KR960006390B1 - 마크롤리드 화합물 - Google Patents

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Description

마크롤리드 화합물

본 발명은 신규한 항생물질 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

영국 특허 출원 제2166436A호는 신규한 스트렙토마이세스(Streptomyces)속의 발효 생성물로부터 단리시킬 수 있는 항생제 S541의 생산을 기재하고 있다.

본 발명자들은 항생제 S541을 화학적으로 변형시켜서 제조할 수 있는 추가군의 화합물을 발견하였다. 본발명의 신규 화합물은 항생 작용을 갖고(갖거나 다른 유효 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용하다

그러므로 일면으로, 본 발명은 특히 하기 일반식(I)의 화합물 및 그 염을 제공한다.

상기 식 중, R은 C_1-4알킬기이고, R¹은 메틸, 에틸 또는 이소프로필기이고,OR²는 히드록실기 또는 최대 탄소수 25의 치환된 히드록실기이다

일반식(I)의 화합물에 있어서 기 또는 기의 일부로서의'알킬'이라는 용어는 그 기가 직쇄 또는 분지쇄라는 것을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물이 중간체로서 사용되는 경우,OR²는 종종 보호된 히드록시이고, 본 발명은 특히 이와 같은 보호된 화합물을 포함한다

일반식(I)의 화합물에서 OR²기가 치환된 히드록실기인 경우에는 아실옥시기[예,-OCOR³,-OCO₂R³또는 -OCSOR³기(여기에서, R³는 지방족, 방향지방족 또는 방향족기로서, 예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴기임)], 포르밀옥시기,-OR⁴기(여기에서, R⁴는 상기 R³에 대해 정의한바와 같음),-OSO₂R⁵기(여기에서, R5는 C_1-4알킬 또는 C_6-10아릴기임), 실릴옥시기, 시클릭 또는 아시클릭 아세탈옥시기,OCO(CH₂)nCO₂R⁶기(여기에서, R⁶는 수소 원자, 또는 상기 R³에 대해 정의한 바와 같고, n은 0,1 또는 2임), 또는 OCONR⁷R⁸기[여기에서, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-4알킬기(예, 메틸기)를 나타낼 수 있음]일 수 있다.

R³또는 R⁴가 알킬기인 경우, 이들 기는, 예를 들면 C_1-8알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필,n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 n-헵틸기)로서, 이 알킬기는 치환될 수 있다. R³가 치환된 알킬기인 경우, 이 기는 예를 들면,1 이상(예,2 또는 3)의 할로겐 원자(예, 염소 또는 브롬 원자), 또는 카르복시,C_1-4알콕시(예, 메톡시, 에톡시), 페녹시 또는 실릴옥시기에 의해 치환될 수 있다 R⁴가 치환된 알킬기인경우, 이 기는 시클로알킬기(예, 시클로프로필기)에 의해 치환될 수 있다

R³또는 R⁴가 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 이들 기는 예를 들면, C_2-8알케닐(예, 알릴), 또는 C_2-8알키닐기일 수 있다.

R³또는 R⁴가 시클로알킬기인 경우, 이들 기는 예를 들면, C_3-7시클로알킬(예, 시클로펜틸기)와 같은C_3-12시클로알킬기일 수 있다.

R³또는 R⁴가 알랄킬기인 경우, 이들 기는 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 내지 6인 것이 바람직하고, 아릴기는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있으며, 탄소 원자수가 4 내지 15(예, 페닐)인 것이 바람직하다. 이와 같은 기의 예로는 펜 C_1-6알킬(예, 벤질기)가 포함된다.

R³또는 R⁴가 아릴기인 경우, 이들 기는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있으며, 탄소 원자수가 4내지 15인 것이 바람직하고, 예를 들면 페닐기일 수 있다.

-OR²가 -OSO₂R⁵기인 경우, 이 기는, 예를 들면, 메틸술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기일 수 있다

-OR²가 시클릭 아세탈옥시기를 나다내는 경우, 이 기는 예를 들면, 5 내지 7원 고리일 수 있고, 예를들면 테트라히드로피라닐옥시기일 수 있다.

-OR²가 실릴옥시기를 나타내거나, R³가 실릴옥시 치환체를 갖는 경우, 실릴기는 알킬, 알케닐, 알콕시,시클로알킬, 아랄킬, 아릴 및 아릴옥시기 중에서 선택되는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 3개의 기를 가질 수 있다 이들 기는 상기 R⁴에서 정의한 바와 같을 수 있고, 특히, 메틸, t-부틸 및 페닐기를 포함한다. 이와 같은 실릴옥시기의 특정 예로는 트리메딜실릴옥시 및 t-부틸디메틸실릴옥시기가 있다.

OR²가 OCO(CH₂)nCO₂R⁶기를 나타내는 경우, 이 기는, 예를 들면,OCOCO₂R⁶또는 OCOCH₂CH₂CO₂R⁶기[여기에서, R⁶는 수소 원자 또는 C_1-4알킬기(예, 메틸 또는 에틸기)를 나타냄]일 수 있다

산기를 갖는 일반식(I)의 화합물과 형성될 수 있는 염에는 염기와의 염, 예를 들면, 나트륨염 및 칼슘염과 같은 알칼리 금속염이 포함된다.

일반식(I)의 화합물에서, R기는, 예를 들면, 베틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸기일 수 있고, 바람직하기로는 에틸기가 좋다,

일반식(I)의 화합물에서, R¹기는 이소프로필기가 좋다.

일반식(I)의 화합물에서,OR²기는 메톡시카르보닐 옥시 또는 특히, 아세톡시 또는 히드록시기가 좋다. 일반적으로 OR2기가 히드록시기인 일반식(I)의 화합물이 특히 좋다,

본 발명에 의한 주요 화합물로는, R이 에틸기이고 R¹이 이소프로필기이고,OR²가 히드록시, 아세톡시,또는 메톡시카르보닐옥시기인 일반식 (I)의 화합물이다.

본 발명중 특히 중요한 유효 화합물은 R이 에틸기이고, R¹이 이소프로필기이고,OR²가 히드록실기인 일반식 (I)의 화합물이다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물은 항생제 및(또는) 기타 유효 화합물을 제조하기 위한 중간제로서 유용할 수 있다 본 발명의 화합물이 중간체로서 사용되는 경우,-OR²기는 보호된 히드록실기일 수있다. 이와 같은 기는 다른 부위에서 반응이 일어나지 않도록 하기 위해 추가적인 기능성이 최소이어야 하고, 이로 부터 선택적으로 히드록실기를 재생할 수 있어야 한다. 보호된 히드록실기의 예는 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 씨어도라 더블유. 그린(Theodora W.Greene)의 "Protective Gropus in OrganicSynthes"[와일리-인터사이언스(Wiley-Interscience), 뉴욕, 1981] 및 제이 에프 더블유 맥오미(J F WMcOmie)의 "Protective Groups in Organic Chemistr"[플레늄 프레스(Plenum Press), 런던,1973]에 기재되어 있다. 보호된 히드록시기 및 t-부틸디메틸실릴옥시아세톡시), 및 실릴옥시(예, 트리메딜실릴옥시 및 t-부딜디메틸실릴옥시아세톡시), 및 실릴옥시(예, 트리에틸실릴옥시 및 t-부틸디메틸실릴옥시)이다. 이와같은 기를 갖는 본 발명의 화합물은 우선 중간체로서 유용하다, 아세톡시기와 같은 다른 기는 보호된 히드록실기토서 제공될 수 있으나, 최종 유효 화합물 중에 존재할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 항생 활성, 예를 들면, 선충에 대한 구층 활성, 및 특히, 내부 기생체 및 외부 기생체 구층 활성을 갖는다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 내부기생체 및/또는 외부기생체에 감염된 동물 및 인간을 치료하는데 있어서 유용하다.

외부기생체 및 내부기생체는 인간 및 각종 동물을 감염시키고, 특히 돼지, 양, 소, 염소 및 가금(예, 닭 및 칠면조)과 같은 농장 동물, 말, 토끼, 엽조(game-brid), 새장의 새, 및 가축(예, 개, 고양이, 기니아피그, 저빌(gerbil) 및 햄스터)에 일반적이다. 가축의 기생충 감염은 빈혈, 영양실조 및 체중 감소를 유도하여 세계적으로 경제적 손실의 주요 원인이 된다.

이와 같은 동물 및/또는 인간을 감염시키는 내부기생체의 속의 예로는 십이지장충속, 아스카리다아속(Ascaridia), 회충속, 아스피쿨라리스속(Aspicularis), 브루기아속(Brugia), 부노스토뭄속(Bunostomun), 카필라리아속(Capillaria), 카베리치아속(Chaberitia), 쿠페리아속(Cooperia), 폐충속, 디로필라리아속(Dirofilaria), 드라쿤클루스속(Dracunculus), 요충속(Enterbious), 헤몬쿠스속(Haemonchus), 헤테라키스(Heterakis), 로아사상충속, 아메리카구충속, 네마토디루스속(Nematoaia), 네마토스피로이데스속(Nematospiroides)[헬리고모소이데스속(Heligomosoides)], 미포그트론길루스속(Nippostonglus), 오에소파고스토뭄속(Oesophagostomum), 사상충속(Onchocerca), 오스테르타기아속(Ostertaia), 요충속(Oxyuris), 파라스카리스속(Parascaris), 원총속, 간충속, 사이파시아속(Syphacia), 톡사스카리스속(Toxascatis), 톡소카라속(Toxocara), 트리코네마속(Triconemq), 철선충속, 트리키넬라속(Trichinella), 편충속, 트리오도토포루스속(Triodontophorus), 유구충속 및 사상충속(Wuchereria)이 있다.

동물 및(또는 ) 인간을 감염시키는 외부기생체의 예로는 교충(咬蟲), 집파리, 벼룩, 이, 진드기, 흡층(sucking insects), 참진드기 및 키타 쌍시류 해충과 같은 절지동물이다.

동물 및(또는) 인간을 감염시키는 이와 같은 외부기생체 속의 예로는, 암바 일로마속(Ambylomma), 소진드기속, 코리옵테스속(Chorioptes), 쿨리포레속(Cilliphorc), 모낭층속, 다말리니아속(Damalinia), 가죽진드기속, 데르마토비아속(Dermatobius), 말라리속, 헤마토비아속(Gaematobia), 짐승이속, 헤모파이살리스속(Haemophysalis), 하이알로마속(Hyaloma), 쇠파리속(Hypoderama), 참진드기속, 개이속, 금파리속, 이파리속, 쇠파리속(Oestrus), 오토비우스속(Otobius), 귀진드기속, 소레르가테스속(Psorergates), 스롭테스속(Psoroptes), 리피세팔루스속(Rhipicephalus), 옴진드기속, 솔레노포테스(Solenopores), 침파리속 및 등에속이 있다.

본 발명의 화합물은 내부기생체 및 외부기생체에 대해 시험관내 및 생체내에서 모두 효과적임이 발견되었다. 본 발명의 화합물의 항생 활성은, 예를 들면, 유리되어 살아있는 선층, 예를 들면 케노르하비디티스 엘레간스(Caenorhabiditis elegns)에 대해 그 활성을 측정하여 입증할 수 있다. 특히, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 네마토스피로이데스 두비우스(Nematodpiroides dubius)와 같은 기생 선충에 대해 생체 내에서 유효함을 발견하였다.

또한, 본 발명의 화합물은 항진균제, 예를 들면 아구창 칸디다 및 칸디다 글라부라타(Candida glabrata)와 같은 칸디다종의 균주, 및 사카로마이세스 칼스버겐시스(Saccharomyccs carlsbergensis)와 같은 효모에 대한 항진균제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한, 농업, 원예, 삼림지, 공중 보건 및 저장 제품에 있어서 해충, 진드기 및 선충의 퇴치에 유용하다. 토양의 해충, 및 곡규(예, 밀, 보리, 옥수수 및 벼), 목화, 담배, 채소(예, 콩), 과일(예, 사과, 포도 및 감귤류)을 포함하는 농작물 뿐만 아니라 뿌리 농작물(예, 사탕무우, 감자)의 해충도 유요하게 처리될 수 있다. 이와 같은 해충 중 특정한 예로는, 과일 진드기 및 진디[예, 아피스 파바에(Aphisfabae), 아울라코르툼 서쿰플렉슘(Aulacorthum circumflexum), 복숭아혹진딘물, 끝동매미충, 벼멸구, 파노나이쿠스 울미(Panonychus ulmi), 포로돈 후물리(Phordon humull), 파일로콥트루타 올에이보라(Phyllocoptuta oleivora), 테트라나이쿠스 우르티카에(Tetranychus urticae) 및 트리알레우로이데스속(Trialeuroides) ], 선충 [예, 아펠렌코이데스(Aphelencoides), 글로보데라(Globodera), 헤테로데라(Heterodera), 멜로이도긴(Meloidogyne) 및 파나그렐루스(Pangrelius)], 나비목[예, 헬리오티스(Heliothis), 플루텔라(Plutella) 및 스포돕테라(Spodoptera)], 곡물 바구미[예, 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis) 및 시토필루스 그라나리우스(Sitophilus granarius)], 가루딱정벌레[예 트리볼륨 카스타네움(Tribo1lum castaneum)], 파리(예, 집파리), 불개미, 리프 마이너(leaf miner), 페아르 사일라(Peapsylla), 트립스 타바시(Thirips tabaci), 바퀴(예, 바퀴, 및 이질바퀴), 및 모기(예, 열대숲 모기)가 있다.

그러므로, 본 발명에 의하여, 본 발명자들은 항제로서 사용할 수 있는, 상기와 같이 정의뇐 일반식(l)의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명자들은 내부기생체, 외부기생체 및(또는) 진균에 감염된 동물 및 인간의치료, 및 농업, 원예 또는 삼림지에서 곤충, 진드기 및 선충을 퇴치하기 위한 살충제로서 사용할 수 있다. 이들은 또한 기다 환경, 예를 들면 상점, 빌딩 또는 기타 공공 장소, 또는 해충 서식지의 해충을 퇴치하고방제하기 위한 살충제로서 일반적으로 사용될 수 있다 일반적으로, 이들 화합물을 숙주(동물 또는 인간,또는 식물 초목)에 사용할 수 있고, 또는 해층 그 자체 또는 그 서식지에 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 수의약 또는 인체용 약제에 사용하기 위한 통상적인 투여용으로 제제화 될 수 있으므로, 본 발명은 수의약품 또는 인체품 약제로 사용하기 적합한, 본 발명에 의한 화합물을 함유하는 제약 조성물을 그 범위 내에 포함한다. 이와 같은 조성물은 1종 이상의 적합한 담체 또는 부형제와 함께 동상적으로 사용하기 위해 제제화할 수 있다. 본 발명의 조성물은 특히 비경구(유선내 투여 포함), 경구, 직장, 외용, 주입식, 눈, 비내(鼻內) 또는 성뇨기(性尿器) 투여용으로 제제화된 형태를 포함한다.

본 발명에 의한 화합물은 주사에 의해 수의약품 또는 인체용 약제에 사용하기 위해 제제화될 수 있고, 단위 투여 형태, 앰풀, 또는 기타 단위 투여 용기, 또는 다중 투여 용기 형태로 제공할 수 있고, 필요에 따라서 여기에 방부제가 첨가될 수 있다. 주사용 조성물은 현탁제, 용액제, 오일 또는 수성 부형제 중의 에멀젼제의 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정화제, 가용화제 및(또는) 분산화제와 같은 제제화 시약을 함유할 수있다. 별법으로, 유효 성분은 사용 전에 적합한 부형제, 예를 들면, 발열 물질이 없는 멸균수로 재구성되는무균 분말 형태일 수 있다 오일 부형제는 다가 알코올 및 그의 에스네르(예, 글리세롤 에스데르), 지방산,식물성유(예, 낙화생유 또는 면실유), 광유(예, 액상 파라핀), 에틸 올레이트 및 기타 유사 화합물이 포함된다. 프로필렌 글리콜과 같은 기타 부형제를 사용할 수도 있다.

수의약 조성물은 장기간 작용형 또는 신속 방출형 기재를 이용하여 유선내 투여 제제로서 제소할 수도 있고, 농후제 또는 현탁화제(예, 연질 또는 경질 파라핀, 밀랍,12-히드록시 스테아린, 수소첨가된 피마자유, 스테아르산 알루미늄 또는 모스테아르산 글리세롤)를 임의로 함유하고 있는 수용액 또는 오일 부형제중의 수성 또는 오일 부형제 중의 멸균 용액제 또는 현탁제일 수 있다. 통상적인 비이온, 양이온 또는 음이온 계면 활성제를 단독으로 또는 조성물과 배합하여 사용할 수 있다

본 발명의 화합물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 용액제, 시럽제 또는 현탁제 형태 또는 사용전물 또는 기타 적합한 부형제와, 임의로 풍미제 및 착색제와 함께 재구성되는 건조 분말 형태일 수 있다. 정제, 캡슐제, 함당정제(含糖錠劑), 환제, 거환제, 산제, 이고제, 과립제, 뷸릿제(bu1let) 또는 프리믹스(premix) 제제물과 같은 고상 조성물을 사용할 수도 있다, 경구 투여용 고상 및 액상 조성물은 당 기술 업계에 잘 알려진 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한 이와 같은 조성물은 1종 이상의 제약적으로 허용되는고상 또는 액상 형태의, 담체 및 부형제를 함유할 수 있다 고상 투여 형태로 사용하기 위한 제약적으로 허용되는 적합한 담체의 예로는 결합제(예, 미리 젤라틴화시킨 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제(예, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산칼습), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕해제(예, 감자 전분 또는 글리클산 전분 나트륨) 또는 습윤제(예, 황산라우릴나트륨)이 포함된다 정제를 당기술 업계에 잘 알려진 방법으로 피복시킬 수 있다.

액상 투여 형태로 사용하기 위한 제약적으로 허용되는 적합한 첨가제의 예로는 현탁화제(예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소첨가된 식용유), 유화제(예, 레시틴 또는 아라비아고무), 비(非)수성 부형제(예, 아몬드유, 오일 에스테르 또는 에틸 알코올), 및 방부제(예, 메틸 또는 포리필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)가 포함되고, 안정화제 및 가용화제로 또한 포함될 수 있다.

경구 투여용 이고제는 당기술 업계에 잘 알려진 방법에 의헤 제제화될 수 있다 이고제 제조에 적합한 제약학적으로 허용되는 첨가제의 예로는 현탁화제 및 겔화제(예, 디스톄아르산알루미늄 또는 수소첨가된 피마자유), 분산화제(폴리소르베이트), 비수성 부형제(예, 낙화생유 또는 오일 에스톄르), 안정화제 및 가용화제가 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 고상 또는 액상의 식이 섭취, 예를 들면 동물의 사료 또는 마시는물의 일부로서 동물에게 혼입시킴으로써 수의약으로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 액상 음약(飮藥), 예를 들면 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 유효성분과의 용액제, 현탁액제 또는 분산제 형태의 수의약으로 경구 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 수의약품 또는 인체용 약제로 사용하기 위해 통상적인 좌약 기재를 함유한 좌약제, 또는 통상적인 페서리(pessary)기재를 함유한 페서리로서 제제할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 국소 투여용 수의약 및 인체용 약제로 사용하기 위해, 연고, 크림, 로숀, 샴푸,산제, 페서러, 분무, 딥(dip), 에어로졸, 점적제(예, 눈 또는 비용 점적제) 또는 유동제(pour-on)로서 제제화할 수 있다. 연고 및 크림제는, 예를 들면 적합한 농후제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일기재를 사용하여 제제화할 수 있다. 눈에 투여하는 연고제는 살균된 성분을 사용하여 무균적으로 제제화할수 있다. 유동제는, 예를 들면 동물용으로서 임의적으로는 제제화제(예, 안정화제 및 가용화제)와 함께 유기 용매를 함유한 오일중에 제제화할 수 있다.

로션제는 수성 및 오일 기재로 제제화 할 수 있으며, 또한 일반적으로는 1종 이상의 유화제, 안정화제,분산제, 현탁화제, 농후제 또는 착색제를 함유한다.

산제는 임의의 적합한 분말 기재와 함께 형성될 수 있다. 점적제는 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 함유한 수성 또는 비수성 기재로 제제화할 수 있다. 이들은 또한 방부제를 함유할 수있다.

흡입에 의한 국소 투여용으로는, 본 발명의 화합물을 수의약 또는 인체용 약제로 사용하기 위해 에어로졸분무 형태 또는 공기 흡입기 형태로서 전달할 수 있다.

본 발명의 화합물을 다른 제약학적으로 유효한 성분과 배합하여 투여할 수 있다.

수의약 또는 인체용 약제로 사용되는 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량은 1-2000μg/kg(체중), 바람직하기로는 50-1000μg/kg이 적합하고, 이들은 분할 투여, 예를 들면 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 원예 또는 농업적으로 사용하기 위하여 통상적인 방법으로 제제화 할 수 있으므로, 본 발명은 원예 또는 농업적으로 사용하기 적합한, 본 발명에 의한 화합물로 되는 조성물을 발명의 범위 내에 포함한다 이와 같은 제제물로는 건조 또는 액상의 형태, 예를 들면 분제(dust)(분제 기재 또는 농축제를 포함함), 산제(가용성 또는 습윤성 분말을 포함함), 과럽제(미세과립 및 분산과립을 포함함), 펠릿제, 유동제(flowables), 에멀젼제(예, 희석 에멀젼제 또는 유화 농축제), 침지제(dlp)[예, 뿌리 침지제(root-dips) 및 종자 침지제(seed dips)], 종자 드레싱제, 종자 펠릿제, 오일 농축제, 오일 용액제, 주사제(예, 줄기 주사제), 분무제, 연막제 및 연무제(mlst)를 들 수 있다.

일반적으로 이와같은 제제물은 적합한 담체 또는 희석제와 혼합된 화합물을 포함한다. 이러한 담체는 액상 또는 고상일 수 있으며, 사용하고자 하는 장소에서 화합물을 분산시킴으로써 사용하는 것을 돕거나 또는사용자에 의해 분산 가능한 제조물로 제조될 수 있는 제제를 제공하게 된다. 이와 같은 제제는 당기술 업제에 잘 알려져 있으며, 통상적인 방법, 예를 들면 유효 성분을 담체 또는 희석제(예, 고상 담체, 용매 또는계면 활성제)와 함께 혼합하고(또는) 분쇄시킴으로써 제조할 수 있다.

분제, 과립제 및 산제와 같은 제제에 사용하기 위한 적합한 고상 담체는, 예를 들면 천연 광물 층전제[예, 규조토, 활석, 고령토, 몬트모릴로나이트, 엽랍석(葉蠟石) 또는 아타풀자이트]중에서 선택될 수 있다. 필요한 경우, 고분산된 규산 또는 고분산된 흡수성 폴리머를 조성물 중에 함유시킬 수 있다. 사용가능한 과립학된 흡착 답체는 다공성[예, 부석(浮石), 분쇄된 연와(ground brick), 해포석(海泡石) 또는 벤토나이트, 또는 비다공성(예, 방해석 또는 모래)일 수 있다. 미리 과립화시킨 사용가능한 적합한 물질(유기 또는무기물일 수 있음)로는 고회석 및 분쇄물 식물 잔류물이 포함된다.

담체 또는 희석제로서 사용하기에 적합한 용매로는 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 알코올 및 글리콜 또는 이들의 에테르, 에스데르, 케톤, 산 아미드, 강한 극성 용매, 임의적으로 에폭시화된 식물성유 및 물이 포함된다

본 발명의 조성물에는 유화성, 분산성 및(또는) 습윤성이 양호한 통상적인 비이온, 양이온 또는 음이온 계면활성제, 예를 들면, 에톡실화 알킬 페놀 및 알코올, 알킬 벤젠 술폰산, 리그노술폰산 또는 술포숙신산의 알킬리 금속 또는 알칼리토금속염, 또는 폴리머 페놀의 술프네이트를 단독으로 또는 병용하여 사용할 수있다

안정화제, 항점결제(杭粘結劑), 소포제, 점도 조절제, 결합제 및 접착제, 광안정화제 뿐만 아니라 비료,성장 촉진제 또는 기타 유효 물질을 필요에 따라서 조성물 중에 함유시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 기타 살충제, 진드기 구층제 및 선충 구충제와 혼합하여 제제화될 수 있다.

제제물 중에서, 유효 물질의 농도는 일반적으로 0.01 내지 99중량%, 보다 바람직하기로는 0.01 내지 40중량%가 좋다.

일반적으로 시판물은 사용시 적합한 농도, 예를 들면 0.001 내지 0 0001중량%로 희석시키는 농축 조성물로서 제공된다.

본 발명에 의한 화합물은 하기의 다수 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법 중에서, 경우에 따라서 하기 반응을 수행하기 전에 출발 물질 중의 5위치의 히드록실기를 보호할 필요가 있다. 이와 같은 경우, 일만반응이 일어나서 본 발명의 목적 화합물을 얻으면, 이어서 동일한 히드록실기의 보호기를 제거할 필요가 있다. 예를 들면, 그린 및 맥오미가 저술한 상기 서직에 기재된 바와 같이, 통상적인 보호법 및 보호기 제거법을 사용할 수 있다.

그러므로, 예를 들면, 아세틸기와 같은 아실기는 염기성 가수분해, 예를 들면 수성 알코올 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 제거할 수 있다. 테트라히드로피라닐과 같은 아세탈기는 예를 들면, 산가수분해(아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 묽은 광산을 사용)을 이용하여 제거할 수 있다. 실릴기는불화물 이온(예, 톄트라-n-부틸암모늄 플루오리드와 같은 테트라 알킬암모늄 플루오리드로부터 얻음),수성 아세토니트릴 중의 불화수소 또는 p-톨루엔 술폰산(예, 메탄올 중의)과 같은 산을 사용하여 제거할 수 있다. 아릴메틸기는, 예를 들면, 실온에서, 디클로로베탄과 같은 적합한 용매 중에서 티올(예, 에탄티올) 존재하에 루이스 산(예, 삼불화붕소-에테레이트)으로 처리하여 제거할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 하기에 기재한 다수의 방법(R, R¹및 R²는 특별한 지시가 없는 한 일반식(I)에서 정의한 바와 같음)에 의해 제조할 수 있다.

그러므로 본 발명의 일면에 의하면, 본 발명자들은 하기 일반식(II)의 화합물

(여기에서,OR²로 보호된 히드록실기임)을 23-OH기를 알킬화할 수 있는 시약과 반응시킨 후,OR²가 히드록시기인 일반식(l)의 화합물이 요구되는 경우,5-위치의 보호기를 제거시켜 일반식(l)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

O-알킬화 반응은 일반식(II)의 화합물을 일반식 RY[여기에서, Y는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 히드로카르빌술포닐옥시기(예, 메실옥시 또는 토실옥시기) 또는 할로알카노닐옥시기(예, 디클로로아세톡시기)와 같은 이탈기를 나타냄]의 시약으로 처리하여 수행할 수 있다.

이 반응은 일반식(II)의 화합물을 처음에, 할로겐화 메틸마그네슘(예, 요오드화 메틸마그네슘)과 같은 그리냐로 시약을 사용하여, 또는 할로겐화 트리알킬 실릴메딜마그네슘(예, 염학 트리메딜실릴메틸 마그네슘)을 사용하여 처리하여 마그네슘 알콕시드를 형성시키고, 이어서 시약 RY로 처리하여 수행할 수 있다. 별법으로, 반응은 산화은, 과염소산은, 탄산은 또는 살리실산은과 같은 은염, 또는 그들의 혼합물 존재하에 행할 수 있고, 이계는 O-알킬화반응이 할로겐화알킬(예, 요오드화 에틸)을 사용하여 수행하는 경우 특히적합할 수 있다.

0-알킬학 반응은 에테르(예, 디에틸 에테르)와 같은 용매 중에서 통상적으로 수행할 수 있다.

별법으로,0-알킬화 반응은 일반식(II)의 화합물을 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트(예, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)로 처리하여 행할 수 있다. 이 반응은 할로겐화 탄화수소(예, 염화메틸렌)과 같은 용매 존재하, 바람직하기로는 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륩), 알칼리 토금속 탄산염(예, 탄산칼슘), 또는 휘니히 염기(Hunig's base) [N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아갠과 같은 3급 아민의 존재하에 행한다.

일반식 (II)의 중간체는 신규 화합물로서, 본 발명의 다른 일면을 구성한다.

일반식 (II)의 화합물의 중간체는 23-히드록실기를 에피머화하는 적합한 방법을 이용하여, 하기 일반식(III)의 화합물로부터 제조할 수 있다

(여기에서,OR²는 보호된 히드록실기임) 그러므로, 예를 들면 일반식(III)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 방향족 탄화수소(예, 벤젠)중에서, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 존재 하에p-니트로벤조산으로 처리하여 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻는다.

(여기에서,OR²는 보호된 히드록실기임). 염기성 조건, 예를 들면 수산화나트륨 수용액을 사용하여 p-니트로벤조일기를 제거하여 목적하는 일반식(II)의 중간체를 얻는다.

다른 방법으로, 일반식(I)의 화합물은 일반식(l)의 기타 화합물을 상호전환하여 제조할 수 있다. 그러므로,-OR²가 히드록실기인 일반식(I)의 화합물을 R²기를 도입하는 시약과 반응시켜서 -OR²가 치환된히드록실기인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 일반적으로, 예를 들면 하기에는 일반식(III)의 중간체 제조에서 사용되는 시약 및 조건을 사용하여 아실화, 포르밀화, 술포닐화, 에테르화, 실릴화반응 또는 아세탈 형성 반응이다.

일반식(III)의 화합물은 통상적인 아실화, 포르밀화, 술포닐화, 에테르화, 실릴화 또는 아세틸 형성 방법을 이용하여 하기 일반식(V)로부터 제조할 수 있다.

그러므로, 예를 들면 아실화 반응은 일반식 R³COOH의 산 또는 그의 반응 유도체[예, 산화할로겐화물(예, 산염화물), 무수물 또는 활성화된 에스테러, 또는 탄산 R³OCOOH 또는 티오탄산 R³OCSOH의 반응유도체와 같은 아실화제를 사용하여 행할 수 있다

산할로겐화물 및 무수물을 사용한 아실화 반응은 필요한 경우, 산결합제, 예를 들면 3급 아민(예, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘), 무기 염기(예, 탄산칼슘 또는 중탄산나트륨), 및 아실화 반응에서 유리된 할로겐화수소와 결합하는 저급 1,2-알킬렌 산화물(예, 산화에틸렌 또는 산화프로필렌)과 같은 옥시란존재하에 행할 수 있다.

산을 사용한 아실화 반응은 축합제, 예를 들면 카르보디이미드(예, N,N'-디 시클로헥산카르보니이미드또는N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드), 카르보닐 화합물(예, 카르보닐디이미다졸), 또는이속사졸륩염(예, N-에틸-5-페닐이속사졸륩 퍼클로레이트)의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.

활성화된 에스테르는 상기한 축합제 존재 하에, 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸을 사용하여 바로 편리하게 형성될 수 있다. 별법으로, 활성화된 에스테르를 미리 형성할 수 있다

아실화 반응은 동상적으로 -20℃ 내지 +l00℃ 범위의 온도, 예를 들면 -10°내지 +50℃에서 수성 또는 비수성 반응 매질 중에서 행할 수 있다.

포르밀화 반응은 표준 반응 조건 하에서 포름산의 활성 유도체(예, N-포르밀 이미다졸 또는 포름 아세트산 무수물)를 사용하여 행할 수 있다.

술포닐화 반응은 술포닐 할로겐화물(예, 염화물 R⁵SO₂CI)과 같은 술폰산 R⁵SO₃H의 유도체를 사용하여행할 수 있다 술포닐학 반응은 상기한 바와 같은 적합한 산결합제 존재하에서 행하는 것이 바람직하다

에테르학 반응은 일반식 R⁴Y(여기에서, R4 및 Y는 상기 정의와 같음)의 시약을 사용하여 행할 수 있다. 반응은 상기 일반식(I)의 화합물의 제조에서 기재한 0-알킬화 방법에 따라 행할 수 있다.

아세탈 형성은 시클릭 또는 아시클릭 비닐 에테르와의 반응에 의해 행할 수 있다. 이 방법은 시약으로서디히드로피란을 사용한 테트라히드로피라널 에테르, 또는 시약으로서 알킬 비닐 에테르를 사용한 1-알콕시알킬 에테르(예,1-에톡시알킬 에테르)의 생성에 특히 유용하다, 이 반응은 실질적으로 물이 없는 비(非)히드록실 용매 중에서 강산 촉매, 예를 들면 광산(예, 황산), 또는 유기 술폰산(예, p-롤루엔 술폰산)의존재하에 행하는 것이 바람직하다.

상기 반응에 사용될 수 있는 용매는 케톤(예, 아세톤), 아미드(예, N,N-디에틸프름아미드, N,N-디메틸아세트아미드또는헥사메틸포스포르아미드), 에테르[예, 시쿨릭에테르(예, 테트라히드로푸란또는디옥산), 및 비시클릭 에테르(예, 디메톡시에탄 또는 디에틸에테르)], 니트릴(예, 아세토니트릴), 할로겐화탄화수소(예, 염학 메틸렌)와 같은 탄화수소, 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 뿐만 아니라 2종 이상의이들 용매의 혼합물을 포함한다.

실릴화 반응온 디메틸프름아미드와 같은 용매를 사용하여 할로겐화실릴(예, 실릴 염화물)과의 반응으로행할 수 있는데, 이미다졸 트리메틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 행하는 것이 유리하다.

OR²가 메톡시기인 일반식(III)의 화합물, 및 일반식(V)의 화합물은 영국 특허 출원 제2166436A호에 기재된 발효 및 단리법을 사용하여 행할 수 있다.

중간체 항생제 S541로서 R¹이 이소프로필기인 일반식(V)의 화합물은 이하에서 '인자 A'로서 칭한다. 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 상세히 설명한다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.

(제조예 1)

5-tert-부딜디메틸실릴옥시 인자 A

무수 디메딜포름아미드 10m1중의 인자 A 250mg 및 이미다졸 163mg을 t-부틸디메틸실릴 클로리드 197mg으로 처리하였다 그 용액을 2시간 동안 교반하고, 이것을 냉수에 부었다. 혼합물을 에데르로 충분히 추출하고, 모은 에테르 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 디클로로메탄 아세톤(10 1)을 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 235mg을 얻었다.

δ(CDC1₃) : 0.13(s, 6H), 0.80(d6, 3H), 0.92(s, 9H), 0.96(d6, 3H), 1.00(d6, 3H), 1.03(d6, 3H), 1.53(s, 3H), 1.60(s, 3H), 1.80(s, 3H), 3.3가(s, 1H), 3 .65(d10, lH), 3.64(m, lH), 3.75(dl0, 1H)및443(d5, 1H), ,m/²726, 708, 691, 651,633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219및 151

(제조예 2)

인자A, 5-tert-부틸디메틸실릴에테르, 23-에피-p-니트로벤조에이트

트리페닐포스핀 10 96g 및 p-니트로벤조산 6.99g을 질소 분위기 하에서 벤젠 30m1중의 인자 A,5-tert--부틸디메틸실릴 에테르 3.042g의 교반 용액 중에 첨가하였다 여기에 벤젠 10m1중의 디에틸아조디아카르복실례이트 6.58m1의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 : 경유(1 : 4)로 용출하여 컬럼(Merk 9385의 실리카겔 300g)을 통과시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(Merck 9385의 실리카겔 250g)로 정제하였다. 이것을 에틸 아세테이트 : 경유(1:9)로 용출하여 백색 포말로서 표제 화합물 1.344g을얻었다.

λmax(EtOH) : 244.4mm(41,800)

υmax(CHBr₃) 3540, 3450(OH), 1720(CO₂R), 1528, 1350(NO₂), 996cm^-1(C-O)δ(CDCl₃) : 0.10(6H, s), 0.74(3H, d, J 7Hz), 0.88(9H, s), 3 76(lH, d, J 5Hz), 4 39(1H, m), 5 1-5.5(4H, m), 8 14(2H, d, J 9Hz), 8.24(2H, d, J 9Hz).

(제조예 3)

23-에피-히드록시 인자 A 5-tert-부틸디메틸실릴 에테르

1M 수산화나트륨 수용액 1 58m1를 0℃에서 에탄을 15m1 및 디옥산 15ml중의 인자 A, 5-t-부틸디메딜실릴 에테르, 23-에피-p-니트로벤조에이트 1.32g의 교반 용액 중에 적가하였다. 0℃에서 2시간 45분후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 250ml로 희석하고, 물(3×250ml) 및 함수(250ml)로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄사용). 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merk 9385의 실러카겔 120g)로정제하였다. 에틸아세테이트 경유 (1 4→1 3)로 용출하여 백색 포말로서 표제 화합물 985mg을 얻었다.

λmax(EtOH) : 243, 8mm(28,400)

υmax(CHBr₃) 3600, 3460(OH), 1708(CO₂R), 992cm^-l(C-O).

∂(CDC13) : 014(6H, s), 0.94(9H, s), 3.70(1H, t, J8H₂), 380(1H, d, J5H₂), 4.43(1H, m), 52-54(3H, m)

(실시예 1)

23-에피-에톡시 인자 A 5-t-부틸디메틸실릴 에테르

디클로메탄 중의 1M 트리메틸옥소눔 테트라플루오로 보레이트 1 72m1를 질소 분위기 하에서, 무수 디클로로메탄 5m1중의 23-에피-히드록시 인자 A, 5-t-부틸디메틸실릴 에테르 250mg 및 탄산칼슘 172mg의교반 혼합물 중에 중에 첨가하였다. 실온에서 60시간 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 50mI로 회석하고, 2M 염산 50ml, 중탄산나트륨 포화 용액 50m1 및 함수 50m1로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄사용). 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(Merck 9385의 실리카겔 40g)로 정제하였다. 이것을 에틸아세테이트 : 경유(1 : 9)로 용출하여 백색포말로서 표제 화합물 64mg을 얻었다

λmax(EtOH) 244.4nrn(ε 29,000).

υmax(CHBr₃) 3540, 3450(OH), 1706(CO₂R), 990cm^-1(C-O).

∂(CDCl₃) : 0.13(6H, s), 0.92(9H, s), 1.16(3H, q, J 7H₂), 3, 2-3.76H, m), 3.80(1, d, J 5H₂), 442(1H, m), 5.2-5.5(3H, m).

(실시예 2)

23-에피-에톡시 인자 A

R-톨루엔술폰산 모노히드레 이트 30mg을 메탄올 3m1중의 23-에피 -에톡시 인자 A,5-t-부틸디메틸실릴 에테르 52mg의 교반 용액 중에 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 50ml, 물 50m1 및 함수 50ml로 세척하고, 건조시켰다(Na₂SO₄사용)용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Merck 9385의 실리카겔 15g)로 정제하였다. 이것을에틸아세테이트 : 경유(1 : 3)로 용출하여 백색 포말로서 표제 화합물 42mg을 얻었다.

λmax(EtOH) 244.4nm(ε 28,800).

υmax(CHBr₃) : 3540, 3460(OH), 1708(CO₂R), 990Cm^-1(C-O)

δ(CDCl₃) : 1.18(3H, t, J7H₂), 3.96(1H, d J6H₂), 3.2-3.7(6H, m), 4.29(1H, t, J6H₂), 6.3-5.5(3H, m)

이하 본 발명에 의한 제제예를 기술한다. 하기에서 사용되는 "유효 성분"이라는 용어는 본 발명의 화합물을 의미한다.

다중투여 비경구 구사제

(실시예 1)

유효 성분을 폴리소르베이트 80 및 글리세롤 포르말 중에 용해시켰다. 여기에 벤질 알코올을 첨가하고 전체 용적을 주사용 물로 조절하였다. 생성물을 통상적인 방법(예, 멸균 여과법)에 의해 또는 오토클레이브에서의 가열에 의해 멸균하고 무균 포장하였다.

(실시예 2)

유효 성분을 벤질 알코올 및 글리세릴 트리아세테이트 중에 용해시켰다. 여기에 프로필렌글리클을 첨가하고, 최종 용적을 조절하였다. 생성물을 통상적인 제약학적 방법, 예를 들면 멸균 여과에 의해 멸균하고, 무균 포장하였다

(실시예 3)

유효성분을 계면 활성제 중에 용해시키고, 최종 용적을 저절하였다.

생성물을 통상적인 제약학적 방법, 예를들면 멸균 여과로 멸균하고 무균포장하였다

* 아이씨아이(ICI) 상표명

**다이나미트 노벨(Dynamit Nabel)의 상표명

(실시예4)

유효 성분을 Miglyol 840중에 용해시켰다 비이온성 계면활성제와 벤질 알코올을 대부분의 물 중에 용해시켰다 오일 용액에 수용액에 첨가하여 통상적인 방법으로 균질화시켜서 에멀젼제를 제조하였다. 용적을조절하였다 무균적으로 제조하고, 무균 포장하였다.

* 아이씨아이(ICI) 상표명

**다이나미트 노벨(Dynamit Nabel)의 상표명

에어졸 분무제

유효 성분을 트리클로로에탄과 혼합하고, 에어로졸 용기에 충전시켰다, 상부를 포사 가스로 정화하고 밸브를 정위에 부착시켰다. 액상 포사제 필요 중량을 가압 하에서 밸브를 통해 충전시켰다. 작동기와 잡티 마개(dust-cap)를 부착시켰다

정제

습식 과립화법

10% 전분 페이스트 충분량을 유효 성분에 첨가하여 과립화에 적합한 습식괴를 얻었다 과립을 제조하고,트레이 건조기 또는 유동충 건조기를 이용하여 건조시켰다. 이것을 체를 통해 체질을 하고, 남아있는 성분을 첨가하고, 정제로 타정하였다.

필요한 경우, 정제 코아를 수성 또는 비수성 용매계를 이용한 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 기타유사한 필름 형성물질을 사용하여 필름 코팅하였다. 가소제 및 적합한 착색제를 필름 고팅 용액 중에 함유시킬 수 있다.

유효 성분을 스테아르산 마그네슘 및 미세결정상 셀룰로오스와 혼합하였다. 이 혼합물을 슬러그(slug)로압착하였다. 자유 유동형 과립을 생산하기 위해 슬러그를 회전 과럽기를 동해 동과시켜서 분쇄하였다 이어서,타정하였다.

필요한 경우, 이어서 정제 코아를 상기와 같이 필름 코팅 할 수 있다.

낙화생유, 백랍 및 폴러소르베이트 60을 교반하면서 160℃까지 가열하였다. 이를 160℃에서 2시간 동안유지시킨 후, 교반하면서 실온으로 냉각시켰다 유효 성분을 부형제 중에 무균적으로 첨가하고, 고속 혼합기를 사용하여 분산시켰다. 이것을 콜로이드 분쇄기를 동과시켜서 정제하였다. 생성물을 멸균 플라스틱 주사기에 무균적으로 충전하였다.

유효 성분을 적합한 분취액(aliquot) 혼합 기술을 사용하여 클로이드성 이산화규소 및 미세결정상 셀룰로오스와 혼합하여 유효 성분이 담체 중에 충분히 분산되도록 하였다. 이것을 서방형 기구에 혼입시켜서 (1)유효 성분이 일정하게 방출되도록 하거나, 또는 (2) 유효 성분이 간헐적으로 방출되도록 하였다.

유효 성분을 폴리소르베이트 85, 벤질 알코올 및 프로필렌글리콜 중에 용해시켰다. 여기에 물 일부를 첨가하고, 필요에 따라서 인산염 완충액으로 pH를 6 0-6 5로 조절하였다. 최종 용적을 물로 조절하였다. 생성물을 음약 용기 중에 충전시켰다.

수의약용 경구 이고제

디스테아르산 알루미눔을 가열에 의해 분별시킨 코코넛유와 폴리소르베이트 85중에 분산시켰다. 이것을실온까지 냉각하고 사카린 나트륨을 오일 부형제 중에 분산시켰다. 유효 성분을 기재 중에 분산시켰다. 이를 플라스틱 시린지에 충전시켰다.

수의약용 사료내 투여용 과립제

유효 성분을 황산칼슘과 혼합하였다. 습식 과립화법을 사용하여 과립제를 제조하였다. 트레이 건조기 또는 유동층 건조기를 사용하여 건조시켰다. 이를 적합한 용기 중에 충전시켰다.

수의 약용 유동제

유효 성분을 디메틸 술폭시드와 메틸 이소부틸 케톤 중에 용해시켰다. 색소를 첨가하고, 용적을 프로필렌글리콜로 조절하였다. 이를 유동제용 용기 중에 충전시켰다.

모든 성분을 혼합하고, 용해될 때까지 교반하였다.

모든 유효 성분을 휘발성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이것을 혼합기 중에서 텀블링(tumbling) 하는 과립에 첨가하였다. 이것을 건조시켜서 용매를 제거하였다.

* 아이씨아이의 상표명

Claims (8)

1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염

   

   상기 식 중, R은 C_1-4알킬기이고, R¹은 메틸, 메틸 또는 이소프로필기이고,OR²는 히드록실, 또는 최대탄소 원자 수 25의 치환된 히드록실기이다.
2. 제 1 항에 있어서, R¹이 이소프로필기인화합물.
3. 제 1 또는 2항에 있어서, R이 에틸기인 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, R이 에틸기이고, R¹이 이소프로필기이고,OR²가 히드록시기인 화합물.
5. 1종 이상의 담체 및(또는) 부형제와 함께 적어도 하나의 제1항에 의한 화합물 유효량을 함유하고, 인간 및 동물을 제외한 숙주, 해충 자체 및 그들의 서식지에 사용되는 해충 방제용 조성물.
6. 1종 이상의 제1항에 의한 화합물 유효량을 식물 또는 기타 초목에 사용하거나, 또는 해충 자체 또는그 서식지에 시용하는 것으로 이루어지는 농업, 원예 또는 삼림 또는 상점, 빌딩, 또는 기타 공공 장소 또는 해충 서식지 중의 해충 박멸 방법.
7. OR²가 보호된 히드록시기인 하기 일반식(II)의 화합물을 알킬화하고,5위치의 보호된 히드록시기를 탈보호시키는 것을 포함하는 OR²가 히드록시기인 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.

   

   
8. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물.

   

   (여기서, R¹및 R²는 제 1 항에서 정의한 바와 같음)