DD274226A5 - Verfahren zur herstellung von makrolidverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Derivaten der Formel (I), worin R eine C1-4-Alkylgruppe, R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe und OR2 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen darstellen sowie deren Salze. Diese Verbindungen koennen als Antibiotika in der Human- und Tiermedizin sowie als Pestizide zur Bekaempfung von Insekten-, Acariden-, Nematoden- und anderen Schaedlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau und in der Forstwirtschaft verwendet werden. Formel (I)

Description

worin R eine C^-Alkylgruppe, R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe und OR² eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß

(A) eine entsprechende Verbindung, in der OR eine Hydroxylgruppe beHeutet, OR² bei Verbindungen, in denen OR² eine Hydroxylgruppe darstellt, während ihrer Herstellung eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, alkyliert wird;

bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der OR² eine substituierte Hydroxylgruppe ist, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der OR² eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Reagens zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe umgesetzt wird; oder bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der OK^: eine Hydroxylgruppe bedeutet, von einer entsprechenden Verbindung der Formel (ι), in der OR² eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abgespalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin ReineEthylgruppedarstelu.

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R eine Ethylgruppe, R¹ eine Isopropylgruppe und OR² eine Hydroxylgruppe darstellen.

5. Zusammensetzungen zur Schädlingsbekämpfung, gekennzeichnet dadurch, daß diese eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägermitteln und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

6. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder im Forstwesen oder in Lagerhäusern, Gebäuden odenanderen öffentlichen Plätzen oder Örtlichkeiten, wo die Schädlinge vorkommen, gekennzeichnet dadurch, daß auf die Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder auf den Ort ihres Auftretens eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 angewendet wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Makrolid-Derivaten, die als Antibiotika in der Human- ur d Tiermedizin gegen Endo- und Ectoparasiten und/oder Fungi verwendfit werden. In der Landwirtschaft, im Gartenbau und Forstwesen werden sie als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, A;ariden- und Nematoden-Schädlir.gen eingesetzt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In d9r GB-PS 2166436A wird die Herstellung der Antibiotika S541 beschrieben, die aus den Fermentationsprodukten einer neuen Streptomyces-Art isoliert werden können.

Ziel der Erfindung

Die neuen ei 'indungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen antibiotische Wirksamkeit auf und/oder sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen geeignet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch chemische Modifizierung der Antibiotika S 541, neue antibiotisch wirksame Verbindungen herzustellen

Erfindunasgemäß werden Verbindungen der Formel (I)

OR

CH

CH,

CH.

und Salze davon hergestellt, in der R eine C^-Alkylgruppe, M¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe und OR² eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Der Begriff „Alkyl" eis Gruppe oder Teil einer Gruppe in den Verbindungen der Formel (I) bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist.

Falls die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, wird es sich bei OR² oftmals um eine geschützte Hydroxylgruppe handeln und durch diese Erfindung werden solche geschützten Verbindungen ausdrücklich eingeschlossen. Wenn die Gruppe OR² in den Verbindungen der Formel (I) eine substituierte Hydroxylgruppe ist, kann sie eine Acylgruppe (z.B. eine Gruppe der Formel -OCOR³, -OCOOR³ oder-OCSOR³, worin R³ ein aliphatisches, araliphatisches oder aromatisches Radikal bedeutet, z. B. eine Alky! -, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR⁴ (worin R⁴ genauso definiert ist wie R³ oben), eine Gruppe -OSO₂R⁵ (worin R⁵ eine C^-Alkyl- oder C₆-I₀-Arylgruppe bedeutet), eine Silyloxygruppe, eine cyciischc oder acyclische Acetaloxygruppe, eine Gruppe OCO(CH₂I_nCOOR⁶ (worin R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, wie sie weiter oben für R³ definiert worden ist, bedeutet und η gleich 0,1 oder 2 ist) oder eine Gruppe OCONR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁^- Alky!gruppe, z.U. eine Methylgruppe, bedeuten) sein.

Wenn R³ und R⁴ Alkylgruppen darstellen, können sie z. B. C|_e-Alkylgruppen darstellen, z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t^Butyl- oder n-Heptylgruppen, wobei diese Alkylgruppen auch substituiert sein körnen. Wenn R³ eine substituierte Alkylgruppe bedeutet, kann diese z.B. durch ein oder mehrere, z.B. zwei oder drei Halogenatome (z.B. Chlor- oder Bromatome) oder eine Carboxy-, C^-Alkoxy- (z. B. Methoxy- oder Ethoxygruppe), Phenoxy- oder Silyloxygruppe substituiert sein. Wenn R⁴ eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann diese durch eine Cycloalkylgruppe, z.B. eine Cyclopropylgruppe, substituiert sein.

Wenn R³ oder R⁴ Alkenyl- oder Alkinylgruppen sind, können es z.B. C₂^-Alkenyl, z.B. Ally. ·, oder C₂_a-Alkinylgruppen sein.

Wenn R³ oder R⁴ Cycloalkylgruppen darstellen, können es z.B. C₃_,₂-Cycloalkylgruppen wk C₃.₇-Cycloalkylgruppen, z.B.

Cyclopentylgruppen, sein.

Wenn R³ oder R⁴ Aralkylgruppen darstellen, weisen diese vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylkette auf und die Arylgi uppe(n) können carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B.

Phenylgruppen. Beispiele für solche Gruppen sind u.a. Phen-Ci._€-alkyl, z.B. Benzylgruppen.

Wenn R³ oder R⁴ Arylgruppen darstellen, können diese carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen und es kann sich dabei z. B. um eine Phenylgruppe handeln.

Wenn -OR² eine Gruppe -OSO₂R⁵ darstellt, kann es sich z. B. um eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluensulfcnyloxygruppe handeln.

In den Fällen, in denen -OR² eine cyclische Acetaloxygruppe darstellt, kann es sich z. B. um solche mit 5 bis 7 Ringatomen handeln und kann z. B. eine Tetrahydropyranyloxygruppe sein.

Wenn -OR² eine Silyloxygruppe darstellt oder R³ einen Silyloxysubstituenten enthält, kann die Silylgruppe drei Gruppen aufweisen, die gleich oder verschieden voneinander sein können und unter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Atyl- und Aryloxygruppen ausgewählt werden können. Diese Gruppen können solche sein, wie sie oben für R⁴ definiert worden sind und insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen sein. Spezielle Beispiele für solche Silyloxygrupper. sind die Trimethylsilyloxy- und die t-Butyldimethylsilyloxygruppe.

Wenn OR² eine Gruppe OCO(CH₂I_nCOOR⁶ bedeutet, kann es sich z. B. um die Gruppe OCOCOOR⁶ oder OCOCH₂CH₂CuOR⁶ handeln, worin R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Ci^-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, bedeutet.

Mit Verbindungen der Formel (I), die eine Säuregruppe aufweisen, können Salze gebildet werden, z. S. Salze mit Basen wie die Alkalimetallsalze, z. P. die Natrium- oder Kaliumsalze.

In den Verbindungen der Formel (I) kann die Gruppe R z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppe darstellen und bedeutet vorzugsweise eine Ethylgruppe.

In den Verbindungen der Formel (I) stellt die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe dar.

In den Verbindungen der Formel (I) stellt die Gruppe OR² vorzugsweise eine Methoxycarbonyloxygruppe dar oder speziell eine Acetoxy- oder Hydroxylgruppe. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Wichtige erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel (I), in denen R eine Ethylgruppe, R' eine Isopropylgruppe und OR² eine Hydroxyl-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe bedeuten. Eine besonders wichtige aktive erfindungsgemäße Verbindung ist die der Formel (i), in der R eine Ethylgruppe, R' eine Ir.opropylgruppe und OR² eine Hydroxylgruppe darstellen.

Wie bereits angedeutet können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antibiotika und/oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen verwendet werden. Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte eingesetzt werden, kann die Gruppe-OR² eine geschützte Hydroxylgruppe darstellen. Es ist für den Fachmann klar, daß eine solche Gruppe eine minimale Anzahl an zusätzlichen funktionellen Gruppen aufweisen sollte, um keine zusätzlichen Reaktionsstellen zur Verfügung zu stellen, und daß es eine solche sein sollte, daß es möglich ist, aus ihr selektiv die Hydroxylgruppe ^;n freier Form wieder herzustellen. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen sind bekannt und werden z. B. in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W.Greene (Wiley-lnterscience, New York, 1981) und „Protective Groups .n Organic Chemistry" von J. F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen OR² sind u.a. Phenoxyacetoxy-, Silyloxyacetoxy (z. B. Trimethylsilyloxyacetoxy- und t-Butyldimethylsilyloxyacetoxygruppen) und Silyloxygruppen wie Trimethylsilyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die solche Gruppen aufweisen, werden vorzugsweise als Zwischenprodukte verwendet.

Andere Gruppen, z. B. die Acetoxygruppe, können als geschützte Hydroxylgruppen dienen, können aber auch in den aktiven Endprodukten anwesend sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antibiotische Aktivität auf, z. B. antihelminthische Aktivität, z. B. gegen Nematoden, und insbesondere anti-endoparasitäre und anti-ectoparasitäre Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb zur Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären und/oder ectoparasirären Infektionen verwendet werden.

Ectoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und eine Reihe von Tieren und sind insbesondere in gezüchteten Tieren anwesei d, z. B. bei Schweinen, Schafen, Rindern, Ziegen und Geflügel (z. B. Hühnorn und Truthähnen), Pferden, Kaninchen, z,ihmen Vögeln, Käfig-Vögeln und Haustieren wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Springmäusen und Hamstern. Die Infektion durch Parasiten bei Zuchttieren, die zu Anämie, Fehlernährung und Gewichtsverlust führt, ist eine der Hauptursachen in der Welt für wirtschaftliche Verluste.

Beispiele für Arten von Endoparasiten, die solche Tiere und/oder den Menschen infizieren können, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomosoides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paraskaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, üncinaria und Wuchereria.

Beispiele für Ectoparasiten, die Tiere und/odor den Menschen befallen können, sind arthropode Ectoparasiten wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Holzböcke und andere Diptera-Schädlinge.

Beispiele für Arten solcher Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen befallen können, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermacentor, Dermatobia, Gasterophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia,' Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys und Tabanus.

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Reihe von Endoparasiten und Ectoparasiten wirksam sind. Die Wirksamkeit als Antibiotikum der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch ihre Aktivität gegenüber frei lebenden Nematoden, z. B. Caenorhabiditis elegans, gezeigt werden. Von uns wurde insbesondere festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo gegen parasitäre Nematoden wie Nematosphiroid'js dubius wirksam sind.

Dia erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Fungizide verwendbar, z. B. gegen Stämme von Candida sp. wie Candida albicans und Candida glabrata und gegen Hefen wie Saccharomyces carlsbergensis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Bekämpfung von Insekten-, Acariden- und Nematoden-Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, im Fortwesen, im Gesundheitswesen und bei gelagerten Lebensmitteln geeignet. Sie sind weiterhin zur Behandlung von Schädlingen von Boden- und Pflanzenfrüchten, einschließlich Getreide (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, 1 abak, Gemüse (z. B. Sojabohnen), Obst (z. B. Äpfeln, Weintrauben, Zitrucfrüchten) sowie von Hackfrüchten (z. B. Zuckerrüben, Kartoffeln) geeignet. Spezielle Beispiele solcher Schädlinge sind Obstmilben und Läuse wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicat, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptura oleivora, Tetranychus urticae · md Arten der Gattung Trialeuroides; Nematoden wie Arten der Gattungen Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Lepidoptera wie Haliothis, PIuIeIIa und Spodoptera; KornkäferwieAnthonomusgrandisundSitophilusgranarius; Mehlkäfer wie Triboliumcastaneum; Fliegen wie die Musca domestica; rote Ameisen, Blattbohrer, Pear psylla, Thrips tabaci, Schaben wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos wie Aecles aegypti.

Erfindungsgemäß werden von uns daher Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert wurden, zur Verfügung gestellt, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie zur Behandlung von Tieren und Menschen, die von Endoparasiten, Ectoparasiten und/oder Fungi befallen sind und in der Landwirtschaft, 'm Gartenbau, im Fo. stwesen als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Acariden- und Nematoden-Schädlingen verwendet werden. Sie können auch ganz allgemein als Pestizide zur Bekämpfung oder Kontrolle von Schädlingen unter anderen Umständen verwendet werden, z. B. bei de. Lagerhaltung, in Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder Orten, an denen die Schädlinge vorkommen können. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) oder auf den Ort oder auf die Schädlinge selbst angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung auf beliebige Art und Weise, die zur Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin geeignet ist, rezeptiert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten als Wirkstoff die erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung auf übliche Art und Weise vorgelegt werden, indem ein oder mehrere geeignete Trägermittel oder Verdünnungsmittel mit eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen solche, die in einer geeigneten form insbesondere zur parenteralen (einschließlich der Intramamma-Verabreichung), oralen, rektalen, topischen Verwendung und zur Verwendung in Implantaten, im Augenbereich, in der Nase oder im Urogenitülsystem rezeptiert sind, ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin zur Verabreichung durch Injektion rezeptiert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder anderen Behältnissen für Einheitsdosen oder in Mehrfachdosisbehältnissen, wenn notwendig unter Hinzufügung eines Konservierungsmittels, abgegeben werden. Die zur Injektion vorgesehenen Zusammsnsetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Rezeptierhilfsmittel enthalten wie Mittel zur Suspendierung, Stabilisierung, Verbesserung der Löslichkeit und/oder Dispergierung. Andererseits kann der aktive Bestandteil in Form eines sterilen Puders angeboten werden und dabei mit einem geeigneten Trägermittel abgepackt sein, z. B. mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser, mit dem er vor der Anwendung vermischt wird. Ölige Trägermittel sind u. a. Polyhydroxyverbindungen und ihre Ester, z. B. Ester des Glycerols, Fettsäuren, Pflanzenöle wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle wie Flüssigparaffin und Oleinsäureethylester und andere, ähnliche Verbindungen. Es können auch andere Trägermittel, wie Propyienglykol, verwendet werden. Zusammensetzungen zur Verwendung in der Veterinärmedizin können auch als Präparationen zur Verwendung in den Milchdrüsen entweder mit verzögerter Wirkstofffreisetzung oder für schnelle Aufnahme rezeptiert werden und in Form steriler Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägermitteln, die gegebenenfalls ein Dickungs- oder Suspensionshilfsmittel wie weiches oder hartes Paraffin, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Ricinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerolmonostearat enthalten, vorliegen. In den Zusammensetzungen können übliche nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel für sich oder in Kombinationen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin auch in einer Form, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, zur Verfügung gestellt werden, z. B. in Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen oder als trockenes Pulver, dss mit Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermittel vor der Verwendung vermischt v...d, die gegebenenfalls Geschmacksverbesserer oder Farbstoffe enthalten. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, große Pillen, Puder, Pasten, Granulate, Kugeln oder vorgemischte Zusammensetzungen können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können nach Verfahren hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Solche Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere pharmazeutisch geeignete Trägermittel und Verdünnungsmittel enthalten, die in flüssiger oder fester Form vorliegen können. Beispiele für geeignete, pharmazeutisch anwendbare Trägermittel zur Verwendung in festen Dosierungsformen sind u. a. Bademittel (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Kalziumphosphat), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselgel), Verteilungshilfsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder das Natriumsalz des Stärkeglykollates) oder Netzmittel (z. B. Natriumdodecylsulfat). Tabletten können nach bekannten Verfahren des Standes der Technik beschichtet werden. ,

Beispiele für anwendbare, pharmazeutisch geeignete Zusatzmittel zur Verwendung bei flüssigen Dosierungsformen sind u.a. Suspendierhilfsmittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte, genießbare Fette), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Acacia), n'cht-wäßrige Trägermittel (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethanol) und Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder propylester oder Sorbinsäure). Stabilisierungsmittel und Löslichkeitsverbesserer können ebenfalls mit verwendet werden.

Pasten für die orale Verabreichung kc.inen nach Methoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, rezeptiert werden. Beispiele für anwendbare, pharmazeutisch geeignete Zusatzmittel, die zur Verwendung in pastösen Zusammensetzungen brauchbar sind, sind u. a. Suspensionshilfsmittel oder gslbildende Stoffe, z. B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Ricinusöl, Dispersionsmittel wie Polysorbate, nicht-wäßrige Trägermittel, z. B. Erdnußöl oder ölige Ester, Stabilisierungsmittel und Löslichkeitsverbesserer. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch durch idre Einarbeitung in die tägliche flüssige oder feste Nahrung der Tiere verabreicht werden, z. B. als Teil des täglichen Tierfutters oder Trinkwasses.

Die erfindungsgertiäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin oral auch in Form von flüssigen Tränkungsmitteln angewendet werden, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Dispersionen des aktiven Bestandteils zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. auch als Suppositorien rezeptiert werden, wobei siez. B. übliche Grundlagen für Suppositorien enthalten können, die in der Veterinär- oder Humanmedizin verwendet werden, oder als Pessare, die z. B.

übliche Grundlagen für Pessare enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Anwendung zur Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Schampoos, Puder, Pessare, Sprays, Tauchbäder, Aerosole, Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen) oder Gießmittel rezeptiert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz geeigneter Dickungsmittel oder Gelbildner rezeptiert werden. Salben zur Anwendung am Auge können unter Sterilbedingungen hergestellt werden, wobei sterilisierte Komponenten verwendet werden. Gießmittel können z. B. zur Verwendung in der Veterinärmedizin unter Verwendung von Ölen mit organischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls mit Rezeptierhilfsmitteln wie Stabilisatoren oder Löslichkeitsverbesserern rezeptiert werden.

Lotionen können mit einer wi ßrigen oder öligen Grundlage rezeptiert werden und enthalten im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergierhilfsmittel, Susperdierhilfsmittel, Dickungsmittel oder Farbstoffe.

Puder können mit Hilfe einer geeigneten Pudergrundlage hergestellt Wfcrden. Tropfen können unter Verwendung einer wäßrigen oder öligen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispersionshilfsmittel, Stpbilisatoren, Löslichkeitsverbesserer oder Suspensionshilfsmittel enthalten, hergestellt werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur äußeren Anwendung durch Inhalieren in der Veterinär- oder Hurranmedizin in Form von Aerosolsprays oder Insufflatoren zur Verfügung gestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit anderen, pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen verabreicht werden.

Die tägliche Gesamtdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl in der Veterinär- als auch der Humanmedizin angewendet wird, wird am besten im Bereich von 1 bis 2000 Mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 50 bis 1 000 μg/kg, liegen, wobei diese in Einzeldosen verabreicht werden kann, z. B. 1 - bis 4mal am Tag. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine beliebige, geeignete Art und Weise zur Anwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft rezeptiert werden; die Erfindung schließt deshalb innerhalb ihres Schutzumfanges Zusammensetzungen ein, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung bestehen, die zur Verwendung in der Landwirtschaft oder im Gartenbau angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen schließen trockne und flüssige Typen ein, z.B. Stäubepulver einschließlich Grundlagen für Stäubepulver oder Konzentrate, Puder, einschließlich löslicher oder benetzbarer Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulate und dispergierbarer Granulate, Pellets, fließfähige Produkte, Emulsionen wie verdünnte Emulsionen oder emulgierfähige Konzentrate, Tauchbäder wie Wurzelbeizen oder Saatgutbeizmittel, Saatgutbeizmittel, Saatgutpellets, ölige Konzentrate, ölige Lösungen, Injektionsmittel, z.B. Stamminjektionsmittel, Spritzmittel, Räuchermittel und Nebelmittel.

Im allgemeinen enthalten diese Zusammensetzungen die Verbindung zusammen mit einem geeigneten Trägermittel oder Verdünnungsmittel. Derartige Trägermittel können flüssig oder fest sein und so ausgelegt, um die Anwendung der Verbindung entweder durch ihre Verteilung auf den Ort, wo sie angewendet werden soll oder durch das Zur-Verfügung-Stellen einer Zusammensetzung, die durch den Anwender in eine dispergierbare Präparation umgesetzt wird, zu erleichtern. Derartige Zusammensetzungen sind nach dem Stand der Technik bekannt und können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, z. B.

durch Abmischung und/oder Vermählen des/der aktiven Bestandteil(s/e) zusammen mit dem Trägermittel oder Verdünnungsmittel, z. B. festem Trägermittel, Lösungsmittel oder oberflächenaktivem Mittel.

Geeignete feste Trägermittel, die in Zusammensetzungen wie Stäubemitteln, Granulaten und Pulvern verwendet werden können, können unter den folgenden ausgewählt werden: natürliche mineralische Füllstoffe wie Diatomit, Talkum, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit. In die Zusammensetzungen können hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse absorbierende Polymere, wenn es gewünscht wird, mit eingearbeitet werden. Verwendbare granulierte adsorptive Trägermittel können porös (z. B. Bimsstein, gemahlene Ziegel, Sepiolit oder Bentonit) oder nicht porös (z. B. Calcit oder Sand) sein. Geeignete vorgranulierte Materialien, die verwendet werden können und die organischer oder anorganischer Natur s-.in können, sind unter anderen Dolomit und gemahlene Pflanzenreste.

Geeignete Lösungsmittel, die als Trägermittel oder /erdünnungsmiitel verwendet werden können, sind u.a. aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder deren Ether, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle und Wasser. In den Zusammensetzungen können übliche nicht ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, z.B. ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzensulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate polymerer Phenole, die gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften auKveisen, entweder für sich oder in Kombinationen eingesetzt werden.

Stabilisatoren, Miitel zur Verhinderung des Zusammenbackens, Antischaummittel, Mittel zurr. Einstellen der Viskosität, Bindemittel und Klebstoffe, Lichtstabilisatoren sowie Düngemittel, Appetitanreger oder andere aktive Stoffe können bei Bedarf in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Abmischungen mit anderen Insektiziden, Acariziden und Nematiciden rezeptiert werden.

In den Zusammensetzungen beträgt die Konzentration an aktivem Bestandteil im allgemeinen zwischen 0,01 und 99% und bevorzugter zwischen 0,01 und40Gew.-%.

Handeisprodukte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden müssen, z. B. auf solche zwischen 0,001 und 0,0001 Gew.-%, wenn sie angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die weiter unten diskutiert werden. In einigen dieser Verfahren kann es notwendig sein, die Hydroxylgruppe in der 5Stellung des Ausgangsstoffes vor Durchführung der beschriebenen Umsetzung zu schützen. In solchen Fällen kann es dann notwendig werden, die gleiche Hydroxylgruppe vor der Schutzgruppe abzuspalten, sobald die Umsetzung abgelaufen ist, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Es können übliche Verfahren zum Schutz und zur Abspaltung von Schutzgruppen verwendet werden, z. B. jene, die in den bereits genannten Büchern von Greene und McOmie beschrieben worden sind.

So kann ζ. B. eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe durch basische Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrigem Alkohol, abgespalten werden. Acetalgruppen wie Tetrahydropyranylgruppen können z.B. durch saure Hydrolyse (unter Verwendung einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder eine verdünnte Mineralsäure) abgespalten werden. Silylgruppen können unter Verwendung von Fluoridionen (z.B. aus einem Tetraalkylammoniumlluorid wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Fluorwasserstoff in wäßrigem Acetonitril oder eine Säure wie p-Toluensulfonsäure (z. B. in Methanol) abgespalten werden. Arylmethylgruppen können durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure (z. B. Bortrifluorid-etherat) in Gegenwart eines Thiols (ζ. B. Ethanthiol) in einen geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan z. B. bei Zimmertemperatur abgespalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Reihe von Verfahren hergestellt werden, die im folgenden beschrieben werden wobei R, R' und R² wie in dt.r allgemeinen Formel (I) definiert sind, wenn es nicht anders angegeben wird. In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, das d^rin besteht, eine Verbindung der Formel (II)

(II)

in der OR² eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Reagens umzusetzen, das in der Lage ist, die 23-Hydroxylgruppe zu alkylieren und anschließend von der Gruppe in der 5-Position die Schutzgruppe abzuspalten, wenn eine Verbindung der Formel (I), in der OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet, gewünscht wird.

Die O-Alkylierung kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Reagens der Formel RY (worin Y eine abspaltbare Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe wie eine Me&yloxy- oder Tosyloxygruppe oder eine Halogenalkanoyloxygruppe wie eine Dichloracetoxygruppe bedeutet) durchgeführt werden.

Diose Umsetzung kann dadurch ausgeführt werden, daf eine Verbindung der Formel (II) zunächst unter Verwendung z. B. eines Grignard-Reagenzes wie einem Methylmagneiiiumhaloi;enid, z. B. Methylmagnesiumiodid, oder durch Verwendung eines Trialkylsilylmagnesiumhalogenids, ι. B. Trimelhylsilylmagnesiumchlorid, und anschließend mit einem Reagens RY umgesetzt wird. Alternativ dazu kann die Reaktion in Gegenwart eines Silbersalzes wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Gemischen davon durchgeführt werden, wobei dieses System dann besonders geeignet ist, wenn eine Ö-Alkylierung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (z. B. Ethyliodid) durchgeführt wird.

Die O-Alkylierung kann gut in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether, durchgeführt werden.

Weiterhin kann die O-Alkylierung durch Umsei zunn einer Verbindung der Formel (II) mit einem Trialkyloxoniumtetrafluoroborat,

z. B. Triethyloxoniumtetrafluoroborat, durchg aführt werden. Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, 7. B. Methylenchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), einem Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Calciumcarbonat) oder einem tertiären Amin wie Hünigs Base (N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin) durchgeführt. Die Zwischenprodukte der Formel (II) sind neue Verbindungen.

Die Zwischenprodukte der Formel (II) können aus Verbindungen der Formel (III)

(III)

worin OR² eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, daß geeignete Verfahren zur Epimerisierung der 23-Hydroxylgruppe angewendet werden. So kann z. B, eine Verbindung der Formel (III) mit p-Nitrobenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzen, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der Formel (IV)

CH

(IV)

worin OR² eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, erhalten wird. Die Abspaltung der p-Nitrobenzoylgruppe unter basischen Bedingungen, z. B. unter Verwendung wäßriger Natronlauge, ergibt die gewünschten Zwischenprodukte der Formel (II)

Nach einem anderen Verfahren können Verbindungen der Forme! (I) durch Umsetzungen anderer Verbindungen der Formel (I) erhalten werden. So kann eine Verbindung der Formel (I), in der -OR² eine Hydroxylgruppe darstellt in eine Verbindung der Formel (I), in der -OR² eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt, umgesetzt werden, indem erstere mit einem Reagens umgesetzt wird, das dazu dient, die Gruppe R² einzuführen. Diese Umsetzung ist im allgemeinen eine Acylierung, Formylierung, Sulfonylierung, Veretherung, Silylierung oder Acetalisierung, z. B. unter Verwendung der Reaktionspartner und Bedingungen, die weiter unten für die Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (III) beschrieben werden

Verbindungen der Formel (III) können aus Verbindungen der Formel (V)

OB

CB

(V)

OB

unter Anwendung bekannter Acylierungs-, Formylierungs-, Sulfonylierungs-, Veretherung-, Silylierungs- oder Acetalisierungsverfahren hergestellt werden.

So kann die Acylierung ζ. B. unter Verwendung eines Acylierungsmittels wie einer Säure der Formel R³COOH oder eines reaktiven Derivates davon wie einem Halogenid (2. B. einem Säurechlorid), Anhydrid oder einem aktivierten Ester oder einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure R³OCOOH oder einer Thiocarbonsäure R³OCSOH durchgeführt werden.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden und Anhydriden können gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin, Dimethy!anilin oder Pyridin), anorganischen Basen (z. B.

Calciumcarbonatoder Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie den niederen 1,2-Alkylenoxiden (z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), die den Halogenwasserstoff zu binden vermögen, der während der Acylierungsreaktion in Freiheit gesetzt wird, durchgeführt werden. Acylierungen unter Verwendung von Säuren werden am besten in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. einem Carbodiimid wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol oder einem Isoxazoliumsalz wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-perchlorat, durchgeführt.

Ein aktivierter Ester kann am bequemsten in situ hergestellt werden, wobei z. B. 1-Hydroxybenztriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie es oben ienannt worden ist, verwendet wird. Alternativ dazu kann der aktivierte Ester vorher hergestellt werden.

Die Acylierung kann in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Reaktionsmedium am besten bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis -100⁰C, z. B. von -10° bis +5O⁰C, durchgeführt werden.

Formylierungen können unter Verwendung eines aktivierten Derivates der Ameisensäure, z. B. N-Formyl-imidazol oder Ameisensäureanhydrid, unter Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt v/erden. Sulfonylierungen können mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure R⁵SO₃H, wie einem Sulfonylhalogenid, z. B. einem Chlorid R⁵SO₂CI, durchgeführt werden.

Die Sulfonylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie es oben beschrieben worden ist, durchgeführt.

Veretherungen können unter Verwendung eines Reagenzes der Formel R⁴Y (worin R⁴ und Y wie bereits definiert sind) durchgeführt werden. Diese Umsetzungen können nach der 0-Alkylierungsmethode ausgeführt werden, die weiter oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereits beschrieben worden ist. Acetalisierungen können durch Umsetzung mit einem cyclischen oder acyclischen Vinylether durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist besonders zur Herstellung von Tetrahydropyranylethern bei Verwendung von Dihydropyran als Reaktionspartner oder zur Herstellung von 1 -Alkoxyalkylethern wie 1-Ethoxyalkylethern unter Verwendung von Alkylvinylethern als Reaktionspartner geeignet. Die Umsetzung wird erwünschtermaßen in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator, z.B. Piner Mineralsäure wie Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluensulfonsäure in einem nicht-hydroxylischen, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt.

Lösungsmittel, die bei den oben genannten Umsetzungen verwendet werden können, sind u. a. Ketone (z. B. Aceton), Amide (z. B.

Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-C imethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), Ether (z. B. cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dicxan, und acyclische Ether wie Dimethoxyethar oder Diethylether), Nitrile (z.B. Acetonitril), Kohlenwasserstoffe wie halog^nierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methyleiichlo'id) und Ester wie Essigsäureethylester sowie Gemische von zwei oder mehroren dieser Lösungsmitte!.

Silylierungen können durch Umsetzung mit einem Silylhalogenid (z. B. einem Chlorsilan) vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (III), in denen OR² eine Methoxygruppe darstellt, und Verbindur.yen der Formel (V) können durch die Fermentations- und li;olationsmethoden hergestellt werden, dif in der GB-PS 2166436A beschrieben worden sind.

Das Zwischenprodukt Antibiotikum S 541, die Verbindung der Formel (V.' in der R¹ eine Isopropylgruppe de rstellt, wird hierin im folgenden als „Faktor A" bezeichnet.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele weiter erläutert. Alle Temperaturen werden in ⁰C angegeben.

Präparation 1:5-Tert-butyldimethylsilyloxy-Faktor A

250mg Faktor A und 163mg Imidazolin 10ml trockenem Dimethylformamid werden mit 197 mg t-Butyldimethylsi!ylchlorid versetzt. Diese Lösung wurde 2 Stunden gerührt und in kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde sorgfältig mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan: Aceton 10:1 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (235mg); δ (CDCI₃) enthält 0.13 (s.6H), 0.80 (d6,3H), 0.92 (s. 9H), 0.96 (d6,3H), 1.00 (d6,3H), 1.03 (d6,3H), 153 (s. 3H), 1.60(s.3H),1.80(s.3H),3.37(m,1H),3.56(d10₍1H),3.64(m,1H),3.75(d10,1H),und4.43(d5,1H);m/zenthält726,708,691,651, 633,466,448,354,314, 297,265, 247, 219 und 151.

Präparation 2: Faktor A-5-butyldimethylsilylether-23-epi-p-nitrobenzoat

10,96g Triphenylphosphin und 6,99g p-Nitrobenzoesäure wurde unter Rühren zu einer Lösung von 3,042g Faktor A-5-tbutyldimethylsilyiether in 30 ml Benzen unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Innerhalb einer Stunde wurde eine Lösung von 6,58ml Diethyl-azodicarboxylat in 10ml Benzen tropfenweise zugesetzt und dies la Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurdo dann abgedampft und der F.ückstand durch eine Säule gegeben (300g Kieselgel Merck 9285), wobei mit Essigsäureethylester.Petrolether 1:4 eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und durch Chromatographie gereinigt (250g Kieselgel Merck 9385).

Durch Elution mit Essic|säureethylester:Petrolether 1:9 wurde die Titelverbindung al > weißer Schaum erhalten (1,344g); X_max (EtOH)244,4nm(ε = 41,800); v_max (CHBr₃)3540,3450(OH), 1720(COOR), 1528,1350(NO₂),996crrT' (C-O); δ(CDCI₃)enthältO.10 (6H, s), 0.74 (3H, d, J 7Hz), 0.88 (9H, s), 3.76 (1 H, d, j 5Hz), 4.39 (1 H, m), 5.1-5.5 (4H, m), 8.14 (2H, d, J 9Hz), 8.24 (2H, d, J 9Hz).

Präparation 3: 23-Epi-hydroxy-Faktor A-5-t-butyldimethylsilylether

1,58ml 1 M /äßrige Natronlauge wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung aus 1,32g Faktor A-5-tbutyldimethylsilylether-23-epi-p-nitrobenzoatin 15ml Methanol und 15ml Dioxanbei O⁰C zugegeben. Nach 2,75 Stunden bei 0⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 3mal 250 ml Wasser und 250 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 120g Kieselgel Merck9385 gereinigt. Die Elution mit EssigsäureethylestenPetrolether 1:4 auf 1:3 ergab 985mg der Titelverbindung als weißen Schaum; A_max243,8nm (ε28400); i-_max (CHBr₃) 3600,3460 (OH), 1708 (CCOR), 992cm"¹ (C-O); 0(CDCI₃) enthält 0.14 (6H, s) 0.94 (9H, s), 3.70 (1 H, t, J 8Hz), 3.80 (1 H, d, J 5Hz), 4.43 (1 H, m), 5.2-5.4 (3H, m).

Beispiel 1: 23-Epi-ethoxy-Faktor A-5-t-butyldimethylsllylether

1,T.\ ml einer 1 M Triethyloxonium-tetrafluoroboratlösung in Dichlormethan wurden unter Rühren zu einem Gemisch aus 250 mg 23-l:pi-hydroxy-Faktor A-5-t-butyldimethylsilylether und 172 mg Calciumcarbonat in 5ml trockenem Dichlormethan unter Stickstoff atmosphäre gegeben. Nacn 60 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ess.igsäureethylester verdünnt, mit 50ml 2M Salzsäure, 50ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 40 g Kieselgei Merck 9385 gereinigt. Durch Elution mit EssigsäureethylestenPetrolether 1:9 wurden 64mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten; X_max (EtOH) 244.4nm (ε = 29000); i-_max (CHBr₃) 3540,3450 (OH), 1706 (CCOR), 990crrT' (C-O); δ (COCIj) enthält folgende Werte: 0.13 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.16 (3H, q, J 7Hz), 3.2-3,7 (6H, m), 3.80 (1H, d, J 5Hz), 4.42 (1H, m), 5.2-5.5 (3H,m).

Beispiel 2: 23-Epi-ethoxy-Faktor A

30mg p-Toluensul(onsäure-monohydrat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 52 mg 23-Epi-ethoxy-Faktor A-5-tb Jtyldimethylsilylfither in 3ml Methanol gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reektionsgemisch mit 50ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 50ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 50ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lesungsmitte, wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 15g Kieselgel (Merck 9385) gereinigt. Durch Elution mit Essigsäureethylester.Petrolether 1:3 wurde die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten (42 mg); A_max (EtOH) 244.4nm (ε = 28800), v._nax (CHBr₃) 3540,3460 (OH), 1708 (COOR), 99Oc-' (C-O), δ (CDCI₃) enthält folgende Werte: 1.18 (3 H, t, J Hz), 3.96 (1 H, d, J 6Hz), 3.2-3.7 (6H, m), 4.29 (1 H, t. J 6Hz), 5.3-5.5 (3 H, m).

Die folgende Zusammenstellung weist Beispiele für Rezepturen entsprechend der Erfindung auf. Der Begriff „aktiver Bestandteil", wie er hierin im folgenden verwendet wird, bezeichnet eine erfindungsgemäße Verbindung.

Mehrfachdosierti) parenteiale Injektion	Gew.-/Vol.-%	Bereich
Beispiel 1	2,0	0,1-6,0 w/v
	1,0
Aktiver Bestandteil	10,0
Benzylalkohol	50,0
Polysorbate80	auf 100,0
Glycerolformal
Wasser für Injektionen

Man löse den aktiven Bestandteil im Polysorbate 80 und Glycerolformal. Dazu füge man den Benzylalkohol und fülle mit Wasser die Injektion auf das gewünschte Volumen auf. Das Produkt sterilisiere man dann mit üblichen Methoden, z.B. Sterilfiltration oder durch Erhitzen im Autoclaven, und verpacke dann aseptisch.

Beispiel 2

Gew.-/Vol.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 4,0 0,1-7,5% W/v

Benzylalkohol 2,0

Glyceroltriacetat 30,0

Propylenglykol auf 100,0

Man löse den aktiven Elestandteil im Benzylalkohol und Glyceroltriacetat. Dazu füge man das Propylenglykol und fülle auf das gewünschto Volumen auf. Das Produkt sterilisiere man durch übliche pharmazeutische Methoden, z. B. Sterilfiltration, und verpacke es aseptisch.

Beispiel 3

% Bereich

Aktiver Bestandteil 2,0w/v 0,1-7,5w/v

Ethanol 36,0v/v

Nichtionisches oberflächenaktives Mittel 10,0w/v z. B. Synperonic

PEL44^X|

Propylenglykol auf 100,0

Man löse den aktiven bestandteil im Ethanol und oberflächenaktiven Mittel und fülle auf das gewünschte Volumen auf. Man sterilisiere das Produkt durch übliche pharmazeutische Verfahren, z. B. Sterilfiltration, und verpacke es aseptisch.

Beispiel 4

% Bereich

Aktiver Bestandteil 2,0w/v 0,1-3,0%w/v

nichtionisches, oberflächenaktives Mittel 2,0 w/v z.B. Synperonic

PEF68^X)

Benzylalkohol 1,0w/v

Miglyol 840^xx) 16,0 v/v

Wasser für Injektionen auf 100,0

Man löse den aktiven Bestandteil im Miglyol 840. Das nichtionische, oberflächenaktive Mittel und der Benzylalkohol werden in möglichst wenig Wasser gelöst. Man stelle die Emulsion dadurch her, daß die ölige Lösung zu der wäßrigen Lösung unter Homogenisierung mittels üblicher Techniken zugegeben wird. Man fülle auf das gewünschte Volumen auf. Man führe die Herstellung und die anschließende Verpackung ase( tisch durch.

Aerosolspray

%w/v Bereich

Aktiver Be3t?"dteil 0,1 0,01-2,0 w/w

Trichlorethan 29,9

Trichlorfluormethan 35,0

Dichlordifluormethan 35,0

Man mische den aktiven Bestandteil mit dem Trichlorethan und fülle in den Aerosolbehälter. Man spüle den Kopfraum mit dem gasförmigen Treibmittel und bringe das Ventil in seine Position. Man fülle das benötigte Gewicht an flüssigem Treibmittel unter Druck durch das Ventil. Man rüste mit Ventilknopf und Staubkappe aus.

Tabletten

Herstellungsverfahren: Feuchtgranulation

Aktiver Bestandteil 250,0 mg

Magnesiumstearat 4,5 mg

Maisstärke 22,5 mg

Stärkeglykolat, Na-salz 9,0 mg

Natriumdodecylsulfat 4,5 mg

Mikrokristalline Cellulose bis zum Kerngewicht der Tablette von

450 mg

Man füge eine ausreichende Menge einer 10%igen Stärkepaste zu dem aktiven Bestandteil, um eine geeignete feuchte Masse zur Granulierung zu erhalten. Man stelle die Granulate her und trockne, wobei ein Sichter oder ein Fließbett-Trockner verwendet wird. Man siehe durch ein Sieb, für die verbleibenden Bestandteile hinzu und verpresse in Tabletten. Wenn es gewünscht wird, beschichte man die Tabletten mit einem Film, wobei Hydroxypropylmethylcellulose oder ein ähnliches, filmbildendes Material verwendet wird und entweder ein wäßriges oder nichtwäßriges Lösungsmittelsystem verwendet wird. Ein Weichmacher und geeignete Farbstoffe können in die filmbildende Lösung eingearbeitet werden.

Tabletten zur Verwendung im Veterinärwesen für kleine oder Haustiere Herstellungsverfahren: Trockengranulation

Aktiver Bestandteil 50,0 mg

Magnesiumstearat 7,5 mg

Mikrokristalline Cellulose bis zu einem Kerngewicht der Tablette von

75,0 mg

x) Handelsmarke der ICI,

x.x) Handelsmarke der Dynamt Nobel

Oralss Spülmittel für die Veterinärmedizin

%w/v Bereich

Aktiver Bestandteil 0,35 0,01-2 %w/v

Polysorbato85 5,0

Benzylalkohol 3,0

Propylenglykol 30,0

Phosphatpuffer wie pH 6,0-6,5

Wasser auf 100,0

Man löse den aktiven Bestandteil im Polysobate 85, Benzylalkohol und Propylenglykol. Man füge einen Teil des Wassers hinzu und stelle den pH-Wert mit dem Phosphatpuffer auf 6,0 bis 6,5 ein, wenn es notwendig ist. Man fülle auf das endgültige Volumen mit Wasser auf. Man fülle das Frodukt in die Behältnisse für das Spülmittel.

Orale Paste für das Veterinärwesen

Gew.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 4,0 1-20Gew.-%

Natriumsaccharinat 2,5

Polysorbate85 3,0

Aluminiumdistearat 5,0

Fraktioniertes Kokosnußöl auf 100,0

Man dispergiere das Aluminiumdistearat im fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbate 85 durch Erwärmen. Man kühle wieder auf Zimmertemperatur ab und dispergiere das Natriumsaccharinat im öligen Trägermittel. Man dispergiere den aktiven Bestandteil in dieser Grundlage. Danach fülle man in Plastespritzen ab.

Granulate für die Verabreichung mit dem Futter in der Veterinärmedizin

Gew.-% Bereich

Aktiver Bestandteil 2,5 0,05-5 Gew.-%

Calciumsulfat-hemihydrat auf 100,0

Man vermische den aktiven Bestandteil mit dem Calciumsulfat. Daraus stelle man mit Hilfe des Feuchtgranulierverfahrens ein Granulat her. Unter Verwendung eines Sichters oder eines Fließbett-Trockners wird getrocknet. Man fülle in geeignete Behältnisse ab.

Gießmittel für die Veterinärmedizin

%w/v Bereich

Aktiver Bestandteil 2,0 0,1bis30%

Dimethylsulfoxid 10,0

Methylisobutylketon 30,0

Propylenglykol (und Pigment) auf 100,0

Man löse den aktiven Bestandteil im Dimethylsulfoxid und im Isobutylmethylketon. Man füge das Pigment hinzu und fülle auf das gewünschte Volumen mit Propylenglykol auf. Man fülle dann in die Gießmittel-Behälter ab.

Emulgierfähiges Konzentrat

Aktiver Bestandteil 50 g

Anionischer Emulgator 40 g (z. 8. Phenylsulfonat CALX)

Nichtionischer Emulgator 60 g (z. B. Synperonic NP13)"

Aromatisches Lösungsmittel auf 1 l(z. B. SolvessolOO)

Man mische alle Bestandteile und rühre, bis sich alles gelöst hat.

Granulate

a) Aktiver Bestandteil 5Cg Baumharz 40g

Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg (z. B. Agsorb100A)

b) Aktiver Bestandteil 50 g Synperonic NP13^X 40g

Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1kg

Man löse alle Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, und füge diese Lösung zu dem Granulat in einem Trommelmischer hinzu. Anschließend trockne man, um das Lösungsmittel zu entfernen.

x) Handelsmarke der ICI

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

   OR

   CH

   (D

   CH,