JP2008120711A - １３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は／及び駆虫活性を有し、農園芸用殺虫剤又は殺ダニ剤、或は動物用駆虫剤の有効成分として有用な化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
(式中、オキシム基の幾何異性：Ｅ、Ｚ；Ｒ：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｘ：Ｏ、ＨとＯＨの組み合わせ、ＨとＣ１〜Ｃ６アルコキシの組み合わせ)
で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
(式中、オキシム基の幾何異性：Ｅ、Ｚ；Ｒ：Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｘ：Ｏ、ＨとＯＨの組み合わせ、ＨとＣ１〜Ｃ６アルコキシの組み合わせ)
で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体。
【選択図】なし
Description
本発明は、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤又は駆虫剤に関する。
ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株より単離された一群のマクロライド系化合物は、Ｂ−４１と称され、９種類の化合物が、古くから知られている（特許文献１）。その後、Ｂ−４１はミルベマイシンとも称され、類縁の化合物が相次いで発見され（特許文献２〜４及び非特許文献１）、１６員環マクロライド化合物であって、ミルベマイシン類に類似する化合物も、種々知られている（特許文献５〜１１）。
また、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株の菌学的性質が、詳しく記載され、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株は工業技術院微生物工業研究所に寄託されており、その微生物受託番号は微工研菌寄第１４３８号である（特許文献１）。
さらに、２７位に置換基を有するミルベマイシン誘導体は、報告されているが（特許文献１２）、１３位にオキシム基を有しない化合物のみが記載されており、本発明の化合物とは異なり、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体も報告されているが（特許文献１３〜１５）、２７位に置換基を有しない化合物のみが記載されており、本発明の化合物とは異なる。
このように、本発明に関する１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体は知られていない。
特開昭５０−２９７４２号
特開昭５６−３２４６１号
特開昭５７−７７６８６号
特開昭５７−１３６５８５号
特開昭５２−１５１１９７号
特開昭５７−５９８９２号
特開昭５７−１５０６９９号
特開昭５８−５２３００号
特開昭６１−１０５８９号
特開昭６１−１１８３８７号
英国特許公報第２１７０４９９号
特開２００１−１３１１８４号
特開平８−２５９５７０号公報
特開平９−１４３１８３号公報
特開２０００−４４７５１号公報
J. Antibiotics 36巻（1983年）980-990頁
本発明者らは、優れた、殺ダニ剤、殺虫剤又は駆虫剤を開発するために、長年に亘り、鋭意研究を重ねた結果、新たに、一連の１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体が、優れた、殺ダニ、殺虫又は／及び駆虫活性を有することを見出し、本発明の完成に至った。
本発明は、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤又は駆虫剤を提供する。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）
（式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｘは、酸素原子、水素原子と水酸基の組み合わせ又は水素原子とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基の組み合わせを示す。）
で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体である。
で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体である。
本発明のミルベマイシン２７位誘導体（Ｉ）は、農園芸用殺虫剤又は殺ダニ剤、或は動物用駆虫剤として用いることができ、優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は／及び駆虫活性を有する。
一般式（Ｉ）で示されるミルベマイシン２７位誘導体（以下、「化合物（Ｉ）」という。）において、ＲのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル又はヘキシルであり得、好適には、メチル、エチル又はｉ−プロピル基であり、より好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、エチル基である。
ＲのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は又はシクロヘキシル基であり得、好適には、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、より好適には、シクロヘキシル基である。
化合物（Ｉ）において、ＸのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、例えば，メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ又は、ヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、メトキシ又はエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
Ｒは、好適には、メチル、エチル又はｉ−プロピル基であり、より好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、エチル基である。
Ｘは、好適は、酸素原子、水素原子と水酸基の組み合わせ又は水素原子とメトキシ基の組み合わせであり、より好適には、酸素原子又は水素原子と水酸基の組み合わせであり、
最も好適には、水素原子と水酸基の組み合わせである。
側鎖オキシム基の幾何異性は、好適には、Ｚである。
化合物（Ｉ）の具体例を、以下の表１に例示するが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
表１において、「Ｍｅ」はメチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示し、「ｉＰｒ」はｉ−プロピル基を示す。
上記化合物のうち、
好適には、化合物番号１、２、４、５、７、８、１０、１１、１５又は１６の化合物であり、
より好適には、化合物番号１、２、７、８、１５又は１６の化合物であり、
更に好適には、化合物番号７又は８の化合物であり、
最も好適には、化合物番号８の化合物である。
好適には、化合物番号１、２、４、５、７、８、１０、１１、１５又は１６の化合物であり、
より好適には、化合物番号１、２、７、８、１５又は１６の化合物であり、
更に好適には、化合物番号７又は８の化合物であり、
最も好適には、化合物番号８の化合物である。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造方法に従って製造される。
（Ａ法）
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子である化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子である化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
上記式中、Ｒは、前記と同意義を示し、Ｒ２は、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基を示す。
Ａ−１工程は、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体（ＩＩ）の５位水酸基を保護する工程である。ここで、原料化合物（ＩＩ）は特開平８−２５９５７０号公報、特開平９−１４３１８３号公報又は特開２０００−４４７５１号公報に記載されている方法に従って、或いは記載されている方法に準じて製造することができる。
本工程は、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基の存在下、シリル化剤と反応させることによって達成される。
使用されるシリル化剤は、通常、シリル化に用いられるシリル化剤であり、例えば、トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）、トリエチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ）又はトリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ）であり得、好適にはｔ−ブチルジメチルシリルクロライドである。
シリル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量である。
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等の有機塩基であり得、好適には、イミダゾールである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量である。
反応は、好適には溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類、アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アミド類（特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜５０℃である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分間〜１昼夜である。
Ａ−２工程は、化合物（ＩＩＩ）を酸化して、２７位にオキソ基を有する、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、化合物（ＩＩＩ）を酸化剤と反応させることにより達成される。
使用される酸化剤は、例えば、クロム酸又はその塩であり得、好適には、クロム酸である。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、５当量〜５０当量である。
本反応は、好適には、溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ピリジン等の有機塩基類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、有機塩基類（特に、ピリジン）、炭化水素類（特に、ベンゼン）又はこれらの混合物であり、更に好適には、有機塩基類（特に、ピリジン）である。
反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃であり、好適には、０℃〜１００℃である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜２０日間であり、好適には、３時間〜１週間である。
Ａ−３工程は、化合物（ＩＶ）の５位のシリル基を脱シリル化（脱保護化）し、本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが酸素原子である化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
本工程は、化合物（ＩＶ）を酸又は弗化イオン源試薬と反応させることとにより達成される。
使用される酸は、例えば、希塩酸、希硫酸等の希酸類；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；又は酸性イオン交換樹脂等であり得、好適には、スルホン酸類（特に、ｐ−トルエンスルホン酸）である。
酸の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常、１当量〜２０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
本反応は、好適には、溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、水又はこれらの溶媒の混合物であり、より好適には、アルコール類（特に、メタノール）である。
反応温度は、通常、−２０℃〜７０℃であり、好適には、０℃〜５０℃である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分間〜１昼夜である。
使用される弗化イオン源試薬は、例えば、弗化水素−ピリジン錯体又はテトラブチルアンモニウムフロライド等のアンモニウムフロライド類であり得、好適には、弗化水素−ピリジン錯体である。
弗化イオン源試薬の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜大過剰である。
本反応は、好適には、溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ニトリル類（特に、アセトニトリル）である。
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分間〜１昼夜である。
反応終了後、各工程の目的化合物は、定法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液を適宜中和して、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、抽出し、抽出液を水洗し、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の当業者周知の方法によりさらに精製することができる。
（Ｂ法）
Ｂ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子と水酸基の組み合わせである化合物（Ｉｂ）を製造する方法である。
Ｂ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子と水酸基の組み合わせである化合物（Ｉｂ）を製造する方法である。
上記式中、Ｒ及びＲ２は、前記と同意義を示す。
Ｂ−１工程は、化合物（ＩＶ）を還元剤と反応させ、２７位のオキソ基を選択的還元して、一般式（Ｖ）で表されるラクトール体を製造する工程である。
使用される還元剤は、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドライド（ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ）、ソディウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミナムハイドライド（ＮａＡｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２Ｈ２，Ｒｅｄ−Ａｌ）等のハイドライド還元剤であり得、好適には、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）である。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜１５当量である。
本反応は、好適には、溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、炭化水素類（特に、トルエン、メチルシクロヘキサン又はシクロヘキサン）、エーテル類（特に、テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭素類（特に、ジクロロメタン）又はこれらの混合物であり、特に好適には、炭化水素類（特に、トルエン又はシクロヘキサン）又はこれらの混合物である。
反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃であり、好適には、−７８℃〜０℃である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜６時間である。
Ｂ−２工程は、化合物（Ｖ）の５位のシリル基を脱シリル化（脱保護化）し、本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子と水酸基の組み合わせである化合物（Ｉｂ）を製造する工程であり、前記Ａ法Ａ−３工程と同様に行われる。
反応終了後、各工程の目的化合物は、定法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液を適宜中和して、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、抽出し、抽出液を水洗し、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の当業者周知の方法によりさらに精製することができる。
（Ｃ法）
Ｃ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子と水酸基の組み合わせである化合物（Ｉｂ）を別途に製造する方法である。
Ｃ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子と水酸基の組み合わせである化合物（Ｉｂ）を別途に製造する方法である。
上記式中、Ｒ及びＲ２は、前記と同意義を示す。
Ｃ−１工程は、化合物（ＩＩＩ）を酸化的アシルオキシ化剤と反応させ、一般式（ＶＩ）で表されるアシルオキシ体を製造する工程である。
使用される酸化的アシルオキシ化剤は、例えば、過安息香酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル類と触媒量のハロゲン化銅（例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等）の組み合わせであり得、好適には、過安息香酸ｔ−ブチルエステルと触媒量のヨウ化銅の組み合わせである。
過安息香酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルの使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、１当量〜２当量である。
本反応は、好適には、溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ピリジン等の有機塩基類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、炭化水素類であり、更に好適には、ベンゼンである。
反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃であり、好適には、室温〜１００℃である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜７日間であり、好適には、２時間〜１昼夜である。
Ｃ−２工程は、化合物（ＶＩ）を酸と反応させ、５位のシリル基を脱シリル化（脱保護化）すると同時に２７位のアシルオキシを加水分解し、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子と水酸基の組み合わせである化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；又はこれらの酸類と水の混合物であり得、好適には、有機酸類と水の混合物であり、最も好適には、酢酸と水の混合物である。
酸の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、溶媒を兼ねて、大過剰である。
反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃であり、好適には、０℃〜５０℃である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分間〜１昼夜である。
反応終了後、各工程の目的化合物は、定法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液を適宜中和して、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、抽出し、抽出液を水洗し、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の当業者周知の方法によりさらに精製することができる。
（Ｄ法）
Ｄ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子とＣ１−Ｃ６アルコキシ基の組み合わせである化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。
Ｄ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子とＣ１−Ｃ６アルコキシ基の組み合わせである化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。
上記式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
Ｄ−１工程は、化合物（Ｉｂ）を、酸の存在下、式
Ｒ３ＯＨ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ３は前記と同意義を示す。）
で表されるアルコールと反応させて、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子とＣ１−Ｃ６アルコキシ基の組み合わせである化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
Ｒ３ＯＨ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ３は前記と同意義を示す。）
で表されるアルコールと反応させて、化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子とＣ１−Ｃ６アルコキシ基の組み合わせである化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
アルコール（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、更に、アルコールを溶媒を兼ねて、使用することもできる。
使用される酸は、例えば、希塩酸、希硫酸等の希酸類；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の有機酸類；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）等のスルホン酸類；又は酸性イオン交換樹脂であり得、好適には、スルホン酸類（特に、ｐ−トルエンスルホン酸）である。
酸の使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常、１当量〜２０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
本反応は、好適には溶媒の存在下で行われ、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アルコール類（特に、メタノール）である。
反応温度は。通常、−２０℃〜７０℃であり、好適には、０℃〜５０℃であり、更に好適には、室温である。
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類等によって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分間〜１昼夜である。
反応終了後、本工程の目的化合物は、定法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液を適宜中和して、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、抽出し、抽出液を水洗し、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー等の当業者周知の方法によりさらに精製することができる。
本発明の化合物は、果樹、野菜及び花卉に寄生するナミハダニ類(Tetranychus)、リンゴハダニやミカンハダニ(Panonychus)及びサビダニ等の成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科(Ixodidae)、ワクモ科(Dermanysside)及びヒゼンダニ科(Sarcoptidae)等に対して優れた殺ダニ活性を有している。更に、ヒツジバエ(Oestrus)、キンバエ(Lucilia)、ウシバエ(Hypoderma)、ウマバエ(Gautrophilus)等及びのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫；その他アブラ虫、コナガ、鱗翅目害虫等の各種農園芸害虫に活性がある。
本発明の化合物は、更にまた、根こぶ線虫(Meloidogyne)、マツノザイセンチュウ(Bursaphelenchus)、ネダニ(Phizoglyphus)等に対しても活性がある。
本発明の化合物は動物及び人間の内部寄生虫に対しても優れた活性を有している。特にぶた、ひつじ、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家畜及びペットに感染する線虫のほか、フィラリア科(Filariidae)やナタリア科(Setariidae)の寄生虫、人間の消化管、血液又は他の組織及び臓器に見出される寄生虫に対しても有効である。
本発明の化合物を農園芸用に供するには、担体及び必要に応じて他の補助剤と混合して、農薬として、通常用いられる製剤形態、例えば、粉剤、水和剤、乳剤、水若しくは油性懸濁液、エアゾール等の組成物に調製されて使用される。
種々の剤型に調製された本発明の化合物を有効成分として含む組成物を、例えば、果樹園又は畑地において有害昆虫（例えば、ハダニ類）の寄生した農作物又は家畜に散布するときは、有効成分濃度として、０．５〜１００ppmを農作物の茎葉、土壌又は家畜に処理することにより、有害昆虫を有効に防除することができる。
本発明の化合物を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として、経口的に投与することができる。飲料は、普通ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤、又はその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水における、溶液、懸濁液又は分散剤である。一般に、飲料は、また消泡剤を含有する。飲料処方は、一般に、活性化合物を０．０１〜０．５重量％を含有し、好適には、０．０１〜０．１重量％を含有する。
本発明の化合物を動物飼料を用いて投与する場合は、本発明の化合物を飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか、又はペレットの形態として使用される。普通、望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に、活性化合物を０．０００１〜０．０２％含有する。
また、本発明の化合物を液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射することによって、非経口的に動物に投与することができる。非経口投与のために、活性化合物は、好適には、落花生油、綿実油等の適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に、活性化合物を０．０５〜５０重量％含有する。
本発明の化合物は、また、ジメチルスルホキシド、炭化水素溶剤等の適当な担体と混合することによって局所的に投与し得る。この製剤は、スプレー又は直接的注加によって、動物の外部表面に直接適用される。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治癒される動物の種類及び寄生虫感染の型及び程度によってきまるが、一般に、動物体重１kg当たり約０．０１〜１００mg（好適には、０．５〜５０mg）を経口投与することによって得られる。このような使用量は、一度に又は分割した使用量であり、１〜５日のような比較的短期間に亘って投与される。
以下、本発明を実施例及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３（化合物番号１）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３（１０．０ｇ，１４．２mmol）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ：２．５７ｇ，１７．０mmol）とイミダゾール（１．１６ｇ，１７．０mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、１０．７９ｇの標記化合物を得た（収率９３％）。
1H-NMRスペクトル (200MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, m), 7.33 (3H, m), 5.74-5.91 (2H, m), 5.53 (1H, m), 5.30-5.41 (3H, m), 5.19 (1H, d, J=10.6Hz), 4.70 (1H, d, J=14.8Hz), 4.60 (1H, d, J=14.8Hz), 4.42 (1H, m), 4.12 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.81 (1H, d, J=5.5Hz), 3.60 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.61 (1H, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.80 (3H, br), 1.56 (3H, br), 1.15 (3H, d, J=6.2Hz), 1.09 (3H, d, J=6.2Hz), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz), 0.13 (6H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 819 (M+), 801, 762, 744, 622, 583。
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３（化合物番号１）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３（１０．０ｇ，１４．２mmol）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ：２．５７ｇ，１７．０mmol）とイミダゾール（１．１６ｇ，１７．０mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、１０．７９ｇの標記化合物を得た（収率９３％）。
1H-NMRスペクトル (200MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, m), 7.33 (3H, m), 5.74-5.91 (2H, m), 5.53 (1H, m), 5.30-5.41 (3H, m), 5.19 (1H, d, J=10.6Hz), 4.70 (1H, d, J=14.8Hz), 4.60 (1H, d, J=14.8Hz), 4.42 (1H, m), 4.12 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.81 (1H, d, J=5.5Hz), 3.60 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.61 (1H, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.80 (3H, br), 1.56 (3H, br), 1.15 (3H, d, J=6.2Hz), 1.09 (3H, d, J=6.2Hz), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz), 0.13 (6H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 819 (M+), 801, 762, 744, 622, 583。
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３
上記（１）の化合物（５００mg，０．６１mmol）をピリジン１０mlに溶解し、窒素気流下、氷浴で冷却しつつ攪拌した。これにクロム酸（５３１mg，５．３１mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄し、１規定塩酸水溶液で１回洗浄し、更に水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１４４．９mg標記化合物を得た（収率２９％、原料回収含めて３７％）。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.51 (2H, m), 7.38 (4H, m), 6.52 (1H, d, J=11.0Hz), 5.80 (1H, dd, J=15.3Hz, 10.1Hz), 5.66 (1H, br), 5.48-5.59 (2H, m), 5.23 (1H, d, J=10.6Hz), 4.62 (1H, s), 4.37 (1H, d, J=5.1Hz), 4.22 (1H, d, J=5.1Hz), 4.00 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.6Hz), 2.79 (1H, m), 2.39 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.90 (3H, br), 1.58 (3H, br), 1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.12 (3H, d, J=6.6Hz), 0.86 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz), 0.15 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 776, 597。
上記（１）の化合物（５００mg，０．６１mmol）をピリジン１０mlに溶解し、窒素気流下、氷浴で冷却しつつ攪拌した。これにクロム酸（５３１mg，５．３１mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄し、１規定塩酸水溶液で１回洗浄し、更に水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１４４．９mg標記化合物を得た（収率２９％、原料回収含めて３７％）。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.51 (2H, m), 7.38 (4H, m), 6.52 (1H, d, J=11.0Hz), 5.80 (1H, dd, J=15.3Hz, 10.1Hz), 5.66 (1H, br), 5.48-5.59 (2H, m), 5.23 (1H, d, J=10.6Hz), 4.62 (1H, s), 4.37 (1H, d, J=5.1Hz), 4.22 (1H, d, J=5.1Hz), 4.00 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.6Hz), 2.79 (1H, m), 2.39 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.90 (3H, br), 1.58 (3H, br), 1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.12 (3H, d, J=6.6Hz), 0.86 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz), 0.15 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 776, 597。
（３）１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３（化合物番号１）
上記（２）の化合物（５０mg，０．０７mmol）をアセトニトリル２mlに溶解し、窒素気流下、氷浴で冷却しつつ攪拌した。これにフッ化水素（ＨＦ）−ピリジン（Ｐｙ）（０．５ml）を添加し、氷冷下、１時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を重曹水及び水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、２６mgの標記化合物を得た（収率６０％）。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.49-7.54 (2H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 6.58 (1H, d, J=11.4Hz), 5.84 (1H, dd, J=15.4Hz, 10.3Hz), 5.73 (1H, br), 5.46-5.60 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=10.3Hz), 4.65 (1H, s), 4.49 (1H, d, J=5.9Hz), 4.32 (1H, d, J=5.9Hz), 4.00 (3H, s), 3.55-3.72 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.83 (1H, m), 2.20-2.50 (3H, m), 1.96 (3H, br), 1.56 (3H, br), 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 0.84 ( 3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 719 (M+), 675, 540。
上記（２）の化合物（５０mg，０．０７mmol）をアセトニトリル２mlに溶解し、窒素気流下、氷浴で冷却しつつ攪拌した。これにフッ化水素（ＨＦ）−ピリジン（Ｐｙ）（０．５ml）を添加し、氷冷下、１時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を重曹水及び水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、２６mgの標記化合物を得た（収率６０％）。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.49-7.54 (2H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 6.58 (1H, d, J=11.4Hz), 5.84 (1H, dd, J=15.4Hz, 10.3Hz), 5.73 (1H, br), 5.46-5.60 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=10.3Hz), 4.65 (1H, s), 4.49 (1H, d, J=5.9Hz), 4.32 (1H, d, J=5.9Hz), 4.00 (3H, s), 3.55-3.72 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.83 (1H, m), 2.20-2.50 (3H, m), 1.96 (3H, br), 1.56 (3H, br), 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 0.84 ( 3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 719 (M+), 675, 540。
実施例２
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３（化合物番号４）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３を用いて、前記実施例１（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 5.67-5.90 (2H, m), 5.25-5.52 (4H, m), 5.09 (1H, d, J=10.6Hz), 4.68 (1H, d, J=13.9Hz), 4.55 (1H, d, J=13.9Hz), 4.42 (1H, m), 4.04 (4H, s), 3.80 (1H, d, J=5.5Hz), 3.55 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.58 (1H, m), 2.15-2.38 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.79 (3H, br), 1.51 (3H, br), 1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz), 0.13 (6H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 819 (M+), 801, 762, 744, 640, 622。
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３（化合物番号４）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ３を用いて、前記実施例１（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 5.67-5.90 (2H, m), 5.25-5.52 (4H, m), 5.09 (1H, d, J=10.6Hz), 4.68 (1H, d, J=13.9Hz), 4.55 (1H, d, J=13.9Hz), 4.42 (1H, m), 4.04 (4H, s), 3.80 (1H, d, J=5.5Hz), 3.55 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.58 (1H, m), 2.15-2.38 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.79 (3H, br), 1.51 (3H, br), 1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz), 0.13 (6H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 819 (M+), 801, 762, 744, 640, 622。
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例１（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.30 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=11.0Hz), 5.78 (1H, dd, J=15.0Hz, 10.1Hz), 5.66 (1H, m), 5.49 (2H, m), 5.13 (1H, d, J=10.3Hz), 4.56 (1H, s), 4.36 (1H, d, J=5.1Hz), 4.21 (1H, d, J=5.1Hz), 4.05 (3H, s), 3.69 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.78 (1H, m), 2.20-2.41 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.53 (3H, br), 1.15 (3H, d, J=6.2Hz), 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 0.86 (9H, s), 0.84 (3H, d, J=6.6Hz), 0.15 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 802, 776, 648, 597, 469, 412, 181, 153。
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例１（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.30 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=11.0Hz), 5.78 (1H, dd, J=15.0Hz, 10.1Hz), 5.66 (1H, m), 5.49 (2H, m), 5.13 (1H, d, J=10.3Hz), 4.56 (1H, s), 4.36 (1H, d, J=5.1Hz), 4.21 (1H, d, J=5.1Hz), 4.05 (3H, s), 3.69 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.78 (1H, m), 2.20-2.41 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.53 (3H, br), 1.15 (3H, d, J=6.2Hz), 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 0.86 (9H, s), 0.84 (3H, d, J=6.6Hz), 0.15 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 802, 776, 648, 597, 469, 412, 181, 153。
（３）１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ３（化合物番号４）
上記（２）の化合物（４０．５mg，０．０５mmol）をメタノール２mlに溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７．７mg，０．１５mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、２５．５mgの標記化合物を得た（収率７３％）。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.33 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=11.4Hz), 5.82 (1H, dd, J=15.0Hz, 10.3Hz), 5.73 (1H, br), 5.40-5.55 (2H, m), 5.14 (1H, d, J=10.3Hz), 4.58 (1H, s), 4.48 (1H, d, J=5.5Hz), 4.31 (1H, d, J=5.5Hz), 4.05 (3H, s), 3.51-3.68 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.80 (1H, m), 2.15-2.45 (3H, m), 1.95 (3H, br), 1.52 (3H, br), 1.15 (3H, d, J=6.2Hz), 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 719 (M+), 540, 522, 504, 486。
上記（２）の化合物（４０．５mg，０．０５mmol）をメタノール２mlに溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７．７mg，０．１５mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、２５．５mgの標記化合物を得た（収率７３％）。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.33 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=11.4Hz), 5.82 (1H, dd, J=15.0Hz, 10.3Hz), 5.73 (1H, br), 5.40-5.55 (2H, m), 5.14 (1H, d, J=10.3Hz), 4.58 (1H, s), 4.48 (1H, d, J=5.5Hz), 4.31 (1H, d, J=5.5Hz), 4.05 (3H, s), 3.51-3.68 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J=9.5Hz, 6.2Hz), 2.80 (1H, m), 2.15-2.45 (3H, m), 1.95 (3H, br), 1.52 (3H, br), 1.15 (3H, d, J=6.2Hz), 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 719 (M+), 540, 522, 504, 486。
実施例３
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４（化合物番号２）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４を用いて、前記実施例１（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, m), 7.39 (3H, m), 5.72-5.95 (2H, m), 5,55 (1H, m), 5.25-5.45 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=10.6Hz), 4.64 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.12 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.82 (1H, d, J=5.5Hz), 3.62 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.25-2.48 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.80 (3H, br), 1.56 (3H, br), 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.93 (9H, s), 0.82 (3H, d, J=6.2Hz), 0.13 (6H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 815, 776, 758。
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４（化合物番号２）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４を用いて、前記実施例１（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, m), 7.39 (3H, m), 5.72-5.95 (2H, m), 5,55 (1H, m), 5.25-5.45 (3H, m), 5.20 (1H, d, J=10.6Hz), 4.64 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.12 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.82 (1H, d, J=5.5Hz), 3.62 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.25-2.48 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.80 (3H, br), 1.56 (3H, br), 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.93 (9H, s), 0.82 (3H, d, J=6.2Hz), 0.13 (6H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 815, 776, 758。
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例１（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, m), 7.38 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=11.4Hz), 5.82 (1H, dd, J=15.0Hz, 9.9Hz), 5.68 (1H, br), 5.52 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=10.3Hz), 4.61 (1H, s), 4.37 (1H, d, J=4.9Hz), 4.23 (1H, d, J=4.9Hz), 4.00 (3H, s), 3.71 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.90 (3H, br), 1.58 (3H, br), 1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 0.86 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=7.6Hz), 0.16 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 847 (M+), 790, 611。
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例１（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.52 (2H, m), 7.38 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=11.4Hz), 5.82 (1H, dd, J=15.0Hz, 9.9Hz), 5.68 (1H, br), 5.52 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=10.3Hz), 4.61 (1H, s), 4.37 (1H, d, J=4.9Hz), 4.23 (1H, d, J=4.9Hz), 4.00 (3H, s), 3.71 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.01 (1H, m), 1.90 (3H, br), 1.58 (3H, br), 1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 0.86 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=7.6Hz), 0.16 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 847 (M+), 790, 611。
（３）１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４（化合物番号２）
上記（２）の化合物を用いて、前記実施例２（３）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル (200MHz, CDCl3) δ: 7.50 (2H, m), 7.27-7.45 (4H, m), 6.58 (1H, d, J=11.4Hz), 5.87 (1H, dd, J=15.4Hz, 10.6Hz), 5.74 (1H, br), 5.40-5.60 (2H, m), 5.25 (1H, d, J=10.6Hz), 4.64 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=5.9Hz), 4.00 (3H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.20-2.50 (3H, m), 1.96 (3H, t, J=2.0Hz), 1.56 (3H, br), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 733 (M+), 675, 554。
上記（２）の化合物を用いて、前記実施例２（３）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル (200MHz, CDCl3) δ: 7.50 (2H, m), 7.27-7.45 (4H, m), 6.58 (1H, d, J=11.4Hz), 5.87 (1H, dd, J=15.4Hz, 10.6Hz), 5.74 (1H, br), 5.40-5.60 (2H, m), 5.25 (1H, d, J=10.6Hz), 4.64 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=5.9Hz), 4.00 (3H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.20-2.50 (3H, m), 1.96 (3H, t, J=2.0Hz), 1.56 (3H, br), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 733 (M+), 675, 554。
実施例４
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４（化合物番号５）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４を用いて、前記実施例１（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 5.76-5.88 (2H, m), 5.31-5.46 (4H, m), 5.09 (1H, m, J=10.6Hz), 4.68 (1H, d, J=14.4Hz), 4.58 (1H, d, J=14.4Hz), 4.43 (1H, m), 4.06 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.81 (1H, d, J=5.1Hz), 3.56 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.79 (3H, br), 1.52 (3H, br), 1.01 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz), 0.13 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 776, 758, 597。
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４（化合物番号５）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４を用いて、前記実施例１（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 5.76-5.88 (2H, m), 5.31-5.46 (4H, m), 5.09 (1H, m, J=10.6Hz), 4.68 (1H, d, J=14.4Hz), 4.58 (1H, d, J=14.4Hz), 4.43 (1H, m), 4.06 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.81 (1H, d, J=5.1Hz), 3.56 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.79 (3H, br), 1.52 (3H, br), 1.01 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz), 0.13 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 833 (M+), 776, 758, 597。
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例１（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.32 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=11.4Hz), 5.79 (1H, dd, J=15.0Hz, 9.9Hz), 5.67 (1H, m), 5.48 (2H, m), 5.13 (1H, d, J=10.3Hz), 4.55 (1H, s), 4.36 (1H, d, J=5.2Hz), 4.21 (1H, d, J=5.2Hz), 4.05 (3H, s), 3.69 (1H, t, J=2.6Hz), 3.62 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.30 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.89 (3H, br), 1.53 (3H, br), 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.86 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.3Hz), 0.15 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 847 (M+), 790, 650。
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例１（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.32 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=11.4Hz), 5.79 (1H, dd, J=15.0Hz, 9.9Hz), 5.67 (1H, m), 5.48 (2H, m), 5.13 (1H, d, J=10.3Hz), 4.55 (1H, s), 4.36 (1H, d, J=5.2Hz), 4.21 (1H, d, J=5.2Hz), 4.05 (3H, s), 3.69 (1H, t, J=2.6Hz), 3.62 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.30 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.89 (3H, br), 1.53 (3H, br), 1.05 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.86 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.3Hz), 0.15 (3H, s), 0.10 (3H, s)。
EI-マススペクトル (m/z): 847 (M+), 790, 650。
（３）１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−オキソミルベマイシンＡ４（化合物番号５）
上記（２）の化合物を用いて、前記実施例２（３）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.30 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=11.4Hz), 5.85 (1H, dd, J=15.0Hz, 10.3Hz), 5.74 (1H, br), 5.40-5.58 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=10.3Hz), 4.59 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.31 (1H, d, J=5.5Hz), 4.05 (3H, s), 3.52-3.70 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.18-2.40 (3H, m), 1.96 (3H, t, J=2.0Hz), 1.52 (3H, br), 1.04 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 733 (M+), 675, 554, 410。
上記（２）の化合物を用いて、前記実施例２（３）と同様にして、標記化合物を製造した。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.40 (5H, s), 7.30 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=11.4Hz), 5.85 (1H, dd, J=15.0Hz, 10.3Hz), 5.74 (1H, br), 5.40-5.58 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=10.3Hz), 4.59 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.31 (1H, d, J=5.5Hz), 4.05 (3H, s), 3.52-3.70 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.18-2.40 (3H, m), 1.96 (3H, t, J=2.0Hz), 1.52 (3H, br), 1.04 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 733 (M+), 675, 554, 410。
実施例５
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３（化合物番号７）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３
前記実施例１（２）の化合物（５０mg，０．０６mmol）をトルエン２mlに溶解し、窒素気流下、−７８℃で攪拌した。これにジイソブチルアルミニウムハイドライド（１規定シクロヘキサン溶液：０．１８ml，０．１８mmol）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で１回及び水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１８．６mgの標記化合物を得た（収率３７％）。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3475, 2950, 2930, 2880, 2860, 1740, 1715, 1690。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.05 (d, J=2.2Hz, CHO)。
EI-マススペクトルMS (m/z): 835 (M+), 778, 760, 656, 599。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C46H65NO11Si, 835.4327; found, 835.4325。
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３（化合物番号７）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３
前記実施例１（２）の化合物（５０mg，０．０６mmol）をトルエン２mlに溶解し、窒素気流下、−７８℃で攪拌した。これにジイソブチルアルミニウムハイドライド（１規定シクロヘキサン溶液：０．１８ml，０．１８mmol）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で１回及び水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１８．６mgの標記化合物を得た（収率３７％）。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3475, 2950, 2930, 2880, 2860, 1740, 1715, 1690。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.05 (d, J=2.2Hz, CHO)。
EI-マススペクトルMS (m/z): 835 (M+), 778, 760, 656, 599。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C46H65NO11Si, 835.4327; found, 835.4325。
（２）１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３（化合物番号７）
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例２（３）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3440, 2960, 2930, 2875, 1735, 1715。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.09 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 721 (M+), 703, 685, 542。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C40H51NO11, 721.3462; found, 721.3462。
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例２（３）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3440, 2960, 2930, 2875, 1735, 1715。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.09 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 721 (M+), 703, 685, 542。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C40H51NO11, 721.3462; found, 721.3462。
実施例６
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（化合物番号８）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ４
前記実施例３（２）の化合物を用いて、前記実施例５（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3480, 2955, 2930, 2880, 2860, 1735, 1705。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.05 (d, J=2.2Hz, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 849 (M+), 831, 792, 670, 652, 613。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C47H67NO11Si, 849.4483; found, 849.4484。
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（化合物番号８）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ４
前記実施例３（２）の化合物を用いて、前記実施例５（１）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3480, 2955, 2930, 2880, 2860, 1735, 1705。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.05 (d, J=2.2Hz, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 849 (M+), 831, 792, 670, 652, 613。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C47H67NO11Si, 849.4483; found, 849.4484。
（２）１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（化合物番号８）
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例５（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3420, 2960, 2930, 2875, 1735。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.09 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 735 (M+), 717, 556。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C41H53NO11, 735.3619; found, 735.3617。
上記（１）の化合物を用いて、前記実施例５（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3420, 2960, 2930, 2875, 1735。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.09 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 735 (M+), 717, 556。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C41H53NO11, 735.3619; found, 735.3617。
実施例７
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３（化合物番号１０）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ベンゾイルオキシミルベマイシンＡ３
前記実施例２（１）の化合物 （１．３０ｇ，１．５９mmol）をベンゼン２０mlに溶解し、室温で攪拌した。これにヨウ化銅（２．１mg，０．０１mmol）と過安息香酸ｔ−ブチル（０．３６ml，１．８７mmol）を添加し、室温で終夜加熱還流しつつ攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣（１．３４ｇ）をそのまま次の工程に使用した。
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３（化合物番号１０）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ベンゾイルオキシミルベマイシンＡ３
前記実施例２（１）の化合物 （１．３０ｇ，１．５９mmol）をベンゼン２０mlに溶解し、室温で攪拌した。これにヨウ化銅（２．１mg，０．０１mmol）と過安息香酸ｔ−ブチル（０．３６ml，１．８７mmol）を添加し、室温で終夜加熱還流しつつ攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣（１．３４ｇ）をそのまま次の工程に使用した。
（２）１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ３（化合物番号１０）
上記（１）で得られた残渣（１．３４ｇ）を酢酸７０ml及び水１５mlに溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、重曹水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、３３７．２mgの標記化合物を得た（収率３０％）。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3430, 2970, 2930, 2870, 1720。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.07 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 721 (M+), 703, 685, 672, 542, 524, 506, 396, 181, 153。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C40H51NO11, 721.3462; found, 721.3463。
上記（１）で得られた残渣（１．３４ｇ）を酢酸７０ml及び水１５mlに溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、重曹水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、３３７．２mgの標記化合物を得た（収率３０％）。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3430, 2970, 2930, 2870, 1720。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.07 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 721 (M+), 703, 685, 672, 542, 524, 506, 396, 181, 153。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C40H51NO11, 721.3462; found, 721.3463。
実施例８
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１１）
前記実施例４（１）の化合物の化合物を用いて、前記実施例７（１）及び（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3430, 2960, 2930, 2875, 1720。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.07 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 735 (M+), 717, 699, 686, 556, 538, 520, 195, 167。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C41H53NO11, 735.3619; found, 735.3618。
１３β−［（２Ｅ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１１）
前記実施例４（１）の化合物の化合物を用いて、前記実施例７（１）及び（２）と同様にして、標記化合物を製造した。
IRスペクトルνmax (film) cm-1: 3430, 2960, 2930, 2875, 1720。
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 10.07 (s, CHO)。
EI-マススペクトル (m/z): 735 (M+), 717, 699, 686, 556, 538, 520, 195, 167。
HREI-マススペクトル (m/z): [M+]: calcd for C41H53NO11, 735.3619; found, 735.3618。
実施例９
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７β−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１５）及び１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７α−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１６）
実施例６の化合物（１７０mg，０．２３mmol）をメタノール（６ml）に溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸（１３２mg，０．６９mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２６．４mgの１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７β−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１５、収率１５％）と１１３．８mgの１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７α−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１６、収率６６％）をそれぞれ得た。
２７β−メトキシ体（化合物番号１５）
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.54 (2H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 6.01-6.21 (2H, m), 5.38-5.64 (5H, m), 5.22 (1H, d, J=10.6Hz), 4.29 (1H, dd, J=6.0Hz, 3.3Hz), 4.22 (1H, s), 4.08 (1H, d, J=6.0Hz), 3.99 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.06 (1H, m), 2.94 (1H, d, J=3.3Hz), 2.65 (1H, m), 2.18-2.49 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.93 (3H, br), 1.54 (3H, br), 1.11 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.1Hz), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 749 (M+), 717, 589, 538, 195, 167。
２７α−メトキシ体（化合物番号１６）
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.50 (2H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 6.16 (1H, dd, J=15.0Hz, 11.0Hz), 6.00 (1H, dd, J=11.0Hz, 1.6Hz), 5.59 (1H, br), 5.40 (1H, br), 5.28-5.60 (3H, m), 5.21 (1H, d, J=10.3Hz), 4.33 (1H, m), 4.23 (1H, d, J=6.2Hz), 4.06 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.23-2.50 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.88 (3H, br), 1.57 (3H, br), 1.12 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.82 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 749 (M+), 717, 621, 570, 538, 195, 167。
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７β−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１５）及び１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７α−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１６）
実施例６の化合物（１７０mg，０．２３mmol）をメタノール（６ml）に溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸（１３２mg，０．６９mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２６．４mgの１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７β−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１５、収率１５％）と１１３．８mgの１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−２７α−メトキシミルベマイシンＡ４（化合物番号１６、収率６６％）をそれぞれ得た。
２７β−メトキシ体（化合物番号１５）
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.54 (2H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 6.01-6.21 (2H, m), 5.38-5.64 (5H, m), 5.22 (1H, d, J=10.6Hz), 4.29 (1H, dd, J=6.0Hz, 3.3Hz), 4.22 (1H, s), 4.08 (1H, d, J=6.0Hz), 3.99 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.06 (1H, m), 2.94 (1H, d, J=3.3Hz), 2.65 (1H, m), 2.18-2.49 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.93 (3H, br), 1.54 (3H, br), 1.11 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.1Hz), 0.83 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 749 (M+), 717, 589, 538, 195, 167。
２７α−メトキシ体（化合物番号１６）
1H-NMRスペクトル(200MHz, CDCl3) δ: 7.50 (2H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 6.16 (1H, dd, J=15.0Hz, 11.0Hz), 6.00 (1H, dd, J=11.0Hz, 1.6Hz), 5.59 (1H, br), 5.40 (1H, br), 5.28-5.60 (3H, m), 5.21 (1H, d, J=10.3Hz), 4.33 (1H, m), 4.23 (1H, d, J=6.2Hz), 4.06 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.23-2.50 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.88 (3H, br), 1.57 (3H, br), 1.12 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 0.82 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 749 (M+), 717, 621, 570, 538, 195, 167。
試験例１
抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力
ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生葉にナミハダニ（Tetranychus urticae）を接種した。接種１日後、接種葉に、１０ppm濃度の試験化合物を含む１０ppm溶液及び１ppmの濃度の試験化合物を含む１ppm溶液（該１０ppm溶液は、展着剤（ニッコール７１０Ｆ）０．００４％、展着剤（グラミンＳ）０．０１％、分散剤（ポリビニルアルコール）０．０６％及びアセトン０．２％を含む水溶液１００mlに試験化合物１mgを含み、該１ppm溶液は、上記１０ppm溶液を水で１０倍希釈した溶液である）の各々の７mlをミズホ回転散布塔にて、散布液量が３．５mg／cm２葉面積になるように散布した。３日後に双眼顕微鏡によって、成虫の生死（反応率：苦悶虫含む）を調べた。各化合物について二連制で試験を行い、試験中、薬液処理葉は２５℃の恒温室内に保存した。結果を表２に示す。
抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力
ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生葉にナミハダニ（Tetranychus urticae）を接種した。接種１日後、接種葉に、１０ppm濃度の試験化合物を含む１０ppm溶液及び１ppmの濃度の試験化合物を含む１ppm溶液（該１０ppm溶液は、展着剤（ニッコール７１０Ｆ）０．００４％、展着剤（グラミンＳ）０．０１％、分散剤（ポリビニルアルコール）０．０６％及びアセトン０．２％を含む水溶液１００mlに試験化合物１mgを含み、該１ppm溶液は、上記１０ppm溶液を水で１０倍希釈した溶液である）の各々の７mlをミズホ回転散布塔にて、散布液量が３．５mg／cm２葉面積になるように散布した。３日後に双眼顕微鏡によって、成虫の生死（反応率：苦悶虫含む）を調べた。各化合物について二連制で試験を行い、試験中、薬液処理葉は２５℃の恒温室内に保存した。結果を表２に示す。
これらの結果から、本発明の化合物（Ｉ）は、微量で抵抗性ハダニに対して高い殺ダニ効力を示した。
本発明の１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体（Ｉ）は、農園芸用殺虫剤又は殺ダニ剤、或は動物用駆虫剤として用いることができ、優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は／及び駆虫活性を有する。
Claims (6)
- 下記の一般式（Ｉ）
(式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｘは、酸素原子、水素原子と水酸基の組み合わせ又は水素原子とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基の組み合わせを示す。)
で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体。 - Ｒがメチル基、エチル基又はｉ−プロピル基である、請求項１記載のミルベマイシン２７位誘導体。
- Ｒがメチル基又はエチル基である、請求項１又は２記載のミルベマイシン２７位誘導体。
- Ｘが水素原子と水酸基の組み合わせである、請求項１〜３記載のミルベマイシン２７位誘導体。
- オキシム基の幾何異性がＺである、請求項１〜４記載のミルベマイシン２７位誘導体。
- 請求項１〜５記載のミルベマイシン２７位誘導体を有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤又は駆虫剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2006304826A JP2008120711A (ja) | 2006-11-10 | 2006-11-10 | １３位にオキシム基を有するミルベマイシン２７位誘導体 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242338A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-14 | 东北农业大学 | 一种大环内酯类化合物及其制备方法和应用 |
| CN105440049A (zh) * | 2014-08-27 | 2016-03-30 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种制备高纯度米尔贝肟的方法 |
| CN113588840A (zh) * | 2021-08-17 | 2021-11-02 | 丽珠集团福州福兴医药有限公司 | 一种检测米尔贝霉素含量的方法 |
-
2006
- 2006-11-10 JP JP2006304826A patent/JP2008120711A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242338A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-14 | 东北农业大学 | 一种大环内酯类化合物及其制备方法和应用 |
| CN105440049A (zh) * | 2014-08-27 | 2016-03-30 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种制备高纯度米尔贝肟的方法 |
| CN113588840A (zh) * | 2021-08-17 | 2021-11-02 | 丽珠集团福州福兴医药有限公司 | 一种检测米尔贝霉素含量的方法 |
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