JPS62221691A - マクロライド抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規抗生物化合物およびその製法に関する。

本発明者等による英国特許第２１６６４３６Ａ号明細誉
には、新規ストレプトミセス珈（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙ
ｃｅθ８ｐ、）の発酵生産物から単離されうる抗生物質
５５４１の製造が記載されている。

不発＃４によれば、上記抗生物質５５４１を化学的に修
飾することにより製造できる抗生物活性ヲ有するさらに
別の群の化合物が見出された。

本発明の新規化合物は抗生物活性を有しそして（または
）他の活性化合物の製造における中間体として有用であ
る。

すなわち本発明は式中 〔式中Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
５、Ｒ２は０１〜４アルキル基〔場合によシ基００２Ｒ
５（ここでＲ５は水素原子または０１〜４アルキル基で
ある〕Ｋよシを換されている）、０２〜６アルケニル基
、フェニルまたはフェニル０１〜５アルキルで１り、Ｒ
５はヒドロキシル基でありそしてＯＲ４はヒドロキシル
基であるかあるいは２５個までの炭素原子を有する置換
ヒドロキシル基である〕で表される化合物およびその塩
を提供する。

式（１）の化合物は抗生物質としておよび（または）さ
らに別の活性化合物の製造忙おける中間体として有用で
ある。

式（１）の酸性化合物で形成されうる塩の例としては、
ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金塊塩
を挙けることができる。

式（Ｉ）の化合物が中間体として使用される場合、基−
ＯＲ４はしばしば保護されたヒドロキシ基であシかつ本
発明は特にこのような保護された化合物をも包含する。

一般に、基Ｒ２が０１〜４アルキル基である場合、そｎ
は例えはメチル、エチル、プロピルまたはブチル基であ
ることができる。

Ｒ２かＣ２〜６アルケニル基である場合、それは例えは
ビニルまたはアリル基であることができる。

一般に、基Ｒ４はアシル基、例えは弐Ｒ７ＣｊＯ−また
はＲ７０（１！Ｏ−またはＲ７０ＣＢ−（ここでＲ７は
脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基、例えはアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルアルキ
ルまたはアリール基〕で表される基、ホルミル基、基Ｒ
８（ここでＲ８はＲ７Ｋ関して前述した定義を有する）
、基Ｒ９５０２−（ここでＲ９は０１〜４アルキルまた
は０６〜１０アリール基である入シリル基、環式または
非環式のアセタール基、基Ｒ”０００（ＯＨ２）ｎＣＯ
−（ここでＲｌＧは水素原子またはＲ７に関して前述し
た基でありそしてｎは０．１または２である）または基
Ｒ１１Ｒ１２１１１ＣＯ（ここでＲ１１およびＲ１２は
各々独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基例えは
メチル基を表す）を表すことができる。

Ｒ７またはＲ８がアルキル基である場合、それらは例え
ば０１〜８アルキル基例えはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、１〜−／ロビル、ｎ−ブ？ル、１〜ブチル、ｔ−
ブチルまたはｎ−へブチルであシ、これらのアルキル基
はまた置換されていてもよい。Ｒ７が置換アルキル基で
ある場合、それは例えば１４ｔＭまたはそれ以上例えば
２個または３個のハロゲン原子（例えば塩素または臭素
原子）または１個のカルボキシ、０１〜４アルコキシ（
例えはメトキシ、エトキシ）、フェノキシまたはシリル
オキシ基により置換されうる。Ｒ８が置換アルキル基で
ある場合、それはシクロアルキル例えはシクロプロピル
基によって置換されうる。

Ｒ７およびＲ８がアルケニルまたはアルキニル基である
場合、それらは２〜８個の炭素原子を有するのが好まし
くそしてそれらがシクロアルキル基である場合には例え
はＣ５〜１２シクロアルキル例えは０３〜７シクロアル
キル例、ｔはシクロペンチル基であるのがよい。

Ｒ７およびＲ８がフルアルキル基である場合、それらは
好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有しそ
してアリール基は炭素環式または複素環式であ夛、かつ
好ましくは４〜１５個の炭素原子を含有することができ
、例としてはフェニル基を挙げることができる。このよ
うな基の例としてはフェン０１〜６アルキルＮ、ｔはベ
ンジル基を挙げることができる。

Ｒ７およびＲ８がアリール基である場合、それらは炭素
環式または複素環式であシかつ好ましくは４〜１５個の
炭素原子を有することかでき、例としてはフェニル基を
挙げることができる。

Ｒ４が基Ｒ９５Ｏ２−である場合、それは例えばメチル
スルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基であること
ができる。

Ｒ４が環式アセタール基を表す場合、それは例えばテト
ラヒドロピラニル基の場合のように５〜７環員を有する
ことができる。

Ｒ４がシリル基を表すかあるいはＲ７がシリルオキシ置
換基を含有する場合、該シリル基はアルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、シクロアルキル、アルアルキル、アリ
ールおよびアリールオキシ基から選択される同一である
かまたは相異なっていてもよい３個の基を担持しうる。

このような基は前述の定義を有し、特に例としてはメチ
ル、ｔ−ブチルおよびフェニル基を挙げることができる
。上記シリル基のうち％に好ましい例としては、トリメ
チルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルがある。

Ｒ４が基Ｒ１００Ｃ！０（ＯＨ２）ｎＣｏ−を表す場合
、それは例えば基Ｒ１０ｏｃｏｃｏ−またはＲ１０ｏｃ
ｏｃＨ２ａａ２ｃｏ−（コこでＲ１０は水素原子または
０１〜４アルキル（側光はメチルまたはエチル）基であ
ることができる。

式（Ｉ）の化合物において、基Ｒ１はイソプロピル基で
あるのが好ましい。

式（１）の化合物における基ＯＲ４は好ましくはメトキ
シカルボニルオキシ基であシ、より好ましくはアセトキ
シ、メトキシまたはヒドロキシ基である。一般に、ＯＲ
４がヒドロキシル基である式（１）の化合物が特に好ま
しい。

式（１）で表される重要な化合物は、式中Ｒ１がイソプ
ロピル基であｊ）　、Ｒ２がビニルまたはアリル基であ
るかあるいはより好ましくはメチルまたはエチル基であ
り　Ｒ５がヒドロキシ基でありそして一ＯＲ４がヒドロ
キシ、メトキシまたはアセトキシ基である化合物を包含
する。

前述のように、本発明化合物は抗生物置としておよび（
または）さらに別の活性化合物を製造するための中間体
として有用である。本発明化合物を中間体として使用す
る場合、Ｒ４基は保護基として役立つ。このような保護
基は、反応が更に別の部位で起るのを避けるために付加
官能基を最小限に有するべきであシかつ選択的に除去さ
れうるべきであることが認識されよう。

ヒドロキシル保護基として役立つ基の例は周知であり、
例えばＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ氏による「
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｏ　８ｙｎｔｈｅｓｉａＪ（Ｗｉ）ｅ７−エｎｔｅ
ｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８１　）お
よび、７ｍＦ’、Ｗ、ＭｃＯｍｉｏ氏による「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　（！
ｈｅｍ１ｓｔｒｙＪ（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏ
ｎｄｏｎ。

１９７３）に記載されている。適当なＲ４保護基の例と
してはフェノキシアセチル、シリルオキシアセチル（例
えはトリメチルシリルオキシアセチルおよびｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシアセチル）およびシリル（例えば
トリメデルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）が
挙げられる。このような基を含有する本発明化合物は主
に中間体として有用である。その他の基例えばアセチル
基は保護基として役立つが、しかしまた最終の活性化合
物中に存在してもよい。

本発明化合物は、抗生物活性例えば線虫類に対する抗駆
虫活性および特に杭内部寄生ないし抗外部寄生活性を有
する。

従って、本発明化合物は内部寄生虫および（または）外
部寄生虫に感染した動物およびヒトを治療するのに有用
である。

外部寄生虫および内部寄生虫はヒトおよび多極の動物に
感染し、％に飼育動物例えはブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ
および水禽（例えば鶏および七面鳥）、ウマ、ウサギ、
猟鳥、かごに飼う鳥および家畜動物例えばイヌ、ネコ、
モルモット、アレテネズミおよびハムスターにはびこっ
ている。貧血、栄養不良および体重減少をもたらす家畜
の寄生虫感染は世界的に経済上の損失の主原因である。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部寄
生虫の属の例としては、アンシロス）　−ｒ　（ａｎｃ
ｙｌｏｓｔｏｍａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｃｌ
ｉａ）、アスカリス（ａｓｃａｒｉｇ）、アスビクラリ
ス（Ａａｐｉｃｕ−１ａｒｉｓ）、プルギア（Ｂｒｕｇ
ｉａ）、ブノストマム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）、キャ
ビラリア（ｃａｐｌｌｌａｒｔａ）、チャベルテア（Ｃ
ｈａｂｅｒｔｉａ）、クーはリア（Ｏｏｏｐｅｒｉａ上
ジクテオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、ジロ
フイラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、ドラクンクル
ス（Ｄｒａｃｕｎ−ｃｕｌｕｓ）、工ンテロビウス（Ｋ
ｎｔｅｒｏｂｉｕａ）、ヘモンクス（Ｈａｅｍｏｎｃｈ
ｕａ）、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、ロア（Ｌ
ｏａ）、ネカトル（Ｎｅｃａｔｏｒ）、ネマトジルス（
Ｎａｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、ネマトスビロイデス（Ｎｅ
ｍａｔｏ−ｓｐｉｒｏｉｌｅａ）　（へりゴモロイデス
）　（Ｈｅｌｉｇｏｍｏｒｏｉｄｅｓλニツボストロン
キルス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕａ　）、エソフ
ァゴストマム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏａｔｏｍｕｍ）、オ
ンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、オステルタギア
（ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、オキシラリス（Ｏｘ）ｒｕ
ｒｉｓ）、バラスカリス（Ｐａｒａｓ−ｃａｒｉｓ）、
ストロンギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ入ストロンギリ
ロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、スイファシ
ア（８７ｐｈａｃｉａ）、　トキチスヵリス（Ｔｏｚａ
ｓｃａｒｉｓ入トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、トリ
コネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、トリコストｑンギル
ス（Ｔｒｉｃｈｏｇｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、トリテネ
ラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｒｌｌａ）、トリクリス（Ｔｒｉｃ
ｈｕｒｉｓ）、トリオドントフオルス（Ｔｒｉｏｄｏｎ
ｔｏｐｈｏｒｕｓ　）、ランシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒ
ｉａ）およびウシニレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）か
ある・ 動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例と
しては、ヒ）Ｋ寄生する外部寄生虫例えばかみつく昆虫
類、クロバエ科のハエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸いつく
毘虫、マダニおよび他の双翅を有する有害虫がある。

動物および（または〕ヒ）Ｋ感染する該外部寄生虫属の
例としては、アンビロマ（Ａｍｔｙｙｌｏｍｍ）、ブー
フィルス（ＢｏｏｐｈｉｌｕＢ）、コリオプテス（Ｃｈ
ｏｒｉｏｐｔｅｅ）、クリフォレ（Ｏｕｌｌｉｐｈｏｒ
ｅ）、デモデツクス（Ｄｅｍｏｄｅｘ）、ダマリニア（
Ｄａｍａｌｉｎｉａ）、デルマドビア（Ｄｅｒｍａｔｏ
ｂｉａ）、ガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕ
ｓ　）、ヘマトビア（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ）、ヘマト
ビヌス（ａａｅｍａｔｏｐｌｎｕａ）、ヘモフイサリス
（Ｈａｅｍｏｐｈｙｓａｌｉｓ）、ヒアロＷ　（Ｈｙａ
ｌｏｍａ）、ヒポデル−ｒ　（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）、
イキソデス（Ｉｘｏｄｅｓ入　リノグカスス（Ｌｉｎｏ
ｇｎａｔｈｕｓ　）、ルシリア（Ｔ、＋ｕｃｉｌｉａ）
、メロファグス（Ｍｓｌｏｐｈａｇｕｓ）、エストルス
（Ｏｅｓ−ｔｒｕａ）、オトビウス（ｏｔｏｂｌｕｓ）
、オトデクテス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅａ）、プソレルガテ
ス（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ）、ブンロブテス（Ｐｓｏ
ｒｏｐｔｅｓ）、リビセ７アルス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈ
ａｌｕｓ　）、チルコブテス（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ）、
ストモキシス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ）およびタバヌス（Ｔ
ａｂａｎｕｓ）がある。

本発明による化合物は、一連の内部寄生虫および外部寄
生虫に対して生体外および生体内の両方において有効で
あることが見出された。本発明化合物の抗生物活性は、
例えば自由生活をする線虫類例えばケノルハビジテスエ
レガンス（Ｏａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ　ｅｌｅｇ
ａｎｓ）　Ｋ対するそれらの活性によって示されうる。

特に、本発明によｎば本発明化合物は例えばネマトスビ
ロイデスドウビウス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ
　ｄｕｂｉｕｓ）およびニツボストμンギルスプラジリ
エンシス（Ｎｉｐｐｏ−ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｔ＋ｒ
ａｇｉｌｉｅｎｓｉｓ）のような寄生線虫に対して生体
内において活性であることが見出された。

本発明化合物はまた、例えはキャンディーダアルビカン
ス（Ｏａｎｄｉｄａ　ａ’１ｂｉｃａｎｓ）およびキャ
ンディーダグラプラタ（Ｏａｎｄｉｄａ　ｇｌａｂｒａ
ｔａ）のようなキャンディーダａｔＫ対しておよび例え
はサツ力ロミセスカールスベルゲンシス（Ｓａｃｃｈａ
ｒｏｎｖｃｅｓｅａｒｌθｂθｒｇｅｎθｉｓ）のよう
な酵母に対して抗カビ剤として有用である。

本発明化合物はまた、農業、園芸、林業、公衆衛生およ
び貯蔵製品における昆虫、ダニおよび線虫の有害生物を
撲滅するのに有用である。

土壌および農作物収穫物例えば穀類（コムギ、オオムギ
、トウモロコシおよびイネ）、綿、タバコ、野菜（例え
ばダイス）、果実（例えばリンゴ、ブドウおよびカンキ
ツ類〕並びに根の作物（例えばサトウダイコン、馬鈴薯
）の害虫を有効に処理することができる。特に、該有害
生物の例としては果実につくダニ類およびアリマキ類例
えばアフイスファベ（Ａｐｈｉｓ　ｆａｂａｅ）、アウ
ラコルスムナーカムフレツクスム（Ａｕｌａｃｏｒｔｈ
ｕｍｃｉｒｃｕｍｆｌｅｘｕｍ）、ミズスベルシケ（Ｍ
ｙｚｕａ　ｐｅｒｓｉｃａｅ入ネフオテテックスシンク
チセプス（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘｃｉｎｃｔｉｃｅｐ
ｓ）、ニルバルバタルゲンス（Ｎｉｌｔａｒｖａｔａｌ
ｕｇｅｎｓ）１．Ｊノニクスウルミ（Ｐａｎｏｎｙｃｈ
ｕｓ　ｕ１ｍｉλフオロドンヒュームリ（Ｐｈｏｒｏｄ
ｏｎ　ｈｕｍｕｌｉ）、フィルロコブトルタオレイボラ
（Ｐｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒｕｔａｏｌｅｉｖｏｒａ）、
テトラニクスウルテケ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓｕｒｔ
ｉｃａｅ）およびトリアレウロ身デス（Ｔｒｉａｌｅｕ
ｒｏｉｄｅｓ）属のもの；線虫類例えはアフエレンコイ
デス（Ａｐｈａｌｅｎｃｏｉｄｅｓ　）、グロボデラ（
Ｇｌｏｂｏａｅｒａ）、ヘテロテラ（Ｈｅｔｅｒｏｄｅ
ｒａ入メロイドジン（Ｍｅｌｏｉｄｏ−ｇｙｎｅ　）お
よびバナグレルス（Ｐａｎａｇｒｅｌｌｕｓ）の各属の
もの；リビドブテラ（ｌｉｐｉｄｐｔｅｒａ）例えはへ
リオチス（Ｈｒｌｉｏｔｈｉｇ）、プルテラ（Ｐｌｕｔ
ｅｌａ）およびスボドプテラ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）
　；穀′０ＩＪＫつくダウムシ類例えばアンソノムスグ
ランジス（Ａｎｔｈｏ−ｎｏｍｕｓ　ｇｒａｎｄｉｓ）
およびシトフイルスグラナリウス（Ｓｉｔｏｐｈｉｌｕ
ａ　ｇｒａｎａｒｉｕｓ）；小麦粉につくカプトムシ類
例えはトリポリウムカスタネラム（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ
　ｃａｓｔａｎｅｕｍ）　；ハエ類例えはムスカドメス
テカ（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｏａ）　ｓ焼けるよ
うな痛みを与えるフシアリ；葉もぐシ虫；にアブシラ（
Ｐｅａｒ　ｐｓｙｌｌａ）　；スリプスタパシ（Ｔｈｒ
ｉｐｓ　ｔａｂａａｉ）；ゴキブリ類例えはブラテラゲ
ルマニ力（Ｂｌａｔｅｌ’ｌａｇｅｒｍａｎｉｃａ）お
よびベリプラネタアメリカナ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｓｔａ
　ａｍｅｒｉａａｎａ）および蚊例えばエデスエジブチ
（Ａｅｄｅａ　ａｅｇｙｐｔｉ）を挙げることができる
。

すなわち、本発明によって本発明者等は抗生物質として
使用することのできる前述の定義を有する式中の化合物
を提供する。特に、それらは内部寄生虫、外部寄生虫お
よび（または）真菌感染症の動物およびヒトの治療に使
用できかつ農業、園芸または林業において昆虫、ダニお
よび線虫の有害虫を撲滅するための殺虫剤として使用で
きる。それらはまた、一般にその他の環境例えば店舗、
ビルディングあるいは他の公共の場所または有害生物の
居所にいる害虫を撲滅または防除するための殺虫剤とし
ても使用できる。一般に、該化合物は宿主（動物または
ヒトまたは草木もしくは植物）またはそれの存在する場
所または有害生物それ自体のいずれかに適用することが
できる。

本発明化合物を、動物またはヒトの医薬として使用する
ために任意の都合のよい方法で投与用に調製することが
でき、従って本発明はその範囲内に動物またはヒトの医
薬としての使用に適した本発明化合物を含有する医薬組
成物を包含する。該組成物は、１８ｉまたはそれ以上の
適当な担体または賦形剤の補助剤とともに慣用の手段で
使用するように提供されうる。本発明組成物は、特に非
経口用（乳腺内投与を含む）、経口用、直腸用、局所用
、移殖用、服用、鼻用または性成器用に処方される形態
のものを包含する。

本発明化合物は、注射によＱ動物またはヒトの医薬とし
て使用するために処方されかつ必要ならば保存剤を添加
して、アンプルまたは他の単位投与用容器または多数回
投与用容器中に単位剤形で提供されうる。注射用組成物
は油性または水性のビヒクル中における懸濁液、溶液ま
たは乳液の形態であシそして例えば懸濁剤、安定化剤、
溶解剤および（または）分散剤のような処方剤を含有す
ることができる。あるいはまた、活性成分は使用の前に
適当なビヒクル例えは滅菌性のパイロゲン不含水で再調
製される滅菌粉末形態であることができる。油性ビヒク
ルの例としては、多価アルコールおよびそれらのエステ
ル例えばグリセロールエステル、脂肪酸、極物性油例え
ば落花生油または綿実油、鉱油例えは液体パラフィンお
よびオレイン酸エチルおよび他の類似化合物を挙げるこ
とができる。他のビヒクル、例えばプロピレングリコー
ルも使用できる。

また、動物医薬組成物は長期作用性または迅速徐放性の
いずれかの基剤を用いた乳腺内投与製剤として処方され
、場合によりａ稠化剤または懸濁剤例えばソフトもしく
はハードパラフィン、ミツロウ、１２−ヒドロキシステ
アリン、水添ヒマシ油、ステアリン酸アルミニウムまた
はグリセリルモノステアレートを含有する水性または油
性ビヒク′ル中の滅菌性溶液または懸濁液であることが
できる。慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン
系界面活性剤を組成物中に単独でかあるいは組合せて用
いてもよい。

本発明化合物はまた、経口投与に適した形態、例えば場
合により香味剤および着色剤を加えた溶液、シロップま
たは懸濁液あるいは使用の前に水もしくは他の適当なビ
ヒクルで調製される乾燥粉末の形態で動物またはヒ１４
使用するように提供されうる。また、固形組成物例えば
錠剤、カプセル、糖衣錠、ビル、巨丸剤、粉剤、ペース
ト、顆粒、ブレットまたはプレミックス製剤も使用しう
る。経口用の固形および液体組成物は、本技術分野でよ
く知られた方法によって調製できる。該組成物はまた、
固形物または液体形態であることのできる１種またはそ
れ以上の医薬上許容しうる担体および賦形剤を含有しう
る。固形投与量形態で使用するのに適当な医薬的に許容
しうる担体の例としては、結合剤（例えはあらかじめゲ
ラチン化されたトウモロコシ殿粉、ポリビニルピロリド
ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース〕；充填
剤（例えはラクトース、微結晶性セルロースまたは）ん
酸カルシウム）：潤滑剤（例えはステアリン酸マグネシ
ウム、メルクまたはシリカ）、膨化剤（例えば馬鈴薯殿
粉またはナトリウム殿粉グリコレート）または湿潤剤（
例えばナトリウムラウリルスルフェート）を挙げること
ができる。

錠剤は当業者によく知られた方法によって被榎されうる
。

液体投与量剤形で使用するのに適当な医薬上許容しうる
添加剤の例としては、懸濁剤（例えばソルビトールシロ
ップ、メチルセルロースまたは水添食用脂）；乳化剤（
例えはレシチンまたはアカシア）：非水性ビヒクル（例
えはアーモンド油、油状エステル類またはエチルアルコ
ール）；および保存剤（例えはメチルｐ−ヒト０キシベ
ンゾエートまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート
あるいはソルビン酸）が挙げられるが、安定化剤および
溶解剤も包含されうる。

経口用ペーストは当業者によく知られた方法によって処
方されうる。イースト製剤で使用するのに適当な医薬上
許容しうる添加剤の例としては、懸濁剤またはゲル化剤
例えはアルミニウムジステアレートまたは水添ヒマシ油
；分散剤例えばポリソルベート類、非水性ビヒクル（例
えば落花生油）または油状エステル類；安定化剤および
溶解剤を挙げることができる。本発明化合９勿はまた、
動物医薬としてそれを動物の毎日の固形または液体食餌
、例えば毎日の食餌または飲料水の一部として混入させ
ることによって投与してもよい。

本発明化合物はまた、液体トレンチ例えば医薬上許容し
うる担体または賦形剤と一緒にした活性成分の溶液、懸
濁液または分散液の形態で動物医薬として経口投与する
こともできる。

本発明化付物はまた、例えば動物またはヒトの医薬で使
用する慣用の生薬基剤を含有する生薬として、あるいは
慣用のベラチリ−基剤を含有するベラチリ−としても処
方されうる。

本発明化合物は、動物およびヒトの医薬に使用するため
の局所用、例えば軟膏、クリーム、ローション、シャン
プー、粉剤、ヘツサリー、スプレー、浸液剤、エアロゾ
ル、滴剤（例えば点眼剤または点鼻剤）あるいは流し剤
（ｐｏｕｒ　−ｏｎ）として処方されうる。軟膏および
クリームは、例えは適当な濃稠化剤および（または）ゲ
ル化剤を添加して、水性または油性基剤で処方されうる
。目に投与する軟膏は、滅菌した成分を用いて滅菌法で
製造できる。流し剤は例えば場合により処方剤例えは安
定化剤および溶解剤とともに有機溶１ｓを含有する油状
物として動物用に処方さ九うる。

ローションは、水性または油性基剤で処方され、かつ一
般忙はさらに１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、
分散剤、懸濁剤、濃稠化剤または着色剤をも含有する。

粉剤は任意の適当な粉末基剤を用いて処方されうる。滴
剤は、１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解剤
または懸濁剤を含有して水性または非水性基剤で処方さ
れうる。それらはさらに保存剤を含有しうる。

本発明化合物は吸入による局所投与用として動物または
ヒトの医薬として使用するのにエアロゾルスプレーまた
は吸入器の形態で投与されうる。

本発明化合物は、その他の医薬的に活性な成分と組合せ
て投与することができる。

動物およびヒトの両医薬で用いる本発明化合物の１日あ
た）の全投与量は、適当には１〜２０００　μｇ／ｋｇ
体重、好ましくは５０〜１０００μｖｋｇであり、これ
らは分割投与で例えば１日あたＩ）１〜４回で服用する
ことができる。

本発明化合物は、任意の都合のよい方法で園芸または農
業用に処方することができ、従って本発明はその範囲内
に園芸または農業用に適した本発明化合物を含有する組
成物を包含する。

このような製剤は乾ａｍまたは液体型を包含し、その例
としてはダスト（例えばダスト基剤または濃縮物）、粉
剤（例えば可溶性または湿潤性粉剤）、槙粒（例えば微
頌粒および分散性頼切、ベレット、流動状物、乳剤（例
えば希釈乳剤または乳化性濃縮物）、浸液剤（例えば根
浸液剤および種子浸液剤）、種子用ドレッシング、塊子
ペレット、油状濃縮物、油状溶液、注射剤（例えは茎注
射）、スプレー、くん煙剤（ｓｍｏ、ｋｅ）およびミス
トを挙げることができる。

一般に前記製剤は、本発明化合ｖｌＪを適当な担体また
は希釈剤とともに含有する。該担体は液体または固形物
であり、そして適用すべき場所に化合物を分散すること
によるかまたはユーザーによって分散性製剤に調製され
うる剤を提供することＫよシ化合物の適用を補助するよ
うに意図されている。このような製剤は、尚業者によく
知られており、例えば活性成分を担体または希釈剤例え
ば固形担体、溶媒または界面活性剤とともにブレンドし
そして（′ｇ！たは）粉砕するととＫよる慣用的方法で
調製することができる。

ダスト、顆粒および粉剤のような製剤に使用するのく適
当な固形担体は、例えは天然無機充填剤例えばジアドマ
イト、メルク、モンモリロナイト、プロフィライトまた
はアタパルジャイトから選択することができる。所望に
よシ、該組成物中には高度に分散させた珪酸あるいは高
度に分散させた吸収性ポリマーを包含させてもよい。使
用しうる顆粒化された吸着性担体は、多孔性（例えば軽
石、粉砕したレンガ、セビオライトまたはベントナイト
）あるいは非多孔性（例えばカルサイトまたは砂）であ
ることができる。有機物または無機物であって、使用す
ることのできる適当なあらかじめ顆粒化された物質は、
例えばドロマイトおよび粉砕された植物かすである。

担体または希釈剤として使用するのに適当な溶媒の例と
しては芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコールお
よびグリコールまたはそれらのエーテル、エステル、ケ
トン、酸アミド、強極性溶媒、場合によジェポキシ化さ
れた植物性前および水を挙げることができる。

慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン系界面活
性剤は良好な乳化性、分散性および（または）湿潤性を
有する例えばエトキシル化されたアルキルフェノール類
およびアルコール類：アルキルベンゼンスルホン酸、リ
グノスルホン酸またはスルホコハク酸のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩；あるいは重合フェノール類
のスルホネートを該組成物中において単独でかまたは組
合せて使用することができる。

所望により、安定剤、抗ケーキ剤、抗発泡剤、粘度調整
剤、結合剤および接着剤、光安定剤並びに肥料、摂食刺
激剤または他の活性物質を組成物中に包含させることが
できる。本発明化合物はまた、他の殺昆虫剤、殺ダニ剤
および殺線虫剤との混合物に処方することもできる。

前記製剤中、活性物質の濃度は一般にα０１〜９９重量
％であシ、より好ましくは０．０１〜４０重量％である
。

商品化さｎた製品は一般に、使用の際、適当な濃度例え
ば０．００１〜０．０００１重量係に希釈されうる濃縮
組成物として提供される。

本発明化合物は、一般的に生理学的に活性な投与量にお
いて非毒性である。

本発明化合物は、以下に記載の多数の方法によって製造
することができる。以下の式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は４！にことわらない限プ前記一般式（１）に定
義した意味を有する。

すなわち、一方法によれば式（１）の化合物は式（■） Ｒ４ のケトンを、基Ｒ２を導入するのに役立つ試薬と反応さ
せることによシ製造できる。適当な試薬としては、グリ
ニャード試薬Ｒ２ＭｇＨａｔ（ここでＨａＬはハロゲン
原子、例えば塩素または臭素原子）あるいは有機リチウ
ム試薬Ｒ２Ｌｉがある。

この反応は、Ｒ２Ｌｉとの反応の場合には−８０゜〜５
０℃好適には一８０°〜２０℃でそしてＲ２ＭｇＨａｔ
との反応の場合には０６〜５０℃で、適当な溶媒例えば
エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン）または炭化水素（例えばｎ　−へキチン）′または
それらの混合物中において行うことができる。

上記方法の変法において、Ｒ２が００２Ｒ５（ここでＲ
５は前述の定義を有する）で置換されたメチルを表す式
（１）の化合物は、前記条件下で弐Ｃ）のケトンを有機
リチウム試薬Ｒ５０Ｃ！−ル１と反応させ、次にエーテ
ル溶媒例えば水性テトラヒドロ７ラン中において硫酸の
ような鉱酸を用いて加水分解を行うことによって製造す
ることができる。

別法において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｌで表される
他の化合物の相互変換によって製造できる。

すなわち、ＯＲ４がヒドロキシル基である式（１）の化
合物は、ＯＲ４が！！ヒドロキシル基である式（１）の
幻応する化合物から基Ｒ４を除去することによって製造
することができる。この変換は通常、前述の保護基除去
の記載に従って行われる。

−ＯＲ４が保護されたヒドロキシル基を表す本発明化合
物の脱保護は、慣用方法例えば前記のＭｃｏｍｉｅ氏お
よびＧｒｅｅｎｅ氏によるテキストに充分に記載されて
いる方法によって行うことができる。すなわち、例えば
アシル基（例えばアセチル基）は例えはメタノールのよ
うな水性アルコール中に水酸化ナトリウムもしくは水散
化カリウムまたはアンモニアを用いて、塩基加水分解す
ることによシ除去されうる。アセタール基（例えばテト
ラヒドロピラニル基）は、例えば酸加水分解（酢酸また
はトリフルオロ酢酸または希鉱酸のような酸を使用）Ｋ
よシ除去されうる。シリル基は、弗素イオン（例えばテ
トラアルキルアンモニウムフルオライド例えばテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドから）、水性アセ
トニトリル中の弗化水素または酸例えばｐ−）ルエンス
ルホン酸（例えばメタノール中の）を用いて除去されう
る。アリールメチル基は適当な溶媒例えばジクロロメタ
ン中、チオール（例えばエタンチオール）の存在下、例
えば室温においてルイス酸（例えば三弗化硼素−エーテ
ラート）で処理することにより除去されうる。

さらに別の相互変換操作において、−ＯＲ４がヒドロキ
シル基である式（１）の化合物は基Ｈ４ｆｔ導入させる
のに役立つ試薬との反応によって一ＯＲ４が置換ヒドロ
キシル基である式（Ｉ）の化合物に変換されうる。該反
応は一般にアシル化、ホルミル化、スルホニル化、エー
テル化、シリル化またばてセタール形成である。

すなわち、例えばアシル化はアシル化剤例えば式Ｒ７Ｃ
０ＯＨの酸またはその反応性誘導体例えば酸ハライド（
例えば酸クロライド）酸無水物または活性化エステルあ
るいは式Ｒ７００００Ｈの炭酸もしくは式Ｒ７００８０
Ｈのデオ炭酸の反応性誘導体を用いて行うことができる
。

酸ハライドおよび酸無水物を用いるアシル化は所望によ
シ、この反応で遊離されるノ・ロゲン化水素を結合する
酸結合剤例えば第三アミン（例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリンまたはピリジン）、無機塩基（例えは
炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）およびオキ
シラン例えば低級１．２−アルキレンオキシド（例えば
エチレンオキシドまたはプロピレンオキシド）の存在下
で行うことができる。

酸を用いるアシル化は、縮合剤例えばカルボジイミド（
例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はＮ−エチル−Ｈ′、ｒ−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド）；カルボニル化合物（例えばカルボニルジ
イミダゾール）；あるいはイソキサゾリウム塩（例えば
Ｎ−エチル−５−フェニルインキチゾリウムペルクロレ
ート）の存在下で行うのが望ましい。

活性化エステルは、前記の縮合剤の存在下で例えば１〜
ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系中にお
いて好都合に生成されうる。

あるいはまた、該活性化エステルはあらかじめ生成させ
ておいてもよい。

前記アシル化反応は、水性または非水性反応媒体中にお
いて好都合には一２０°〜＋１００℃、例えば−１０°
〜＋５０℃の温度で行うことができる。

ホルミル化は、標準的な反応条件下でき酸の活性化誘導
体例えはＮ−ホルミルイミダゾールまたはぎ酸酢酸無水
物を用いて行うことができる。

スルホニル化は、スルホン酸Ｒ９５Ｏ５Ｈの反応性誘導
体例えばスルホニル化・ライド（例えばスルホニルクロ
ライドＲ９５ｏ２ｃｔ　）を用いて行うことができる。

このスルホニル化は前記の適当な酸結合剤の存在下で行
うのが好ましい。

エーテル化は式Ｒ８Ｙ　（ここでＲ８は前述の定義を有
しそしてＹは離脱基例えは塩素、臭素または沃素原子；
あるいは炭化水素スルホニルオキシ基例えばメシルオキ
シまたはトシルオ、キシ；あるいはハロアルカノイルオ
キシ基例えはジクロロアセトキシを表す）を用いて行う
ことができる。この反応は例えばメチルマグネシウムハ
ライド（例えばメチルマグネシウムヨーダイト）のよう
なグリニャード試薬を使用するかまたはトリアルキルシ
リルメチルマグネシウムハライド（例えばトリメチルシ
リルメチルマグネシウムクロライド）を使用してマグネ
シウムアルコキシドを形成し、次に試薬Ｒ８Ｙで処理す
ることにより実施することができる。

あるいはまた、該反応は銀塩例えば酸化銀、過塩素酸銀
、炭酸銀またはサリチル酸銀またはそれらの混合物の存
在下で行うことができそしてこの系はアルキルハライド
（例えば沃化メチル）を使用してエーテル化を行う場合
に特に適当である。

エーテル化は、エーテル（例えばジエチルエーテル）の
ような溶媒中において都合よく行うことができる。

アセタール形成は環式または非環式ビニルエーテルとの
反応により行うことができる。この方法は試薬としてジ
ヒドロビランを用いてテトラヒドロピラニルエーテル類
を製造したりあるいは試薬としてアルキルビニルエーテ
ルを用いて１〜アルコキシアルキルエーテル類例えば１
〜エトキシアルキルエーテルを製造するのに特に有用で
ある。この反応は非ヒドロキシル系の実質的に水を含有
しない溶媒中において強酸触媒例えば鉱酸（例えは硫酸
）または有機スルホｙ　酸（例りばｐ−）ルエンスルホ
ン酸）の存在下で行うのが望ましい。

シリル化ハ、ジメチルホルムアミドのような溶媒を使用
して、有利には塩基例えばイミダゾール、トリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下でシリルクロライド（例え
はシリルクロライド）と反応させることにより行うこと
ができる。

式（ＩＤの化合物は英国特許第２１７６１８２Ａ号明細
誉に記載の既知化合物であるか、またはそこに記載のと
類似の方法を用いて既知化合物から製造することができ
る。

本発明を以下の実施例によりさらに説明する。

すべての温度は℃で示されている。以下、本発明化合物
はＲ１がイソプロピルであシ、Ｒ２が水素であり　Ｒ５
がヒドロキシルであシそしてＲ４が水素である式（１）
の化合物である既知の原１ファクター”すなわちファク
ターＡに関して命名する。ファクターＡは、英国特許第
２１６６４３６Ａ号明細書く記載されているようにして
製造することができる。

実施例　１ ２３−メチルファクターＡ ジエチルエーテル（５０＋ｄ）に溶解したファクターＡ
、２３−ケトン（１〜０Ｏｆ　、英国特許第２１７６１
８２Ａ号明細書中の実施例２１）の攪拌溶液に、ジエチ
ルエーテル（ＩＭ、　１７ｙ）［溶Ｍしたメチルマグネ
シウムヨーダイトの溶液を加えた。得られた白色懸濁液
を２２°で６０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（
２５０ｄ）を加え、その混合物を３２０−のジエチルエ
ーテルで３回抽出した。合一した抽出物を乾燥しついで
濃縮して黄色の泡状物を得、それをシリカ（１２０２、
Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０，２！１０〜４
００メツシュ）上で中圧クロマトグラフィーによシ精製
した。ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）で溶離さ
せて標記化合物を白色の泡状物（０，７７３ｆ）として
得た。＠）ｎ−ｚｓｏｏ（（！　０．２５．Ｃ２Ｈ２Ｃ
ｌ２）　；λ、ｎａｚ（ＥｔＯＨ）　２４５．５　ｎｍ
（ｇ　３０１５０）ｙνｍａ、（ＯＨＢｒ３　）３４９
０（ＯＨ）および１７ｏｓｍ−’（カルボニル）；δ（
ｃＤｃｚ５）は３．８８（ｓ　、　ＩＨ）、４．０４（
ｓ、ＩＨ）および１．１５（ａ、３Ｈ）　Ｉｔ−包含す
る。ｒｎ／ｚは６２６，６０８，４８０，４６２〜３６
８，３１４，３１１０−２１９，２６１〜２３３および
１５１を包含する。

実施例　２ ２３−エチルファクターＡ メチルマグネシウムヨーダイトの代シにエチルマグネ゛
シウムヨーダイドを使用する以外は実施例１のようにし
て、ジエチルエーテル（３０ｙ）ＶＣ溶解したフ７り、
Ｊ−Ａ、２３−ケト：ｙ（ｓｏ。

即、英国特許第２１７６１８２Ａ号明細書中の実施例２
１）の溶液を処理した。生成物を実施例１のように単離
して黄色泡状物を得、それをシリカ（９０２、Ｍｅｒａ
ｋ　Ｋｉａｓｅｌｇｅｌ　６０．２５０〜４００メツシ
ユ）上での中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。ジクロロメタン：酢酸工ｆｋ（ｓ：ｉ）で溶離させ
て標記化合物を白色泡状物（４４０Ｍｙ）として得た。

＠ｆｉ３＋　１２９°（ｃＯ，１７゜ｃａ２ｃｚ２人λ
ｍａｘ（”ｔｏＨ）２４５．５ｎｍ（ａ　　２９４８０
）、νｍａｗＣＣＨＢｒ５）３５５０．５４９５（ＯＨ
）および１７１１！”ｌ（カルボニル）、δ（ＯＤＯ２
５）は０−８５　（ｔ　ｓ　Ｉ＝７　Ｈｚ　＊　３　Ｈ
）、３．８８（ｓ、ＩＨ）および４．０２（ｓ、ＩＨ）
を包含スル。

実施例　６ ２３−ビニルファクターＡ ジエチルエーテル（１５ｍ）に溶解したファクターＡ、
２３−ケトン（２５６１ｇ、英国特許第２１７６１８２
Ａ号明細誉中の実施例２１）の溶液を窒素雰囲気下で攪
拌した。テトラヒドロフランに溶解したビニルマグネシ
ウムブロマイドの溶液（’Ｌ２６ａｇ、１Ｍ）を加え、
その混合物を２２゜で２時間攪拌した。さらにビニルマ
グネシウムブロマイド溶／ｉ（１〜２６ｍ）を加え、そ
の混合物をさらに３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液（６ｏ−）ｔ−加え、その混合物を１００−の
ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出物を乾燥しつい
で？ｌｌ！！繻して白色の泡状ｖｌＪヲ得、それをシリ
カ（１１０ｆ、　Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉａｓｅｌｇｅｌ　６
０ｍ２５０〜４００メツシュ）上でのカラムクロマトグ
ラフィーによシ精製した。ジクロロメタン＝酢酸エチル
（４：１）で溶離させて白色の泡状物（１２９１１ｇ）
を得た。この物質を、スフエリソルプ（Ｓｐｈｅｒｉｓ
ｏｒｂ）　５μ０ＤＳ−２の詰められたカラム上での調
製用り、ｐ、ｌｃ、によシさらに精製した。水中の９０
％アセトニトリルで溶離させて標記化合物を白色の泡状
物（６７ｑ）として得た。（ロ）ゎ十１３３°（ＣＯ，
１３，ＣＨ２Ｃｌ２人λｍａ工（ＥｔＯＨ）２４４．５
ｎｍ（ε２６６４の、νｍａｘ（ＯＨＥｒ３）３４９０
（ＯＨ）および１７１ＤｃＩＬ−１（カルボニル）、δ
（ｃＤｃｔ３）は３．８７（ｓ、ＩＨ）、４．２４（ｓ
、ＩＨ）、５．１０（ａｄ、Ｊ−１０゜２Ｈ２〜ＩＨ）
、ａ３４（ｄｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＩＨ）およびａｄ
５（ａａ、Ｊ−ｔ７゜１０Ｈｚ　、　ＩＨ）を包含し、
ｍＨｚは６５８，６２０，５２６．５０８，４９２゜３
８０．３１４，２９１．２７３，２４５および１５１を
包含する。

実施例　４ ２６−メチルファクターＡおよび２３−）ｆ−ルファク
ターＡ、５−アセテート ジエチルエーテル（１０ｍＡ）に溶解したファクターＡ
、５−アセテート２３−ケトン（２１５■、英国特許第
２１７６１８２Ａ号明細査中の実施例１８）の攪拌溶液
にジエチルエーテルに溶解したメチルマグネシウムヨー
ダイトの溶液（０，３−５ｙ、１Ｍ）で２６°で加えた
。２４時間中時々さらに別の量のメチルマグネシウムヨ
ーダイト溶液を加えた（合計で１．７ｍ、１Ｍ溶ｇ）。

飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍ）を加え、その混合
？！ｌを１００−のジエチルエーテルで２回抽出した。

抽出物を乾燥しついで濃縮して粗生成物混合物を得、そ
れをシリカ（１５０？、　Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅ１ｇ
ｅ１６０．２３０〜４００メツシユ）上での中圧クロマ
トグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：酢酸エ
チル（，９：１）で溶離させて粗生成物（８０ｍｇ　）
を得た。さらに酢酸エチルでＩＪＨＧ［させて２３−メ
チルファクターＡを白色の泡状物（２８ｍｇ　）として
得た。ｎ　−ｍ　ｈ　ｒ−スはクトル（ａＤａｔ５中）
は、この生成物が実施例１で得たそれと同一であること
を示した。

前記で得られた粗生成物（８１Ｃｐ）をシリカ（１００
ｔ、　Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０，２！１
０〜４００メツシュ）上での中圧クロマトグラフィーに
よシさらに精製した。トルエンニジエテルエーテル（４
：１）で溶離させて生成物（４４１？）を得た。

これをスフエリソルプ５μＯＤ８−２の詰められたカラ
ム上での調製用り、ｐ、１．ｃ、によシ精製した。

水中の７５％アセトニトリルで溶離させて２３−メチル
ファクターＡ、５−アセテートを白色の泡状物（１６属
ｇ）として得た。＠ゎ＋１１０°（εα１４５゜ＯＨ２
ｃｔ２　）、躇、、（（ＨＢｒ５）５４８０（ＯＨ）１
７３５および１７１０儂″″１（カルボニル）、ａ（ａ
Ｄａｔ３）は１１５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ。

ＳＲ）、３．８０（ａ、ＩＨ）、４．０５（ｓ、ＩＨ）
および５３６（ｍ、　ＩＨ）　ｔ−包含し、ｍＨｚは６
６８，６５０．６０８，５９０．５５８．４Ｂ０，４６
２．３６８゜３１４．３１１〜２７９，２６１〜２５１
．２３３および１５１を包含する。

実施例　５ ２３−ｎ−ブチルファクターＡ 窒素雰囲気中で攪拌しながら、エーテル（２〇−）に溶
解したファクターＡ、５−アセテート２３−ケトン（０
，５ｏ１ｒ、英国特許第２１７６１８２　Ａ号明細査中
の実施例１８）の溶液にヘキサン中に溶解したｎ−ブチ
ルリチウムの溶液（１〜３６Ｍ。

１、１　ｍ　）を加えた。さらに０．５時間後および１
．５時間後に該ｎ−ジチルリチウム溶液（各々１．１〜
）を加えた。この混合物を２２°で１６時間攪拌した。

飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｏ＊）を加え、ナの混
合物を２００−のエーテルで２回抽出した。合一した抽
出物を乾燥しつン゛で濃縮して橙色の泡状物を得、それ
をシリカ（１００？　、　Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　６０，２３０〜４００メツシュ）上での中圧クロ
マトグラフィーによシ精製した。

トルエン：エーテル（２０：１．３０ｒ１１ｔ）で溶離
させて非極性不純物を除去した。引続きトルエン：エー
テル（１：１）で溶離させて標記化合物を黄色の泡状物
（３８ｍｇ）として得た。＠）、＋９０°（ε。

０．２ｅＣＨ２Ｃｔ２）；λ、ｎａ、（ｌｔｏｆｌ）　
２４５５　ｎｍ（ｇ　２５３８０）；νｍａｘ３５００
（ＯＨ）および１７１５ｚ−’（エステル）；δ（ＣＤ
ＯＡ５）は約０．９１（ｍ）、３．８８（ｓ、ＩＨ）お
よび４．０４（ｓ、ＩＨ）を包含し、ｍｉｚは６６８．
６５０，５２２３５３，３２１〜３０３．２７５および
１５１を包含する。

実施例　６ ２６−アリルファクターＡ ジエチルエーテルに溶解したファクターＡ、５−アセテ
ート２３−ケトン（α５０６　ｔ、英国特許第２１７６
１８２Ａ号明細書中の実施例１８）の攪拌溶液に、テト
ラヒドロフランに溶解したアリルマグネシウムクロライ
ドの溶液（ｔ７５Ｍ。

２．１７ｍ１）を加えた。さらに該アリルマグネシウム
クロライド溶液（０，８７−およびｔ３Ｏ−）をそれぞ
れ２時間後および４時間後に加えた。混合物を約２５°
で２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶１（１２
０ｓｄ）を加え、その混合物を２５０−のエーテルで２
回抽出した。合一した抽出物を濃縮し、残留物をシリカ
（１１（１〜ＭθｒｃｋＫｉｅｓｅ１ｇｅ１６０．２３
０〜４００メツシユ）上での中圧クロマトグラフィー罠
より精製した。トルエン：エーテル（２：１〜３００ｍ
）で溶離させて非極性の副生成物を除去した。引続きト
ルエン：エーテル（１：１）で溶離させて標記化合物を
白色の固形物（５７叩）として得た。＠）、＋９７°（
ｃＯ，１０ＣＨ２Ｃｔ２）；λＩｎａ工（ＥｔＯＨ）　
２４５ｎｍ（ε２８５３０）　；δ（ｃＤＯＡ３）は４
Ｊ）９（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、ＩＨ）、５．０９
（ｍ、、ＩＨ）および５．６〜５．９（ｍ、３Ｈ）を包
含し、ｍｉｚは６５２〜６３４，５０６，５０５，２８
７゜２７７および１５１を包含する。

実施例　７ ２３−エチルファクターＡｅ５−アセテート２３−エチ
ルファクターＡ　（３９９，５Ｍ９）　ｔ−ピリジン（
１〜９３１１１ｉり中に溶解しそして無水酢酸（α１０
６ゴ）を添加する間攪拌した。得られた混合物を２２°
で１７時間攪拌した。さらに無水酢酸（０，０３５ｍ）
を加えついでさら１ｃ２４時間攪拌を続けた。この反応
混合物を１Ｍ−硫酸（６２−）中に注ぎ、ついで４０−
の酢酸エチルで１回そして２０−の酢酸エチルで３回抽
出した。

合一した抽出物を４０−の水で２回洗浄し、乾燥しつい
で濃縮して白色の泡状物（４００ｇｉＦ）ｔ”得、それ
をシリカ（８０ｆ、　Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｓｌｇｒｌ
　６０ｅ２３０〜４００メツシユ）上での中圧クロマト
グラフィーによ勺精裂した。ジクロロメタン：酢酸エチ
ル（２０：１）で溶離させて標記化合物を白色の泡状物
（３７７ｍｇ）として得た。（ロ）ｊ５＋１２８６（Ｃ
Ｏ，３０，１：！Ｈ２０ｔ２）；λｍａｘ　（ｚｔ　ｏ
　Ｈ）　２４４５−５ｎ　（ε２９９１０）；νｍａｚ
（（ＨＢｒ３）　３４９５（ＯＨ）、１７３４（アセテ
ート）および１７ｉ５ｃｍ−１（ラクトン）；δ（ｃＤ
Ｏ２３）は０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ）、２．１６（ｓ、ｉ）、３．７７（ｓ、ＩＨ）、
４．０２（ｓ、ＩＨ）および５５５（ｍ、ＩＨ）を包含
する。

以下に本発明による製剤の例を示す。以下に使用される
「活性成分」という用語は本発明化合物を意味する。

活性成分　　　　　　　　　　４．０　０．１〜７．５
−々ベンジルアルコール　　　　　２．０ グリセリルトリアセテート　３０．０ プロピレングリコールを加えて　　ｉｏｏ、ｏ　　にす
る。

ベンジルアルコールおよびグリセリルトリアセテート中
に活性成分を溶解する。プロピレングリコールを加えて
、一定の容量にする。生成物を慣用の製薬法例えば滅菌
濾過によシまたはオートクレーブ中での加熱忙より滅菌
しついで無菌で包装する。

活性成分０．１　０．０１〜２．Ｏ％ｗ／ｗトククロロ
エタン　　　　２９９ トリクロロフルオロメタン　　６５．０ジクロロジフル
オロメタン　　６５．０活性成分をトリクロロエタンと
混合し、エアロゾル容器中に詰める。頂部空間を気体の
噴射剤でパージしそしてバルブを適正な位ｔｌＣ合わせ
る。このバルブを通して加圧下に必要蓋の液状噴射剤を
充填する。アクテュエーターおよびタスト−キャップを
備え付ける。

錠剤 活性成分　　　　　　　　　　２５０．０ステアリン酸
マグネシウム　　　　４．５トウモロコシ殿粉　　　　
　　　　２２．５ナトリウム殿粉グリコレート　　　９
０カトリウムラウリルスルフエート４．５微結晶性セル
ロースを加えて４５０即の錠剤コア１童とする。

活性成分に充分な量の１０％殿粉ペーストを加えて、顆
粒化に適する湿潤物を調製する。顆粒ｔ−調製しついで
トレーまたは流動床ドライヤーを用いて乾燥させる。篩
にかけて振り分け、残留成分を加えついで圧縮して錠剤
にする。

必要により、水性または非水性いずれかの溶媒系を用い
てヒドロキシプロピル）ｆルセルロースまたは他の同様
なフィルム形成物質で錠剤コアをフィルムコーティング
する。このフィルムコーティング溶液に可塑剤および適
当な着色剤を包含させることができる。

１ｇ 活性成分　　　　　　　　　　　　５０．０ステアリン
酸マグネシウム　　　　　７．５微結晶性セルロースを
加えて錠剤コアの重量を７５．０■とする。

活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セ
ルロースとブレンドする。このブレンドを固めてスラッ
グにする。このスラッグを回転グラニユレータ−に通す
ことにより破壊して自由流動性顆粒を調製する。それを
圧縮して、錠剤にする。

ついで所望により、錠剤コアを前述のようＫしてフィル
ムコーティングすることができる。

Ｍｇ／投与　　範囲 活性成分　　　　　　　１５０■・　　０．０５〜１．
ＯＦ落花生油、白色ミツ四つおよびポリソルベート６０
を攪拌下、１６０℃に加熱する。攪拌下に２時間１６０
℃に維持しついで室温に冷却する。

このビヒクルに活性成分を無菌で加えついで高速ミキサ
ーを用いて分散させる。コロイドミルに通すことによシ
精製する。生成物を無菌で滅菌プラスチック注射器中Ｋ
ｍめる。

活性成分　　　　　　　０．３５　　０．０１〜２％ｖ
ｉ／ｖポリソルベート８５　　　　　　　５．０ベンジ
ルアルコール　　　　　３．０ プロピレングリコール　　　６０．０ ホスフエートバツフアー　ｐＨ６，０〜６．５になるよ
うに水を加えてｉｏｏ、ｏとする。

ポリソルベート８５、ベンジルアルコールおよびプロピ
レングリコール中に活性物質を溶解する。水の一部分を
加え、必要に応じてホスフェートバッファーで−を６．
０〜６．５に調整する。

水を加えて最終容量に調製する。生成物をトレンチ容器
中に詰める。

活性成分　　　　　　　　７．５１〜６０％η〜サッカ
リン　　　　　　　２５．０ ポリソルベート　　　　　　３．０ アルミニウムジステアレー）　　　　５．０分別したコ
コヤシ油全加えてｉ　ｏ　ｏ、　ｏとする。

分別したココヤシ油およびポリソルベートδの中にアル
ミニウムジステアレートを加熱によシ分散する。室温に
冷却しついでこの油状ビヒクル中にサッカリンを分散す
る。活性成分を基剤中に調剤し、それをプラスチック注
射器中に満たす。

活性成分　　　　　　　　　　２．５　０．０５〜５％
の硫酸カルシウム、手水和物を加えて　１００．０　　
とする。

活性成分を硫酸カルシウムとともにブレンドする。湿式
造粒法を用いて顆粒を調製する。トレーまたは流動床ド
ライヤーを用いて乾燥させる。それを適当な容器中に満
たす。

活性成分　　　　　　　　５０２ 陰イオン系乳化剤　　　　　　４０？ （例、ｔはフェニルスルホネ−）　Ｃ！ＡＬＸ）非イオ
ン系乳化性　　　　　　６０？ （例えは５ｙｐｅｒｏｎｉｃ　ＮＰ　１３）芳香族溶媒
（例えば５ｏｌｖｅｓｓｏ　１００）を加えて１ｔとす
る。

全成分を混合し、溶解するまで攪拌する。

顆粒附 （ａ）　　活性成分　　　　５０ｆ 木材樹脂　　　　４０２ （ｂ）　　活性成分　　　　５０ｔ Ｓｙｐｅｒｏｎｉｃ　ＮＰ１３　４０　？セラコラ顆粒
（２０〜６０メツシユ）を加えてＩｋｙとする。

全成分を揮発性溶媒例えばメチレンクロライド中に溶解
し、ミキサー中で転がしながらセラコラ顆粒に加える。

溶媒を除去するために乾燥する。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
   あり、Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿４アルキル基｛場合により
   基ＣＯ＿２Ｒ＾５（ここでＲ＾５は水素原子またはＣ＿
   １＿〜＿４アルキル基である）により置換されている｝
   、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル基、フェニルまたはフェニ
   ルＣ＿１＿〜＿５アルキル基であり、Ｒ＾３はヒドロキ
   シル基でありそしてＯＲ＾４はヒドロキシル基であるか
   あるいは２５個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシ
   ル基である〕で表される化合物およびその塩。 ２）式中ＯＲ＾４がヒドロキシル基、基−ＯＣＯＲ＾７
   、−ＯＣＯ＿２Ｒ＾７または−ＯＣＳＯＲ＾７（ここで
   Ｒ＾７はＣ＿１＿〜＿８アルキルであるか、あるいは１
   個またはそれ以上のハロゲン原子あるいは１個のカルボ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、フェノキシまたはシ
   リルオキシ基によつて置換されたＣ＿１＿〜＿８アルキ
   ル、Ｃ＿２＿〜＿８アルケニル、Ｃ＿２＿〜＿８アルキ
   ニル、Ｃ＿３＿〜＿１＿２シクロアルキル、アラルキル
   （ここでアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有しそし
   てアリール基は４〜１５個の炭素原子を含有する）また
   はＣ＿４＿〜＿１＿５アリールである）、ホルミルオキ
   シ基、基ＯＲ＾８（ここでＲ＾８はＲ＾７に関して前述
   した定義を有する）、基−ＯＳＯ＿２Ｒ＾９（ここでＲ
   ＾９はＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿６＿〜＿１＿
   ０アリール基である）、シリルオキシ基、（Ｃ＿５＿〜
   ＿７）環式または非環式アセタールオキシ基、基−ＯＣ
   Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２Ｒ＾１＾０（ここでＲ＾１
   ＾０は水素原子またはＲ＾７に関して前述した基であり
   そしてｎは０、１または２である）または基ＯＣＯＮＲ
   ＾１＾１Ｒ＾１＾２（ここでＲ＾１＾１およびＲ＾１＾
   ２は各々、独立して水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アル
   キル基を表す）である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）式中ＯＲ＾４がヒドロキシル、メトキシ、アセトキ
   シまたはメトキシカルボニルオキシ基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４）式中Ｒ＾１がイソプロピル基である前記いずれかの
   項に記載の化合物。 ５）式中Ｒ＾２がメチル、エチル、ビニルまたはアリル
   基である前記いずれかの項に記載の化合物。 ６）式中Ｒ＾１がイソプロピル基であり、Ｒ＾２がメチ
   ル、エチル、ビニルまたはアリル基であり、Ｒ＾３がヒ
   ドロキシル基でありそしてＯＲ＾４がヒドロキシル、メ
   トキシまたはアセトキシ基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ７）少なくとも１種の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
   あり、Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿４アルキル基〔場合により
   基ＣＯ＿２Ｒ＾５（ここでＲ＾５は水素原子またはＣ＿
   １＿〜＿４アルキル基である）により置換されている〕
   、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル基、フェニルまたはフェニ
   ルＣ＿１＿〜＿３アルキルであり、Ｒ＾３はヒドロキシ
   ル基でありそしてＯＲ＾４はヒドロキシル基であるかあ
   るいは２５個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシル
   基である〕で表される化合物の有効量を１種またはそれ
   以上の担体および（または）賦形剤とともに含有するヒ
   トの医薬用組成物。 ８）少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の有効量を、１種またはそれ以上の担体および（また
   は）賦形剤とともに含有する動物医薬用組成物。 ９）少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の有効量を、１種またはそれ以上の担体および（また
   は）賦形剤とともに含有する有害生物抑制用組成物。 １０）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
   あり、Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿４アルキル基〔場合により
   基ＣＯ＿２Ｒ＾５（ここでＲ＾５は水素原子またはＣ＿
   １＿〜＿４アルキル基である）により置換されている〕
   、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル基、フェニルまたはフェニ
   ルＣ＿１＿〜＿３アルキルであり、Ｒ＾３はヒドロキシ
   ル基でありそしてＯＲ＾４はヒドロキシル基であるかあ
   るいは２５個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシル
   基である〕で表される化合物を製造するにあたり、 （ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のケトンを、基Ｒ＾２を導入するのに役立つ試薬と反応
   させること、 （ｂ）式 I においてＲ＾２がＣＯ＿２Ｒ＾５により置
   換されたメチルを表す化合物を製造する場合には、式（
   II）のケトンを有機リチウム試薬Ｒ＾５ＯＣ＝ＣＬｉと
   反応させ、次に加水分解し、 （ｃ）式 I においてＯＲ＾４がヒドロキシル基である
   化合物を製造する場合には、Ｒ＾２が置換ヒドロキシル
   基である式（ I ）の対応する化合物から基Ｒ＾４を除
   去し、あるいは （ｄ）式 I においてＯＲ＾が置換ヒドロキシル基であ
   る化合物を製造する場合には、ＯＲ＾４がヒドロキシル
   基である式（ I ）の対応する化合物を修飾して所望の
   Ｒ＾４基を導入することからなる前記式（ I ）の化合
   物の製法。 １１）農業、園芸または林業分野における有害生物ある
   いは店舖、ビルディングまたはその他の公共の場所もし
   くは有害生物の居所にいる有害生物を撲滅する方法にお
   いて、草木もしくは他の植物にあるいは有害生物それ自
   体にあるいはそれらのいる場所に１種またはそれ以上の
   特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を適用する
   ことからなる有害生物の撲滅法。 １２）有害生物が昆虫類、ダニ類または線虫類である特
   許請求の範囲第１１項記載の方法。