JPS62226984A - マクロライド抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗生物化合物およびその製法に関するも
のであゐ。

英国特許明細書第２１６６４６６Ａ号において、本発明
者等は、新規なストレプトミセス菌種の醗酵生産物から
単離することのできる抗生物質５５４１の製造について
記載した。

本発明者等は、更に、抗生物質５５４１の化学的修飾に
よって製造することのできる抗生物活性を有する化合物
群を見出した。本発明の新規な化合物は抗生物活性を有
しそして（または）他の活性化合物の製造における中間
体として使用することができる。

このように、−見地においては、本発明は。

特に式（１） の化合物およびその塩を提供する。

上記式中　Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル基
を示し、Ｒ２は水素原子または基０Ｒ５（式中ＯＲ５は
ヒドロキシル基または２５個までの炭素原子を有する置
換されたヒト゛ロキシル基である）を示しそしてＲ３は
水素原子を示すかまたはＲ２およびＲ６はそれらが結合
している炭素原子と一緒になって〉０＝０、）Ｏ＝ＯＨ
２または）Ｏ＝ＮＯＲ７（式中Ｒ７は水素原子、ｃ１〜
８アルキル基または０３〜８アルケニル基を示しそして
基）Ｏ−ＮＯＲ７はＥ配置にある）を示しそしてＯＲ４
は前述したような基ＯＲ５を示しそしてＲ６は水素原子
またはＣ１〜４アルカノイル基例えばアセチル基を示す
。

式（Ｉ）の化合物が中間体として使用される場合は、基
Ｒ２および一０’Ｒ４の一方または両者はしばしば保護
されたヒドロキシ基でありそして本発明は特にこのよう
な保護された化合物を包含する。

式（１）の化合物の基Ｒ２またはＯＲ４が保護されたヒ
ドロキシル基であＺ）場合は、これらは同じかまたは異
なっておりそして例えばアシロキシ基〔例えば式−００
０Ｒ８、−０００２Ｒ８’Ｊたは−ＱＣ！５ＯＲ８（式
中Ｒ８は脂肪族基、芳香脂肪族基または芳香族基例えば
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
アラルキルまたはアリール基である）の基〕、ホルミル
基、基−０Ｒ９（式中Ｒ９はＲ８について上述した通シ
でおる）、基−０８０２ＲＩ　Ｄ（式中Ｒ１０は０１〜
４アルキルまたは０６〜１０アリール基である）、シリ
ルオキシ基、環状または非環状アセタールオキシ基、基
０００（ＯＨ２）ｎＯ０２Ｒ１１（式中Ｒ１１は水素原
子またはＲ８に対して上述したような基であシそしてｎ
は０．１または２である）または基００ＯＮＲ１２Ｒ１
５（式中Ｒ１２およびＲｌＢはそれぞれ独立して水素原
子または０１〜４アルキル基例えばメチルを示す）でお
る。

Ｒ８またはＲ９がアルキル基である場合は、それらは例
えばＣ１−８アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル％　１−ブチル、ｔ
−ブチルまたはｎ−ヘプチルでおってそしてアルキル基
は置換されていてもよい。Ｒ８が置換されたアルキル基
である場合は、それは例えば１またはそれ以上の例えば
２または３のハロゲン原子（例えば塩素または臭素原子
）、またはカルボキシ、Ｏ１〜４アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ）、フェノキシまたはシリルオキシ基
によって置換され得る。Ｒ９が置換されたアルキル基で
ある場合は、それはシクロアルキル例えばシクロプロピ
ル基で置換され得る。

Ｒ８またはＲ９がアルケニルまたはアルキニル基である
場合は、それらは例えば０２〜８アルケニル例えばアリ
ルまたは０２〜８アルキニル基である。

Ｒ８またはＲ９がシクロアルキル基である場合は、それ
らは例えば０３〜１２シクロアルキル例えば０３〜７シ
クロアルキル例えばシクロペンチル基であ石。

ＨＥＩ−１′たはＲ９がアラルキル基である場合は、そ
れらは好適にはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有
しそしてアリール基は炭素環状また複素環状であシそし
て好適には４〜１５個の炭素原子を有し、例えばフェニ
ルである。このような基の例は７工ンＣ１〜６アルキル
例工ばベンジル基を包含する。

Ｈ８−１たはＲ９がアリール基である場合は、それらは
炭素環状または複素環状であシそして好適には４〜１５
個の炭素原子を有しそして例えばフェニル基である。

Ｒ２または一０Ｒ４が基−０Ｅ１０２Ｒ１０である場合
は、それは例えばメチルスルホニルオキシまたはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基でアル。

Ｒ２または一〇Ｒ４が環状アセタールオキシ基を示す場
合は、それは例えば５〜７個の環員を有しそして例えば
テトラヒドロピラニルオキシ基である。

Ｒ２または一０Ｒ４がシリルオキシ基を示す場合または
Ｒ８がシリルオキシ置換分を含有する場合ハ、シリル基
はアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル
、アラルキル、アリールおよびアリールオキシ基から選
択された同じまたは異なる３個の基を有することができ
る。このような基は　Ｒ８について前述した通りであシ
そして竹に、メチル、ｔ−ブチルおよびフェニル基を包
含する。このようなシリルオキシ基の特定の例は、トリ
メチルシリルオキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシである。

Ｒ２またはＯＲ４が基０ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１１
を示す場合は、それは例えば基０００ＣＯ２Ｒ”または
ｏａｏａＨ２ａＨ＋ｏｏ２Ｒ１１（式中Ｒ１１は水素原
子または０１〜４アルキル（例えばメチルまたはエチル
）基である）でちる。

式（１）の化合物のＲ７が０１〜Ｂアルキル基である場
合は、それは例えばメチル、エチル％ｎ−プロピル、１
−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチル基であシそ
して好適にはメチル基である。

Ｒ７が０３〜８アルケニル基である場合は、それは例え
ばアリル基である。

酸性基を含有する弐〇）の化合物と形成し得る塩は、ナ
トリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包
含する。

式（Ｉ）の化合物において、基Ｒ１は好適にはインゾロ
ビル基である。

基Ｒ２は好適には水素原子またはヒドロキシ基または式
−ｏｃｏｎＢ　（式中Ｒ８は場合によっては０１〜４ア
ルコキシ基で置換されていてもよい０１〜８アルキル基
でおる）の基、−０００２１”　（式中Ｒ８は場合によ
っては１〜３個のハロゲン原子によって置換されていて
もよい０１〜８アルキル基例えばトリクロロエチルであ
る）、−０００００２Ｈ，−ＣＨ９（式％式％ アリルまたはシクロプロピルメチル基である）、基００
ＯＮＲ１２Ｒ１３（式中Ｒ１２オよびＲ１５はそれぞれ
独立して水素原子またはメチル基を示す）であるかまた
は　Ｒ５と一緒になってそれらが結合している炭素原子
とともに）Ｏ−０、〉ｃ−ＯＨ２または）Ｏ＝Ｎ　ＯＯ
Ｈ５基を示すものである。特に　Ｒ２は好適には、水素
原子またはエトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル
メトキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、インプチリオ
ノキシｔｉはシクロプロパンカルボニルオキシ基である
かまたはＲ３と一緒になってそれらが結合している炭素
原子とともに＞ｃ−ｏ　、　＞ｃ＝ａｕ２または＞ｃ−
ＮＯＯＨ５基を示すものである。

式（１）の化合物の基−０Ｒ４は、好適には、ヒドロキ
シ、メトキシ、アセトキシまたはメチルオキシカルボニ
ルオキシ基である。

本発明の重要な活性化合物は、　Ｒ１がインプロピル基
であり　Ｒ２がヒドロキシルまたはアセトキシ基であｐ
、Ｒ５が水素原子でおり、ＯＲ４がヒドロキシまたはア
セトキシ基でｓｂそしてＲ６が水素原子またはアセチル
基である弐〇）の化合物でおる。

本発明の特に重要な活性化合物は、Ｒ１がイソプロピル
基でｈｂ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、ＯＲ４が
アセトキシ基でｓｂそしてＲ６が水素原子である式（１
）の化合物である。

前述したように、本発明の化合物は、抗生物質としてお
よび（または）他の活性化合物の製造における中間体と
して使用することができる。

本発明の化合物を中間体として使用する場合は、Ｒ２お
よび（または）−ＯＲ４基は保護されたヒドロキシル基
であり得る。理解されるように、このような基は更に反
応の位置を避けるために最小の官能性を有しなければ力
らないそして選択的にそれからヒドロキシル基を再生す
ることが可能でなければなう危い。保護されたヒドロキ
シル基の例は公知であシそして例えばチオドラＷ、グリ
ーンによってパ有機合成における保護ｉ”（１９８１年
ニューヨークのウイレーインターサイアンス）および、
Ｔ、Ｆ、Ｗ、マックオミエによってパ有機化学における
保護基”（１９７３年ロンドンのプレナムプレス）に記
載されている。

Ｒ２およびＯＲ４保護されたヒドロキシ基の例は、フェ
ノキシアセトキシ、シリルオキシアセトキシ（例えばト
リメチルシリルオキシアセトキシおよびｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシアセトキシ）およびシリルオキシ例え
ばトリメチルシリルオキシおよびｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシを包含する。このような基を含有する本発明
の化合物は、主として中間体として使用される。アセト
キシのような他の基は保護されたヒドロキシル基として
役立つけれども、また最終活性化合物中に存在させるこ
とができる。

中間体として有用である本発明の他の活性な化合物は、
Ｒ２が一０００００２Ｈ基である式（Ｉ）の化合物であ
る。

本発明の化合物は、抗生物活性例えば線虫に対する駆虫
活性そして特に抗内部蚕生生物および（ｔたは）抗外部
寄生生物活性を有す。

それ故に、本発明の化合物は、内部寄生生物および（ま
たは）外部寄生生物に感染した動物および人の治似に使
用される。

外部寄生生物および内部寄生生物は、人および種々な動
物に感染しそして特に豚、羊、牛、やぎおよび尿素（例
えばにわとりおよび七面鳥）のような飼養場動物、馬、
うさき、狩猟鳥、かごに入れて飼う鳥および犬、猫、モ
ルモット、ジャービルおよびハムスターのような家内動
物に広く行きわたっている。電番類の寄生虫感染、貧血
への誘導栄養失調および体重損失は、世界を通じて経済
的損失の大なる原因である。

このよう外勤物および（または）人に感染する内部寄生
生物の属の例は、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏ
ｍａ）、アスカリジア（Ａｅｃａｒｌｉａ）、アスカリ
ス（Ａｅｃａｒｉθ）％アスピクラリス（Ａｓｐｉｏｕ
−１ａｒｉｓ）、プルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、ブノスト
マム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）、カピラリア（Ｏａｐｉ
ｌｌａｒｉａ）　、チャペルチア（ａｈａｂｅｒｔｔａ
）、クーはリア（Ｏｏｏｐｅｒｉａ）　。

ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）　、シ
ロフィシリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）　、　　Ｙ５
クンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）、エンテロビウ
ス（Ｋｎｔｅｒｏｂｉｕθ）、ハエモンチュス（Ｈａｅ
ｍｏｎｃｈｕｓ）、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｅ）
、ロア（Ｌｏａ）、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ）、ネ
マトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）、ネマトスピ
ロイデス（Ｎｅｍａｔｏ−ｓｐｉｒｏｌｅｓ）（Ｈｅｌ
ｉｇｏｍｏｒｏｌｄｅｓ　）、ニポストロンギルス、ｉ
（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、オエソファゴ
ストマム（Ｏｅｅｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）　、オン
コセルカ（ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、オステルタジア（
ＯＳｔθｒｔａｇｉａ）　ｓオキシラリス（Ｏｘｙｕｒ
ｉ日）、ノ々ラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）　、
ストロンギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、ストロ／ギ
ロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｌｅｓ）、シフアジア（
５ｙｐｈａｃ　ｉａ　）、トキサスカリス（Ｔｏｘａｓ
ｃａｒｉｓ）、トキソカ２（ＴＯＸＯＣＩＬｒａ）　　
、　　ト　　リ　　コ　ネ　マ　　（Ｔｒｉｃｈｏｎｅ
ｍａ）　　、　　ト　　リ　　コストロンギルス（Ｔｒ
ｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリチネラ（Ｔｒｉ
ｃｈｉｎｅｌｌａ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉ
ｓ）、トリオドントホルス（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏ
ｒｕｓ）、ランシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）および
ウオチェレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）である。

動物および（または）人に感染する外部寄生生物の例は
、かみつく昆虫、あおばえ、のみ、しらみ、だに、吸い
付く昆虫、だにおよび他の双翅類害虫のような節足外部
寄生生物である。

動物および（または）人に感染するこのような外部寄生
生物の属の例は、アンビロマ（Ａｍ−ｂｙｌｏｍｍａ）
、ブーフィルス（Ｂｏｏｐｈｉ’ｌｕｓ　）、コリオプ
テス（Ｃ！ｈｏｒｉｏｐｔｅｓ）、クリホアー（Ｏｕｌ
’１ｌｐｈｏｒｅ）、デモデツクス（Ｄｅｍｏｄｅｘ）
　、ダマリニア（Ｄａｍａｌｉ−ｎｉａ）、デルマドビ
ア（Ｄｅｒｍａｔｏ’ｂｉａ）、ガストロフィルス（（
）ａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）、ハエマドビア（Ｈａｅｍ
ａｔｏ’ｂｉａ）、ハエマトピヌス（Ｈａｅｍａｔｏｐ
ｉｎｕａ）　、　／’ｔエモフイサリス（Ｈａｅｍｏｐ
ｈｙｓａｌｉｓ）、ヒアロマ（Ｉｌｒｙａｌｏｍａ）、
ヒポデルマ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）、イキンデス（工ｘ
ｏｔ１．ｅ　ｓ　）、リノグナサス（Ｌｉｎｏｇｎａｔ
ｈｕｓ）　、ルシリア（Ｉｎａｉｌｉａ）、メロファグ
ス（Ｍｅ’ｌｏｐｈａｇｕｓ　）　、オニストラス（Ｏ
ｅａｔｒｕｓ）、オトビウス（Ｏｔｏｂｉｕｓ）、オト
デクテス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅａ）、プソレルガテス（Ｐ
８ｏｒｅｒｇａｔθＢ）、プソロプテス（Ｐｓｏｒｏｐ
ｔｅｓ　）、リピセファルス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌ
ｕｓ）、サルコプテス（ｓａｒｃｏｐｔｅｓ）　、スト
モキシス（ｓｔｏ−ｍｏｘｙｅ）およびタパナス（Ｔａ
ｂａｎｕｓ）である。

本発明の化合物は、試験管内および生体内において広範
囲な内部寄生生物および外部寄生虫物に対して有効であ
ることが判った。本発明の化合物の抗菌活性は１例えば
自由生活線虫例えばカエノルハビジチスエレガンス（Ｏ
ａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉａθｌｅｇａｎｓ）に対す
る化合物の活性によって証明することができる。特に、
本発明の化合物は、生体内においてネマトスピロイデス
ジュビウス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｌｅｓ　ｄｕｂｉ
ｕｓ）のような寄生線虫に対して活性である。

本発明の化合物は、また、例えばカンジダアルビカンス
（ＯａｎｃＬｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）およびカンジ
ダゲラブラタ（（３ａｎｄｉｄａ　ｇｌａｂｒａｔａ）
のようなカンジダ種の菌株に対するおよびサツカロミセ
スカールスベルゲンシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ
　ｃａｒｌｓｂｓｒｇｅｎｓｉｓ）のような酵母菌に対
する抗かび性物質としても使用される。

本発明の化合物は、また、農業、園芸、林業、公衆衛生
および貯蔵製品における昆虫、だにおよび線虫を撲滅す
るのにも使用される。土壌および穀類（例えば小麦、大
麦、とうもろこしおよび米）、綿、煙草、野菜、く例え
ば大豆）、果’ｊｌ！（例えばシんご、ぶどうおよび柑
橘類）ならびに根作物（例えばてんさい％焉鈴薯）を包
含する植物性作物の害虫を処理することができる。

このような害虫の具体的な例は、アフイスフエバエ（Ａ
ｐｈｉｓ　ｆａｂａｅ）、オーラコルサムサーキュムク
レクシウム（Ａｕｌａｃｏｒｔｈｕｍ　ｃｉ、ｒｃｕｍ
ｆｌｅｘｕｍ）、ミヅスペルシカエ（Ｍｙｚｕｏ　ｐθ
ｒθ１ｃａｅ）、ネホテテックスシンクチセプス（Ｎｅ
ｐｈｏｔθｔｔｉｘ　ｃｉｎｃｔｉｃθｐｓ）、ニルパ
ルパタルゲンス（Ｎｉｌｐａｒｖａｔａ　ｌｕｇｅｎｓ
）、パノニチュスウルミ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　ｕｌ
ｍｉ）　、ホロドンヒュムリ（Ｐｈｏｒｏａｏｎ　ｈｕ
ｍｕｌｉ）、フイロコプトルタオレイボラ（Ｐｈｙｌｌ
ｏｃｏｐｔｒｕｔａ　ｏｌｅｉｖｏｒａ）、テトラニチ
ュスウルチカエ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｕｒｔｉｃ
ａｅ）およびトリアロイロイデス（Ｔｒｉａｌｅｕｒｏ
ｉｃｌｅｓ　）属の種のような果実だにおよびあぶら虫
、アフエレンコイデス（Ａｐｈｅ１ｅｎｃｏｉ４ｅｓ　
）、グロボデラ（Ｇｌｏｂｏｄｅｒａ　）、ヘテロテラ
（ＥＩｅｔｅｒｏａｅｒａ）、メロイドギネ（Ｍｅ１ｏ
１ｏｇｙｎθ）およびパナグレルス（Ｐａｎａｇｒｅｌ
ｌｕｓ）属の種のような線虫ヘリオデス（Ｈｅ１１ｏｔ
ｈｉｓ）、プルテラ（ｐｌｕｔｅｌｌａ）９よびスポド
プテラ（ｓｐｏａｏｐｔｅｒａ）のような鱗翅類、アン
トツムスゲランジス（Ａｎｔｈｏｎｏｍｕｓ　ｇｒａｎ
ｄｉｓ）およびシトフィルスグラナリウス（ｓｉｔｏｐ
ｈｉｘｕｓ　ｇｒａｎａｒｉｕｓ）のような穀類そう虫
、トリポリウムカスタニウム（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｃ
ａｓｔａｎｅｕｍ）のような小麦粉につく小甲虫類、ム
スカドメスチカ（馳ｃａ　ｄｏｍｅｅｔｉｃａ）のよう
なはえ、はりあり、潜葉虫、ピアープシラ（Ｐｅａｒ　
ｐｓｙｌａ）、トリプスタバシ（Ｔｈｒｉｐｓｔａｂａ
ｃｉ）、ブラテラゲル’ｖ＝力（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｇ
ｅｒ−ｍａｎｉｃａ）およびはリプラネタアメリカナ（
Ｐθｒｉ−ｐｌａｎｅｔａ　ａｍｅｒｉｃａｎａ）のよ
うなあぶら虫およびエデスエジプチ（Ａθｄｅｓ　ａｓ
ｇｙｐｔｉ）のような蚊である。

それ故に、本発明によれば、抗生物剤として使用するこ
とのできる前述した式（Ｉ）の化合物が提供される。特
に、化合物は、内部寄生生物、外部寄生生物および（ま
たは）かびに感染した動物および人の治療におよび農業
、園芸または林業において昆虫、だにおよび線虫害虫を
撲滅するための殺虫剤として使用することができる。

化合物は、また、一般に、他の情況下例えは貯蔵、建物
または他の公衆場所または害虫の場所において害虫を撲
滅または抑制するための殺虫剤として使用することがで
きる。一般に、化合物は、宿主（動物または人または植
物）またはその場所または害虫それ自体に適用すること
ができる。

本発明の化合物は、：家畜ｔたは人の医薬に使用するだ
めに何れかの有利な方法で投与できるように処方するこ
とができる。そしてそれ故に、本発明は、その範囲内に
、家畜または人の医薬に使用するのに適した本発明の化
合物を含有する薬学的組成物を包含する。このような組
成物は１種またはそれ以上の担体または賦形剤の助けに
よって在来の方法で与えることができる。

本発明の組成物は、特に非経口的（乳胛内投与を包含す
る）、経口的、直１１Ｆ、的１局所的、移植的、眼的、
異的または性尿器的使用に対して処方された形態の組成
物を包含する。

本発明の化合物は、注射によって家畜寸たは人の医薬に
使用するために処方することができそしてもし必要なら
ば防腐剤を加えてアンプルまたは他の単位投与容器また
は多投与容器中の単位投与形態として与えることができ
る。注射用の組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸
濁液、溶液または乳濁液の形態になすことができそして
懸濁剤、安定剤、溶解剤および（または）分散剤のよう
な処方剤を含有することができる。またはこのようにす
る代りに、活性成分を、使用直前に適当なベヒクル例え
ば滅菌された発熱性物質を含有してい力い水で再構成す
ることのできる滅菌された粉末形態にすることができる
。油性ベヒクルは、多価アルコールおよびグリセロール
エステルのようなそのエステル、脂肪酸、落花生油また
は綿実油のような植物油、液状パラフィンのようガ鉱物
油およびエチルオレエートおよび他の同様か化合物を包
含する。

プロピレングリコールのような他のベヒクルもまた使用
することができる。

家畜医薬用の組成物は、また、持続性または急速に放出
する乳腺陶製剤として処方することができそして場合に
よっては濃化剤または懸濁剤例えば軟質または硬質パラ
フィン、みつろう、２１−ヒドロキシステアリン、水素
添加ヒマシ油、ステアリン酸アルミニウムまたはグリセ
リルモノステアレートを含有する水性または油性ベヒク
ル中の滅菌された溶液または懸濁液と力すことができる
。在来の非イオン性、陽イオン性または陰イオン性表面
活性剤を単独でまたは組み合せて組成物に使用すること
ができる。

本発明の化合物は、また、家畜または人に使用するため
に、場合によっては風味剤および着色剤を加えた経口投
与に適した形態例えば溶液、シロップまだは懸濁液また
は使用直前に水または他の適当なベヒクルで再構成でき
る乾燥粉末の形態で与えることができる。錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、ピル、巨丸薬、粉末、は−スト、顆粒、
ビューレット（ｂｕ１１θｔｓ）またはプレミックス製
剤のような固体組成物もまた使用することができる。経
口的に使用するための固体および液状組成物は、当該技
術においてよく知られている方法によって製造すること
ができる。このような組成物は、また、固体または液状
形態の１種またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体お
よび賦形剤を含有することができる。固体の使用形態に
使用される適当な薬学的に許容し得る担体の例は、結合
剤（例えば予備ゼラチン処理したとうもろこし殿粉、ポ
リビニルピロリドンマタハヒドロキシプロビルメチルセ
ルロース）、充填剤（例えばラクトーズ、微結晶性セル
ローズまたは燐酸カルシウム）、潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩かい剤
（例えば馬鈴薯殿粉またはナトＩＪウムスターチグリコ
レート）または湿潤剤（例えば硫酸ラウリルナトリウム
）を包含する。錠剤は、当該技術においてよく知られて
いる方法によつて被覆することができる。

液状使用形態に使用される適当な薬学的に許容し得る添
加剤の例は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メ
チルセルローズま＊ｎｎ水添添加可食脂肪、乳化剤（例
えばレシチンまたはアラビアゴム）、非水性ベヒクル（
例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコ
ール）および防腐剤（例えばメチルまたはプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾニー）ｔｏｌｄソルビン酸）を包含す
る。安定剤および溶解剤もまた含有させることができる
。

経口投与用のは−ストは、当該技術においてよく知られ
ている方法により処方することができる。ズースト処方
に使用するのに適した薬学的に許容し得る添加剤の例は
、懸濁剤またはゲル化剤例えばジステアリン酸アルミニ
ウムまた祉水素添加ヒマシ油、分散剤例えばポリソルベ
−ト、非水性ベヒクル例えば落花生油または油状エステ
ル、安定剤および溶解剤を包含する。

本発明の化合物は、また、例えば毎日の動物の飼料また
は飲料水の一部として化合物を動物の毎日の固体または
液体の食事摂取物に混合することによって家畜医薬とし
て投与することができる。

本発明の化合物は、また、薬学的に許容し得る担体また
は賦形剤と一緒にした活性成分の溶液、懸濁液または分
散液のような液状飲薬の形態で家畜医薬として経口的に
投与することもできる。

本発明の化合物は、また、例えば家畜または人の医薬と
して使用するために例えば在来の坐剤ベースを含有する
坐剤としてまたは例えば在来のペッサリーベースを含有
するペッサリーとして処方することもできる。

本発明の化合物は、家畜および人の医薬として使用する
ために軟膏、クリーム、ローション、７ヤンプ、粉末、
ペッサリー、スプレー、浸液。

エーロ−ゾル、点滴薬（例えば目または鼻点滴薬）％ま
たは流下薬として局所投与用として処方することができ
る。例えば、軟膏およびクリームは、適当な濃化剤およ
び（または）ゲル化剤を添加して水性または油性ベース
を使用して処方することができる。目に投与するだめの
軟膏は、滅菌した成分を使用して滅菌方式で製造するこ
とができる。流下薬は、例えば家畜に使用するために場
合によっては処方剤例えば安定剤および溶解剤を使用し
て油含有有機溶剤中で処方することができる。

ローションは、水性または油性ベースを使用して処方す
ることができそしてまた一般に１種またはそれ以上の乳
化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤または着色剤を
含有する。

粉末は、何れかの適当な粉末ベースの助けによって処方
することができる。点滴薬は、１種またはそれ以上の分
散剤、安定剤、溶解剤または懸濁剤を含有する水性また
は非水性ベースを使用して処方することができる。これ
らは、また、防腐剤を含有することができる。

吸入用の局所投与においては、本発明の化合物をエーロ
ゾルスプレーまたは吸入器の形態で家畜または人の医薬
として使用するために与え得る。

本発明の化合物は、他の薬学的に活性な成分と組み合せ
て投与することができる。

家畜および人の医薬として使用される本発明の化合物の
全体の一日当如の使用量は１体重１〜当に：＞１〜２０
００μｆ、好適には５０〜１ｏｏｏμｆ／胸の範囲に１
＋そして化合物は分割した投与量で１日当シ１〜４回与
えられる。

本発明の化合物は、園芸または農業に使用するために何
れかの有利な方法で処方することができそしてそれ故に
本発明はその範囲内に園芸または農業に使用するのに適
した本発明の化合物を含有する組成物を包含する。この
ような処方は、乾燥または液状型のもの例えばダストベ
ースまたは濃厚物を包含するダス）　（ｄｕｓｔ）、可
溶性または湿潤性粉剤を包含する粉剤、微小粒剤および
分散性粒剤を包含する粒剤、ｋレット、流動物、稀釈乳
濁液または乳化性濃厚物のような乳化物、根浸液および
種子浸液のような浸液、種子粉衣１種子Ｒレット、油製
厚物、油剤、注入剤例えば茎注入剤、スプレー、くん煙
およびミストを包含する。

一般に、このような処方は、適当な担体または稀釈剤と
一緒に化合物を含有する。このような担体は液体または
固体でありそして化合物が適用される場合化合物を分散
することによって化合物の適用を助けるかまたは使用者
によって分散性製剤になし得る処方物を与えるように企
図される。このような処方は、尚該技術においてよく知
られておりそして在来の方法によって例えば担体または
稀釈剤例えば固体担体、溶剤または表面活性剤とともに
活性成分を混合および（または）粉砕すること製造する
ことができる。

ダスト、粒剤および粉剤のような処方に使用される適当
な固体担体は、例えば天然鉱物質填剤例えば珪藻土、タ
ルク、高陵石、モントモリロナイト、プロフィル２イ）
ｔたはアタプルガイトから選択することができる。もし
必要ならば、高度に分散した珪酸または高度に分散した
吸収剤重合体を組成物に包含させることができる。使用
し得る粒状化吸着性担体は多孔性（軽石、粉砕したれん
が、海泡石のようた）または非多孔性（方解石または砂
のような）である。

有機かまたは無機の使用し得る適当な予備顆粒化物質は
、白雲石および粉砕した植物残留物を包含する。

担体または稀釈剤として使用される適当な溶剤は、芳香
族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコールおよびグリコ
ールまたはそのエーテル、エステル、ケトン、酸アミド
、強極性溶剤、場合によってはエポキシ化した植物油お
よび水を包含する。

在来の非イオン性、陽イオン性または陰イオン性表面活
性剤例えばエトキシル化アルキルフェノールおよびアル
コール、アルキルベンゼンスルホン酸、リグノスルホン
酸またはスルホコハク酸のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩または重合体フェノールのスルホネートは。

良好な乳化１分散および（または）湿潤性を有しておシ
そして単独でまたは組み合せて組成物に使用することが
できる。

もし必要ならば、安定剤、抗凝結剤、泡止め剤、粘度調
節剤、結合剤および粘着剤、光安定剤ならびに肥料、摂
食刺激物質または他の活性物質を組成物に含有させるこ
とができる。本発明の化合物は、また、他の殺虫剤、殺
だに剤および殺線虫剤と混合して処方することができる
。

処方において、活性物質の濃度は、一般に。

０．０１〜９９重量％そしてよシ好適には０．０１〜４
０重量％でおる。

商業的製品は、一般に、使用に当って適当な濃度例えば
０．００１〜Ｑ、０００１重量％稀釈される濃厚な組成
物として与えられる。

本発明の化合物は、一般的に生理学的に活性な投与量に
おいて非毒性である。

本発明の化合物は、以下に説明する方法によって製造す
ることができる。これらの方法のある場合においては、
反応を行うのに先立って出発物質の５−または２６−位
のヒドロキシルを保護することが必要である。このよう
な場合においては、本発明の所望の化合物を得るために
反応が行われたらすぐに同じヒドロキシル基を脱保護す
ることが必要である。例えばグリーンおよびマツクオミ
エによって前述した本に記載されたような在来の保護お
よび脱保護を使用することができる。

このように、例えば、アセチル基のよりなアシル基は、
塩基性加水分解によって例えば水性アルコール中で水酸
化す）　ＩＪウムまたは水酸化カリウムを使用して除去
することができる。ナト２ヒドロピラニルのようなアセ
タールは、例えば酸加水分解（酢酸またはトリフルオロ
酢酸または稀鉱酸を使用する）を使用して除去すること
ができる。シリル基は、フルオライドイオン（例えばテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのようなテ
トラアルキルアンモニウムフル第２イドから）、水性ア
セトニトリル中の弗化水素またはＩ）−）ルエンスルホ
ン酸のような酸（例えばメタノール中で）を使用して除
去することができる。アリールメチル基は１例えば室温
でジクロロメタンのような適当ガ溶剤中でチオール（例
えばエタンチオール）の存在下においてルイス酸（例え
ば三弗化硼素−エーテレート）で処理することによって
除去することができる。本発明の５．２３−ジシリル化
合物の選択的５−脱保護はテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドを使用して行うことができる。他方、
５．２３−ジアセトなシ化合物の選択的脱保腰は水性メ
タノール中の水酸化ナトリウムを使用して行うことがで
きる。

本発明の他の見地によれば、式（ｌ］）（式中Ｒ１−１
’ｔ４は前述した通りである）の化合物を、酸化に感受
性である分子中の他の基に影響を与えることなしに４−
メチル基を４−ヒドロキシメチル基に変換するのに役立
つ酸化剤と反応させることからなるＲ６が水素原子を示
す弐０）の化合物の製法を提供する。

この変換に対する適当な酸化剤は、好適には第３級ブチ
ルヒドロパーオキシドのような活性化剤の存在下におけ
る二酸化ゼレンである。反応は、有利には、０〜５０℃
の範囲の温度好適には室温でハロゲン化炭化水素例えば
ジクロロメタン、酢酸エチルまたはエーテル例えばテト
ラヒドロフランのような不活性溶剤中で行うことができ
る。

Ｒ６が０１〜４アルカノイル基を示す式（１）の化合物
は　Ｈ６がＲを示す式（Ｉ）の和尚する化合物から製造
することかでをる。アシル化反応は、第２級および第３
級ヒドロキシル基に影響を与えることなしに第１級アル
コールを選択的にアシル化する条件を使用して実施する
ことができる。

従って１反応は、−１５〜８０℃の温度で炭化水素例え
ばベンゼンまたはトルエン、エーテル例えばテトラヒド
ロフランまたはエステル例えは酢酸エチルのような不活
性溶剤中においてトリアリールホスフィン例えばトリフ
ェニルホスフィンおよびジアルキルジアゾジカルボキシ
レートの存在下において酸Ｒ６ｏａ　（式中Ｒ６は０１
〜４アルカノイル基である）を使用して実施することが
できる。

Ｒ２お　よびＯＲ４の一方が置換されたヒドロキシル基
でｓｂそして他方がヒドロキシルまた前述したような置
換されたヒドロキシル基でありそしてＲ６が０１〜４ア
ルカノイル基である式（Ｄの化合物は、式（■）Ｒ２ Ｒ４ （式中Ｒ１は前述した通シであり、　Ｒ２またはＯＲ４
の一方はヒドロキシル基でありそして他方はヒドロキシ
ルまたは置換されたヒドロキシル基でありそしてＲ６は
水素原子または０１〜４アルカノイル基でおる）の化合
物を、ヒドロキシル基を置換されたヒドロキシル基に変
換するのに役立つ試薬と反応させそしてもし必要ならば
次にＲ２およびＯＲ４が置換されたヒドロキシル基であ
る式（１）の化合物を選択的に脱保護してＯＲ４がヒド
ロキシル基であシそしてＲ２が置換されたヒドロキシル
基である式（１）の化合物を得ることによって製造する
ことができる。

反応は、一般に、アシル化、ホルミル化、スルホニル化
、エーテル化、シリル化またはアセタール形成である。

このように１例えば、アシル化は、式Ｒ８０００Ｆ１の
酸またはその反応性誘導体例えば酸ハシイド（例えば酸
クロライド）、無水物または活性エステル、炭酸Ｒ”Ｑ
Ｃ！ＯＯＨまたはチオ炭酸Ｒ８００ＳＯＨの反応性誘導
体のよりなアシル化剤を使用して行うことができる。

酸ハライドおよび無水物を使用するアシル化は、もし必
要ならば、アシル化反応中に遊離するハロゲン化水嵩を
結合する第３級アミン（例エバトリエチルアミン、ジメ
チルアニリンまたはピリジン）、無機塩基（例えば炭酸
カルシウムまたは重炭酸ナトリウム）およびオキシラン
例えば１，２−アルキレンオキシド（例えば酸化エチレ
ンまたは酸化プロピレン）のようか酸結合剤の存在下で
行うことができる。

酸を使用するアシル化は、好適には、縮合剤例えばＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチ
ル−Ｎ’　ｆ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
のようがカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールの
ようなカルボニル化合物またはＮ−エチル−５−フェニ
ルインキサゾリウムバークロレートのようなインキサゾ
リウム塩の存在下で行うことができる。

活性エステルは、有利には、例えば前述したよう表縮合
剤の存在下において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
を使用して反応系内で形成し得る。または、このように
する代りに、活性エステルを予め形成することができる
。

アシル化反応は、有利には一２０℃〜＋１００℃の範囲
の温度例えば−１０℃〜＋５０℃の範囲の温度で水性ま
たは非水性反応媒質中で行うことができる。

ホルミル化は、標準反応条件下で蟻酸の活性化誘導体例
えばＮ−ホルミルイミダゾールまたは蟻酸酢酸無水物を
使用して行うことができる。

スルホニル化は、スルホン酸Ｒ１０ＥＩ０５Ｈの反応性
誘導体例えばスルホニルハライド例えばクロ２イドＲ１
ｏｓｏ２ｃＩｌを使用して行うことができる。

スルホニル化は、好適には前述したような適当な酸結合
剤の存在下において行われる。

エーテル化は、式Ｒ９Ｙ　（式中Ｒ９は前述した通りで
あシそしてＹは除去基例えば塩素、臭素または沃素原子
またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基例えばメシル
オキシまたはトシルオキシまたはハロアルカノイルオキ
シ基例えにジクロロアセトキシを示す）の試薬を使用し
て行うことができる。反応は、メチルマグネシウムノ為
２イＦ例えばメチルマグネシウムアイオダイドのような
グリニヤール試薬またはトリアルキルシリルメチルマグ
ネシウムハライド例えばトリメチルシリルメチルマグネ
シウムクロライドを使用してマグネシウムアルコキシド
を形成させ次いで試薬Ｒ９Ｙで処理することによって実
施することができる。

このようにする代シに、反応を銀塩例えば酸化銀、過塩
素酸銀、炭酸銀またはサリチル酸銀まだはこれらの混合
物の存在下で行うことができそしてこの系は、エーテル
化をハロゲン化アルキル（例えば沃化メチル）を使用し
て実施する場合に特に適当している。

エーテル化ハ、エーテル例ｔ　バー、’エチルエーテル
のような溶剤中で有利に行われる。

アセタール形成は、環状または非壇状ビニルエーテルと
の反応によって実施することができる。この方法は、試
薬としてジヒドロピランを使用してテトラヒドロピラニ
ルエーテルを製！するのにまたは試薬としてアルキルビ
ニルエーテルを使用して１−エトキシアルキルエーテル
のような１−アルコキシアルキルエーテルをａ造するの
に特に有用である。反応は、好適には非−ヒドロキシル
性の実質的に水を含有してい表い溶剤中で強酸触媒例え
ば硫酸のような鉱酸またはｐ−）ルエンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸の存在下で実施される。

シリル化は、ジメチルホルムアミドのような溶剤を使用
して有利にはイミダゾール、トリエチルアミンまたはピ
リジンのような塩基の存在下でシリルハライＩ−′（例
えばクロライド）と反応させることによって行われる。

Ｒ２が水素原子または基ＯＲ５を示しそしてＲ３が水素
原子を示すかまたはＲ２およびＲ５がそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になって〉Ｃ＝０を示す式（ＩＩ）
の化合物は、英国特許明細書第２１７６１８２Ａ号に記
載されている既知化合物であるかまたは該明細書に記載
された方法と同様な方法を使用して既知化合物から製造
することができる。

Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一緒
になって＞ａ＝ｃＨ２を示す式（Ｉｆ）の化合物は、相
当する既知の２６−ケト化合物（即ちＲ２およびＲ３が
それらが結合している炭素原子と一緒になって）Ｏ＝Ｏ
を示す式（Ｉｔ）の化合物）を適当なウィチッヒ試薬例
えば式（Ｒａ）　５　Ｐ＝ＣＨ２（式中Ｈａは０１〜６
アルキルまたはアリール例えばフェニルのような一３１
ｅアリールを示す）のホスホラント反応させることによ
って製造することができる。

適当外反応溶剤は、エーテル例えばテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテルまたは二極性非フロトン性溶剤
例えばジメチルスルホキシドを包含する。反応は、何れ
かの適当な温度例えば０℃で実施される。

Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一緒
になって＞０＝ＮＯＲ７（式中Ｒ７は式（１）にのべた
通シである）を示す式（■）の化合物は、試薬Ｈ２Ｎ０
Ｒ７（式中Ｒ７は上述した通りである）との反応によっ
て相当する２５−ケト化合物から製造することができる
。

反応は、有利には一２０〜＋１００℃例えＦ′ｆ、−１
０〜＋５０℃の範囲の温度で行われる。塩形態例えば塩
酸塩のような酸付加塩形態の試薬Ｈ２ＮＯＲを使用する
ことが有利である。このような塩を使用する場合は、反
応を酸結合剤の存在下で実施することができる。

使用し得る溶剤は、アルコール（例えばメタノールまた
はエタノール）、アミド（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはへキ
サメチルホスホンミド）、エーテル（例えばテトラヒド
ロフランマタハジオキサンのような環状ニーデルおよび
ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルのような非環
状エーテル）、ニトリル（例えばアセトニ）　ＩＪル）
、スルホン（例えばスルホラン）、炭化水素例えばハロ
ゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン）ならびに２また
はそれ以上のこのような溶剤の混合物を包含する。水も
また共溶剤として使用することができる。

水性条件を使用する場合は、反応は有利には適当な酸、
塩基または緩衝剤を使用して緩衝化することができる。

適当な酸は、塩酸または硫酸のような鉱酸および酢酸の
ようなカルボン酸を包含する。適当な塩基は、アルカリ
金属の炭酸塩および重炭酸塩例えば重炭酸すトリウム、
水酸化物例えば水酸化ナトリウムおよびアルカリ金属の
カルボン酸塩例えば酢酸ナトリウムを包含する。適当な
緩衝剤は酢酸ナトリウム／酢酸である。

本発明を更に以下の例によって説明する。温度は、すべ
て℃である。化合物は以後既知の親の°゛フアクター′
″ファクターＡを引用して命名する。ファクターＡは　
Ｒ１がインプロピルであシ、Ｒ２がヒドロキシであり　
Ｒ３が水素でめシそしてＲ４が水素である化合物である
。ファクターＡは、英国特許明細書第２１６６４３６Ａ
号に記載したようにして製造することができる。

例　　１ ４ａ−ヒドロキシファクター人 二酸化セレン（８３１Ｆ）を、ジクロロメタン（５ｍ／
）中のｔ−プチルヒＶ口／ぞ−オキシド（ジクロロメタ
ン中３Ｍ、１−）の溶液に加える。

室温で３０分攪拌した後、ファクターＡ（９１９■）を
加えそして攪拌を更に２４時間つづける。反応混合物を
酢酸エチル（１００＋ｄ）でうすめ、水訃よび塩水で洗
浄しそして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。

溶剤を蒸発しそして残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（３５ｆのシリカゲル、メルク９３８５　）によっ
て精製する。酢酸エチルで溶離して淡黄色のホーム状物
質として標記化合物（２１５１ｖ）を得る。［α％　　
＋１５６’　（ｃ１９２　、０ＨＯＱ３人λｍａＸ（Ｅ
ｔＯＨ）２４３．８ｍｍ（ｆｆ　２ａ５００人νｍａｘ
（ＣＨＢｒ３）３５１０（ＯＨ）、１７１０　（：ｒ−
ステに入９９７ｃｍ−’（０−０）。ａ（ｃＤａｇ３）
値は、４．５８（ＩＨ，ｍ）、４３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
　１４Ｈｚ）、４−２４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　　１４
取）ｓ４．５８（ＩＨ，ｍ）、Ａ３２（１１，ｍ）、五
７５（ＩＨ，（１，Ｊ　１０Ｈ２入０．７９（３Ｈ，ｄ
、Ｊ７Ｈｚ）を包含する。

例　　２ ４ａ−ヒドロキシ−２３−デスオキシファクターＡ、５
−アセテート ２３−デスオキシファクターＡ、５−アセテート（４，
７９１ｆ、ＵＫ２１７６１Ｂ２Ａの例１１２）を、ジク
ロロメタン（３０ｍ／）中の二酸化セレン（４１６岬）
およびｔ−ブチルヒドロパーオキシド（ジクロロメタン
中３Ｍ、５ｗ１ｔ）の攪拌混合物に加える。室温で３０
時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍ）
でうすめ、水および塩水で洗浄しそして乾燥（Ｎａ２８
０４）する。溶剤を蒸発しそして残留物を７ラツシユク
ロマトグラフイー　（２５０ｆのシリカゲル、メルク９
３８５　）によって精製する。酢酸エチル二石油エーテ
ル（１：４→１：２）で溶離して標記化合物（２９２ｖ
）を包含する多数のフラクションを得る。λｍａＸ（Ｅ
ｔｏＨ）２４＆６ｎｍ（ｇ　２９，１００）、ｐｍａｘ
（ＯＨＢｒ３）　５６００ｂ　！１４８０（ｏＦｌ）、
１７３２（ＯＡｃ）、１７１０　（００２Ｒ）、９９６
ｃｍ−’　（ａ−ｏ）。

δ（ＣＤＯＱ３）値はｏ、６９（３Ｈ，ａ、、ｒ　５Ｈ
ｚ）、２ｊ６（３Ｈ，ｓ）、Ｘ３６（ＩＪｍ）、４．１
０（ＩＨ，（１，Ｊ　６Ｆｉｚ）、４１３（２Ｊｄ、Ｊ
　　６ＲｇＳ）、５．９０（ＩＨ，ｓ）を包含する。

同様な方法で例３および４を製造した。

例　　３ ４ａ−ヒドロキシ−２３−デスオキシファクタ　Ａ ２３−デスオキシファクターＡ　（５９７ａｖ％Ｕに２
１７６１８２Ａの例２７）は、溶離剤として酢酸エチル
二石油エーテル（１：１→１：０）を使用したフラッシ
ュクロマトグラフィー（４０ｆのシリカゲル、メルク９
３８５　）後、黄色のホーム状物質として標記化合物（
１３１１１１Ｐ）を与える。

λｍａｘ（］ｌ［！ｔＯＨ）２４３６ｍｍ（ｇ　２４，
９００）、νｚ３Ｘ　（ＯＨＢ　ｒ　Ｓ　）　５５６　
Ｇ、！＋５００（０１（）、　１７０８□−’　（ｃｏ
２：ａ）。δ（ＯＤＯら）値は、［１，６９（３ｇ、ａ
、、ｒ４Ｈｚ）、０．９４（１，ａ、、７６Ｈｚ）、１
．００（３Ｈ，ｄ、、ｒｉｚ）、１．０４（！Ｈ，ａ、
Ｊｌｉｚ）、３３２（ＩＨ，ｍ）、Ａ９７（ＩＨ，ｄ、
、ｒ５Ｈｚ）、４．２〜４．４　（２Ｈ、ｍ　）、４．
５７（ＩＨ，（１，Ｊ５Ｈ幻を包含する。

例　　４ ４ａ−ヒドロキシファクターＡ、５−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル ファクターＡ、５−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（２，１８１グ％ＵＸ２１７６１８２Ａの例６）は、溶
離剤として酢酸エチル二石油エーテル（１：４→１：２
）を使用したフラッシュクロマドグシフイー（２００グ
のシリカゲル、メルク９３８５　）後、黄色ホーム状物
質として標記化合物（４ｓｏｌｖ）を与える。νｍａｘ
（ｃｇＢｒｓ）３５１０（ｏｇ）、１７１０ｍ−’（０
０２Ｒ）。δ（ｏ：ｏａＱｇ）値は、α４１（６Ｈ，Ｂ
”）、α７９（３ｕ、ａ。

：ｒ６ａｚ）、０．９２（９Ｅ［、ｅ）、０．９４（５
Ｅｔ、ｄ、、ｒ６Ｈｚ）、０．９８（！＋ａ、ａ。

Ｊ６ｕｚ）、１．０４（５Ｈ，ａ、、ｒ６Ｈｚ）、Ａ５
Ｂ（ＩＨ，ｍ）、３．７９（１ａ、ａ。

、Ｔ５Ｈ２入４．０〜４．３　（２Ｆｌ　、ｍ　）を包
含する。

例　　５ ４ａ−ヒドロキシファクターＡ＋４ａ、５．２３−　）
ジアセテート 酢酸無水物（７８，１ｔＱ）を、窒素雰囲気下で、乾燥
ピリジン（１ｍＡ）中の４ａ−ヒドロキシファクターＡ
（５２■）の攪拌溶液に加える。室温で３０分後に、４
−ジメチルアミノピリジン（１ｗＩＩ）を加えそして攪
拌を更に２４時間つづける。

反応混合物を酢酸エチル（５０ｄ）でうすめ、２Ｍ塩酸
、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄しそして
乾燥（Ｎａ２８０４）する。溶剤を蒸発しそして残留物
をクロマドグ２フイー（２０りのシリカゲル、メルク９
３８５　）によって精製する。酢醗エチル二石油エーテ
ル（１：２）で溶離して白色ホーム状物質として標記化
合物（４０Ｗ９）を得る。〔α〕、　＋１４８°（Ｏ［
１，８９、ａＦＩｃＱ３）、λｍａｘ（Ｅ！ｔＯＨ）２
４４ａｍ（ε５１，０００）、シ、、Ｘ（ＯＩＩＩＢｒ
ｇ）３４７０（ＯＦｆ）、１７ｔＣＩ（、Ｚカ饗）、９
９７（７）−’　（ｃ−ｏ）。δ（ＯＤＯ悲３）値は、
５．９１（［、θ）。

４．９２（ＩＨ，ａ、、ｒ、　１０Ｈｚ）、４．９１　
（ＩＥｌ、ｍ）、　４．４〜４．８（４１（、ｍ）。

２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，Ｓ）、２．０
４（３Ｈ，ｓ）、０．７１（３■、ｄ、、７７Ｈ２）を
包含する。ＣＣ！４２Ｈ５８０１２に対する計算値：Ｃ
６６，８チ、Ｈ７，７５％。実験値：０６６．５％、Ｉ
（７，９％　）。更に溶離すると、白色のホーム状物質
として４已−ヒドロキシファクターＡ、　４ａ　、　５
−ジアセテート（８■）が得られる。ν！ｎａｘ（ＯＨ
Ｂｒ３）３５００（ＯＨ）、１７３６（広い、エステル
）　、　９９５　ｃｍ−’　（０−０）。

δ（ＣＤ（４ｓ）値は、５．９１（１Ｈ，ｓ入４．４〜
４．８　（４Ｈ、ｍ　）％Ｘ８２（ＩＨ，ｍ）、五７５
（１１，ｄ、ＪｌｏＨｚ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、２
．０７（３Ｈ，ｓ）、Ｃｌ２Ｏ（３Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）
を包含する。

例　　６ ４ａ−アセトキシ−２６−ジスオキシファクター、Ａ、
５−アセテート 乾燥ピリジン（１，５−）中の４ａ−ヒドロキシ−２３
−デスオキシ−ファクターＡ、５−アセテ−）　（１０
０■）の溶液を、窒素雰囲気下で酢酸無水物（７２１１
Ｑ）で処理する。室温で２０時間攪拌した後、反応混合
物を酢酸エチル（ｓａｙ）でうすめ、２Ｍ塩酸、飽和重
炭酸す）　ＩＪウム溶液および塩水で洗浄しそして乾燥
（Ｎａ２ｆｌｌＯａ）する。

溶剤を蒸発しそして残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（２０ｖのシリカゲル、メルク９３８５　）によっ
て精製する。酢酸エチル二石油エーテル（１：３）で溶
離して淡黄色のホーム状物質として標記化合物（７３〜
）を得る。λｍａＸ（ｘｔｏＨ）　２４４．４ａｍ（ｇ
　３０，０００）、’ｍａｘ（ＯＨＢｒ３）３４６０（
ＯＨ）。

１７３２（ＯＡｃ）、１７１０６＋＋　　（００２Ｒ）
。δ（ａ：ｏｃｍｓ）値は、０．６９（３Ｈ，ｄ、Ｊ５
Ｈｚ）、０．９４（ｓＨ，ａ、Ｊ６Ｉｘｚ）、１．００
（＋ａ、ａ、Ｊ６Ｈｚ）、１．０４（５Ｈ，ｄ、、７６
Ｈｚ入２．０５（３Ｈ，ｅ入２．１．！１（３Ｈ，ｓ）
、！１．３６（ＩＨ，ｍ）、４．１０（ＩＨ，ａ、Ｊ５
Ｈ２）、４．４〜４．８　（４Ｈ、ｍ　）を包含する。

例　　７ ４ａ−アセトキシ−２６−デスオキシファクタ　Ａ ジエチルアゾジカルボキシレート（２８μＢを、窒素雰
囲気下でトルエン（２ｍｌ）中の４ａ−ヒドロキシ−２
３−デスオキシファクターＡ　（９０η）、トリフェニ
ルホスフィン（４７Ｉ＋ｖ）およヒ酢酸（１０μＱ）の
攪拌溶液に加える。室温で２時間後に、反応混合物を蒸
発しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２
０ｆのシリカゲル、メルク９３８５　）によって都′製
する。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離して白色
のホーム状物質として標記化合物（３７岬）を得る。２
ｍ１Ｌｘ（Ｅｔｏａ）２４４．２ｍｍ（ｇ　２９，９０
０）、ｖｒｎａｚ（ＯＨＢｒ５　）３５４０．３４８０
（ＯＨ）、１７３８（ＯＡｃ）、１７１０ｃｍ−’　（
００２Ｒ）。δ（ｃｎａＱ３）値は。

０．６９（３Ｊｄ、Ｊ５Ｈｚ）、０．９３（１，１，Ｊ
６Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、１．０３
（３Ｈ，＋１．Ｊ６Ｈ２）、ＺＯ９（５Ｈ、ｓ　）ｓ　
五３２　（Ｉ　Ｈ２ｍ　）ｓ４．４８（ＩＨ，ｔ、Ｊ５
Ｈｚ）包含する。

以下は１本発明の処方の例である。以下に使用される活
性成分たる語は、本発明の化合物を意味する。

多投与非経口的注射 ｗ／ｖチ　　範囲 活性成分　　　　　　　　　４．０　　　　０．１〜７
．５ｗ／ｖ％ベンジルアルコール　　　　２．０ グリセリルトリアセテート３０．０ プロピレングリコール　　ｉｏｏ、ｏにする量活性成分
をベンジルアルコールおよびグリセリルトリアセテート
に溶解する。プロピレングリコールを加えそして所定の
容量にする。在来の製薬法例えば滅菌ｐ過によってまた
はオートクレーブ中で加熱することによって製品を滅菌
しそして無菌的に包装する。

エーロゾルスプレー 活性成分　　　　　　　　　Ｑ、１　　０．０１〜２．
Ｏｗ／ｗ％トリクロロエタン　　　　　２９９ トリクロロフルオロメタン　　　６５．０ジクロロジフ
ルオロメタン　　　３５．０活性成分をトリクロロエタ
ンと混合しそしてエーロゾル容器に充填する。頂部空間
をガス状噴射剤で・ξ−ジしそしてパルプを所定の位置
についてクリンプする。液状噴射剤の必要な重量を加圧
下においてパルプを経て充填スる。アクチュエーターお
よびダスト−キャップをとシつける。

錠剤 製法−湿式顆粒 岬 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０．
０ステアリ４浚マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　　　　４．５とうもろこし殿粉　　　　　　　　　　
　　　　２２．５ナトリウムスタ→グリコレート　　　
　　　　　　　　　　　９゜硫稜ラウリルナトリウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．５微ｌＪ責
晶性セルローズ　　　４５０■の錠剤芯重量にする量１
０％殿粉は−ストの十分な量を活性成分に加えて顆粒の
ための適当な湿潤がたまシを製造する。顆粒を製造しそ
してトレーまたは流動床乾燥器を使用して乾燥する。ふ
るいにかけ、残留成分を加えそして錠剤に圧搾する。

もし必要な場合は、水性または非水性溶剤系を使用して
ヒドロキシプロピルメチルセルローズまたは他の同様な
フィルム−形成物質を使用して錠剤芯をフィルム被覆す
る。可塑剤および適当な色素をフィルム形成溶液に包含
させることができる。

小さな家内動物に使用するための家畜錠剤製法−乾式顆
粒 ■ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　Ｚ５微小結晶性セルローズ　　　７５．ＣＣｖ廟比重
比重量す量活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび
微小結晶性セルローズと混合する。混合物を圧搾してス
ラップにする。このスラップを回転顆粒器に通すことに
よって破壊して自由に流動する顆粒を製造する。圧搾し
て錠剤にする。

次に、もし必要ならば、錠剤芯を前述したようにフィル
ム被覆することができる。

家畜乳腺内注射 １ｄｏｓθ　　範囲 落花生油、白みつろうおよびポリソルベート６０を攪拌
し力から１６０℃に加熱する。１６０℃に２時間維持し
そして次に攪拌しながら室温に冷却する。無菌的に活性
成分をベヒクルに加えそして高速度ミキサーを使用して
分散させる。

コロイドミルを通して通過させることによって処理する
。無菌的に、生成物を滅菌したプラスチック注射器に充
填する。

家畜経口飲薬 Ｗ／／ｖ％　　範囲 活性成分　　　　　α３５　　　　α０１〜２ｗ／ｖ％
ポリソルベート８５　　　　５．０ ベンジルアルコール　　　　五〇 プロピレングリコール　　３０．０ 燐酸塩緩衝液　　　　　１））１６．０〜６．５水　　
　　　　　　　　　　１００．０にする量活性成分をポ
リソルベート８５、ベンジルアルコールおよびプロピレ
ングリコールに溶解する。もし必要ならば、水の一部を
加えそして声を燐酸塩緩衝液で６．０〜６．５に調節す
る。水で最終容量にする。生成物を飲薬容器に充填する
。

家畜経口は−スト 活性成分　　　　　　　　　７．５　　　　１〜３０　
ｗ／ｗ％サッカリン　　　　　　　２５．０ ポリソルベート８５　　　　　五〇 ジステアリン酸アルミニウム　　　５．０分留ヤシ油　
　　　　　　１００．０にする量ジステアリン酸アルミ
ニウムを加熱によって分留ヤシ油およびポリソルベート
８５に分散する。室温に冷却しそしてサッカリンを油性
−二ヒクル中に分散する。活性成分をベースに分散する
。プラスチック注射器に充填する。

硫酸カルシウム半水（［８１ｏｏ、ｏにする量活性成分
を硫酸カルシウムと混合する。湿潤顆粒法を使用して顆
粒を製造する。トレーまたは流動床乾燥器を使用して乾
燥する。適当な容器に充填する。

乳化性濃厚物 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｆ
すべての成分を混合し、溶解するまで攪拌する。

顆粒 （、）　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０ｆウツドレジン　　　　　　　　　　　　　　　　
４０ｆ（ｂ）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５０タシベロニツクＮＰ１３　　　　　　　　　
　　　　　４０＆石膏顆粒（２０〜６０メツシユ）１Ｋ
ｇにする童すべての成分ケ揮発性溶剤例えば塩化メチレ
ンに溶解しそしてミキサー中の顆粒タンプリングに加え
る。乾燥して溶剤を除去する。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基
   であり、 Ｒ＾２は水素原子または基ＯＲ＾５（式中ＯＲ＾５はヒ
   ドロキシ基または２５個までの炭素原子を有する置換さ
   れたヒドロキシル基である）を示しそしてＲ＾３は水素
   原子であるかまたはＲ＾２およびＲ＾３はこれらが結合
   している炭素原子と一緒になつて▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾７は水
   素原子、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基またはＣ＿３＿〜＿
   ８アルケニル基でありそして基▲数式、化学式、表等が
   あります▼はＥ配置 にある）を示し ＯＲ＾４は前述したような基ＯＲ＾５を示しそしてＲ＾
   ６は水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルカノイル基であ
   る〕 を有する化合物およびその塩。 ２）Ｒ＾１がイソプロピル基である前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＾２が水素原子またはヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿
   ８アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロパ
   ンカルボニルオキシまたはＣ＿１＿〜＿８アルカノイル
   オキシ基でありそしてＲ＾３が水素原子であるかまたは
   Ｒ＾２およびＲ＾３がこれらが結合している炭素原子と
   一緒になつて▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼を形成する前記特許請求の範囲 第１項または第２項記載の化合物。 ４）ＯＲ＾４がヒドロキシ、メトキシ、アセトキシまた
   はメチルオキシカルボニルオキシ基である前記特許請求
   の範囲各項のいずれかに記載の化合物。 ５）Ｒ＾１がイソプロピル基であり、Ｒ＾２がヒドロキ
   シルまたはアセトキシ基であり、Ｒ＾３が水素原子であ
   り、ＯＲ＾４がヒドロキシまたはアセトキシ基でありそ
   してＲ＾６が水素原子またはアセチル基である前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＾１がイソプロピル基であり、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３が水素原子であり、ＯＲ＾４がアセトキシ基でありそ
   してＲ＾６が水素原子である前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ７）１種またはそれ以上の担体および（または）賦形剤
   と一緒にした前記特許請求の範囲第１項記載の少なくと
   も１種の化合物の有効量を含有する人の医薬に使用され
   る組成物。 ８）１種またはそれ以上の担体および（または）賦形剤
   と一緒にした前記特許請求の範囲第１項記載の少なくと
   も１種の化合物の有効量を含有する家畜の医薬に使用さ
   れる組成物。 ９）１種またはそれ以上の担体および（または）賦形剤
   と一緒にした前記特許請求の範囲第１項記載の少なくと
   も１種の化合物の有効量を含有する害虫抑制組成物。 １０）前記特許請求の範囲第１項記載の１種またはそれ
   以上の化合物の有効量を植物または他の植生物または害
   虫それ自体または害虫の場所に適用することからなる農
   業、園芸または林業におけるまたは店舖、建物または他
   の公衆の場所または害虫の場所における害虫を撲滅する
   方法。 １１）害虫が昆虫、だにまたは線虫害虫である前記特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 １２）（ａ）Ｒ＾６が水素原子である化合物の製造にお
   いては、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の４−メチル基を選択的に配化し （ｂ）Ｒ＾６がＣ＿１＿〜＿４アルカノイル基である化
   合物の製造においては、Ｒ＾６が水素原子である相当す
   る化合物を選択的にアシル化し、 （ｃ）Ｒ＾２およびＯＲ＾４の一方が置換されたヒドロ
   キシ基でありそして他方がヒドロキシまたは置換された
   ヒドロキシ基でありそしてＲ＾６がＣ＿１＿〜＿４アル
   カノイル基である化合物の製造においては、相当する化
   合物（Ｒ＾２および−ＯＲ＾４の一方はヒドロキシル基
   でありそして他方はヒドロキシまたは置換されたヒドロ
   キシ基でありそしてＲ＾６は水素原子またはＣ＿１＿〜
   ＿４アルカノイル基である）を、ヒドロキシ基を置換さ
   れたヒドロキシ基に変換するのに役立つ試薬と反応させ
   そしてもし必要ならば次いでＲ＾２および−ＯＲ＾４が
   両方置換されたヒドロキシ基である式（ I ）の化合物
   の選択的脱保護を行つてＯＲ＾４がヒドロキシ基であり
   そしてＲ＾２が置換されたヒドロキシ基である式（ I
   ）の化合物を得、または（ｄ）Ｒ＾２および（または）
   ＯＲ＾４がヒドロキシ基である化合物の製造においては
   、Ｒ＾２および（または）ＯＲ＾４が保護されたヒドロ
   キシ基である相当する化合物から保護基を除去する ことからなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製法。