DK171063B1 - Makrolidforbindelser, præparater indeholdende makrolidforbindelser til anvendelse i human medicin, veterinær medicin, og præparat til kontrol af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter - Google Patents

Description

DK 171063 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte makrolidfor-bindelser, præparater indeholdende markolidforbindelserne til anvendelse i human medicin og veterinær medicin samt til kontrol af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til 5 bekæmpelse af skadedyr, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt andre makrolidforbindelser, der er mellemprodukter.

GB 2176182 beskriver en lang række makrolidforbindelser, og specielt forbindelser med en lang række forskellige 0-substi-10 tuenter i 23-positionen, inklusive alkoxy-grupper. Gruppen OR i 23-positionen i GB 2176182 sidder altid i alfa-konfigurationen, således som det i øvrigt altid er tilfældet i naturligt dannede makrolidforbindelser. I GB 2176182 er der således ingen beskrivelse eller antydning af, at 23-beta-alkoxy-15 forbindelser skulle kunne fremstilles eller ville være af interesse.

GB-patentbeskrivelse nr. 2166436A beskriver fremstilling af antibiotika S541, som kan isoleres fra fermentationsprodukterne af en hidtil ukendt Streptomyces sp.

20 Opfinderne af den foreliggende opfindelse har nu fundet en anden gruppe forbindelser, som kan fremstilles ved kemisk modificering af antibiotika S541. De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen har antibiotisk aktivitet og er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af andre 25 aktive forbindelser. De her omhandlede forbindelser er ejendommelige ved, at de har formlen (I) 2 DK 171063 B1

OR

JL jj?®· CEa /2S\''' (Α^^Φι>ν ν,Λν/®* 13 X «πΓ 0 Γ ’ (I)

IX

1 å OR* hvori R er en 01-4 -alkylgruppe, R1 er en methyl-, ethyl-eller isopropylgruppe; og OR2 er en hydroxygruppe.

Udtrykket 'alkyl' som en gruppe i makrolidforbindelserne med formlen (I) betyder, at gruppen er lige eller forgrenet.

5 Når makrolidforbindelserne med formlen (I) skal anvendes som mellemprodukter, vil gruppen OR2 ofte blive udskiftet med en substitueret hydroxygruppe, OR2', dvs. forbindelser med formlen la:

OR

«1 „ /ty®3 l^T'1 «"•'K kJ Η Ύ

®3 H || \RI

II (Ia> II OH L* 0 sT c"3 B S«*' 3 DK 171063 B1 hvor R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, og hvor gruppen OR2' betegner en acyloxygruppe [dvs. en gruppe med formlen -0C0R3 eller -0C02R3 (hvor R3 er en C1.7-alkyl- eller en C6_10-aryl-gruppe)], en formyloxygruppe, en t-butyldi-5 methylsilylenoxygruppe, en gruppe -OR4 (hvor R4 har den for R3 ovenfor anførte betydning eller betyder cycloalkyl), eller gruppe 0C0 (CH2) nC02R6 (hvor R6 er et hydrogenatom eller en gruppe som defineret for R3 ovenfor, og n betegner 0, 1 eller 2) .

10 Hvor R3 og R4 er alkylgrupper, kan de fx være methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl eller t-butyl, hvilke alkylgrupper også kan være substituerede.

Hvor R4 er en cycloalkylgruppe, kan den fx være C3_12-cycloalkyl-, såsom C3_7 - cycloalkyl -, fx cyclopentylgruppen.

15 Hvor R3 eller R4 er arylgrupper, kan de fx være en phenyl-gruppe.

Hvor OR2' betegner en gruppe 0C0(CH2)nC02R6, kan den fx være en gruppe 0C0C02R6 eller 0C0CH2CH2C02R6, hvor R6 betegner et hydrogenatom eller en R3 som defineret ovenfor (fx methyl 20 eller ethyl).

Salte, der kan dannes med makrolidforbindelser med formlen (la) indeholdende en syregruppe, er salte med baser, fx alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte.

I makrolidforbindelserne med formlen (I) kan gruppen R fx 25 betegne methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl og er fortrinsvis en ethylgruppe.

I makrolidforbindelserne med formlen (I) er gruppen R1 fortrinsvis en isopropylgruppe.

makrolidforbindelserne la er OR2' fortrinsvis en methoxy- 2 30 carbonyloxy- eller især en acetoxygruppe.

4 DK 171063 B1

En specielt vigtig aktiv makrolidforbindelse ifølge opfindelsen er en makrolidforbindelse med formlen (I), hvor: R er en ethylgruppe, R1 er en isopropylgruppe, og OR2 er en hydroxylgruppe.

5 Som nævnt ovenfor kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som antibiotika og som mellemprodukter til fremstillingen af yderligere aktive makrolidforbindelser. Når makrolidforbindelserne med formlen la anvendes som mellemprodukter, er OR2’-gruppen en substitueret hydroxygruppe, der 10 fungerer som en beskyttet hydroxygruppe. Det er klart, at en sådan beskyttelsesgruppe skal have et minimum af yderligere funktionalitet for at undgå yderligere reaktionssteder og være således, at det er muligt selektivt at regenerere en hydroxylgruppe fra den. Eksempler på beskyttede hydroxylgrup-15 per er velkendte og er fx beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" af Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981) og "Protective Groups in Organic Chemistry" af J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973).

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen har antibiotisk 20 aktivitet, fx aktivitet mod indvoldsorme, fx mod nematoder, og især anti-endoparasitisk og anti-ektoparasitisk aktivitet.

Makrolidforbindelsen med beta-konfigurationen i nærværende ansøgnings eksempel 2, som svarer til forbindelsen i krav 15 i GB 2176182, der har alfa-konfigurationen, har været brugt 25 til sammenlignende aktivitetsforsøg ved direkte applikation af makrolidforbindelsen på mider af typen Psoroptes cuniculi (en parasit, der forekommer i kaninører). Forbindelsen i eksempel 2 i nærværende ansøgning var hhv. 100% og 90% aktiv ved en koncentration på 0,1 og 0,01 μg/cm2. Til sammenligning 30 hermed var den kendte forbindelse 80% og 2% aktiv ved samme dosering. Det skal bemærkes, at forbindelsen i GB 2176182 generelt anses som en forbindelse med høj aktivitet, da den er en af de foretrukne udførelsesformer i GB 2176182. Makro-lidforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser 5 DK 171063 B1 således en overraskende høj aktivitet (specielt ved lave koncentrationer) mod parasitter sammenlignet med kendte forbindelser med alfa-konfigurationen.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen er derfor anvende-5 lige ved behandling af dyr og mennesker med endoparasitiske og/eller ektoparasitiske infektioner.

Ektoparasitter og endoparasitter inficerer mennesker og forskellige dyr og er specielt talrige i husdyr såsom svin, får, kvæg, geder og fjerkræ (fx kyllinger og kalkuner), 10 heste, kaniner, fuglevildt, burfugle, og dyr såsom hunde, katte, marsvin, hoppemus og hamstre. Parasitisk infektion af husdyrbesætninger, der fører til anæmi, fejlernæring og vægttab, er en hovedårsag til økonomisk tab verden over.

Eksempler på endoparasitiske slægter, der inficerer sådanne 15 dyr og/eller mennesker, er Ancylostoma, Ascaridia. Ascaris. Aspicularis. Bruqia. Bunostomum. Capillaria. Chabertia. Cooperia. Dictyocaulus. Dirofilaria. Dracunculus. Enterobius. Haemonchus. Heterakis. Loa. Necator, Nematodirus. Nemato-spiroides (Heligomosoides). Nippostrongvlus. Oesophagostomum, 20 Onchocerca. Ostertagia. Oxyuris. Parascaris. Strongylus. Strongvloides. Syphacia. Toxascaris. Toxocara. Trichonema. Trichostrongvlus. Trichinella. Trichuris. Triodontophorus. Uncinaria og Wuchereria.

Eksempler på ektoparasitter, der inficerer dyr og/eller 25 mennesker, er leddyrektoparasitter såsom bidende insekter, spyfluer, lopper, lus, mider, sugende insekter, tæger og andre to-vingede skadedyr.

Eksempler på slægter af sådanne ektoparasitter, der inficerer dyr og/eller mennesker, er Ambylomma. Boophilus. Chorioptes.

30 Culliphore. Demodex. Damalinia. Dermacentor. Dermatobia. Gasterophilus. Haematobia. Haematopinus. Haemophvsalis. Hyalomma. Hvpoderma. Ixodes. Linognathus. Lucilia.

Melophagus. Oestrus. Otobius. Otodectes. Psorerqates.

6 DK 171063 B1

Psoroptes. Rhipicephalus, Sarcoptes. Solenopotes. Stomoxys οσ Tabanus.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen har vist sig at være effektive både in vitro og in vivo mod diverse 5 endoparasitter og ektoparasitter. Den antibiotiske aktivitet af makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan fx demonstreres ved deres virkning mod fritlevende nematoder, fx Caenorhabiditis elegans. Det har især vist sig, at makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen er aktive in vivo mod 10 parasitiske nematoder såsom Nematospiroides dubius.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen er også anvendelige som anti-svampemidler, fx mod stammer af Candida sp. såsom Candida albicans og Candida glabrata og mod gær såsom Saccharomyces carlsbergensis.

15 Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen er også anvendelige til bekæmpelse af skadelige insekter, mider og nematoder inden for landbrug, havebrug, skovbrug, sundhedsvæsenet og i lagrede produkter. Skadedyr i jord og afgrøder, herunder kornafgrøder (fx hvede, byg, majs og ris), bomuld, tobak, 20 grønsager (fx soja), frugt (fx æbler, vindruer og citrus) samt rodafgrøder (fx sukkerroer, kartofler) kan med fordel behandles. Specielle eksempler på sådanne skadedyr er frugt-mider og bladlus såsom Aphis fabae. Aulacorthum circumflexum. Myzus persicae. Nephotettix cincticeps. Nilparvata lugens.

25 Panonychus ulmi. Phorodon humuli. Phyllocoptruta oleivora. Tetranychus urticae og medlemmer af slægten Trialeuroides: nematoder såsom medlemmer af slægterne Aphelencoides, Globo-dera. Heterodera. Meloidoovne og Panaorellus: biller såsom Heliothis. Plutella og Spodoptera; kornsnudebiller såsom 30 Anthonomus grandis og Sitophilus aranarius: melbiller såsom Tribolium castaneum: fluer såsom Musca domestica; stikmyrer; bladminerer; Pear psylla: Thrips tabaci: kakerlakker såsom Blatella germanica og Periplaneta americana og myg såsom Aedes aegypti.

7 DK 171063 B1 I overensstemmelse hermed angår opfindelsen derfor også præparater til anvendelse i human medicin og i veterinær medicin og til kontrol af skadedyr, hvilke præparater indeholder makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen, idet præ-5 paraterne indeholder en virksom mængde af mindst én forbindelse ifølge opfindelsen sammen med en eller flere bærere og/eller excipicienser. Specielt kan de anvendes ved behandling af dyr og mennesker med endoparasitiske, ektoparasitiske og/eller svampeinfektioner og i landbrug, havebrug eller 10 skovbrug som pesticider til bekæmpelse af skadelige insekter, mider og nematoder. De kan også anvendes generelt som pesticider til bekæmpelse eller kontrol af skadedyr under andre forhold, fx i butikker, bygninger eller på andre offentlige steder, eller steder, hvor skadedyrene befinder sig. Generelt 15 kan makrolidforbindelserne påføres enten værten (dyr eller mennesker eller planter eller vegetation) eller deres levested eller selve skadedyrene.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til præparater til administration på en hvilken som helst hen-20 sigtsmæssig måde til anvendelse i veterinær eller human medicin, og præparater omfattende en makrolidforbindelse ifølge opfindelsen bearbejdet til anvendelse i veterinær eller human medicin ligger derfor inden for opfindelsens rammer. Sådanne præparater kan præsenteres til anvendelse på 25 konventionel måde ved hjælp af én eller flere egnede bærere eller excipienser. Præparaterne ifølge opfindelsen omfatter sådanne præparater i en form, der er specielt formuleret til parenteral (herunder intrabryst-administration), oral, rek-tal, topisk, oftalmisk, nasal eller genital urinær anvendelse 30 eller til implantation.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til præparater til anvendelse i veterinær eller human medicin ved injektion og kan præsenteres i enhedsdosisform i ampuller eller andre enhedsdosisbeholdere eller i multidosisbeholdere, 35 om nødvendigt med et tilsat konserveringsmiddel. Præparaterne til injektion kan være i form af suspensioner, opløsninger 8 DK 171063 B1 eller emulsioner i olieholdige eller vandige bærere, og kan indeholde formuleringshjælpestoffer såsom suspenderings-, stabiliserings-, solubiliserings- og/eller dispergeringsmid-ler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i steril 5 pulverform til rekonstituering med en egnet bærer, fx sterilt pyrogen-frit vand, inden anvendelse. Olieholdige bærere omfatter polyvalente alkoholer og deres estere, såsom glycerolestere, fedtsyrer, vegetabilske olier, såsom arachisolie eller bomuldsfrøolie, mineralolier, såsom flydende paraffin 10 og ethyloleat og andre lignende forbindelser. Andre bærere, såsom propylenglycol, kan også anvendes.

Præparater til veterinær medicin kan også formuleres som intrabryst-præparater i enten langtidsvirkende baser eller baser til hurtig frigivelse og kan være sterile opløsninger 15 eller suspensioner i vandige eller olieholdige bærere, eventuelt indeholdende et fortykkelses- eller suspenderingsmiddel, såsom bløde eller hårde paraffiner, bivoks, 12-hydroxy-stearin, hydrogeneret ricinusolie, aluminiumstearater eller glycerylmonostearat. Konventionelle ikke-ioniske, kationiske 20 eller anioniske overfladeaktive midler kan anvendes alene eller i kombination i præparatet.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres til veterinær eller human anvendelse i en form egnet til oral administration, fx i form af opløsninger, sirupper eller 25 suspensioner eller et tørt pulver til konstituering med vand eller en anden egnet bærer inden anvendelse, eventuelt med smags- og farvestoffer. Faste præparater, såsom tabletter, kapsler, pastiller, piller, boli, pulvere, pastaer, granuler, kugler eller præmixpræparater kan også anvendes. Faste og 30 flydende præparater til oral anvendelse kan fremstilles ifølge metoder, der er velkendte på området. Sådanne præparater kan også indeholde én eller flere farmaceutisk acceptable bærere og excipienser, som kan være i fast eller flydende form. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable bærere til 35 anvendelse i faste dosisformer er bindemidler (fx prægelati-neret majsstivelse, polyvinylpyrrolidon eller 9 DK 171063 B1 hydroxypropylmethylcellulose); fyldstoffer (fx lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumphosphat); smøremidler (fx magnesiumstearat, talkum eller silica); desintegran-ter (fx kartoffelstivelse eller natriumstivelsesglycollat); 5 eller befugtningsmidler (fx natriumlaurylsulfat). Tabletter kan overtrækkes ved metoder, der er velkendte på området.

Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer til anvendelse i flydende dosisformer er suspenderings-midler (fx sorbitolsirup, methylcellulose eller hydrogenerede 10 spiselige fedtstoffer); emulgeringsmidler (fx lecithin eller akaciegummi); ikke-vandige bærere (fx mandelolie, olieagtige estere eller ethylalkohol); og konserveringsmidler (fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoater eller sorbinsyre); stabiliserings- og solubiliseringsmidler kan også inkluderes.

15 Pastaer til oral administration kan formuleres ifølge metoder, der er velkendte på området. Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer til anvendelse i pastaformuleringer er suspenderings- eller geleringsmidler, fx aluminiumdistearat eller hydrogeneret ricinusolie; dis-20 pergeringsmidler, fx polysorbater, ikke-vandige bærere, fx arachisolie eller olieagtige estere; stabiliserings- og solubiliseringsmidler. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også administreres i veterinær medicin ved inkorporering deraf i dyrenes daglige faste eller flydende foder, fx som en 25 del af det daglige foder eller det daglige drikkevand.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan også administreres oralt i veterinær medicin i form af en stor flydende dosis, såsom en opløsning, suspension eller dispersion af den aktive bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer 30 eller excipiens.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan også fx formuleres som suppositorier, fx indeholdende konventionelle suppositoriebaser til anvendelse i veterinær eller human 10 DK 171063 B1 medicin eller som pessarier, fx indeholdende konventionelle pessariebaser.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til topisk administration til anvendelse i veterinær og human 5 medicin som salver, cremer, lotioner, shampooer, pulvere, pessarier, sprays, dips, aerosoler, dråber (fx øjen- eller næsedråber) eller "pour-ons". Salver og cremer kan fx formuleres med en vandig eller olieholdig base med tilsætning af egnede fortykkelses- og/eller geleringsmidler. Salver til 10 administration til øjet kan fremstilles på steril måde under anvendelse af steriliserede komponenter. "Pour-ons" kan fx formuleres til veterinær anvendelse i olier indeholdende organiske solubiliseringsmidler, eventuelt med formuleringshjælpestoffer, fx stabiliserings- og solubiliseringsmidler.

15 Lotioner kan formuleres med en vandig eller olieholdig base og kan generelt også indeholde ét eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler eller farvestoffer.

Pulvere kan formuleres ved hjælp af en hvilken som helst 20 egnet pulverbase. Dråber kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base også omfattende ét eller flere dispergeringsmidler, stabiliseringsmidler, solubiliseringsmidler eller suspenderingsmidler. De kan også indeholde et konserveringsmiddel .

25 Til topisk administration ved inhalation kan forbindelserne ifølge opfindelsen leveres til anvendelse i veterinær eller human medicin i form af en aerosolspray eller en insufflator.

Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres i kombination med andre farmaceutisk aktive bestanddele.

30 De totale daglige doser af forbindelser ifølge opfindelsen, anvendt i både veterinær og human medicin, vil passende være 11 DK 171063 B1 i området 1-2000 ^g/kg legemsvægt, fortrinsvis fra 50-1000 M9/k9» °9 disse kan gives i delte doser, fx 1-4 gange daglig.

Opfindelsen angår også en ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i landbrug, havebrug, skovbrug eller i 5 butikker, bygninger eller andre offentlige steder eller skadedyrenes levesteder, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at planter eller anden vegetation eller skadedyrene selv eller deres levested påføres en virksom mængde af én eller flere forbindelser ifølge opfindelsen.

10 Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde til præparater til kontrol af skadedyr, og sådanne præparater ifølge opfindelsen indeholder en virksom mængde af mindst én forbindelse ifølge opfindelsen sammen med en eller flere bærere og/eller ex-15 cipienser. Sådanne formuleringer omfatter tørre eller flydende typer, fx puddere, herunder pudderbaser eller -koncentrater, pulvere, herunder opløselige eller befugtelige pulver, granulater, herunder mikrogranuler og dispergerbare granuler, pellets, "flowables", emulsioner, såsom fortyndede emulsioner 20 eller emulgerbare koncentrater, dips, såsom dips til rødder og frø, frøbejdser, frøpellets, oliekoncentrater, olieopløsninger, injektioner, fx stængelinjektioner, sprays, røg og tåger.

Sådanne formuleringer vil generelt omfatte forbindelsen i 25 forbindelse med en egnet bærer eller et egnet fortyndings-middel. Sådanne bærere kan være flydende eller faste, og er udformet til at lette påføring af forbindelsen, enten ved at dispergere den, hvor den skal påføres eller ved at tilvejebringe en formulering, som af brugeren kan laves til et 30 dispergerbart præparat. Sådanne formuleringer er velkendte på området og kan fremstilles ved konventionelle metoder, såsom fx ved blanding og/eller formaling af den aktive bestanddel eller de aktive bestanddele sammen med bæreren eller fortyndingsmidlet, fx en fast bærer, opløsningsmiddel eller 35 overfladeaktivt middel.

12 DK 171063 B1

Egnede faste bærere til anvendelse i formuleringer såsom puddere, granulater og pulvere kan vælges blandt fx naturlige mineralske fyldstoffer, såsom diatomit, talkum, kaolinit, montmorillonit, pyrophyllit eller attapulgit. Højdispers 5 kiselsyre eller høj disperse absorberende polymerer kan, om ønsket, omfattes af præparatet. Granulerede adsorberende bærere, som kan anvendes, kan være porøse (såsom pimpsten, formalet mursten, sepiolit eller bentonit) eller ikke-porøse (såsom calcit eller sand). Egnede prægranulerede materialer, 10 som kan anvendes, og som være organiske eller uorganiske, omfatter dolomit og formalede planterester.

Egnede opløsningsmidler til anvendelse som bærere eller fortyndingsmidler omfatter aromatiske carbonhydrider, alifatiske carbonhydrider, alkoholer og glycoler eller ethere 15 deraf, estere, ketoner, syreamider, stærkt polære opløsningsmidler, eventuelt epoxiderede vegetabilske olier og vand.

Konventionelle ikke-ioniske, kationiske eller anioniske overfladeaktive midler, fx ethoxylerede alkylphenoler og alkoholer, alkalimetal- eller alkaliske jordmetalsalte af 20 alkylbenzensulfonsyrer, lignosulfonsyrer eller sulforavsyrer eller sulfonater af polymere phenoler, som har gode emulgerings-, dispergerings- og/eller befugtningsegenskaber, kan anvendes enten alene eller i kombination i præparaterne.

Stabilisatorer, antikagedannelsesmidler, antiskumningsmidler, 25 viskositetsregulatorer, bindemidler og klæbemidler, fotostabilisatorer samt gødningsstoffer, fodringsstimulanter og andre aktive bestanddele kan, om ønsket, inkluderes i præparaterne. Makrolidforbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres i blanding med andre insekticider, acaricider og 30 nematicider.

I formuleringerne er koncentrationen af aktivt materiale normalt fra 0,01 til 99 vægtprocent, og især mellem 0,01 og 40 vægtprocent.

13 DK 171063 B1

Kommercielle produkter tilvejebringes normalt som koncentrerede præparater, der skal fortyndes til en passende koncentration inden anvendelse, fx fra 0,001 til 0,0001 vægtprocent .

5 Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at (a) en forbindelse, som svarer til en forbindelse med 10 formel I, men hvor OR er hydroxy, og hvor OR2 er som defineret ovenfor, C-^-alkyleres, hvorpå hydroxybe-skyttelsesgruppen i 5-stillingen fjernes; (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor OR2 er hydroxy, en forbindelse, som svarer til 15 en forbindelse med formlen I, men hvor OR2 er en beskyttet hydroxygruppe, afbeskyttes.

Forbindelser med formlen la, hvor OR2' er en beskyttet hydroxygruppe, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåder; (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen la, 20 hvor OR2' er -0C0R3, -0C02R3, formyloxy eller -0C0 (CH2) nC02R6, en tilsvarende med formlen I forbindelse, hvor OR2 er hydroxy, omsættes med en syre R3COOH, R3OCOOH, R6OOC(CH2)nCOOH, hvori R3, R6 og n er som defineret ovenfor, eller et reaktivt derivat af 25 en sådan syre eller med et aktiveret derivat af myresyre; (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen la, hvor OR2’ er en gruppe OR4, hvori R4 er som defineret ovenfor, en tilsvarende forbindelse med formlen I, 30 hvor OR2 er hydroxy omsættes med en forbindelse med formlen R4Y, hvor R4 er som defineret ovenfor, og Y er en fraspaltelig enhed.

14 DK 171063 B1

Ved fremgangsmåde (a) ifølge opfindelsen er det som anført nødvendigt at beskytte en hydroxylgruppe ved 5-stillingen i udgangsmaterialet inden udførelse af den beskrevne reaktion.

I sådanne tilfælde er det derefter som anført, også nødven-5 digt at afbeskytte den samme hydroxylgruppe, når reaktionen har fundet sted, for at opnå den ønskede forbindelse ifølge opfindelsen. Fremgangsmåde (b) ifølge opfindelsen angår fjernelse af beskyttelsesgruppen i en forbindelse, som indeholder en beskyttet hydroxygruppe i 5-stillingen. Konvention-10 elle metoder til beskyttelse og afbeskyttelse kan anvendes, fx som beskrevet i de ovennævnte bøger af Greene og McOmie.

Fx kan en acylgruppe, såsom en acetylgruppe, således fjernes ved basisk hydrolyse, fx under anvendelse af natrium- eller kaliumhydroxid i vandig alkohol. Acetalgrupper, såsom tetra-15 hydropyranyl, kan fjernes, fx under anvendelse af sur hydrolyse (under anvendelse af en syre, såsom eddikesyre eller trifluoreddikesyre eller en fortyndet mineralsyre). Silyl-grupper kan fjernes under anvendelse af fluorioner (fx fra et tetraalkylammoniumfluorid, såsom tetra-n-butylammonium-20 fluorid), hydrogenfluorid i vandigt acetonitril eller en syre, såsom p-toluensulfonsyre (fx i methanol). Arylmethyl-grupper kan fjernes ved behandling med en Lewis-syre (fx bortrifluoridetherat) i nærværelse af en thiol (fx ethanthiol) i et egnet opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, 25 ved fx stuetemperatur.

O-alkyleringsreaktionen i trin (a) kan udføres ved at behandle en forbindelse med formel (II) ,

OM

JL* H fV

J I ^ / T (II)

S °V

II es Lb o»· 15 DK 171063 B1 hvor R1 og OR2’ har samme betydning som ovenfor, med reagenset med formlen RY (hvor R er som defineret ovenfor, og Y betegner en fraspaltelig enhed, såsom et chlor-, brom- eller iodatom eller en hydrocarbylsulfonyloxygruppe, såsom mesyloxy 5 eller tosyloxy, eller en halogenalkanoyloxygruppe, såsom dichloracetoxy).

Reaktionen kan udføres ved først at behandle forbindelsen med formlen (II) til dannelse af et magnesiumalkoxid under anvendelse af fx en Grignard-reagens, såsom et methylmagnesium-10 halogenid, fx methylmagnesiumiodid, eller under anvendelse af et trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenid, fx trimethylsilyl-methylmagnesiumchlorid efterfulgt af behandling med reagensen RY. Alternativt kan reaktionen udføres i nærværelse af et sølvsalt, såsom sølvoxid, sølvperchlorat, sølvcarbonat eller 15 sølvsalicylat eller blandinger deraf, og dette system kan være specielt passende, når O-alkyleringen udføres under anvendelse af et alkylhalogenid (fx ethyliodid).

O-alkyleringsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et opløsningsmiddel, såsom en ether, fx diethylether.

20 Alternativt kan O-alkyleringsreaktionen udføres ved at behandle en forbindelse med formlen (II) med et trialkyloxoniumtetrafluorborat, fx triethyloxoniumtetrafluor-borat. Denne reaktion finder sted i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom et halogeneret carbonhydrid, fx methylen-25 chlorid, fortrinsvis i nærværelse af en base, såsom et alka-limetalcarbonat (fx natriumcarbonat eller kaliumcarbonat), et jordalkalimetalcarbonat (fx calciumcarbonat) eller en tertiær amin, såsom Hunigs base [N-ethyl-N-(1-methylethyl)-2-pro-panamin].

30 Mellemprodukterne med formlen (II) er hidtil ukendte makro-lidforbindelser og udgør et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse.

16 DK 171063 B1

Mellemproduktforbindelserne med formlen (II) kan fremstilles ud fra makrolidforbindelser med formlen (III) CH, (III)

11 V

II oh Læ o *x‘ (hvor OR2’ og R1 er som defineret ovenfor) under anvendelse af egnede metoder til at epimerisere 23-hydroxy1gruppen. Fx 5 kan en forbindelse med formlen (III) således behandles med p-nitrobenzoesyre i et egnet opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, og i nærværelse af triphenylphosphin og diethylazodicarboxylat til dannelse af en forbindelse med formlen (IV) o OC-få-WO*

JL

CH, " \ ’ "·> 11 oh Læ 5 i OR*’ 17 DK 171063 B1 (hvor OR2’ og R1 er som defineret ovenfor) . Fjernelse af p-nitrobenzoylgruppen under basiske forhold, fx under anvendelse af- vandigt natriumhydroxid, tilvejebringer de ønskede mellemprodukter med formlen (II).

5 Makrolidforbindelser med formlen (III) kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen (V):

OH

_ JL >\CS| CH, ο,ι^τν y 11 o p \· pH^La (v)

OB

hvori R1 er som defineret ovenfor, under anvendelse af konventionelle acylerings-, formylerings- eller etheriserings- metoder.

10 Acyleringsreaktionen i trin (c) udføres som anført under anvendelse af fx en syre med formlen R3COOH eller et reaktivt derivat deraf, såsom et syrehalogenid (fx syrechlorid), et anhydrid eller en aktiveret ester eller et reaktivt derivat af en carbonsyre R30C00H. 1

Acyleringer under anvendelse af syrehalogenider og anhydrider kan, om ønsket, udføres i nærværelse af et syrebindende 19 DK 171063 B1 diethylether), nitriler (fx acetonitril), carbonhydrider, såsom halogenerede carbonhydrider (fx methylenchlorid), og estere, såsom ethylacetat, samt blandinger af to eller flere sådanne opløsningsmidler.

5 Forbindelser med formlen (III) , hvor OR2’ er en methoxygrup-pe, og forbindelser med formlen (V) kan vindes under anvendelse af de fermenterings- og isoleringsmetoder, der er beskrevet i GB patentansøgning nr. 2166436A.

Antibiotika S54l-mellemproduktforbindelserne med formlen (V), 10 hvor R1 er en isopropylgruppe, betegnes i det følgende "Faktor A".

Opfindelsen illustreres yderligere af de følgende eksempler. FREMSTILLING 1

5-Tert-butyldimethylsilyloxv-faktor A

15 Faktor A (250 mg) og imidazol (163 mg) i tørt dimethylformamid (10 ml) blev behandlet med t-butyldimethylsilylchlorid (197 mg). Opløsningen blev omrørt i 2 timer og hældt i kold vand. Blandingen blev grundigt ekstraheret med ether, og de samlede etherekstrakter blev tørret 20 og inddampet. Remanensen blev oprenset ved silicakromotografi under anvendelse af dichlormethan:acetone (10:1) som eluent til dannelse af titelforbindelsen (235 mg), δ (CDC13) indeholder 0,13 (s;6H), 0,80 (d6; 3H), 0,92 (s, 9H), 0,96 (d6; 3H), 1,00 (d6; 3H), 1,03 (d6; 3H), 1,53 (s; 3H), 1,60 (s; 25 3H); 1,80 (S; 3H), 3,37 (m; IH), 3,56 (dlO; IH), 3,64 (m; IH), 3,75 (dlO; IH) og 4,43 (d5; IH), m/z indeholder 726, 708, 691, 651, 633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 og 151.

DK 171063 B1 18 middel, såsom en tertiær amin (fx triethylamin, dimethylanilin eller pyridin), uorganiske baser (fx calcium-carbonat eller natriumhydrogencarbonat) og oxiraner, såsom lavere 1,2-alkylenoxider (fx ethylenoxid eller propylenoxid), 5 som binder hydrogenhalogenid, der frigøres ved acylerings-reaktionen.

Acyleringer under anvendelse af syrer udføres fortrinsvis i nærværelse af et kondenseringsmiddel, fx et carbodiimid, såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid eller N-ethyl-N'-10 dimethylaminopropylcarbodiimid; en carbonylforbindelse såsom carbonyldiimidazol; eller et isoxazolium-salt såsom N-ethyl- 5-phenylisoxazoliumperchlorat.

En aktiveret ester kan hensigtsmæssigt dannes in situ under anvendelsen af fx 1-hydroxybenzotriazol i nærværelse af et 15 kondenseringsmiddel som beskrevet ovenfor. Alternativt kan den aktiverede ester være dannet i forvejen.

Acyleringsreaktionen kan udføres i vandige eller ikke-vandige reaktionsmedier, hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra -20°C til +100°C, fx -10°C til +50°C.

20 Formylering udføres som anført under anvendelse af et aktiveret derivat af myresyre, fx N-formylimidazol, eller myresyre -eddikesyreanhydrid under standard-reaktionsbetingelser.

Etheriseringen i trin (d) udføres som anført under anvendelse af et reagens med formlen R4Y (hvor R4 og Y har den ovenfor 25 anførte betydning). Reaktionen kan udføres ifølge den 0-alkylationsfremgangsmåde (a), der er beskrevet ovenfor til fremstillingen af forbindelser med formlen (I).

Opløsningsmidler, som kan anvendes i ovennævnte reaktioner, omfatter ketoner (fx acetone), amider (fx N,N-30 dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid eller hexamethylphos-phoramid), ethere (fx cykliske ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, og acykliske ethere, såsom dimethoxyethan eller 20 DK 171063 B1 FREMSTILLING 2

Faktor A, 5-Tert-butyldimethylsilylether. 23-epi-p-nitrobenzoat

Triphenylfosfin (10,96 g) og p-nitrobenzoesyre (6,99 g), blev 5 tilsat en omrørt opløsning af faktor A, 5-tert- butyldimethylsilylether (3,042 g) i benzen (30 ml) under en nitrogenatmosfære. En opløsning af diethylazodiacarboxylat (6,58 ml), i benzen (10 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 1 time, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 yderligere 16 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev passeret gennem en søjle (300 g silicagel, Merck® 9385) under eluering med ethylacetat:let petroleum (1:4). Produktholdige fraktioner blev afdampet og oprenset ved flashkromatografi (250 g silicagel, Merck® 9385) . Elu-15 ering med ethylacetat:let petroleum (1:9) gav titelforbindelsen som et hvidt skum (1,344 g); (EtOH) 244,4 nm (6 41,800); vmax (CHBr3) 3540, 3450 (OH), 1720 (C02R) , 1528, 1350 (N02), 996 cm-1 (c-o); δ (CDC13) indeholder 0,10 (6H, S), 0,74 (3H, d, J 7Hz), 0,88 (9H, s), 3,76 (IH, d, J 5Hz), 20 4,39 (IH, m), 5,1-5,5 (4H, m), 8,14 (2H, d, J 9Hz), 8,24 (2H, d, J 9Hz).

FREMSTILLING 3 23-epi-Hvdroxv-faktor A. 5-tert-butvldimethvlsilylether

Vandigt natriumhydroxid (1M; 1,58 ml) blev dråbevis tilsat en 25 omrørt opløsning af faktor A, 5-t-butyldimethylsilylether, 23-epi-p-nitrobenzoat (1,32 g) i methanol (15 ml) og dioxan (15 ml) ved 0°C. Efter 2,75 timer ved 0°C blev reaktionsblandingen fortyndet med ethylacetat (250 ml), vasket med vand (3 x 250 ml) og saltopløsning (250 ml) og tørret 30 (Na2S04) . Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi (120 g silicagel, Merck® 9385). Eluering med ethylacetat: let petroleum (1:4-*1:3) gav titelforbindelsen som et hvidt skum (9 85 mg) ; λ,,,^ (EtOH) 21 DK 171063 B1 243,8 nm (e 28,400); vmax (CHBr3) 3600, 3460 (OH), 1708 (C02R), 992 cm-1 (C-0); δ (CDC13) indeholder 0,14 (6H, s), 0,94 (9H, S), 3,70 (IH, t, J 8Hz), 3,80 (IH, d, J 5Hz), 4,43 (IH, m) , 5,2-5,4 (3H, m) .

5 EKSEMPEL 1 23-epi-Ethoxv-faktor A. 5-t-butyldimethylsilylether

Triethyloxoniumtetrafluorborat (1M i dichlormethan; 1,72 ml) blev tilsat en omrørt opløsning af 23-epi-hydroxy-faktor A, 5-t-butyldimethylsilylether (250 mg) og calciumcarbonat 10 (172 mg) i tørt dichlormethan (5 ml) under en nitrogenatmos fære. Efter 60 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen fortyndet med ethylacetat (50 ml), vasket med 2M saltsyre (50 ml), mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml) og saltopløsning (50 ml) og tørret (Na2S04) . Opløs-15 ningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset ved kromatografi (40 g silicagel, Merck® 9385) . Eluering med ethylacetat:let petroleum (1:9) gav titelforbindelsen som et hvidt skum (64 mg); λ^χ (EtOH) 244,4 nm (e 29,000); (CHBr3) 3540, 3450 (OH), 1706 (C02R), 990 cm-1 (C-O); δ 20 (CDC13) indeholder 0,13 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,16 (3H, q, J 7Hz), 3,2-3,7 (6H, m), 3,80 (IH, d, J 5Hz), 4,42 (IH, m), 5,2-5,5 (3H, m).

EKSEMPEL 2

23-eoi-Ethoxv-faktor A

25 p-Toluensulfonsyremonohydrat (30 mg) blev tilsat en omrørt opløsning af 23-epi-ethoxy-faktor A, 5-p- butyldimethylsilylether (52 mg) i methanol (3 ml). Efter 30 min ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen fortyndet med ethylacetat (50 ml), vasket med mættet natriumhydrogencarbo-30 natopløsning (50 ml), vand (50 ml) og saltopløsning (50 ml) og tørret (Na2S04) . Opløsningsmidlet blev afdampet og remanensen blev oprenset ved flashkromatografi (15 g silicagel, 22 DK 171063 B1

Merck® 9385). Eluering med ethylacetat:let petroleum (1:3) gav titel forbindelsen som et hvidt skum (42 mg) ; (EtOH) 244,4 nm (6 28,800); vmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH), 1708 (C02R), 990 cm-1 (C-O); δ (CDC13) indeholder 1,18 (3H, t, J 5 7Hz) , 3,96 (IH, d, J 6Hz), 3,2-3,7 (6H, m) , 4,29 (IH, t, J 6Hz), 5,3-5,5 (3H, m).

Følgende er eksempler på formuleringer ifølge opfindelsen. Udtrykket "aktiv bestanddel" som anvendt nedenfor betegner en forbindelse ifølge opfindelsen.

10 Multidosis parenteral injektion EKSEMPEL 1 % vægt/volumen område

Aktiv bestanddel 2,0 0,1-6,0% vægt/vol.

15 Benzylalkohol 1,0

Polysorbat 80 10,0

Glycerolformal 50,0

Vand til injektioner til 100,0

Den aktive bestanddel opløses i Polysorbat 80 og 20 glycerolformal. Benzylalkohol tilsættes, og vand til injektioner tilsættes slutvolumenet. Produktet steriliseres ved konventionelle metoder, fx ved sterilfiltrering eller ved opvarmning i en autoklave, og pakkes aseptisk.

EKSEMPEL 2 25 % væcrt/volumen område

Aktiv bestanddel 4,0 0,1-7,5% vægt/vol.

Benzylalkohol 2,0

Glyceryltriacetat 30,0 30 Propylenglycol til 100,0 23 DK 171063 B1

Den aktive bestanddel opløses i benzylalkohol og glyceryltriacetat. Propylenglycol tilsættes slutvolumen. Produktet steriliseres ved konventionelle farmaceutiske metoder, fx sterilfiltrering, og pakkes aseptisk.

5 EKSEMPEL 3 % område

Aktiv bestanddel 2,0 vægt/vol. 0,1-7,5% vægt/vol.

Ethanol 36,0 vol./vol.

10 Ikke-ionisk overfladeaktivt middel (fx Synperonic® PE L44*) 10,0 vægt/vol.

Propylenglycol til 100,0

Den aktive bestanddel opløses i ethanol og overfladeaktivt 15 middel, og der fyldes op til slutvolumenet. Produktet steriliseres ved konventionelle farmaceutiske metoder, fx steril-filtrering, og pakkes aseptisk.

* Varemærke ICI

EKSEMPEL 4 20 %_ område

Aktiv bestanddel 2,0 vægt/vol. 0,1-3,0% vægt/vol.

Ikke-ionisk overfladeaktivt middel 25 (fx Synperonic® PE F68*) 2,0 vægt/vol.

Benzylalkohol 1,0 vægt/vol.

Miglyol® 840 ** 16,0 vol./vol.

Vand til injektioner til 100,0

Den aktive bestanddel opløses i Miglyol® 840. Det ikke-ionis-30 ke overfladeaktive middel og benzylalkohol opløses i hovedparten af vandet. Emulsionen fremstilles ved tilsætning af 24 DK 171063 B1 den olieagtige opløsning til den vandige opløsning under homogenisering ved anvendelse af konventionelle midler. Der fyldes op til slutvolumenet. Der fremstilles og pakkes aseptisk.

5 * Varemærke ICI

** Varemærke Dynamit Nobel

Aerosol spray % væat/vægt område

Aktiv bestanddel 0,1 0,01-2,0% 10 vægt/vægt

Trichlorethan 29,9

Trichlorfluormethan 35,0

Dichlordifluormethan 35,0

Den aktive bestanddel blandes med trichlorethan og fyldes i 15 aerosol-beholderen. Drivgassen fyldes på, og ventilen sættes på plads. Den krævede vægt af flydende drivmiddel fyldes under tryk gennem ventilen. Beholderen udstyres med aktu-atorer og støvkapsler.

Tablet 20 Fremstillingsmetode - vådgranulering mg

Aktiv bestanddel 250,0

Magnesiumstearat 4,5

Majsstivelse 22,5 25 Natriumstivelsesglycollat 9,0

Natriumlaurylsulfat 4,5

Mikrokrystallinsk cellulose til tabletkernevægt på 450 mg

En tilstrækkelig mængde af en 10% stivelsespasta sættes til den aktive bestanddel til dannelse af en passende våd masse 30 til granulering. Granulerne fremstilles og tørres under 25 DK 171063 B1 anvendelse af en bakke- eller fluid-bed-tørrer. Der sies gennem en si, de øvrige bestanddele tilsættes, og der kompri-meres til tabletter.

Om nødvendigt kan tabletkernerne filmovertrækkes under an-5 vendelse af hydroxypropylmethylcellulose eller andre lignende filmdannende materialer under anvendelse af enten et vandigt eller ikke-vandigt opløsningsmiddelsystem. Et blødgørings-middel og passende farvestof kan inkluderes i filmovertræks-opløsningen.

10 Veterinær tablet til små/husdyrbrug Fremstillingsmetode - tør granulering mg

Aktiv bestanddel 50,0

Magnesiumstearat 7,5 15 Mikrokrystallinsk cellulose til tabletkernevægt på 75,0

Den aktive bestanddel blandes med magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Blandingen komprimeres til kugler. Kuglerne nedbrydes ved at passere gennem en roterende granu-20 lator til dannelse af fritflydende granuler. Der komprimeres til tabletter.

Tabletkernerne kan derefter, om ønsket, filmovertrækkes som beskrevet ovenfor.

Veterinær intrabryst-injektion 25 mg/dosis område

Aktiv bestanddel 150 mg 0,05-1,0 g

Polysorbat 60 3,0% vægt/vægt) )

Hvid bivoks 6,0% vægt/vægt) til 3 g) til 3 eller 15 g

Arachisolie 91,0% vægt/vægt) ) 26 DK 171063 B1

Arachisolie, bivoks og Polysorbat 60 opvarmes til 160°C under omrøring. Blandingen holdes ved 160°C i 2 timer og afkøles derefter til stuetemperatur under omrøring. Den aktive bestanddel sættes aseptisk til bæreren og dispergeres under 5 anvendelse af en højhastighedsmixer. Blandingen findeles ved at passere gennem en colloid-mølle. Produktet fyldes aseptisk i sterile plasticsprøjter.

Veterinær bolus til langsom frigivelse % vægt/vægt område 10 Aktiv bestanddel 0,25-2 g

Kolloidt silicium- ) til den krævede dioxid 2,0) påfyldningsvægt

Mikrokrystallinsk ) cellulose til 100,0) 15 Den aktive bestanddel blandes med det kolloide siliciumdioxid og mikrokrystallinsk cellulose under anvendelse af en passende alikvot blandingsteknik til opnåelse af en tilfredsstillende fordeling af den aktive bestanddel i bæreren. Blandingen inkorporeres i indretningen til langsom frigivelse og 20 giver (1) en konstant frigivelse af den aktive bestanddel eller (2) en pulseret frigivelse af den aktive bestanddel.

Veterinær oral dosis % væot/vol. område

Aktiv bestanddel 0,35 0,01-2% vægt/vol.

25 Polysorbat 85 5,0

Benzylalkohol 3,0

Propylenglycol 30,0

Fosfatbuffer som pH 6,0-6,5

Vand til 100,0

30 Den aktive bestanddel opløses i Polysorbat 85, benzylalkohol og propylenglycol. En del af vandet tilsættes, og pH

27 DK 171063 B1 justeres, om nødvendigt, til 6,0-6,5 med fosfatbuffer. Vand tilsættes slutvolumenet. Produktet fyldes i dosisbeholderen.

Veterinær oral pasta % vægt/vægt område 5 Aktiv bestanddel 4,0 1-20% vægt/vægt

Saccharinnatrium 2,5

Polysorbat 85 3,0

Aluminiumdistearat 5,0

Fraktioneret kokosolie til 100,0 10 Aluminiumdistearatet dispergeres i den fraktionerede kokos-olie og Polysorbat 85 ved opvarmning. Der afkøles til stuetemperatur, og saccharinnatrium dispergeres i den olieagtige bærer. Den aktive bestanddel dispergeres i basen. Produktet fyldes i plasticsprøjter.

15 Granuler til veterinær administration i foder % væat/vægt område

Aktiv bestanddel 2,5 0,05-5% vægt/vægt

Calciumsulfat, hemi-hydrat til 100,0 20 Den aktive bestanddel blandes med calciumsulfatet. Granulerne fremstilles under anvendelse af en vådgranuleringsproces. Der tørres under anvendelse af en bakke- eller fluid-bed-tørrer. Produktet fyldes i en egnet beholder.

Veterinær "pour-on" 25 % vægt/vol. område

Aktiv bestanddel 2,0 0,1 til 30%

Dimethylsulfoxid 10,0

Methylisobutylketon 30,0

Propylenglycol (og pigment) til 100,0 28 DK 171063 B1

Den aktive bestanddel opløses i dimethylsulfoxid og methylisobutylketon. Pigmentet tilsættes, og der fyldes til slutvolumenet med propylenglycol. Produktet fyldes i pour-on-beholderen.

5 Emulqerbart koncentrat

Aktiv bestanddel 50 g

Anionisk emulgator 40 g (fx phenylsulfonat CALX)

Ikke-ionisk emulgator 60 g 10 (fx Synperonic® NP13) 1

Aromatisk opløsningsmiddel til 1 liter (fx Solvesso® 100)

Samtlige ingredienser blandes, og der omrøres til opløsning.

* Varemærke ICI

15 Granuler (a) Aktiv bestanddel 50 g

Træharpiks 40 g

Gips-granuler (250-850 μιη, 20-60 mesh) til 1 kg (fx Agsorb 100A) 20 (b) Aktiv bestanddel 50 g

Synperonic® NP13 1 40 g

Gips-granuler (250-850 μπ\, 20-60 mesh) til 1 kg

Samtlige ingredienser opløses i et flygtigt opløsningsmiddel, fx methylenchlorid, og sættes til granuler, der rystes i en 25 mixer. Opløsningsmidlet fjernes ved tørring.

Varemærke ICI

Claims (10)

1. Makrolidforbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen (I), OR f3 h r^""013 -4s V'° H S kRl 1jm>h nrTc"3 0RZ hvori R er en C-i_4- alkyl gruppe, R1 er en methyl-, ethyl-5 eller isopropylgruppe; og OR2 er en hydroxygruppe.

2. Makrolidforbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er en isopropylgruppe.

3. Makrolidforbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er en ethylgruppe. 1

4. Makrolidforbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en ethylgruppe, R1 er en isopropylgruppe, og OR2 er en hydroxygruppe. DK 171063 B1

5. Præparat til anvendelse i human medicin, kendetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af mindst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser.

6. Præparat til anvendelse i veterinær medicin, kendetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af mindst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser.

7. Præparat til kontrol af skadedyr, 10 kendetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af mindst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med én eller flere bærere og/eller excipienser.

8. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i landbrug, havebrug, skovbrug eller i butikker, bygninger 15 eller andre offentlige steder eller skadedyrenes levesteder, kendetegnet ved, at planter eller anden vegetation eller skadedyrene selv eller deres levested påføres en virksom mængde af én eller flere forbindelser ifølge krav 1.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 20 1, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse, som svarer til en forbindelse med formel I, men hvor OR er hydroxy, og hvor OR2 er -OCOR3, -0C02R3, formyloxy, -OR4, £-butyldimethylsilyl-25 oxy eller -OCO(CH2)nC02R6, hvor R3 er C^^-alkyl eller C6_i0-aryl, R4 er en gruppe som defineret for R3 eller en cycloalkyl, R6 er en gruppe som defineret for R3 eller hydrogen, og n er 0, l eller 2, eller er salte deraf med baser, når OR2 er en gruppe, der indeholder 30 en carboxyl-substituent, C^-alky ler es, hvorpå hy- droxybeskyttelsesgruppen i 5-stillingen fjernes; DK 171063 B1 (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor OR2 er hydroxy, en forbindelse, som svarer til en forbindelse med formlen I, men hvori OR2 er en beskyttet hydroxygruppe, afbeskyttes.

10. Makrolidforbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen (II) i«3 H- X ΤΧΦΓ3 ,Ti) “3 A k'' XiXh Η I7/ OR2 hvori R1 har den i krav l anførte betydning og OR2" er -0C0R3, -0C02R3, formyloxy, -OR4, t-butyldimethylsilyloxy eller -0C0 (CH2) nC02R6, hvor R3 er C-^-alkyl eller C6_10-aryl,

10 R4 er en gruppe som defineret for R3 eller en cycloalkyl, R6 er en gruppe som defineret for R3 eller hydrogen, og n er 0, 1 eller 2, eller er salte deraf med baser, når OR2 er en gruppe, der indeholder en carboxyl- substituent.