JPH082904B2 - マクロライド抗生物質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規抗生物化合物およびその製法に関する。

本発明者等による英国特許第2166436A号明細書には、
新規ストレプトミセス種（Streptomyces sp.）の発酵生
産物から単離されうる抗生物質S541の製造が記載されて
いる。

本発明によれば、上記抗生物質S541を化学的に修飾す
ることにより製造できる抗生物活性を有するさらに別の
群の化合物が見出された。本発明の新規化合物は抗生物
活性を有しそして（または）他の活性化合物の製造にお
ける中間体として有用である。

すなわち本発明は式（Ｉ） 〔式中R¹はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
り、R²はC_{1 〜 ４}アルキル基〔場合により基CO₂R⁵（ここ
でR⁵は水素原子またはC₁〜_４アルキル基である）により
置換されている〕、C_{2 〜 ６}アルケニル基、フエニルまた
はフエニルC_{1 〜 ３}アルキルであり、R³はヒドロキシル基
でありそしてOR⁴はヒドロキシル基であるかあるいは25
個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシル基である〕
で表される化合物およびその塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は抗生物質としておよび（または）
さらに別の活性化合物の製造における中間体として有用
である。

式（Ｉ）の酸性化合物で形成されうる塩の例として
は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金
属塩を挙げることができる。

式（Ｉ）の化合物が中間体として使用される場合、基
−OR⁴はしばしば保護されたヒドロキシ基でありかつ本
発明は特にこのような保護された化合物をも包含する。

一般に、基R²かC_{1 〜 ４}アルキル基である場合、それは
例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル基である
ことができる。

R²がC_{2 〜 ６}アルケニル基である場合、それは例えばビ
ニルまたはアリル基であることができる。

一般に、基R⁴はアシル基、例えば式R⁷CO−またはR⁷OC
O−またはR⁷OCS−（ここでR⁷は脂肪族、芳香脂肪族また
は芳香族基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アルアルキルまたはアリール基）
で表される基、ホルミル基、基R⁸（ここでR⁸はR⁷に関し
て前述した定義を有する）、基R⁹SO₂−（ここでR⁹はC_{1
〜 ４}アルキルまたはC_{6 〜 10}アリール基である）、シリル
基、環式または非環式のアセタール基、基R¹⁰OCO（C
H₂）nCO−（ここでR¹⁰は水素原子またはR⁷に関して前述
した基でありそしてｎは０、１または２である）または
基R¹¹R¹²NCO（ここでR¹¹およびR¹²は各々独立して水素
原子またはC_{1 〜 ４}アルキル基例えばメチル基を表す）を
表すことができる。

R⁷またはR⁸がアルキル基である場合、それらは例えば
C_{1 〜 ８}アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ルまたはｎ−ヘプチルであり、これらのアルキル基はま
た置換されていてもよい。R⁷が置換アルキル基である場
合、それは例えば１個またはそれ以上例えば２個または
３個のハロゲン原子（例えば塩素または臭素原子）また
は１個のカルボキシ、C_{1 〜 ４}アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ）、フエノキシまたはシリルオキシ基によ
り置換されうる。R⁸が置換アルキル基である場合、それ
はシクロアルキル例えばシクロプロピル基によつて置換
されうる。

R⁷およびR⁸がアルケニルまたはアルキニル基である場
合、それらは２〜８個の炭素原子を有するのが好ましく
そしてそれらがシクロアルキル基である場合には例えば
C_{3 〜 12}シクロアルキル例えばC_{3 〜 ７}シクロアルキル例え
ばシクロペンチル基であるのがよい。

R⁷およびR⁸がアルキル基である場合、それらは好まし
くはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有しそしてア
リール基は炭素環式または複素環式であり、かつ好まし
くは４〜15個の炭素原子を含有することができ、例とし
てはフエニル基を挙げることができる。このような基の
例としてはフエンC_{1 〜 ６}アルキル例えばベンジル基を挙
げることができる。

R⁷およびR⁸がアリール基である場合、それらは炭素環
式または複素環式でありかつ好ましくは４〜15個の炭素
原子を有することができ、例としてはフエニル基を挙げ
ることができる。

R⁴が基R⁹SO₂−である場合、それは例えばメチルスル
ホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基であることがで
きる。

R⁴が環式アセタール基を表す場合、それは例えばテト
ラヒドロピラニル基の場合のように５〜７環員を有する
ことができる。

R⁴がシリル基を表すかあるいはR⁷がシリルオキシ置換
基を含有する場合、該シリル基はアルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、シクロアルキル、アルアルキル、アリ
ールおよびアリールオキシ基から選択される同一である
かまたは相異なつていてもよい３個の基を担持しうる。
このような基は前述の定義を有し、特に例としてはメチ
ル、ｔ−ブチルおよびフエニル基を挙げることができ
る。上記シリル基のうち特に好ましい例としては、トリ
メチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルがある。

R⁴が基R¹⁰OCO（CH₂）nCO−を表す場合、それは例えば
基R¹⁰OCOCO−またはR¹⁰OCOCH₂CH₂CO−（ここでR¹⁰は水
素原子またはC_{1 〜 ４}アルキル（例えばメチルまたはエチ
ル）基であることができる。

式（Ｉ）の化合物において、基R¹はイソプロピル基で
あるのが好ましい。

式（Ｉ）の化合物における基OR⁴は好ましくはメトキ
シカルボニルオキシ基であり、より好ましくはアセトキ
シ、メトキシまたはヒドロキシ基である。一般に、OR⁴
がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物が特に好まし
い。

式（Ｉ）で表される重要な化合物は、式中R¹がイソプ
ロピル基であり、R²がビニルまたはアリル基であるかあ
るいはより好ましくはメチルまたはエチル基であり、R³
がヒドロキシ基でありそして−OR⁴がヒドロキシ、メト
キシまたはアセトキシ基である化合物を包含する。

前述のように、本発明化合物は抗生物質としておよび
（または）さらに別の活性化合物を製造するための中間
体として有用である。本発明化合物を中間体として使用
する場合、R⁴基は保護基として役立つ。このような保護
基は、反応が更に別の部位で起るのを避けるために付加
官能基を最小限に有するべきでありかつ選択的に除去さ
れうるべきであることが認識されよう。ヒドロキシル保
護基として役立つ基の例は周知であり、例えばTheodora
W.Greene氏による「Protective Groups in Organic Sy
nthesis」（Wiley-Interscience,New York 1981）およ
びJ.F.W.McOmie氏による「Protective Groups in Organ
ic Chemistry」（Plenum Press,London,1973）に記載さ
れている。適当なR⁴保護基の例としてはフエノキシアセ
チル、シリルオキシアセチル（例えばトリメチルシリル
オキシアセチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
アセチル）およびシリル（例えばトリメチルシリルおよ
びｔ−ブチルジメチルシリル）が挙げられる。このよう
な基を含有する本発明化合物は主に中間体として有用で
ある。その他の基例えばアセチル基は保護基として役立
つが、しかしまた最終の活性化合物中に存在してもよ
い。

本発明化合物は、抗生物活性例えば線虫類に対する抗
駆虫活性および特に抗内部寄生ないし抗外部寄生活性を
有する。

従つて、本発明化合物は内部寄生虫および（または）
外部寄生虫に感染した動物およびヒトを治療するのに有
用である。

外部寄生虫および内部寄生虫はヒトおよび多種の動物
に感染し、特に飼育動物例えばブタ、ヒツジ、ウシ、ヤ
ギおよび家禽（例えば鶏および七面鳥）、ウマ、ウサ
ギ、猟鳥、かごに飼う鳥および家畜動物例えばイヌ、ネ
コ、モルモツト、アレチネズミおよびハムスターにはび
こつている。貧血、栄養不良および体重減少をもたらす
家畜の寄生虫感染は世界的に経済上の損失の主原因であ
る。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部
寄生虫の属の例としては、アンシロストマ（Ancylostom
a）、アスカリジア（Ascaridia）、アスカリス（Ascari
s）、アスピクラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brug
ia）、ブノストマム（Bunostomum）、キヤピラリア（Ca
pillaria）、チヤベルチア（Chabertia）、クーペリア
（Cooperia）、ジクチオカウルス（Dictyocaulus）、ジ
ロフイラリア（Dirofilaria）、ドラクンクルス（Dracu
nculus）、エンテロビウス（Enterobius）、ヘモンクス
（Haemonchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア（Lo
a）、ネカトル（Necator）、ネマトジルス（Nematodiru
s）、ネマトスピロイデス（Nematospiroides）（ヘリゴ
モロイデス）（Heligomoroides）、ニツポストロンギル
ス（Nippostrongylus）、エソフアゴストマム（Oesopha
gostomum）、オンコセルカ（Onchocerca）、オステルタ
ギア（Ostertagia）、オキシウリス（Oxyuris）、パラ
スカリス（Parascaris）、ストロンギルス（Strongylu
s）、ストロンギリロイデス（Strongyloides）、スイフ
アシア（Syphacia）、トキサスカリス（Toxascaris）、
トキソカラ（Toxocara）、トリコネマ（Trichonema）、
トリコストロンギルス（Trichostrongylus）、トリチネ
ラ（Trichinella）、トリクリス（Trichuris）、トリオ
ドントフオルス（Triodontophorus）、ウンシナリア（U
ncinaria）およびウシエレリア（Wuchereria）がある。

動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例
としては、ヒトに寄生する外部寄生虫例えばかみつく昆
虫類、クロバエ科のハエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸いつ
く昆虫、マダニおよび他の双翅を有する有害虫がある。

動物および（または）ヒトに感染する該外部寄生虫属
の例としては、アンビロマ（Ambylomma）、ブーフイル
ス（Boophilus）、コリオプテス（Chorioptes）、クリ
フオレ（Culliphore）、デモデツクス（Demodex）、ダ
マリニア（Damalinia）、デルマトビア（Dermatobi
a）、ガストロフイルス（Gastrophilus）、ヘマトビア
（Haematobia）、ヘマトピヌス（Haematopinus）、ヘモ
フイサリス（Haemophysalis）、ヒアロマ（Hyaloma）、
ヒポデルマ（Hypoderma）、イキソデス（Ixodes）、リ
ノグナスス（Linognathus）、ルシリア（Lucilia）、メ
ロフアグス（Melophagus）、エストルス（Oestrus）、
オトビウス（Otobius）、オトデクテス（Otodectes）、
プソレルガテス（Psorergates）、プソロプテス（Psoro
ptes）、リピセフアルス（Rhipicephalus）、サルコプ
テス（Sarcoptes）、ストモキシス（Stomoxys）および
タバヌス（Tabanus）がある。

本発明による化合物は、一連の内部寄生虫および外部
寄生虫に対して生体外および生体内の両方において有効
であることが見出された。本発明化合物の抗生物活性
は、例えば自由生活をする線虫類例えばケノルハビジチ
スエレガンス（Caenorhabiditis elegans）に対するそ
れらの活性によつて示されうる。特に、本発明によれば
本発明化合物は例えばネマトスピロイデスドウビウス
（Nematospiroides dubius）およびニツポストロンギル
スブラジリエンシス（Nippostrongylus braziliensis）
のような寄生線虫に対して生体内において活性であるこ
とが見出された。

本発明化合物はまた、例えばキヤンデイーダアルビカ
ンス（Candida albicans）およびキヤンデイーダグラブ
ラタ（Candida glabrata）のようなキヤンデイーダ種に
対しておよび例えばサツカロミセスカールスベルゲンシ
ス（Saccharomycescarlsbergensis）のような酵母に対
して抗カビ剤として有用である。

本発明化合物はまた、農業、園芸、林業、公衆衛生お
よび貯蔵製品における昆虫、ダニおよび線虫の有害生物
を撲滅するのに有用である。土壌および農作物収穫物例
えば穀類（コムギ、オオムギ、トウモロコシおよびイ
ネ）、綿、タバコ、野菜（例えばダイズ）、果実（例え
ばリンゴ、ブドウおよびカンキツ類）並びに根の作物
（例えばサトウダイコン、馬鈴薯）の害虫を有効に処理
することができる。特に、該有害生物の例としては果実
につくダニ類およびアリマキ類例えばアフイスフアベ
（Aphis fabae）、アウラコルスムサーカムフレツクス
ム（Aulacorthumcircumflexum）、ミズスペルシケ（Myz
us persicae）、ネフオテテツクスシンクチセプス（Nep
hotettixcincticeps）、ニルパルバタルゲンス（Nilpar
vatalugens）、パノニクスウルミ（Panonychus ulm
i）、フオロドンヒユームリ（Phorodon humuli）、フイ
ルロコプトルタオレイボラ（Phyllocoptrutaoleivor
a）、テトラニクスウルチケ（Tetranychusurticae）お
よびトリアレウロイデス（Trialeuroides）属のもの；
線虫類例えばアフエレンコイデス（Aphelencoides）、
グロボデラ（Globodera）、ヘテロデラ（Heteroder
a）、メロイドジン（Meloidogyne）およびパナグレルス
（Panagrellus）の各属のもの；リピドプテラ（lipidpt
era）例えばヘリオチス（Heliothis）、プルテラ（Plut
ella）およびスポドプテラ（Spodoptera）；穀物につく
ゾウムシ類例えばアンソノムスグランジス（Anthonomus
grandis）およびシトフイルスグラナリウス（Sitophil
us granarius）；小麦粉につくカブトムシ類例えばトリ
ボリウムカスタネウム（Tribolium castaneum）；ハエ
類例えばムスカドメスチカ（Musca domestica）；焼け
るような痛みを与えるフシアリ；葉もぐり虫；ペアプシ
ラ（pear psylla）；スリプスタバシ（Thrips tabac
i）；ゴキブリ類例えばブラテラゲルマニカ（Blatellag
ermanica）およびペリプラネタアメリカナ（Periplanet
a americana）および蚊例えばエデスエジプチ（Aedes a
egypti）を挙げることができる。

すなわち、本発明によつて本発明者等は抗生物質とし
て使用することのできる前述の定義を有する式（Ｉ）の
化合物を提供する。特に、それらは内部寄生虫、外部寄
生虫および（または）真菌感染症の動物およびヒトの治
療に使用できかつ農業、園芸または林業において昆虫、
ダニおよび線虫の有害虫を撲滅するための殺虫剤として
使用できる。それらはまた、一般にその他の環境例えば
店舗、ビルデイングあるいは他の公共の場所または有害
生物の居所にいる害虫を撲滅または防除するための殺虫
剤としても使用できる。一般に、該化合物は宿主（動物
またはヒトまたは草木もしくは植物）またはそれの存在
する場所または有害生物それ自体のいずれかに適用する
ことができる。

本発明化合物を、動物またはヒトの医薬として使用す
るために任意の都合のよい方法で投与用に調製すること
ができ、従つて本発明はその範囲内に動物またはヒトの
医薬としての使用に適した本発明化合物を含有する医薬
組成物を包含する。該組成物は、１種またはそれ以上の
適当な担体または賦形剤の補助剤とともに慣用の手段で
使用するように提供されうる。本発明組成物は、特に非
経口用（乳腺内投与を含む）、経口用、直腸用、局所
用、移殖用、眼用、鼻用または性尿器用に処方される形
態のものを包含する。

本発明化合物は、注射により動物またはヒトの医薬と
して使用するために処方されかつ必要ならば保存剤を添
加して、アンプルまたは他の単位投与用容器または多数
回投与用容器中に単位剤形で提供されうる。注射用組成
物は油性または水性のビヒクル中における懸濁液、溶液
または乳液の形態でありそして例えば懸濁剤、安定化
剤、溶解剤および（または）分散剤のような処方剤を含
有することができる。あるいはまた、活性成分は使用の
前に適当なビヒクル例えば滅菌性のパイロゲン不含水で
再調製される滅菌粉末形態であることができる。油性ビ
ヒクルの例としては、多価アルコールおよびそれらのエ
ステル例えばグリセロールエステル、脂肪酸、植物性油
例えば落花生油または綿実油、鉱油例えば液体パラフイ
ンおよびオレイン酸エチルおよび他の類似化合物を挙げ
ることができる。他のビヒクル、例えばプロピレングリ
コールも使用できる。

また、動物医薬組成物は長期作用性または迅速徐放性
のいずれかの基剤を用いた乳腺内投与製剤として処方さ
れ、場合により濃稠化剤または懸濁剤例えばソフトもし
くはハードパラフイン、ミツロウ、12−ヒドロキシステ
アリン、水添ヒマシ油、ステアリン酸アルミニウムまた
はグリセリルモノステアレートを含有する水性または油
性ビヒクル中の滅菌性溶液または懸濁液であることがで
きる。慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン系
界面活性剤を組成物中に単独でかあるいは組合せて用い
てもよい。

本発明化合物はまた、経口投与に適した形態、例えば
場合により香味剤および着色剤を加えた溶液、シロツプ
または懸濁液あるいは使用の前に水もしくは他の適当な
ビヒクルで調製される乾燥粉末の形態で動物またはヒト
に使用するように提供されうる。また、固形組成物例え
ば錠剤、カプセル、糖衣錠、ピル、巨丸剤、粉剤、ペー
スト、顆粒、ブレツトまたはプレミツクス製剤も使用し
うる。経口用の固形および液体組成物は、本技術分野で
よく知られた方法によつて調製できる。該組成物はま
た、固形物または液体形態であることのできる１種また
はそれ以上の医薬上許容しうる担体および賦形剤を含有
しうる。固形投与量形態で使用するのに適当な医薬的に
許容しうる担体の例としては、結合剤（例えばあらかじ
めゲラチン化されたトウモロコシ殿粉、ポリビニルピロ
リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたは
りん酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ）、膨化剤（例えば馬鈴
薯殿粉またはナトリウム殿粉グリコレート）または湿潤
剤（例えばナトリウムラウリルスルフエート）を挙げる
ことができる。錠剤は当業者によく知られた方法によつ
て被覆されうる。

液体投与量剤形で使用するのに適当な医薬上許容しう
る添加剤の例としては、懸濁剤（例えばソルビトールシ
ロツプ、メチルセルロースまたは水添食用脂）；乳化剤
（例えばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル
（例えばアーモンド油、油状エステル類またはエチルア
ルコール）；および保存剤（例えばメチルｐ−ヒドロキ
シベンゾエートまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ートあるいはソルビン酸）が挙げられるか、安定化剤お
よび溶解剤も包含されうる。

経口用ペーストは当業者によく知られた方法によつて
処方されうる。ペースト製剤で使用するのに適当な医薬
上許容しうる添加剤の例としては、懸濁剤またはゲル化
剤例えばアルミニウムジステアレートまたは水添ヒマシ
油；分散剤例えばポリソルベート類、非水性ビヒクル
（例えば落花生油）または油状エステル類；安定化剤お
よび溶解剤を挙げることができる。本発明化合物はま
た、動物医薬としてそれを動物の毎日の固形または液体
食餌、例えば毎日の食餌または飲料水の一部として混入
させることによつて投与してもよい。

本発明化合物はまた、液体ドレンチ例えば医薬上許容
しうる担体または賦形剤と一緒にした活性成分の溶液、
懸濁液または分散液の形態で動物医薬として経口投与す
ることもできる。

本発明化合物はまた、例えば動物またはヒトの医薬で
使用する慣用の坐薬基剤を含有する坐薬として、あるい
は慣用のペツサリー基剤を含有するペツサリーとしても
処方されうる。

本発明化合物は、動物およびヒトの医薬に使用するた
めの局所用、例えば軟膏、クリーム、ローシヨン、シヤ
ンプー、粉剤、ペツサリー、スプレー、浸液剤、エアロ
ゾル、滴剤（例えば点眼剤または点鼻剤）あるいは流し
剤（pour-on）として処方されうる。軟膏およびクリー
ムは、例えば適当な濃稠化剤および（または）ゲル化剤
を添加して、水性または油性基剤で処方されうる。目に
投与する軟膏は、滅菌した成分を用いて滅菌法で製造で
きる。流し剤は例えば場合により処方剤例えば安定化剤
および溶解剤とともに有機溶媒を含有する油状物として
動物用に処方されうる。

ローシヨンは、水性または油性基剤で処方され、かつ
一般にはさらに１種またはそれ以上の乳化剤、安定化
剤、分散剤、懸濁剤、濃稠化剤または着色剤をも含有す
る。

粉剤は任意の適当な粉末基剤を用いて処方されうる。
滴剤は、１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、溶解
剤または懸濁剤を含有して水性または非水性基剤で処方
されうる。それらはさらに保存剤を含有しうる。

本発明化合物は吸入による局所投与用として動物また
はヒトの医薬として使用するのにエアロゾルスプレーま
たは吸入器の形態で投与されうる。

本発明化合物は、その他の医薬的に活性な成分と組合
せて投与することができる。

動物およびヒトの両医薬で用いる本発明化合物の１日
あたりの全投与量は、適当には１〜2000μg/kg体重、好
ましくは50〜1000μg/kgであり、これらは分割投与で例
えば１日あたり１〜４回で服用することができる。

本発明化合物は、任意の都合のよい方法で園芸または
農業用に処方することができ、従つて本発明はその範囲
内に園芸または農業用に適した本発明化合物を含有する
組成物を包含する。このような製剤は乾燥型または液体
型を包含し、その例としてはダスト（例えばダスト基剤
または濃縮物）、粉剤（例えば可溶性または湿潤性粉
剤）、顆粒（例えば微顆粒および分散性顆粒）、ペレツ
ト、流動状物、乳剤（例えば希釈乳剤または乳化性濃縮
物）、浸液剤（例えば根浸液剤および種子浸液剤）、種
子用ドレツシング、種子ペレツト、油状濃縮物、油状溶
液、注射剤（例えば茎注射）、スプレー、くん煙剤（sm
oke）およびミストを挙げることができる。

一般に前記製剤は、本発明化合物を適当な担体または
希釈剤とともに含有する。該担体は液体または固形物で
あり、そして適用すべき場所に化合物を分散することに
よるかまたはユーザーによつて分散性製剤に調製されう
る剤を提供することにより化合物の適用を補助するよう
に意図されている。このような製剤は、当業者によく知
られており、例えば活性成分を担体または希釈剤例えば
固形担体、溶媒または界面活性剤とともにブレンドしそ
して（または）粉砕することによる慣用的方法で調製す
ることができる。

ダスト、顆粒および粉剤のような製剤に使用するのに
適当な固形担体は、例えば天然無機充填剤例えばジアト
マイト、タルク、モンモリロナイト、プロフイライトま
たはアタパルジヤイトから選択することができる。所望
により、該組成物中には高度に分散させた珪酸あるいは
高度に分散させた吸収性ポリマーを包含させてもよい。
使用しうる顆粒化された吸着性担体は、多孔性（例えば
軽石、粉砕したレンガ、セピオライトまたはベントナイ
ト）あるいは非多孔性（例えばカルサイトまたは砂）で
あることができる。有機物または無機物であつて、使用
することのできる適当なあらかじめ顆粒化された物質
は、例えばドロマイトおよび粉砕された植物かすであ
る。

担体または希釈剤として使用するのに適当な溶媒の例
としては芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコール
およびグリコールまたはそれらのエーテル、エステル、
ケトン、酸アミド、強極性溶媒、場合によりエポキシ化
された植物性油および水を挙げることができる。

慣用の非イオン系、陽イオン系または陰イオン系界面
活性剤は良好な乳化性、分散性および（または）湿潤性
を有する例えばエトキシル化されたアルキルフエノール
類およびアルコール類；アルキルベンゼンスルホン酸、
リグノスルホン酸またはスルホコハク酸のアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩；あるいは重合フエノール
類のスルホネートを該組成物中において単独でかまたは
組合せて使用することができる。

所望により、安定剤、抗ケーキ剤、抗発泡剤、粘度調
製剤、結合剤および接着剤、光安定剤並びに肥料、摂食
刺激剤または他の活性物質を組成物中に包含させること
ができる。本発明化合物はまた、他の殺昆虫剤、殺ダニ
剤および殺線虫剤との混合物に処方することもできる。

前記製剤中、活性物質の濃度は一般に0.01〜99重量％
であり、より好ましくは0.01〜40重量％である。

商品化された製品は一般に、使用の際、適当な濃度例
えば0.001〜0.0001重量％に希釈されうる濃縮組成物と
して提供される。

本発明化合物は、一般的に生理学的に活性な投与量に
おいて非毒性である。

本発明化合物は、以下に記載の多数の方法によつて製
造することができる。以下の式中、R¹、R²、R³およびR⁴
は特にことわらない限り前記一般式（Ｉ）に定義した意
味を有する。

すなわち、一方法によれば式（Ｉ）の化合物は式（I
I） のケトンを、基R²を導入するのに役立つ試薬と反応させ
ることにより製造できる。適当な試薬としては、グリニ
ヤード試薬R²MgHal（ここでHalはハロゲン原子、例えば
塩素または臭素原子）あるいは有機リチウム試薬R²Liが
ある。

この反応は、R²Liとの反応の場合には−80〜50℃好適
には−80°〜20℃でそしてR²MgHalとの反応の場合には
０°〜50℃で、適当な溶媒例えばエーテル（例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン）または炭化水素
（例えばn-ヘキサン）またはそれらの混合物中において
行うことができる。

上記方法の変法において、R²がCO₂R⁵（ここでR⁵は前
述の定義を有する）で置換されたメチルを表す式（Ｉ）
の化合物は、前記条件下で式（II）のケトンを有機リチ
ウム試薬R⁵OC≡CLiと反応させ、次にエーテル溶媒例え
ば水性テトラヒドロフラン中において硫酸のような鉱酸
を用いて加水分解を行うことによつて製造することがで
きる。

別法において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）で表され
る他の化合物の相互変換によつて製造できる。

すなわち、OR⁴がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化
合物は、OR⁴が置換ヒドロキシル基である式（Ｉ）の対
応する化合物から基R⁴を除去することによつて製造する
ことができる。この変換は通常、前述の保護基除去の記
載に従つて行われる。

−OR⁴が保護されたヒドロキシル基を表す本発明化合
物の脱保護は、慣用方法例えば前記のMcOmie氏およびGr
eene氏によるテキストに充分に記載されている方法によ
つて行うことができる。すなわち、例えばアシル基（例
えばアセチル基）は例えばメタノールのような水性アル
コール中に水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムま
たはアンモニアを用いて、塩基加水分解することにより
除去されうる。アセタール基（例えばテトラヒドロピラ
ニル基）は、例えば酸加水分解（酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸または希鉱酸のような酸を使用）により除去され
うる。シリル基は、弗素イオン（例えばテトラアルキル
アンモニウムフルオライド例えばテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドから）、水性アセトニトリル中
の弗化水素または酸例えばｐ−トルエンスルホン酸（例
えばメタノール中の）を用いて除去されうる。アリール
メチル基は適当な溶媒例えばジクロロメタン中、チオー
ル（例えばエタンチオール）の存在下、例えば室温にお
いてルイス酸（例えば三弗化硼素−エーテラート）で処
理することにより除去されうる。

さらに別の相互変換操作において、−OR⁴がヒドロキ
シル基である式（Ｉ）の化合物は基R⁴を導入させるのに
役立つ試薬との反応によつて−OR⁴が置換ヒドロキシル
基である式（Ｉ）の化合物に変換されうる。該反応は一
般にアシル化、ホルミル化、スルホニル化、エーテル
化、シリル化またはアセタール形成である。

すなわち、例えばアシル化はアシル化剤例えば式R⁷CO
OHの酸またはその反応性誘導体例えば酸ハライド（例え
ば酸クロライド）酸無水物または活性化エステルあるい
は式R⁷OCOOHの炭酸もしくは式R⁷OCSOHのチオ炭酸の反応
性誘導体を用いて行うことができる。

酸ハライドおよび酸無水物を用いるアシル化は所望に
より、この反応で遊離されるハロゲン化水素を結合する
酸結合剤例えば第三アミン（例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリンまたはピリジン）、無機塩基（例えば
炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）およびオキ
シラン例えば低級1,2−アルキレンオキシド（例えばエ
チレンオキシドまたはプロピレンオキシド）の存在下で
行うことができる。

酸を用いるアシル化は、縮合剤例えばカルボジイミド
（例えばN,N′−ジシクロキシルカルボジイミドまたは
Ｎ−エチル−Ｎ′，γ−ジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミド）；カルボニル化合物（例えばカルボニルジイ
ミダゾール）；あるいはイソキサゾリウム塩（例えばＮ
−エチル−５−フエニルイソキサゾリウムペルクロレー
ト）の存在下で行うのが望ましい。

活性化エステルは、前記の縮合剤の存在下で例えば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系中に
おいて好都合に生成されうる。あるいはまた、該活性化
エステルはあらかじめ生成させておいてもよい。

前記アシル化反応は、水性または非水性反応媒体中に
おいて好都合には−20°〜＋100℃、例えば−10°〜＋5
0℃の温度で行うことができる。

ホルミル化は、標準的な反応条件下でぎ酸の活性化誘
導体例えばＮ−ホルミルイミダゾールまたはぎ酸酢酸無
水物を用いて行うことができる。

スルホニル化は、スルホン酸R⁹SO₃Hの反応性誘導体例
えばスルホニルハライド（例えばスルホニルクロライド
R⁹SO₂Cl）を用いて行うことができる。このスルホニル
化は前記の適当な酸結合剤の存在下で行うのが好まし
い。

エーテル化は式R⁸Y（ここでR⁸は前述の定義を有しそ
してＹは離脱基例えば塩素、臭素または沃素原子；ある
いは炭化水素スルホニルオキシ基例えばメシルオキシま
たはトシルオキシ；あるいはハロアルカノイルオキシ基
例えばジクロロアセトキシを表す）を用いて行うことが
できる。この反応は例えばメチルマグネシウムハライド
（例えばメチルマグネシウムヨーダイド）のようなグリ
ニヤード試薬を使用するかまたはトリアルキルシリルメ
チルマグネシウムハライド（例えばトリメチルシリルメ
チルマグネシウムクロライド）を使用してマグネシウム
アルコキシドを形成し、次に試薬R⁸Yで処理することに
より実施することができる。

あるいはまた、該反応は銀塩例えば酸化銀、過塩素酸
銀、炭酸銀またはサリチル酸銀またはそれらの混合物の
存在下で行うことができそしてこの系はアルキルハライ
ド（例えば沃化メチル）を使用してエーテル化を行う場
合に特に適当である。

エーテル化は、エーテル（例えばジエチルエーテル）
のような溶媒中において都合よく行うことができる。

アセタール形成は環式または非環式ビニルエーテルと
の反応により行うことができる。この方法は試薬として
ジヒドロピランを用いてテトラヒドロピラニルエーテル
類を製造したりあるいは試薬としてアルキルビニルエー
テルを用いて１−アルコキシアルキルエーテル類例えば
１−エトキシアルキルエーテルを製造するのに特に有用
である。この反応は非ヒドロキシル系の実質的に水を含
有しない溶媒中において強酸触媒例えば鉱酸（例えば硫
酸）または有機スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸）の存在下で行うのが望ましい。

シリル化は、ジメチルホルムアミドのような溶媒を使
用して、有利には塩基例えばイミダゾール、トリエチル
アミンまたはピリジンの存在下でシリルハライド（例え
ばシリルクロライド）と反応させることにより行うこと
ができる。

式（II）の化合物は英国特許第2176182A号明細書に記
載の既知化合物であるか、またはそこに記載のと類似の
方法を用いて既知化合物から製造することができる。

本発明を以下の実施例によりさらに説明する。すべて
の温度は℃で示されている。以下、本発明化合物は、R¹
がイソプロピルであり、R²が水素であり、R³がヒドロキ
シルでありそしてR⁴が水素である式（Ｉ）の化合物であ
る既知の原“フアクター”すなわちフアクターＡに関し
て命名する。フアクターＡは、英国特許第2166436A号明
細書に記載されているようにして製造することができ
る。

実施例１ 23−メチルフアクターＡ ジエチルエーテル（50ml）に溶解したフアクターA,23
−ケトン（1.00g、英国特許第2176182A号明細書中の実
施例21）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（1M、17ml）
に溶解したメチルマグネシウムヨーダイドの溶液を加え
た。得られた白色懸濁液を22°で30分間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム（250ml）を加え、その混合物を320ml
のジエチルエーテルで３回抽出した。合一した抽出物を
乾燥しついで濃縮して黄色の泡状物を得、それをシリカ
（120g、Merck Kieselgel 60,230〜400メツシユ）上で
中圧クロマトグラフイーにより精製した。ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（4:1）で溶離させて標記化合物を白色
の泡状物（0.773g）として得た。▲〔α〕²³ _D▼＋130°
（c0.23,CH₂Cl₂）；λmax（EtOH）245.5nm（ε3015
0）；νmax（CHBr₃）3490（OH）および1708cm^-1（カル
ボニル）；δ（CDCl₃）は3.88（s,1H）、4.04（s,1H）
および1.15（s,3H）を包含する。m/zは626,608,480,46
2,368,314,311,279,261,233および151を包含する。

実施例２ 23−エチルフアクターＡ メチルマグネシウムヨーダイドの代りにエチルマグネ
シウムヨーダイドを使用する以外は実施例１のようにし
て、ジエチルエーテル（30ml）に溶解したフアクターA,
23−ケトン（600mg、英国特許第2176182A号明細書中の
実施例21）の溶液を処理した。生成物を実施例１のよう
に単離して黄色泡状物を得、それをシリカ（90g、Merck
Kieselgel 60,230〜400メツシユ）上での中圧カラムク
ロマトグラフイーにより精製した。ジクロロメタン：酢
酸エチル（5:1）で溶離させて標記化合物を白色泡状物
（440mg）として得た。▲〔α〕²³ _D▼＋129°（c0.17,C
H₂Cl₂）、λmax（EtOH）245.5nm（ε29480）、νmax（C
HBr₃）3550,3495（OH）および1711cm^-1（カルボニ
ル）、δ（CDCl₃）は0.85（t,J＝7Hz,3H）、3.88（s,1
H）および4.02（s,1H）を包含する。

実施例３ 23−ビニルフアクターＡ ジエチルエーテル（15ml）に溶解したフアクターA,23
−ケトン（256mg、英国特許第2176182A号明細書中の実
施例21）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒド
ロフランに溶解したビニルマグネシウムブロマイドの溶
液（1.26ml、1M）を加え、その混合物を22°で２時間撹
拌した。さらにビニルマグネシウムブロマイド溶液（1.
26ml）を加え、その混合物をさらに30分間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム溶液（60ml）を加え、その混合物を
100mlのジエチルエーテルで３回抽出した。抽出物を乾
燥しついで濃縮して白色の泡状物を得、それをシリカ
（110g、Merck Kieselgel 60,230〜400メツシユ）上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製した。ジクロロ
メタン：酢酸エチル（4:1）で溶離させて白色の泡状物
（129mg）を得た。この物質を、スフエリソブ（Spheris
orb）５μODS-2の詰められたカラム上での調製用h.p.l.
c.によりさらに精製した。水中の90％アセトニトリルで
溶離させて標記化合物を白色の泡状物（67mg）として得
た。〔α〕_D ²³＋133°（c0.13,CH₂Cl₂）、λmax（EtO
H）244.5nm（ε26640）、νmax（CHBr₃）3490（OH）お
よび1710cm^-1（カルボニル）、δ（CDCl₃）は3.87（s,1
H）、4.24（s,1H）、5.10（dd,J＝10,2Hz,1H）、5.34
（dd,J＝17.2Hz,1H）および5.65（dd,J＝17,10Hz,1H）
を包含し、m/zは638,620,526,508,492,380,314,291,27
3,245および151を包含する。

実施例４ 23−メチルフアクターＡおよび23−メチルフアクターA,
5−アセテート ジエチルエーテル（10ml）に溶解したフアクターA,5
−アセテート23−ケトン（215mg、英国特許第2176182A
号明細書中の実施例18）の撹拌溶液にジエチルエーテル
に溶解したメチルマグネシウムヨーダイドの溶液（0.35
ml、1M）で23°で加えた。24時間中時々さらに別の量の
メチルマグネシウムヨーダイド溶液を加えた（合計で1.
7ml、1M溶液）。飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）を
加え、その混合物を100mlのジエチルエーテルで２回抽
出した。抽出物を乾燥しついで濃縮して粗生成物混合物
を得、それをシリカ（150g、Merck Kieselgel 60,230〜
400メツシユ）上での中圧クロマトグラフイーにより精
製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（9:1）で溶離さ
せて粗生成物（80mg）を得た。さらに酢酸エチルで溶離
させて23−メチルフアクターＡを白色の泡状物（28mg）
として得た。n.m.r.スペクトル（CDCl₃中）は、この生
成物が実施例１で得たそれと同一であることを示した。

前記で得られた粗生成物（80mg）をシリカ（100g、Me
rck Kieselgel 60,230〜400メツシユ）上での中圧クロ
マトグラフイーによりさらに精製した。トルエン：ジエ
チルエーテル（4:1）で溶離させて生成物（44mg）を得
た。これをスフエリソルブ５μODS-2の詰められたカラ
ム上での調製用h.p.l.c.により精製した。水中の75％ア
セトニトリルで溶離させて23−メチルフアクターA,5−
アセテートを白色の泡状物（16mg）として得た。▲
〔α〕²³ _D▼＋110°（c0.145,CH₂Cl₂）、νmax（CHB
r₃）3480（OH）1735および1710cm^-1（カルボニル）、δ
（CDCl₃）は1.15（s,3H）、2.18（s,3H）、3.80（s,1
H）、4.05（s,1H）および5.56（m,1H）を包含し、m/zは
668,650,608,590,538,480,462,368,314,311,279,261,25
1,233および151を包含する。

実施例５ 23-n−ブチルフアクターＡ 窒素雰囲気中で撹拌しながら、エーテル（20ml）に溶
解したフアクターA,5−アセテート23−ケトン（0.501
g、英国特許第2176182A号明細書中の実施例18）の溶液
にヘキサン中に溶解したｎ−ブチルリチウムの溶液（1.
36M,1.1ml）を加えた。さらに0.5時間後および1.5時間
後に該ｎ−ブチルリチウム溶液（各々1.1ml）を加え
た。この混合物を22°で16時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム溶液（100ml）を加え、その混合物を200mlのエ
ーテルで２回抽出した。合一した抽出物を乾燥しついで
濃縮して橙色の泡状物を得、それをシリカ（100g、Merc
k Kieselgel 60,230〜400メツシユ）上での中圧クロマ
トグラフイーにより精製した。トルエン：エーテル（2
0:1、30ml）で溶離させて非極性不純物を除去した。引
続きトルエン：エーテル（1:1）で溶離させて標記化合
物を黄色の泡状物（38mg）として得た。▲〔α〕²³ _D▼
＋90°（c,0.2,CH₂Cl₂）；λmax（EtOH）245.5nm（ε23
380）；νmax3500（OH）および1715cm^-1（エステル）；
δ（CDCl₃）は約0.91（ｍ）,3.88（s,1H）および4.04
（s,1H）を包含し、m/zは668,650,522 353,321,303,275
および151を包含する。

実施例６ 23−アリルフアクターＡ ジエチルエーテルに溶解したフアクターA,5−アセテ
ート23−ケトン（0.506g、英国特許第2176182A号明細書
中の実施例18）の撹拌溶液に、テトラヒドロフランに溶
解したアリルマグネシウムクロライドの溶液（1.75M、
2.17ml）を加えた。さらに該アリルマグネシウムクロラ
イド溶液（0.87mlおよび1.30ml）をそれぞれ２時間後お
よび４時間後に加えた。混合物を約23°で20時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム溶液（120ml）を加え、その
混合物を250mlのエーテルで２回抽出した。合一した抽
出物を濃縮し、残留物をシリカ（110g、Merck Kieselge
l 60,230〜400メツシユ）上での中圧クロマトグラフイ
ーにより精製した。トルエン：エーテル（2:1、300ml）
で溶離させて非極性の副生成物を除去した。引続きトル
エン：エーテル（1:1）で溶離させて標記化合物を白色
の固形物（57mg）として得た。▲〔α〕²³ _D▼＋97°（c
0.1,CH₂Cl₂）；λmax（EtOH）245nm（ε28330）；δ（C
DCl₃）は4.09（s,1H）、5.07（m,1H）、5.09（m,1H）お
よび5.6〜5.9（m,3H）を包含し、m/zは652,634,506,30
5,287,277および151を包含する。

実施例７ 23−エチルフアクターA,5−アセテート 23−エチルフアクターＡ（399.5mg）をピリジン（1.9
3ml）中に溶解しそして無水酢酸（0.106ml）を添加する
間撹拌した。得られた混合物を22°で17時間撹拌した。
さらに無水酢酸（0.035ml）を加えついでさらに24時間
撹拌を続けた。この反応混合物を1M−硫酸（62ml）中に
注ぎ、ついで40mlの酢酸エチルで１回そして20mlの酢酸
エチルで３回抽出した。合一した抽出物を40mlの水で２
回洗浄し、乾燥しついで濃縮して白色の泡状物（400m
g）を得、それをシリカ（80g、Merck Kieselgel 60,230
〜400メツシユ）上での中圧クロマトグラフイーにより
精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（20:1）で溶離
させて標記化合物を白色の泡状物（377mg）として得
た。▲〔α〕²³ _D▼＋128°（c0.30,CH₂Cl₂）；λmax（E
tOH）245.5nm（ε29910）；νmax（CHBr₃）3495（O
H）、1734（アセテート）および1715cm^-1（ラクト
ン）；δ（CDCl₃）は0.85（t,J＝7Hz,3H）、2.16（s,3
H）、3.77（s,1H）、4.02（s,1H）および5.55（m,1H）
を包含する。

以下に本発明による製剤の例を示す。以下に使用され
る「活性成分」という用語は本発明化合物を意味する。

プロピレングリコールを加えて100.0にする。

ベンジルアルコールおよびグリセリルトリアセテート
中に活性成分を溶解する。プロピレングリコールを加え
て、一定の容量にする。生成物を慣用の製薬法例えば滅
菌過によりまたはオートクレーブ中での加熱により滅
菌しついで無菌で包装する。

活性成分をトリクロロエタンと混合し、エアロゾル容
器中に詰める。頂部空間を気体の噴射剤でパージしそし
てバルブを適正な位置に合わせる。このバルブを通して
加圧下に必要量の液状噴射剤を充填する。アクチユエー
ターおよびダスト−キヤツプを備え付ける。

錠剤 製造方法−湿式造粒法 mg 活性成分 250.0 ステアリン酸マグネシウム 4.5 トウモロコシ殿粉 22.5 ナトリウム殿粉グリコレート 9.0 ナトリウムラウリルスルフエート 4.5 微結晶性セルロースを加えて450mgの錠剤コア重量とす
る。

活性成分に充分な量の10％殿粉ペーストを加えて、顆
粒化に適する湿潤物を調製する。顆粒を調製しついでト
レーまたは流動床ドライヤーを用いて乾燥させる。篩に
かけて振り分け、残留成分を加えついで圧縮して錠剤に
する。

必要により、水性または非水性いずれかの溶媒系を用
いてヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同
様なフイルム形成物質で錠剤コアをフイルムコーテイン
グする。このフイルムコーテイング溶液に可塑剤および
適当な着色剤を包含させることができる。

小動物（家畜）用の錠剤 製造方法−乾式造粒法 mg 活性成分 50.0 ステアリン酸マグネシウム 7.5 微結晶性セルロースを加えて錠剤コアの重量を75.0mgと
する。

活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性
セルロースとブレンドする。このブレンドを固めてスラ
ツグにする。このスラツグを回転グラニユレーターに通
すことにより破壊して自由流動性顆粒を調製する。それ
を圧縮して錠剤にする。

ついで所望により、錠剤コアを前述のようにしてフイ
ルムコーテイングすることができる。

動物用の乳腺内投与用注射剤 落花生油、白色ミツロウおよびポリソルベート60を撹
拌下、160℃に加熱する。撹拌下に２時間160℃に維持し
ついで室温に冷却する。このビヒクルに活性成分を無菌
で加えついで高速ミキサーを用いて分散させる。コロイ
ドミルに通すことにより精製する。生成物を無菌で滅菌
プラスチツク注射器中に詰める。

ホスフエートバツフアーpH6.0〜6.5になるように水を加
えて100.0とする。

ポリソルベート85、ベンジルアルコールおよびプロピ
レングリコール中に活性物質を溶解する。水の一部分を
加え、必要に応じてホスフエートバツフアーでpHを6.0
〜6.5に調製する。水を加えて最終容量に調製する。生
成物をドレンチ容器中に詰める。

分別したココヤシ油を加えて100.0とする。

分別したココヤシ油およびポリソルベート85の中にア
ルミニウムジステアレートを加熱により分散する。室温
に冷却しついでこの油状ビヒクル中にサツカリンを分散
する。活性成分を基剤中に調剤し、それをプラスチツク
注射器中に満たす。

動物の食餌中投与用の顆粒剤 %w/w 範囲 活性成分 2.5 0.05〜5%w/w 硫酸カルシウム、半水和物を加えて100.0とする。

活性成分を硫酸カルシウムとともにブレンドする。湿
式造粒法を用いて顆粒を調製する。トレーまたは流動床
ドライヤーを用いて乾燥させる。それを適当な容器中に
満たす。

乳化性濃縮物 活性成分 50g 陰イオン系乳化剤 40g （例えばフエニルスルホネートCALX） 非イオン系乳化性 60g （例えばSyperonic NP 13） 芳香族溶媒（例えばSolvesso 100）を加えて１とす
る。

全成分を混合し、溶解するまで撹拌する。

顆粒剤 （ａ）活性成分 50g 木材樹脂 40g セツコウ顆粒（20〜60メツシユ）を加えて1kgとする。

（例えばAgsorb 100A） （ｂ）活性成分 50g Syperonic NP13 40g セツコウ顆粒（20〜60メツシユ）を加えて1kgとする。

全成分を揮発性溶媒例えばメチレンクロライド中に溶
解し、ミキサー中で転がしながらセツコウ顆粒に加え
る。溶媒を除去するために乾燥する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＦＪ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者 ジヨン・バリー・ウオード イギリス国ハートフオードシヤー州ブツシ エイ．ボーンホールロード33 (72)発明者 ニール・ポーター イギリス国ミドルセツクス州ピンナー．ジ ヨージザフイフスアベニユー111 (72)発明者 ヘイゼル・エム・ノウブル イギリス国バツキンガムシヤー州スラウ. バーンハム．ストンプロード113 (72)発明者 リチヤード・エイ・フレツトン イギリス国ミドルセツクス州ライスリツ プ．セントエドマンズアベニユー12 (72)発明者 デイビツド・ノウブル イギリス国バツキンガムシヤー州スラウ. バーンハム．ストンプロード113

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中R¹はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
   り、R²はC_{1 〜 ４}アルキル基｛場合により基CO₂R⁵（ここ
   でR⁵は水素原子またはC_{1 〜 ４}アルキル基である）により
   置換されている｝、C_{2 〜 ６}アルケニル基、フェニルまた
   はフェニルC_{1 〜 ３}アルキル基であり、R³はヒドロキシル
   基でありそしてOR⁴はヒドロキシル基であるかあるいは2
   5個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシル基であ
   る〕で表される化合物およびその塩。
2. 【請求項２】式中OR⁴がヒドロキシル基、基−OCOR⁷、−
   OCO₂R⁷または−OCSOR⁷（ここでR⁷はC_{1 〜 ８}アルキルであ
   るか、あるいは１個またはそれ以上のハロゲン原子ある
   いは１個のカルボキシ、C_{1 〜 ４}アルコキシ、フェノキシ
   またはシリルオキシ基によって置換されたC_{1 〜 ８}アルキ
   ル、C_{2 〜 ８}アルケニル、C_{2 〜 ８}アルキニル、C_{3 〜 12}シク
   ロアルキル、アラルキル（ここでアルキル部分は１〜６
   個の炭素原子を有しそしてアリール基は４〜15個の炭素
   原子を含有する）またはC_{4 〜 15}アリールである）、ホル
   ミルホキシ基、基OR⁸（ここでR⁸はR⁷に関して前述した
   定義を有する）、基−CSO₂R⁹（ここでR⁹はC_{1 〜 ４}アルキ
   ルまたはC_{6 〜 10}アリール基である）、シリルオキシ基、
   （C₅〜_７）環式または非環式アセタールオキシ基、基−
   OCO（CH₂）nCO₂R¹⁰（ここでR¹⁰は水素原子またはR⁷に関
   して前述した基でありそしてｎは０、１または２であ
   る）または基OCONR¹¹R¹²（ここでR¹¹およびR¹²は各々、
   独立して水素原子またはC_{1 〜 ４}アルキル基を表す）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】式中OR⁴がヒドロキシル、メトキシ、アセ
   トキシまたはメトキシカルボニルオキシ基である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】式中R¹がイソプロピル基である前記いずれ
   かの項に記載の化合物。
5. 【請求項５】式中R²がメチル、エチル、ビニルまたはア
   リル基である前記いずれかの項に記載の化合物。
6. 【請求項６】式中R¹がイソプロピル基であり、R²がメチ
   ル、エチル、ビニルまたはアリル基であり、R³がヒドロ
   キシル基でありそしてOR⁴がヒドロキシル、メトキシま
   たはアセトキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
7. 【請求項７】式（Ｉ） 〔式中R¹はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
   り、R²はC_{1 〜 ４}アルキル基｛場合により基CO₂R⁵（ここ
   でR⁵は水素原子またはC_{1 〜 ４}アルキル基である）により
   置換されている｝、C_{2 〜 ６}アルケニル基、フェニルまた
   はフェニルC_{1 〜 ３}アルキルであり、R³はヒドロキシル基
   でありそしてOR⁴はヒドロキシル基であるかあるいは25
   個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシル基である〕
   で表される化合物を製造するにあたり、 （ａ）式（II） のケトンを、基R²を導入するのに役立つ試薬と反応させ
   ること、 （ｂ）式ＩにおいてR²がCO₂R⁵により置換されたメチル
   を表す化合物を製造する場合には、式（II）のケトンを
   有機リチウム試薬R⁵OC≡CLiと反応させ、次に加水分解
   し、 （ｃ）式ＩにおいてOR⁴がヒドロキシル基である化合物
   を製造する場合には、OR⁴が置換ヒドロキシル基である
   式（Ｉ）の対応する化合物から基R⁴を除去し、あるいは （ｄ）式（Ｉ）においてOR⁴が置換ヒドロキシル基であ
   る化合物を製造する場合には、OR⁴がヒドロキシル基で
   ある式（Ｉ）の対応する化合物を修飾して所望のR⁴基を
   導入する ことからなる前記式（Ｉ）の化合物の製法。