピルシクロブチル、2−メチルシクログチ
ル、シクロインチル、シクロヘキシル、シクロブテニル
、2−メチルシクログチニル、シクロペンテニル、シク
ロヘキセニル、2−7’チルシクロへキセニル、p−ク
ロロフェニル、p−ニトロフェニル、p−メトキシフェ
ニル、p −) IJル、p−トリフロロメチルフェニ
ル、p−トリフロロメトキシフェニル、2−クロロ−3
−ピリジル、2−クロo−4−ピリジル、2−フリル、
2−チエニル、ベンソー 2−チエニル、2−ベンゾチ
アゾリルなどがあげられる。
R7およびRが低級アルキル基のときそれらは直蛸状で
C1〜6アルキル基をあられす6次に本発明の具体例を
次表に示すが、表中、−X−Y−、R’ 、R2,R’
およびAは一般式(1)中になお、上記式中、各略号は
次の意味を表わす。
Me:メチル基 Et:エチル基 Pr:プロビル基 IPr  :イソプロビル基 Buニブチル基 5ee−Bu : see+ブチル基 TBDMS : t−ブチルジメチルシリル基本発明の
式(Dの化合物は次の反応囚(図中、−X−Y−、n 
、およびRからRは前記に同じ。
Bは、式0COR5,08O2R8またはop(口0)
(OR8)2を示す、Eはフッ素、塩素、ヨウ素または
式OR’を示す、Dは低級アルキル基、アジド基、シア
ン基又はフッ素、塩素、ヨウ素又は式5(Co) R’
、もして製造することができる。
(Ib′) (If ) (1f) (If  ) 反応図の中で、工程Aは26位メチル基、すなわちミル
ベマイシン分子の4位に結合したメチル基を選択的に、
酸化し、26位ヒドロキシメチル基とする工程である。
この反応はr 5harpless反応」または「5h
arpleas酸化」として知られており、二酸化セレ
ンおよびt−プチルヒドロノ量−オキシドを用いた7リ
ル酸化である。
式(IOの型のマクロライド類に5harpless反
応を適用することはすでに知られておシ、特開昭58−
59988が参照される。工程Aを行うに二散化セレン
の触媒量の存在下で弐〇l)の4位メチル化合物をt−
プチルヒドロノ!−オキシドで酸化する。
t−ブチルヒドロノン−オキシドはその分子をさらに酸
化するために還元型のセレン化合物を酸化して二酸化セ
レンに戻す。この方法において二酸化セレンは極〈わず
かな触媒量を必要とするだけである。
反応は酸化されにくい不活性溶媒中で行われる。
酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびその他の溶媒も
使用することができるが、塩化メチレンが好適である0
反応温度は特に限定はないが、例えばOないし50℃で
ある。室温での反応が好適でおる0反応は通常、工ない
し48時間で完了するが、好適な争件下では反応は概し
て約24時間内に完了する。
工8Bは式R5C0OH、R85O5Hもしくは(R8
0)2P(−0)OR(R5およびR8は前記に同じ)
の酸あるいはその反応性誘導体圧よる化合物(m)の2
6位水酸基のエステル化であシ、それは本来知られた条
件下で行うことができる。
反応性誘導体の例としては酸クロライド、酸ノロ1イド
または酸ヨーメイドのような酸ハライド;酸無水物;混
合酸無水物;ペンタクロロフェニルエステルflip−
二トロフェニルエステルのような活性エステル;および
活性酸アミドを含む。
工程Bは溶媒の存在下で行われるのが好ましく、その溶
媒の性質は反応上、副作用がなければ特に限定はない。
好適な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチ
レンまたはクロロベンゼンのような脂肪族または芳香族
であってよく、またハロゲン化されていてもよい炭化水
素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル;および酢酸メチルまたは酢酸
エチルのようなエステルを含む6反応は広範囲の温度に
わたって行われてよく、反応は0℃ないし100℃の温
度で行われるのが便宜であシ、さらに好適には20℃な
いし50℃の温良である0反応に要する時間は多くの要
因によって異るが、30分ないし3時間で普通は十分で
ある。
概して%t11.またはその反応性誘導体の1ないし1
0当盆、さらに好適には1.5ないし4当位が式(In
)の化合物の1モル当5に使用される。
酸自体が使用される場合、反応は好適にはジシクロへキ
シルカルーージイミド(DCC)、ポリシん酸エチルエ
ステル(PPE)、メシチレンスルホニルトリアソリド
(MST) 、p −)ルエンスルホン酸、または硫酸
のような脱水剤の存在下で行われ、さらに好適Kf′1
DCCである。脱水剤の量は通常1ないし5当景であシ
、好適には1.5ないし4当景である。DCCが使用さ
れる場合、反応はピリジンまたは4−ピロリジノ−ピリ
ジンのような塩基の触媒量の存在下で行われるのが便宜
である。
工程Cはハロダン化剤による化合物(III)の26位
水酸基のハロゲン原子による置換、またはハロゲン化ア
ルキル等による同じく26位水FA基のエーテル化によ
りて式(Ic)の化合物を得る工程である。
ハロゲン化剤による置換反応は通常知られた方法で行な
われる。ハロゲン化剤の例としては、ジメチルアミノサ
ルファートリフロライド(DAST)、塩化チオニル、
塩化オキサリル、五塩化リンまたはトリフェニルホスフ
ァイト−ヨウ化ナトリウム等が用いられる。
エーテル化は通常26位水酸基を金祠アルコラードとし
たのちハロゲン化アルキル等と反応させることKよシ行
なわれる。金属アルコラードとするには例えば水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、アルキルリチウム、グリニ
ヤール試薬、酸化銀または炭酸銀等が用いられるが、好
ましくは水λ化ナトリウムまたは酸化銀である。ハロダ
ン化アルキル等としては特に限定はないが、ヨウ化物で
あることが望ましい。ハロアルキル等としては例えば、
ヨードメタン、ヨードエタン、2−ヨードプロパン、4
−ヨード−2−メチル−2−ブテン、1−ヨード−2,
2−ジメチルシクロプロパン、臭化ベンジル、ヨウ化ベ
ンジル、ヨードベンゼン等があげられる。
工程Cは溶媒の存在下で行なわれるのが好ましく、その
溶媒の性質は反応上、副作用がなければ特に限定はない
好適な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチ
レン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンのような脂
肪族または芳香族であってもよく、またハロゲン化され
ていてもよい炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒド
ロンランまたはジオキサンのようなエーテル;およびジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を含む。
反応は広範囲の温度にわたって行なわれてよく。
−100℃ないし100℃の温度で行なわれるのが便宜
であシ、さらに好適には一70℃ないし30’Cの温度
である。反応に要する時間は多くの要因によって異なる
が、30分ないし3時間で普通は十分である。
概して、ハロゲン化剤およびハロアルキル等の反応剤の
1ないし10当址、さらに好適には1.5ないし4当量
が、式(III)の化合物の1モル当シに使用される。
工程りは化合物<m>の26位水酸基を醒化し、式(I
d)の化合物を得る工程である。酸化剤としては水酸基
の酸化に通常用いられるものであれば特に限定はないが
、例えば、酸化クロムピリジン(Co11ins試薬)
、ピリジニウムジクロメート(PDC)、ピリジニウム
クロロクロメート(FCC)、塩化オキサリル−トリエ
チルアミン−ジメチルスルホキシド(Sv@rn ?L
2化)、二酸化マンガン等が用いられる。
工程りは溶媒の存在下で行われるのが好ましく、その溶
媒の性デrは反応上、副作用がなければ特に限定はない
好適な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチ
レンまタハクロロベンゼンのような脂肪族または芳香族
であってよく、またハロゲン化されていてもよい灰化水
素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル;および酢酸メチルまたは酢酸
エチルのようなエステルを含む0反応は広範囲の温度に
わたって行われてよく、反応は0℃ないし100℃の温
度で行われるのが便宜でsb、さらPζ好適には20℃
ないし50℃の温度である0反応に要する時間は多くの
要因によって異るが、30分ないし3時間で普通は十分
である。
工程Eけ式(Id)の化合物の26位ホルミル基をオキ
シム化し、化合物Oa)を得る工程である。オキシム化
RJとしてはヒドロキシルアミン、0−フルキルヒドロ
キシルアミン、0−アルケニルヒドロキシルアミンもし
くは0−アリールヒドロキシルアミン等またはそれらの
塩酸塩等が用いられる。
工程Eは溶媒の存在下で行われるのが好ましく、その溶
媒の性質は反応上、副作用がなければ特に限定はない。
好適な溶媒の例としては水、メタノールまたはエタノー
ル等のプロトン性溶媒ニジエチルエーテル、テトラヒド
ロ7ランまたはジオキサンのようなエーテル;およびジ
メチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等あ
るいはそれらの混合溶媒があげられる。反応は広範囲の
温度にわたって行われてよく、反応#i0℃ないし10
0℃の温度で行われるのが便宜であシ、さらに好適には
20℃ないし50℃のc反である0反応に要する時間は
多くの要因によって異るが、通常1時間ないし12時間
で十分である。
概して、オキシム化剤の1ないし10当量、さらに好適
には2ないし8当fが式(Id)の化合物の1モル当シ
に使用される。
工程Fは式(Ib’)の化合物の26位アルキルもしく
はアリールスルホニルオキシ基を求核試剤によって、低
級アルキル基、アジド基、シアノ基、フッ素、塩素、ヨ
ウ素、又は式5(Co)nR’もしくは求核試剤として
は例えばアンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアオ
y等のアオン類;Gr1gnard試薬、アルキルリチ
ウム、トリアルキルアルミニウム等の有機金梢化合物;
7.化カリクム、フ、化セシウム、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化すチウム尋の金属ハロゲン化物;アジ化水素、シ
アン化水素、メルカプタン、チオールカルメン酸もしく
はモノアシルアミン等の金属塩などがあげられる。
工程Fは溶媒の存在下で行われるのが好ましく、その溶
媒の性質は反応上、副作用がなければ特に限定はない。
好適な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチ
レンまたはクロロベンゼンのような脂肪族または芳香族
であってよく、またハロゲン化されていてもよい炭化水
緊;ジエチルエーテル、テトラヒドロ7ランまたはジオ
キサンのようなエーテル;酢酸メチルまたは酢飯エチル
のようなエステル;ゾメチルホルムアきドまたはジメチ
ルアセトアミドのようなアミド;およびジメチルスルホ
キシドなどがあげられ、求核試剤の性質および反応温度
条件に適するものが述ばれる。
反応は広範囲の温度にわたって行なわれてよく一100
℃ないし50℃の温度で行なわれるのが便宜であシ、さ
らに好適には一50℃ないし30℃の温度である0反応
に要する時間は多くの要因によりて異なるが、5分ない
し8時間で通常は十分である。
概して、求核試剤の1ないし101Lさらに好適には2
ないし6当量が式(Ib’)の化合物の1モル当シに使
用される。
工程Gは式(If’)の化合物の26位アジド基を還元
し、アミン基とする工程であシ1本来アジド基の還元と
して知られた方法で行なわれる。しかしながら還元反応
によって、他の官能基、たとえばオレフィン部等が損な
われないことが必要であシ、そのためには亜鉛−酢酸に
よる還元が@適でおる。
工程Gは汀媒の存在下で行われるのが好ましく、その溶
媒の性質は反応上、副作用がなければ特に限定はない。
好適な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ペ
ンダ/、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチ
レンまたはクロロベンゼンのような脂肪族または芳香族
であってよく、またハロゲン化されていてもよい炭化水
素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル;酢酸メチ/L−または酢酸エ
チルのようなエステル;ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセトアミドのようなアミド;およびジメチルス
ルホキシドなどがあげられる0反応は広範囲の温度にわ
たって行われてよく、反応は0℃ないし100℃の温度
で行われるのが便宜であシ、さらに好適には20℃ない
し50℃の温度である0反応に要する時間は多くの要因
によって異るが、30分ないし3時間で普通は十分であ
る。
亜鉛および酢酸の使用長は化合物(Ifl)に対して通
常5ないし20当量、好適には8ないし15当量である
各工程で得られた、式(re)でR6が水套原子の化合
物、および式(If)でDがメルカプト基あるいはアミ
ン基の化合物の、水酸基、メルカプト基およびアミノ基
は工程Bと同様な方法によってカルデン酸エステルまた
はカルボン酸アミドとすることができる。
工程B、C,D、E、FおよびGで得られる化合物(1
)の5位水酸基がシリル保り基によりて保aされている
場合には、5位水酸基を脱保−して水酸基に変換するこ
とかできる。
脱保護は希塩酸、希硫酸等の希酸;ギ酸、酸1俊等の有
機酸1p−トルエンスルホン酸・テトラプチルアンモニ
ウムフルオリド、またはフッ化水素・ピリジンを使用し
て達成されるが、その中で好適には希塩酸とフッ化水素
・ピリジンである。その酸は通常、過剰量であシ、好適
には約2ないし100当Srである。
脱保し反応は好適には溶媒の存在下で行われるが、その
溶媒の性質は反応に6411作用がなければ特に限定は
ない、ム当な溶媒としては、たとえば、ヘキサン、石油
エーテル、ベンゼン、トルエン、りo c+ ホにム、
塩化メチレン、ジクロロエタンのような次化水素類(脂
肪族または芳香族であシ、ハロゲン化していてもよい)
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキシエタンのようなエーテル類、メタノール、
エタノールのようなアルコール)ス、アセトニトリル、
ゾロビオニトリルのようなニトリル類、およびこれら溶
媒の混合物があげられる。
反応は広範な温度にわたって行われ、選ばれた温度は本
発明に制限されるものではない、しかしながら、反応は
便宜的には一20℃ないし70℃の温度で行われるが、
さらに好適には一10℃ないし30℃である0反応に要
する時間は多くの要因によって異るが、30分ないし2
4時間で、好適には30分ないし6時間で概して十分で
ある。
R3が水fである式(1)の化合物は、カルボン酸もし
くは炭酸またはその反応性誘導体によりエステル化され
て、5位がエステル化された化合物となる。
各工程の反応終了後、生成物は周知の方法で反応混合物
よシ回収され、必要に応じてカラムクロマトグラフィー
のような公知の手段によりてさらに精製される0式(1
)の化合物は、時にそのような化合物の混合物として得
られるが、それらは必ずしも互い処分離される必要はな
い。
式(IQの出発物質は既知の化合物であるが、または文
献に記載の方法によシ製造することができる。
たとえば、特公昭56−45890 、特開昭53−1
30695、特開昭57−120589、J a A 
m @ Ch e m *Soc、、1981,103
,4216 、特公昭62−54113 。
特開昭54−61198 、特開昭57−18684 
特開昭61−118387 、特開昭61−10589
 。
特開昭62−67087 、特開昭61−280496
 。
特開昭54−145699を参照されたい。
原料化合物である式(1)のミルベマイシン鰐導体及び
アベルメクチンvih体のうち、13位が水酸基である
化合物は特U:1昭58−59988に公知であシ、式
(II)の13位がハロゲン原子である化合物は、13
位が水酸基である化合物にハロゲン化剤を反応させるこ
とによシ製造され、13位がOR’で、R9がエステル
を形成するカルはン酸残基又はエステルを形成する炭酸
残基である化合物は、13位が水酸基である化合物を所
望の酸でエステル化することKよシ得られる0式(It
)のS−541誘導体のうち、13位が水素原子である
化合物は特開昭62−226984に公知であり、対応
する13位が水酸基、ハロゲン原子及びエステルを形成
するカルメン酸残基もしくは炭酸残基は、上記対応する
ミルベマイシン化合物と同様の方法で製造される。
即チ、1−3−ヒドロキシル化は、13×位が水素原子
である化合物を低級アルカン酸触媒の存在下に二酸化セ
レンで酸化する方法である。13−ハロゲン化は、13
位が水酸基である化合物に例えばジメチルアミノサルフ
ァートリフルオライド、三塩化リン、塩化チオニル、三
臭化リン、ブロモトリメチルシラン、クロロトリメチル
シラン−沃化ナトリウムのようなハロゲン化剤と反応さ
せる。
エステル化は、13位が水酸基である化合物に所望の酸
の反応性誘導体を通常のエステル化手段で反応させるこ
とにより製造される。
R5が水老原子である化合物をR3が他の意蘇二をとる
目的化合物に変換するためには公知の方法を採ることが
できる。そのような変換は工程Aおよび18Bが実施さ
れる前に行われるのが好ましい。
カルボン酸または炭酸での5位水酸基のエステル化は、
上記工程Bのために記載した技法を用いて行うことがで
きる。
天然物である出発物質は、単一分離化合物または分離せ
ずに使われる2種以上の混合物が用いられる。たとえば
、ミルベマイシンA3とA4の混合物は容易に得られる
し、また容易に使用することができるので、それらは分
〆1することなしに各反応に供することができる。
本発明の式(1)の化合物は果樹、野菜及び花卉に寄生
するナミハダニ類(T・tranychus ) 、’
J 7ゴハダニやミカンハダニ(Panonyehus
 )及びサビダニ等の成虫及び卵、動物に寄生するマダ
ニ科(rxodldas )、ワクモ科(Derrna
nysslda )及びヒゼンダニ科(5areopt
ldae )等に対してすぐれた殺ダニ活性を有してい
る。更にヒラ・ゾ・々工(0estrus )、キンバ
エ(Luellla )、つ7パエ(Hypoderm
a )、ウマバエ(Gautrophllus )等及
びのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫;ゴキブリ
、家ハエ等の衛生害虫;その他アブラムシ類、コナが、
鱗翅目幼虫等の各ma園害虫に対して活性である。
本発明の化合物は、更にまた土壌中の根こぶ線虫(Ms
loldogyne ) 、1ツノザイセンチユウ(B
ursaphaL@nehum )、ネダ= (Phl
zoglyphum )等に対しても活性である。
本発明の化合物は動物および人間の内部寄生虫に対して
もすぐれた活性を有している。特に豚、羊、山羊、牛、
馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽およびイツトに
感染する線虫のほか、フィラリア科(Fllar目da
6)やセタリャ科(Setarlldae)の寄生虫、
人間の消化管、血液または他の組織および臓器に見出さ
れる寄生虫に対しても有効である。
本発明の化合物をa園芸用途に供するには、担体および
必要に応じて他の補助剤と混合して農薬として通常用い
られる製剤形態、たとえば粉剤、水利剤、乳剤、水もし
くは油性懸濁液、エアゾール等の組成物に調製されて使
用される。ここでいう担体とは、処理すべき部位へ有効
成分化合物の到達性を助け、また、有効成分化合物の貯
蔵、輸送あるいは取シ扱いを容易にするためK、農薬中
に混合される合成または天然の無機または有機物質を意
味する。
適当な固体担体としては、カオリナイト群、モンモリロ
ナイト群あるいはアタノeルジャイト群等で代表される
クレー類、タルク、雲母、葉ロウ石、軽石、ノ9−ξキ
エライト、石こう、炭酸カルシウム、ドロマイト、けい
そう土、炭酸マグネシウム、シん灰石、ゼオライト、無
水ケイ酸、合成ケイ酸カルシウム、等の無機物質、大豆
粉、タバコ粉、クルミ粉、小麦粉、木粉、でんぷん、結
晶セルロース等の植物性有機物質、クマロン樹脂、石油
樹脂、アルキド樹脂、ポリ塩化ビニル、−リアルキレン
クリコール、ケトン樹脂、エステルがム、コーノ!ルガ
ム、ダンマルガム等の合成または天然の高分子化合物、
カルナバロウ、蜜ロウ等のワックス類、あるいは尿素等
があげられる。
適当な液体担体としては、ケロシン、欽油、スピンドル
油、ホワイトオイル等のパラフィン系もシくハナフテン
系炭化水l ベンゼン、トルエン。
キシレン、エチルベンゼン、クメン、メチルナフタリン
等の芳香族炭化水素、四塩化炭素、クロロホルム、トリ
クロルエチレン、モノクロルベンゼン、0−クロルトル
エン等の塩素化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランのよう々エーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフ
ェノン、イソホロン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ア
ミル、エチレングリコールアセテート、ジエチレングリ
コールアセテート、マレイン類ジプチル、コハク酸ノエ
チル等のエステル類、メタノール、n−ヘキサノール、
エチレングリコール、ジエチレングリコール、シクロヘ
キサノール、ベンシルアルコール等のアルコール類、エ
チレングリコールエチルエーテル、エチレングリコール
フェニルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテ
ル、ジエチレングリコールブチルエーテル等のエーテル
アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の極性溶媒あるいは水等があげられる。また気
体担体としては空気、窒素、炭酸ガス、フレオンのよう
な気体がよく、これらを混合噴射することもできる。
また薬剤の分散、乳化、展着、浸透、固着等の性質の向
上をはかるため、各種界面活性剤、高分子化合物等を必
要に応じて加え、本則の動植物体への漏れ、付着、吸収
を高め、効果を高めることができる。
乳化、分散、湿潤、拡展、結合、崩壊性調節、有効成分
安定化、流動性改良、防錆等の目的で使用される界面活
性剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両
性イオン性のいずれのものをも使用しうるが、通常は非
イオン性および(または)陰イオン性のものが使用され
る。適当な非イオン性界面活性剤としては、たとえば、
ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイル
アルコール等の高級アルコールにエチレンオキシドを重
合付加させたもの、インオクチルフェノール、ノニルフ
ェノール等のアルキルフェノールにエチレンオキシドを
重合付加させたもの、ブチルナフトール、オクチルナフ
トール等のアルキルナフトールにエチレンオキシドを重
合付加させたもの、パルミチン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸等の高級脂肪酸くエチレンオキシドを重合付加さ
せたもの、ステアリンクん酸、ジラウリル夛ん酸等のモ
ノ本しくはシアルキルリん醗にエチレンオキシドを重合
付加させたもの、ドデシルアミン、ステアリン酸アミド
等のアミンにエチレンオキシドを重合付加させたもの、
ソルビタン等の多価アルコールの高級脂肪酸エステルお
よびそれにエチレンオキシドを重合付加させたもの、エ
チレンオキシドとプロピレンオキシドを重合付加させた
もの等があげられる。適当な陰イオン性界面活性剤とし
ては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、オレインア
ルコール硫酸エステルアミン塩等のアルキル硫酸エステ
ル塩、スルホこはく酸ジオクチルエステルナトリウム、
2−エチルヘキセンスルホン酸ナトリウム等のアルキル
スルホン酸塩、インゾロビルナフタレンスルホン酸ナト
リウム、メチレンビスナフタレンスルホン酸ナトリウム
、リグニンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンス
ルホン酸ナトリウム等のアリールスルホン酸塩等があげ
られる。
さらに本発明の組成物には製剤の性状を改善し、生物効
果を高める目的で、カゼイン、ゼラチン、アルブミン、
ニカワ、アルギン酸ソーダ、カルがキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
4リピニルアルコール等の高分子化合物や他の補助剤を
併用することもできる。
上記の担体および種々の補助剤は製剤の剤型、適用場面
等を考慮して、目的に応じてそれぞれ単独にあるいは組
合わせて適宜使用される。
粉剤は、例えば有効成分化合物を通常工ないし25重量
部含有し、残部は固体担体である。
水利剤は、例えば有効成分化合物を通常1oないし90
重量部含有し、残部は固体担体、分散湿潤剤であって、
必要に応じて保護コロイド剤、チキントロピー剤、消泡
剤等が加えられる。
乳剤は、例えば有効成分化合物を通常5ないし50ii
11部含有しており、これに約5ないし20重量部の乳
化剤が含まれ、残部は液体担体であり、必要に応じて防
錆剤が加えられる。
油剤は、例えば有効成分化合物を通常0.5々いし5重
量部含有しており、残部は灯油等の液体担体である。
エアロゾルは、例えば有効成分化合物を通常0、1ない
し5重量部含有しており、また適宜香料を含有し、残部
は油性および/または液体担体でアリ、液化石油ガス、
フロンガス、炭酸ガス等のブロイラントが封入されてい
る。
このようにして種々の剤型に調製された本発明の組成物
を、例えば、水田、果樹園または畑地において有害昆虫
、ハダニ類の寄生した農作物または家畜に散布するとき
は、有効成分濃度として0.5〜100 ppraを農
作物の茎葉、土壌または家畜に処理することKより、有
効に防除することができる。
本発明の化合物を動物および八における。駆虫剤として
使用する場合は、液体飲料として経口的に投与すること
ができる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤及び
湿潤剤又はその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又
は水での溶液、懸濁液又は分散液である。一般に飲料F
iまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合物
を約0,01〜0.5重tS、好適にはo、o 1〜o
、txt%を含有する。
本発明の化合物を動物飼料によって投与する場合は、そ
れを飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングと
して使用されるか又はイレットの形態として使用される
。普通望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終
飼料中に活性化合物を0.0001〜0.02%を含有
している。
また、本発明の化合物を液体担体賦形剤に溶解又は分散
させた本のけ、前冑内、筋肉内、気管内又は皮下に注射
によって非経口的に動物に投与することができる。非経
口投与のために、活性化合物は好適には落花生油、綿実
油のような適当な植物油と混合する。このような処方は
、一般に活性化合物を0.05〜50重量%含有する。
本発明の化合物はまた、ジメチルスルホキシド又は炭化
水素溶剤のような適当な担体と混合することによって局
所的に投与し得る。この製剤はスプレー又は直接的注加
によって動物の外部表面に直接適用される。
最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療される動物の種類及びV生虫感染の型及び程度によっ
てきまるが、一般に動物体重tkg当り約0.01〜1
00ダ、好適には0.5〜50.012を経口投与する
ことKよって得られる。このような使用量は一度に又は
分割した使用量で1〜5日のような比較的短期間にわた
って与えられる。
次に1本発明を実施例によしさらに詳しく説明する。
実施例1(工程B) (化合物番号80) 26−ヒドロキシ−5−o−t−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンA4(150ダ)のジクロロメタン(3
d)溶液に室温でピリジン(0,07d)および塩化−
旦−クロロペンシイ/L−(0,111R1)を加え6
時間攪拌した。反応混合液を氷冷水に注ぎ酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで精製し目的化合物(168ダ、収率94チ)を
得た。
質量スペクトル(Er法) (rnA) : 810(
M”)654.597,437,265 核磁気共鳴ス(クトル(270MHz)、δ(CDCt
、 )ppm : 0.09(s 、3H,5iCH,
)、0.12(s 。
3H,Sl cI+、)、o9o (m 、 9H,C
(CH3)、 ) 。
3.07 (dt 、 IH、J==2.4Hz 、 
J=9.3)Iz 、C25−H) 。
4.73 (b r m 、I I(e Cs −H)
 + 4.84 (d r I H、J =12.9H
z 、C26−H) 、 4.93(d 、 IH,J
=12.9Hz。
C26−H) 、7.42Cd、2H,J=8.9H1
、CH−CCt)。
7.97 (d 、 2H、J=8.9Hz 、 Co
−C=CH) 。
実施例2 7ンA4(化合物番号81) 26−p−クロロベンゾイルオキシ−5−q−t〜ブチ
ルジメチルシリルミルベマイシンA4(168ダ)のア
セトニトリル(3M/)溶液に5℃で68チフツ化水素
・ピリジン(0,5m)を加え5℃から室温で2時間攪
拌した。反応混合液を氷冷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し目
的化合物(131,6ダ、収率90チ)を得た。
質量スイクトル(EI法) (mHz) : 696(
M”)。
660.522,414,195゜ 核磁気共鳴スイクトル(270MHz)δ(cDct、
)ppm : 3.07 (dt 、 IH,J=2.
4Hz 、 J=9.3Hz 。
C25−H) + 4.55 (t 、 IH,J=6
.0Hz 、 C3−H) 。
4.94(d、IH,J=13.3HE、C26−H)
、5.0O(d。
IH,J=13.3H! 、 C26−H> 、 7.
42(d 、 2H,J=8.5Ht 、 CH=CC
6) 、 7.99 (d 、 2H,J=8.5Hz
 。
COき四)。
実施例3 26−p−クロロへ/ソイルオキシミルベマイシンA4
(32#)のジクロロメタン(1M/)溶液に室温でピ
リジン(0,015Jtj)および塩化プロピオニル(
0,017d)を加え6時間攪拌した。反応混合液を氷
冷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮した。
得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し目
的化合物(33,5ダ、収率97チ)を得た。
質量スイクトル(EI法) (mHz) : 752(
M”)。
596.522,414,195゜ 核磁気共鳴スイクトル(270MHz)、δ(CDCt
3)ppm : 1.11 (t 、 3H,J=7.
7Hz 、 C0CH2CH,)。
2.38 (brq 、 2H、J=7.7)1z 、
 C0CH2(j(、) 。
3.07 (d t 、I Hr J=2.4Hz +
 9.3Hz r C2s−H) +4.81(d、 
IH,J=13.7Hz、C26−T()、4.90(
d。
IH,J=13.7Hz 、 C26−H) 、 7.
42 (d 、 2H,J=8.9Hz 、 CH=C
C4) 、 7.96 (d 、 2H,J=8.9H
z 。
C0C=CH) 。
実施例4(工程B) エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカダルカラムクロ
マトグラフィーで精製し目的化合物(1,1F、収率6
6%)を得た。
質量ス4クトル(EI法) (mHz) : 750(
M”)。
732.693,654,636,597゜核磁気共鳴
スイクトル(270MHz ) a (CDC6x )
ppra : 3.01(s 、3)1,5o2CH3
) p 3.07(dt 。
IH,J=2.4Hz 、 J=8.9Hz 、 C2
5−H) 、 3.86(d、 IH,J=5.6Hz
 、C6−H) 、4.55−4.95(m。
5H,C26−H,C2,−H,C3−H) 。
実施例5(工程C) 番号307) 26−ヒドロキシ−5−o−t−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンA4(1,429) と)リエチルアミ
ン(0,32m/)のジクロロメタン(20ml>溶液
に0℃で塩化メタンスルホニル(0,64yrl )を
5分間かけて滴下した。反応混合液を同温度で1時間攪
拌したのち飽和食塩水を加え、酢酸26−ヒドロキシ−
5−!L−t−ブチルジメチルシリルミルベマイシンA
4(150〜)のジクロロメタン溶液に一78℃でジエ
チルアミノサルファートリフロライド(0,032d)
を加え同温度で20分間攪拌した。反応混合液を氷冷水
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目
的物(69ダ、収率46ヂ)を得た。
X量スぜクトル(El法) (mHz) : 674(
M”)。
654.636,617,599゜ 核磁気共鳴ス(クトル(270MHz)、δ(CDCl
2)PPm : 3.07 (at 、 IH,J=2
.4Hz 、 J=9.3Hz 。
C25−H) 、 3.86 (d 、 IH,J=5
.21h 、 C6−H) 。
5.78 (x −I H、Cs −H) 。
実施例6(工程C) 26−ヒドロキシ−5−o−t−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンA4(671N9)のジクロロエタン(
5a)溶液に室温で酸化銀(232■)およびヨウ化メ
チル(0,38m1)を加え20時間攪拌した。反応混
合液を濾過後、溶液を濃縮した。
得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し目
的物(501119,収率73チ)を得た。
質量ス(クトル(El法) (mHz) : 686(
M”)。
668.654,629,579,536核磁気共鳴ス
dクトル(270MHz ) 、δ(cDcz5)pp
m : 3.07 (dt 、 1B、 J=2.7H
t 、 J=9.3Hz 。
C25−H) 、 3.31 CB 、 3H,0CH
3) 、 3.8Q(d 。
IJJ=12.5Hz 、C2,−)() 、 4.1
6(d 、 IH,J=12.5Hz 、 C26−H
) 。
実施例7(工程D) 26−オキノー5−o−t−プチルゾメチルシリルミル
ベマイシン人 (化合物番号12)26−ヒドロキシ−
5−o−t−ブチルジメチルシリルミルベマイシンA4
(6719)のジクロロメタン溶液に室温で二酸化マン
ガン(435■)を加え90分間攪拌した。反応混合液
を濾過後、溶液を濃縮し目的化合物を得た。
質量スペクトル(El法) (IV/Z) : 670
(M+) 。
652.595,520,420,362゜実施例8(
工程E) 実施例7で得た残渣と塩酸ヒドロキシアミン(7oIn
9)を水・メタノール・ジオキサン(1:2 : 3 
v/v 、 51LI )中、室温で5分間攪拌シタ。
反応混合液を氷冷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗後、無水硫酸す) リウムで乾燥し濃縮し
た。得られた残渣を分取薄層クロ1トゲラフイーで精製
上目的物(4019,26−ヒドロキシ−5−o−t−
ブチルジメチルシリルミルベマイシンA4からの収率5
8チ)を得た。
質量スペクトル(EI法) (mHz) : 685(
M”)。
628.610,592,519゜ 核磁気共鳴スぜクトル(270鼎z ) a (CDC
Zs )ppm : 3.08 (dt 、 IH,J
=2.4Hz 、 J=9.3fh 。
C25−H)、7.73CM、IH,CI−f=N)。
実施例9(工程F) 26−メタンスルホニルオキシ−5−o−を−プチルジ
メチルシリルミルペマイ2/ンA4(53,4ダ)のヘ
キサン(2ILl)溶液に0℃で19%トリメチルアル
ミニウム(ヘキサン溶液、0.361Rt)を加え同温
度で15分間攪拌した。反応混合液を氷冷水に注ぎ濾過
し、P液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ついで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し目的物(20ダ、収率42チ)を得た。
質量スペクトル(gr法) (mHz) : 670(
M+) 。
613.595,577.453,429,414゜核
磁気共鳴スペクトル(270M)It)δ(CDC23
)ppm : 0.130(g、3H,SIC’H,)
、0.]33(s。
3)1,5ICH,) 、 0.92(s 、 9H,
C(CH3)5)。
3.08(dt 、 IH,J==2.4Hz 、 J
=11.3Hz 、 C25−H)。
3.39Cm、IH,C2−H)、3.81(d、IH
,J=5.6Hz 、C6−)1) + 4.48(d
m、 II、 J=5.6Hz 、 C3−H)。
4.58(d 、 IH,J=14.1Hz 、 C2
,−H) 、 4.65(d 。
IH,J”14.1Hz l C27−H) + 5.
29 (brs t IHeC,−H) 。
実施例10(工程F) 26−メタンスルホニルオキシ−5−o−t−ブチルジ
メチルシリルミルベマイシンA4(224ダ)のテトラ
ヒドロフラン(4d)溶液に室温でアジ化ナトリウム(
46v)の水溶液(o、2m1)を加え3時間攪拌した
。反応混合液を氷冷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
15℃で減圧留去し、目的物および3−アジド−2,3
−ジヒドロ−Δ”” −5−g −t−ブチルジメチル
シリルミルベマイシンA4の混合物(約4:t、2o4
q)を得た。
質量スペクトル(EI法) (rIX/z) : 69
7(M”) 。
679.640,612,594,521゜実施例11
(工程C) 5−o−t−ブチルジメチルシリルミルベマイシンA4
(67ダ)のベンゼン(5xJ)溶液に0℃でトリエチ
ルアミン(28μl>と塩化チオニル(15μ7りを加
え、同温度で20分間、室温で15分攪拌した。反応混
合液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後
濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーで
精製し、目的化合物を271R9(収率39チ)得た。
質量スペクトル(EI法) (mA) : 690(M
”) 。
654.636,195゜ 核磁気共鳴スぜクトA/(270MHz )δ(cDc
t、)ppm : 3.07(dt 、 IH,J=2
.4Hz 、 J=9.3Hz 。
C25−H) + 4.00(d 、 IH,J=11
.7Hz 、C26−H)。
4.34(4、IH,J=11.7Hz 、 (”26
−H) 、 4.77(rn。
IH,C3−H) 。
実施例12(工程F) 26−ジアツー5−o−t−ブチルジメチルシリルミル
ベマイシン人 (化合物番号23)26−メタンスルホ
ニルオキシ−5−o−t−ブチルジメチルシリルミルベ
マイシンA4(145Iv)のヘキサ/(2R/)溶液
KQ℃でシアン化ジエチルアルミニウムの1.0M)ル
エン溶液(1,5411111りを加え、室温で5時間
攪拌した。反応混合液を氷冷水に注ぎ濾過し、炉液を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化
合物(13,519,収率xo%)を得た。
質量ス(クトル・(EI法)(mHz) : 681(
M”)。
624.464,440,414,342゜核磁気共鳴
スペクトル(270MHz)δ(coct、)ppm 
: 0.15(a、3H,81CH3)、0.16(s
、3H。
Sf CH) 、O−93(s 、9HIC(CHs)
s ) 、3.02−3.19 (rn 、 2H,C
25−H,C26−H) 、 3.28−3.41(m
 + 2H* C2−Ht C26−H) y 3−8
4 (d r IHr J=5−2 Hz 、Cb−H
) 、4−60 (dd lI H* J=1.6 H
z、J=14.IH!、C2,−H) 、4.66(d
d、 1)(、J=2.0Hz 、 J=14.1Hz
 、 C2,−H) 、 5.77 (brs 、 I
H。
C,−1()。
実施例13(工程F) 60チ水素化ナトリウム(11〜)のTHF (1d)
懸濁液に室温でチオフェノール(0,03iu?)を加
え5分間攪拌した。ここへ同温度で26−メタンスルホ
ニルオキシ−5−o−tブチルジメチルシリルミルベマ
イシン人、(141ダ)のTHF(2d)溶液を滴下し
、15分間攪拌した。反応混合液を氷冷水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシ
リカダルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物(7
8ダ、収率54チ)を得た。
質量ス<クトk(EI法) (r+t/z) : 76
4(M”)。
707.699,655,637,579,414゜核
磁気共鳴ス”eクトル(270MHz)δ(cDct、
>ppm : 3.06 (dt 、 II、 !=2
.4Hz 、 J=9.3Hz 。
C25−H)、3.54(d、IH,J=14.1Hz
lC26−H)13.70(d、IH,J=14.1H
z、C26−H)14.80(d。
I H= J=4−8 Ht 、Cs−H) 17−2
1−7.37 (m 、5HIC6)f5) 。
実施例14(工程F) 26−メタンスルホニルオキシ−5−o−t−ブチルジ
メチルシリルミルベマイシンA4(230mg)のテト
ラヒドロフラ/(4m)溶液に室温で50チゾメチルア
ミン水溶液(0,06R1)を加え2.5時間攪拌した
。反応混合液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し六。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られ九
残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーで精製し目
的化合物(117m9.収率58憾)を得た。
質量スペクトル(EI法) (1’z) : 699(
M“)。
684.642,567.195゜ 核磁気共鳴ス4クトル(270MHz)δ(CDC4,
)ppm : 0.13(s、3H,5ICH,)、0
.14(s、3H。
5IC)T ) 、 0.92 (ツ、9H,C(CH
3)、)、2.17(s 、6H,N(CH3)2) 
、2.56(d、 IH,J=13.3Hz 、C26
−H) + 3.07 (d t r I HT J 
=2−4 Hz 、J =9.3H!、 C25−I(
) 、 3.26 (d 、 IH,J=13.3Hz
 。
C26−H) 。
実施例15(工程F) 26−ヨード−5−o−t−グチルジメチルシリルミル
ベマイシンA4(化合物番号39)26−メタンスルホ
ニルオキシ−5−o−t−グチルジメチルシリルミルベ
マイシンA4(417ダのジクロロメタン(1od)溶
液KO℃でヨウ化亜鉛(760#9)を加え、室温で4
時間攪拌した。反応混合液を飽和亜硫酸す) IJウム
水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無
水硫酸1グネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣
をシリカゾルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化
合物(277ダ、収率64チ)を得た。
質量スペクトル(EI法) (1’z) : 782(
M”)。
725.707,655,637,597゜核磁気共鳴
スペクトル(270MHz)δ(CDC43) 。
ppm : 0.15 (s 、6Hy 5t(cH3
)2) + 3.07(brt 、I HIJ=8.2
Hz * C25−H) 13−87 (d *I H
、J =5.6 f(z 、Cb−H) 、4−21 
(d t I H、J=5−6Hz + C5−H) 
一 実施例16(工程G) 26−アミノ−5−o−t−ブチルジメチルシリルミル
ベマイシン人 (化合物番号2g9)実施例10で得た
26−アジド体および3−アジド体(約4:1)の混合
物(204〜)のジメチルホルムアミド(5au)溶液
に室温で水(0,2Hz ) 、酢酸(0,2Hz)お
よび亜鉛粉末(202〜)を加え2時間攪拌した。反応
混合液に酢酸エチル・ベンゼン(1:1マ/v )を加
え飽和重そう水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで洗浄後、濃縮した。得られた残
渣をシリカゾルカラムクロマトグラフィーで精製し目的
化合物(9989,26−メタンスルホニルオキシ体か
らの収率49チ)および3−アミノ−2,3−ジヒドロ
−Δ4I26−5− o−t−グチルジメチルシリルミ
ルベマイシ7A4(29ダ、同、収率14チ)を得た。
0目的化合物 質量スペクトル(EI法)(φ) : 671(M”)
653.614.597 核磁気共鳴スペクトル(270MHz)δ(CDCt、
)ppm : 3.07 (dt、 LH,J=−2,
4Hz 、 J=9.3Hz 。
C−H) −3−30(d 、I H−J =5−7 
Hz 、C2b H) −3,39(brs 、 IH
,C2−H) + 3.47 (d 、 IH,J=5
.7Hz 、 C26−I() 。
o3−アミノ−2,3−−/ヒドローΔ4・26−5−
 o−t−ブチルジメチルシリルミルベマイシン人。
質量スペクトル(EI法) (m/z) : 671(
M”) 。
653.614゜ 核磁気共鳴スイクトk (270Vmz )δ(cvc
t、>ppm : 2.36 (d 、I Hr J=
12.1 Hz r c’2−H) +3.07(di
 、 IH,J=2.4Ht 、 J=9.3H1、C
’25−)()。
3.71 (d 、I H、J=12.1 Hz −C
3−H) 、5−16 (s 。
xu、c26−u)、s。38(s 、 IH,C26
−H) 。
実施例1ないし16の方法に準拠して以下の化合物が合
成された。Massは賀量ス被りトルを示し、測定方法
F′iEI法である。題は核磁気共鳴スペクトル(27
0MHz )を示し、重クロロホルム中のδ(ppm)
を示す。
実施例17 活性試験:ダニ成虫 本発明の個々の化合物または対照化合物(特開昭50−
29742号に記載された26−アセトキシミルベマイ
シンA4)を各3pprnまたは10 ppm含有し、
これに展着剤0.01チを加用した薬液を調製した。サ
サl’ (Vlgna m1nsnsls 5avl 
)の初生葉に、有機リン殺虫剤感受性のナミI・ダニ(
Tetranyahus urtleae )を接種し
、接種1日後にミズホ式回転撒布塔にて、上記の薬液7
dを、撒布液量が3.5 q/cm2葉になるように撒
布した。
撒布後、ササ2葉を25℃の恒温室内に保存し、3日後
に実体顕微鏡によって成虫の生死を調べ、このように、
本発明の新規ミルベマイシン化合物は3ppmの低濃度
において高い殺成虫ダニ効果を示し、また殺卵活性を併
有していることがわかる。
なお、ここに示した事例化合物および実施例化合物は本
発明の範囲を限定するものではない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。 〔式中、−X−Y−は、−CH_2−CH_2−、▲数
    式、化学式、表等があります▼、−CH=CH−、▲数
    式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、
    表等があります▼を示す。 R^1はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ア
    ルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロ
    アルキル基、シクロアルケニル基または複素環基を示し
    、R^1が現状の基であるときは当該環は置換分を有し
    ていてもよい。 R^2は水素原子、メチル基、ヒドロキシル保護基又は
    エステルを形成するカルボン酸残基もしくは炭酸残基を
    示す。 R^3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
    OR^4を示し、R^4は低級アルキル基、フェニル基
    、エステルを形成するカルボン酸残基もしくは炭酸残基
    またはアセタールを形成する糖残基もしくはオキサシク
    ロアルキル基を示す。 Aは低級アルキル基、ホルミル基、アジドメチル基、シ
    アノメチル基、フロロメチル基、クロロメチル基、ヨー
    ドメチル基、又は式、CH_2OCOR^5、CH_2
    OR^6、CH_2S(CO)_nR^6、CH=N−
    O(CO)_nR^6、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、CH_2OSO_2R^8もしくはCH_2OP
    (=O)(OR^8)_2を示す。nは0または1を示
    し、R^5はシクロアルキル基、シクロアルケニル基、
    置換フェニル基、アラルキル基、置換ピリジル基又は少
    なくとも1つの硫黄原子もしくは酸素原子を含む複素環
    基を示す。R^6は水素原子、アルキル基、アルケニル
    基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
    基又は複素環基を示す。ただしR^6はnが0のときの
    み水素原子となり得る。R^7は水素原子、低級アルキ
    ル基又はフェニル基を示す。R^8は低級アルキル基、
    フェニル基またはトリル基を示す。 ただしAはメチル基およびヒドロキシメチル基を除く。 2、R^1がメチル基、エチル基、イソプロピル基、s
    ec−ブチル基又は式▲数式、化学式、表等があります
    ▼を示し、R^9はメチル基、エチル基又はイソプロピ
    ル基である特許請求の範囲第1項の化合物。 3、−X−Y−が−CH_2−CH_2−であり、R^
    1がメチル基、エチル基又はイソプロピル基である特許
    請求の範囲第1項の化合物。 4、R^3が水素原子、ハロゲン原子又はOR^4を示
    し、R^4は低級アルキル基、フェニル基、エステルを
    形成するカルボン酸残基または炭酸残基である特許請求
    の範囲第3項の化合物。 5、Aが式CH_2OCOR^5(R^5は特許請求の
    範囲第1項の記載と同じ。)である特許請求の範囲第4
    項記載の化合物。 6、R^3が水素原子であり、Aが低級アルキル基、ホ
    ルミル基、アジドメチル基、シアノメチル基、フロロメ
    チル基、クロロメチル基、ヨードメチル基、CH_2O
    R^6、CH_2S(CO)_nR^6、CH=N−O
    −(CO)_n−R^6、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、CH_2SO_2R^8又は▲数式、化学式、
    表等があります▼(R^6、R^7およびR^8は特許
    請求の範囲第1項の記載と同じ。)である特許請求の範
    囲第3項記載の化合物。 7、特許請求の範囲第1項に記載の化合物を有効成分と
    する殺寄生虫組成物。 8、殺寄生虫が殺ダニである特許請求の範囲第7項の組
    成物。 9、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−X−Y−、R^1、R^2およびR^3は特
    許請求の範囲第1項の記載と同じ〕を有する化合物より
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−X−Y−、R^1、R^2、R^3およびA
    は上記と同じ〕を有する化合物を製造する方法。
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