JPH0222279A - 駆虫及び殺虫特性を有するフルオロアベルメクチン及びフルオロミルベマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−０７６と呼ばれていた）
という名前は、ストレプトマイセスアベルミチリス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）の
アベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから単離される一
連の化合物及びその誘導体を表わすのに用いられる。上
記培養株の形態的特性は米国特許第４．３１０．５１９
号に詳細に記載されている。アベルメクチン化合物は一
連のマクロライドであり、それぞれの１３位は、４′−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロ
ース基によって置換されている。アベルメクチン化合物
及び本発明のその誘導体は非常に高い駆虫活性及び抗寄
生虫活性を有する。

発酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物は
次の構造を有する。

（式中Ｒは構造 の４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−り一オレ
アンドロース基であり、破線部は単結合又は二重結合を
示し、Ｒ１はヒドロキシであって、該２２．２３破線が
単結合の時だけ存在し・Ｒｇはイソプロピル又は５ｅｃ
−ブチルであり、Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシである
。） 主要なアベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類
のものがあり、それらは個々の化合物の構造に基づき、
ＡｌａＳＡｌｂｓ　Ａ２ａ、Ａ２ｂ。

Ｂｌａ、Ｂｉｂ５Ｂ２ａ及びＢ２ｂという名称を与えら
れている。

前述の構造式に於て各アベルメクチン化合物は下記に示
すものである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） ２２、２３　　　Ｒ＋　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ａｌａ　
　二重構造　−５ｅｃ−ブチル　　−ＯＣＲ３Ａｌｂ　
　二重構造　−イソプロピル　−〇ＣＩＩ。

Ａ２ａ　　単結合　　−ＯＨ５ｅｅ−ブチル　　−ＯＣ
Ｈ３＾２ｂ　　単結合　　−０１１イソプロピル　−〇
Ｃ１１３Ｂｌａ　　二重構造　−５ｅｃ−ブチル　　−
０■１３１ｂ　　二重構造　−イソプロピル　−０１１
Ｂ２ａ　　単結合　　−ＯＨ５ｅｃ−ブチル　　−０Ｈ
Ｂ２ｂ　　　　人　　−０■　　イソプロピル　−０■
アベルメクチン化合物は一般にＲｔ置換基の性質が異な
るだけであるａ及びｂ成分の混合物として単離される。

これらの構造上の小さな違いはかかる化合物の単離方法
、化学反応性及び生物活性に対してほとんど影響を与え
ないことがわかった。

ミルベマイシン化合物は、１６員大環を有する点で上記
アベルメクチンに類似している。しかしながらかかる化
合物は、１３位に置換基を有せず、２５位（前記構造式
■に於てＲ，基がある位置）にメチル、エチル又はＣ３
〜６分技ア分枝ル基を有する。

この駆虫剤ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物は２６位に１つの
不飽和を含む分校ブチル、ペンチル又はヘキシル基を有
し、１３−ジサッカライドが存在せず本化合物の出発物
質でもある。かかるミルベマイシン化合物はヒドロキシ
基を有するか又は順次フルオロ基で置換することができ
るヒドロキシ基を有する本化合物に変換され得る範囲に
於て、本発明の範囲に属すると解釈されるべきである。

かかるミルベマイシン化合物及びそれらを製造するのに
用いられる発酵条件は米国特許筒３，９５０．３６０号
に記載されている。また、１３−デオキシアベルメクチ
ンアグリコンはアベルメクチン天然物から化学的に合成
され、米国特許筒Ｒｅ　３２００６号及び同第Ｒｅ　３
２０３４号に開示されている。かかる化合物はミルベマ
イシン類と非常に類似しているが２５位にメチル又はエ
チル基でな（イソプロピル又は５ｅｃ−ブチル基を有す
る点でミルベマイシンのあるものとは異なる。

米国特許筒４，４６９．６８２号はその母体のアベルメ
クチン及びミルベマイシン化合物より水溶性が改良され
た抗寄生虫剤及び殺虫剤として有用なアベルメクチン及
びミルベマイシンのリン酸エステルを開示している。

米国特許筒４．５４７．４９１号は８３位がケトン基に
酸化されたアベルメクチン及びミルベマイシン化合物を
開示している。米国特許筒４．５７！１，８６４号は１
３位のケトン基、イミン基又はアミノ基を開示している
。米国特許筒４．６２２．３１３号はアベルメクチン及
びミルベマイシン化合物の〇−硫酸塩誘導体を開示して
いる。

本発明の化合物は４ａ、５あるいは４″位にフルオロ基
の存在によって他のアベルメクチン及びミルベマイシン
と異なっている。

本発明はアベルメクチン及びミルベマイシン化合物のあ
る種の誘導体に於てフッ素基が４ａ、５又は４＃位に導
入されるものに関する。このように本発明の一つの目的
は、かかるアベルメクチン及びミルベマイシンを提供す
ることである。別の目的は、かかる化合物の製造方法を
提供することである。更に別の目的はかかる化合物の抗
寄生虫剤とし°この用途を提供することである。また別
の目的は、かかる化合物の家庭内害虫及び農業害虫の処
理用殺虫剤としての用途を提供することである。他の目
的は以下の記述から明らかになるであろう。

本発明の化合物は次の構造を有する。

Ｒ２はＣＨ２、ＣｚＨｓ、ＣＩｌ　（ＣＩｌ　ｓ）　ｚ
、ＣＩ（ＣＨｚ）ＣＪｓ　、Ｃ（Ｃ１ｌｉ）＝ＣＩＩＣ
１ｈ　　、Ｃ（Ｃ１ｈ）＝Ｃｔ（ＣｚＨｓ　　、Ｃ（Ｃ
Ｉ、）・ＣＩＩＣＨ（ＣＬ）　ｔである。

Ｒ１は水素又はフッ素である。

Ｒ４はヒドロキシ又はフッ素である。

Ｒ３は水素又はＣが単結合の時はフッ素である。

Ｒ１は水素、ヒドロキシ、塩素、フッ素又は〔式中 Ａ、Ｂ及びＣは単結合又は二重結合を示す。

Ｒ１は水素又はＡ及びＢが単結合の時はヒドロキシであ
る。

（Ｒ，はヒドロキシ、フッ素、Ｎｉｌ□、Ｎ１（−アル
キル、Ｎ、Ｎ−ジアルキル、ＮＨＣＯ−アルキル、Ｎ（
アルキル）ＣＯアルキルであり、ｎは０又は１である）
である。

但し、Ｒ８、Ｒ４又はＲ１は少なくとも１つはフルオロ
基である。〕 本出願で用いられる“アルキル”という用語は、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖あるいは分岐鎖又は３〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わすものとす
る。かかるアルキル基の具体例は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等である。

本発明の好ましい化合物及び生理学的に使用し得る塩は
、以下のものである。

５、１３−ジ−デオキシ−５−フルオロアベルメクチン
ｆ３　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン、５−デオキ
シ−５−フルオロミルベマイシンα１及び／又はαゴ・ ５、２３−ジ−デオキシ−２３、２４−デヒドロ−５−
フルオロ−駆虫剤−Ｆ−２８２４９−α、５−デオキシ
−５−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂｌｂ１ ４“−デオキシ−４＃−フルオロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂｌｂ，異性体Ａ１ ４＃−デオキシ−４＃−フルオロアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｌｂ，異性体Ｂ１ ４ａ−フルオロ−１３−デオキシアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂアグリコン、 ４ａ−フルオロ−２２、２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ。

４ａ−フルオロ−１３−デオキシ−２２、２３ジヒドロ
アベルメクチンＢ　ｌ　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコン、 ４ａ−フルオロミルベマイシンα１及び／又はＣ３　− ４ａ−フルオロ−駆虫剤−Ｆ−２８２４９−ｃｘ、４＃
−デオキシ−ｌＯ、１１−ジヒドロ−４“１０−ジフル
オロアベルメクチン３１ａ／Ｂｌｂ。

４″−異性体Ａ、 ４＃−デオキシ−１０、１１−ジヒドロ−４“１０−ジ
フルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ、４″−異性体
Ｂ、 ５、１３−ジフルオロ−２２、２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌ　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン、５−デオ
キシ−５−フルオロ−２２、２３−ジヒドロアベルメク
チン１３１ａ／Ｂｉｂ。

４ａ−フルオロ−４＃−デオキシ−４“−エビ−メチル
アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ。

５−デオキシ−５−フルオロ−４＃−オキソアヘルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂ。

５−フルオロ−４＃、５−ジ−デオキシ−４１−エビ−
メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ。

２３．２４−デヒドロ−５，２３−ジ−デオキシ−５−
フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ。

４“−フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ。

２３．２４−デヒドロ−４“−２３−ジ−デオキシ−４
＃−フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ。

２３．２４−デヒドロ−５−フルオロ−５，１３，２３
−トリデオキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコ
ン及び ４＃−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４１−フルオ
ロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ有月オしη九肚 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の衛生上並びに農
業上に於て、駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及びダ
ニ駆虫剤として寄生虫撲滅活性を有する。

一般に寄生虫症と称される疾病は嬬虫として知られる寄
生虫が動物宿主に寄生する事に起因する。

寄生虫症は豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家禽に於
て広範且つ深刻な経済的問題である。寄生虫の中で線虫
と称される群の寄生虫は広範且つ頻繁に多種の動物に感
染を引き起こす、上に挙げた動物に感染する最も普通の
属の線虫はへモンカス（■ａｅｌＩＯｎＣｈｕＳ）、ト
リコストロンキリレス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌ
ｕｓ）　、オステルタジア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）　
、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリ
ア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）　、アスカリス（八５ｃａｒｉ
ｓ）、ブノストムン（Ｂｕｎｏｓｔｏａ＋ｕｍ）　、エ
スファゴストムン（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓ　ｔｏｒｕｓ
）、カベルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）、トリクリス（
Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、ストロンギルス（Ｓｔｒｏｎｇ
ｙｌｕｓ）　、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　
、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）　、
キャピラリア（Ｃａｐｉ　ｌ　Ｉａｒｉａ）、ヘテラキ
ス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａ
ｒａ）　、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　ｓオ
キシラリス（Ｏｘｃｙｕｒｉｓ）　、アンシロストマ（
＾ｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　、ウンチナリア（Ｕｎｃｉ
ｎａｒｉａ）、トキサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ
）及びバラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。

これらのうちのある種類、例えばネストジルス、クーペ
リア及びエスファゴトムン等は主として腸管を攻撃し、
別の種類例えばヘモンカス及びオステルタジア等はより
広く胃内に見られ、更に別の種類例えばジクチオカウル
ス等は肺に見られる。更に別の寄生虫は体の他の組織や
器官例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ組織などに存
在する。寄生虫病として知られる寄生虫感染は、貧血、
栄養失調、虚弱、体重減少、腸管壁若しくは他の組織や
器官の著しい損傷を招き、治療せずに放置した場合には
、感染した宿主の死をもたらす。本発明の置換アベルメ
クチン化合物はこれらの寄生虫に対して活性を持ち、ま
た犬に於けるジロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ
）、げっ書類動物に於けるナマトスビロイデス （Ｎａｓ＋ａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）　、シフアジア
（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、アスピクルリス（Ａｓｐｉｃｕ
ｌｕｒｉｓ）、動物や鳥の節足動物性外部寄生虫例えば
マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、キンバエ、羊のルシリア
ｓｐ、（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐ、）刺咬昆虫及び牛のヒ
ボデルマｓｐ、（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　ｓｐ、）、馬の
ガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）　、げ
っ書類動物のクテレブラｓｐ、（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ　
ｓｐ、）のような移動性双翅類幼虫に対して有効である
。

本発明の化合物はヒトに寄生する寄生虫に対しても有用
である。人の胃腸管に寄生する普通の属としては、アン
チロストマ（＾ｎｃｙ　ｌｏｓ　ｔｏ＋＊ａ）、ネヵト
ル（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）
、ストロンギルスデス　（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ
）、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　、キャピ
ラリア（Ｃａｐｉｌ　１ａｒｉａ）、トリクリス（Ｔｒ
ｉｃｈｕｒｉｓ）及びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ｉｕｓ）がある。他の医学的に重要な寄生虫の属で血液
中又は他の胃腸管外組織ないし器官に於て見られるもの
としてはフィラリア虫、例えばブケレリア（Ｗｕｃｈｅ
ｒｅｒｉａ）　％プルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセ
ルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）及びロア（Ｌｏａ）及び
騙虫ストロンギロイデス及びトリキネラの腸管外期があ
る。本化合物はまた人に寄生する節足動物、刺咬昆虫及
び人を悩ませる他の双翅類害虫に対しても有用である。

本発明の化合物はまた家庭内害虫例えばゴキブリ、ブラ
テラｓｐ、　（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｓｐ、）イガ、チネ
オラｓｐ　（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、）、ヒメマルカツ
ブシムシ、７フタゲマスｓｐ、　（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ
　ｓｐ、）及びイエバエ、ムスカドメスチカ（Ｍｕｓｃ
ａｄｏｍｅｓ　ｔ　１ｃａ）に対しても有効である。

本発明の化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性害虫例えば
トリポリウムｓｐ　（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ、）、
テネブリオｓｐ、　（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ　ｓｐ、）及び
農業植物の昆虫性害虫例えばクモダニ（テトラニクスｓ
ｐ。

Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｓｐ、）、アリマキ　（アシ
ルチオシフオンｓｐ、Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ　
ｓｐ、）移動性直列類例えばイナゴや植物組織中に生息
する昆虫の未成熟期に対しても有用である。本発明の化
合物は、農業上重要なことである土壌中の線虫や植物の
寄生虫例えばメロイドシネｓｐｐ、（Ｍｅｌｏｉｄｏｇ
ｙｎｅ　ｓｐｐ、）の制御のための線虫ｔｉ滅剤として
有用である０本化合物は他の植物害虫例えばヨトウムシ
やメキシコ豆甲虫の幼虫に対しても有効である。

これらの化合物は、哺乳動物に対して駆虫剤として用い
る場合には、単位投薬形例えばカプセル、大型火剤又は
錠剤として、又は液剤飲薬として経口投与することがで
きる。飲薬は通常有効成分を沈殿防止剤例えばベントナ
イト及び湿潤剤又は賦形剤と共に水に溶解、懸濁若しく
は分散させたものである。一般に飲薬はまた消泡剤をも
含む。飲薬処方は一般に約０．００１〜０．５重量％の
有効成分を含む。好ましい飲薬処方は、０．０１〜０．
１重量％を含む。カプセル剤及び大型火剤は有効成分を
賦形剤、例えばデンプン、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム又はリン酸二カルシウムと混合したものを含む。

アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬形で投与する
ことが望まれる場合は所望量の有効化合物を含有するカ
プセル剤、大型火剤又は錠剤が通常用いられる。これら
の投薬形は、有効成分を適当な微粉砕された賦形剤、充
填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、乳糖、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と緊密
且つ一様に混合して調製する。かかる単位投薬処方は、
その総重量及び駆虫剤の含有率が治療される宿主動物の
型、感染の程度及び型並びに宿主の重量によって変わり
得る。

有効化合物を動物の飼料を通じて投与する場合は、それ
を飼料中に十分に分散させるかトップドレッシングとし
て用いるかでき上がった食物にベレット剤の形で加えて
用いるか又は別途に与えるかする。この代わりに本発明
の駆虫剤化合物は非経口的例えば管内、筋肉内、気管内
又は皮下注射により投与することができるが、この場合
は、有効成分は液体媒体中に溶解又は分散される。非経
口的投与の場合、有効物質は使用し得る媒体、好ましく
は各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当に混合さ
れる。他の非経口媒体例えばツルケタール、グリセリン
ホルマールを用いた有機製剤及び水性非経口製剤も用い
られる。１種又は複数種の有効アベルメクチン化合物が
投与用非経口処方中に溶解又は懸濁される。かかる処方
は一般にｏ、ｏｏｓ〜５重量％の有効化合物を含む。

本発明の駆虫剤は、その主たる用途が寄生虫症の治療及
び／又は予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性寄
生虫即ちマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他の刺咬昆虫
によって引き起こされる家畜及び家禽の病気にも有用で
ある。またそれらはヒトを含む他の動物に生ずる寄生虫
性の病気の治療にも有効である。最良の結果を得るため
の最適使用量は勿論用いられる個々の化合物、治療され
る動物の種類及び寄生虫感染又は侵入の型と程度に依る
。一般に良好な結果は、本発明の新規化合物を動物体重
１　ｋｇ当り約０．００１〜１０増を投与することによ
り得られ、かかる総投与量は１回又は比較的短かい期間
例えば１〜５日内に分割して与えられる場合である０本
発明の好ましい化合物の場合、動物に於けるかかる寄生
虫の制御は１回の投与量が体Ｔ１１　ｋｇ当り約０．０
２５〜ＩＮの投与によって得られる。繰り返し治療は、
再感染を治療するために必要なとき行なわれ、寄生虫の
種類及び用いられる農業技術に依る。これらの物質を投
与する方法は、家畜治療界に於ては知られている。

本明細書中に記した化合物が動物の飼料の一成分として
または飲料水中に溶解又は懸濁した状態で投与される時
には１種又は複数種の有効化合物が不活性媒体又は希釈
剤中によく分散した組成物が与えられる。不活性媒体と
は本駆虫剤と反応せず且つ動物に安全に投与できるもの
を意味する。

飼料投与の場合の媒体は、その動物の飼料の一部である
か又は一部になり得るものが好ましい。

好適な組成物としては有効成分が比較的多量に含まれる
プレミックス飼料又は添加物であって動物に直接与える
か又は飼料に添加するか又は中間的に希釈ないし混和し
てから添加するのに適していることが望ましい。かかる
組成物に適する代表的な媒体又は希釈剤としては例えば
蒸留酒製造用乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール
、発酵残留物、すりつぶしたカキ穀、小麦シ９−ト、糖
密の可溶成分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィ
ード、あらびき大豆、砕いた石灰石などがある。有効な
アベルメクチン化合物は粉砕、攪拌、製粉又はかきまぜ
のような方法により、媒体全体に十分に分散される。約
０．００５〜２．０重量％の有効化合物を含む組成物は
特にプレミックス飼料として好ましい。飼料添加物は、
動物に直接与えられ約０．０００２〜０．３重量％の有
効化合物を含む。

かかる添加物は動物の飼料に於て最終的に有効化合物の
濃度が寄生虫病の治療及び予防に望ましい濃度になるよ
うに動物の飼料に加えられる。望ましい有効化合物の濃
度は、前記に挙げた因子並びに用いられる個々のアベル
メクチン誘導体により種々異なるであろうが所望の駆虫
効果を達成するために通常飼料中の濃度が０．００００
１〜０、００２％の範囲で与えられる。

本発明のアベルメクチン化合物はまた、成育過程又は貯
蔵中に農作物に損傷を与える農業上の害虫の駆除にも有
用である。この化合物は噴霧剤、撒布剤、乳剤等既知の
手法により成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、かか
る農業上の害虫から保護される。

本発明の化合物を使用する場合、個々の置換アベルメク
チン成分を製造してそのままの形で使用することができ
る。また一方、個々のアベルメクチン化合物を２種以上
混合して用いることもできるし、本発明の化合物をその
母体のアベルメクチン化合物、他のアベルメクチン化合
物又はアベルメクチンとは関係のない他の有効化合物と
混合して用いることもできる。

発酵ブイヨンからアベルメクチン化合物を単離し、本プ
ロセスの出発物質として用いる場合、種々のアベルメク
チン化合物がそれぞれ異なる量で生成していることがわ
かるであろう。特に、“ａ系の化合物は対応する“ｂ”
系の化合物に比べて高い割合で生成するであろう。

“ｂ”化合物即ち２５位がイソプロピル基である化合物
は、対応する２　５−５ｅｃ−ブチル基を有する′ａ”
化合物から分離する必要がなく、そうした化合物は一般
にそれら２種の化合物として単離される。従って本出願
に於て“ａ”化合物例えばＢＬａ、Ａｌａ等と言うとき
は、その純粋な化合物を指すのみでなく、実際には対応
する“ｂ”化合物をある割合で含むようなものを指すと
解釈する。また一方、混合物をＢ１又はＢ２化合物と称
したり、又はスラッシュ記号（１）を用いてＢｌａ／Ｂ
ｉｂ、Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ等のように″ａ″化合物から“ｂ
”化合物を分けて表わすこともする。

■光立亘皇製造 本発明の化合物の基本的な出発物質は前記のアベルメク
チン及びミルベマイシン発酵生成物である。従って本化
合物の多くの出発物質を製造するために別の反応が必要
であることが明らかである。

特に反応は４＃、４ａ、５．１０．１３及び２３位に於
て行なわれる。一般に基体にフルオロ又はフルオロを含
む基を導入する反応を行なう前にこれらの位置に何らか
の置換基を導入した物質を製造することが好ましい。か
かる手順によると一般に望ましくない副反応が防止され
る。しかしながら、この手法は必要ということではなく
、所望により他の手順を用いてもよい。また、前記反応
剤との反応が望ま・しくないような反応性水酸基を保護
することがしばしば必要である。適当な位置を保護する
ことにより、上記反応は、その分子のその他の部分に影
響を与えずに行なうことができる。

保護基は上記のいかなる反応の後に於ても除去すること
が可能であり、保護されていない生成物が分離され得る
。用いられる保護基は、理想的には容易に合成されフッ
化剤との反応に影響されず、その分子の他のいかなる作
用にも影響を与えず容易に除去され得るものである０本
発明の保護された化合物は新規であり、相当な駆虫活性
を有することは注目される。これらは本発明の範囲に含
まれている。アベルメクチン及びミルベマイシン型の分
子に対する１つの好ましい型の保護基はトリ置換シリル
基であり好ましくはトリアルキルシリル基である。１つ
の特に好ましい例はｔ−ブチルジメチルシリル基である
。保護された化合物を製造する反応はヒドロキシ化合物
を適当に置換されたシリルハライド好ましくはシリルク
ロリドと非プロトン性極性溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中に於て反応させることにより行なわれる。イミダ
°ゾールが触媒として加えられる。この反応は０〜２５
℃に於て１〜２４時間で完了する。５位のヒドロキシ基
に関してはＯ°〜室温に於て′Ａ〜３時間で完了する。

この反応は上記の条件下に於ては５位に選択的であり、
他のヒドロキシ基に於ては、シリル化は非常にわずかし
か生じない。また一方では５．１３．２３−トリ　（フ
ェノキシアセチル）誘導体を製造することができる。塩
基性加水分解は高度に障害をうけている２３−〇−置換
基を残し、５−及び１３−０−フェノキシアセチル基を
加水分解してこれらを反応可能な状態にする。この５位
を上記のように５−ブチルジメチルシリルにより選択的
に保護し、１３−ヒドロキシ基を反応させることができ
る。このシリル基は他の目的反応を行なった後に除去す
ることができる。

シリル基又はシリル基群は、このシリル化合物を触媒的
量の酸、好ましくはスルホン酸例えばｐトルエンスルホ
ン酸の存在下でメタノール中で撹拌することにより除去
される。この反応は０〜５０℃に於て約１〜１２時間で
完了する。

前記反応系統図に於て用いられる別の出発物質は、ＡＩ
及びＢｌ化合物の２２．２３二重結合が単結合に還元さ
れたものである。アベルメクチン出発物質の構造の解析
から容易に明らかなように、これらの一連の化合物には
５個所の不飽和がある。

従ってそれらの“１”連の化合物に於ては２２．２３ジ
ヒドロアベルメクチン類を選択的に製造するために、２
２．２３二重結合だけを還元し、且つ残りの４つの不飽
和又は分子中の他のいかなる官能基にも影響を与えない
ことが必要である。また、その水素化に選択的な触媒即
ち一連の不飽和の中から最も障害の度合の低いものを選
択的に水素化する触媒を選ぶことが必要である。かかる
選択的水素化工程に好適な触媒は式 ％式％）） （式中ｐｈはフェニルであり、Ｚはハロゲンである。）
で表わされるものである。この還元工程は、チャパラ（
Ｃｈａｂａｒａ）等の米国特許第４，１９９，５６９号
に詳細に記載されている。

本発明の化合物のアベルメクチン出発物質のある種のも
のは、両方のα−Ｌ−オレアンドロシル部の除去が必要
である（ムロライク（Ｍｒｏｚｉｋ）　等の米国特許第
４．２０６．２０５号に記載）。反応性ヒドロキシ基の
選択的アシル基は、ムロライク等の米国特許第４，２０
１，８６１号に記載されている。

アグリコンの製造に一般に適用できる反応条件はアベル
メクチン化合物又は水素化アベルメクチン化合物を水と
混ざり合う水性の酸性非求核有機溶媒、好ましくはジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミド、ビス−２−メトキシエチルエーテル
等に溶解する過程を含み、このとき水の含有率は０．１
〜２０容量％である。この水性有機溶媒に１〜１０容量
％の濃厚な酸を加える。この反応混合液を一般に約２０
〜４０℃、好ましくは室温で６〜２４時間攪拌する。生
成物を分離し、混合物を例えばカラム薄層、分取及び高
速液体クロマトグラフィ等の手法及び他の既知の手法に
より更に分離する。

上記プロセスに用いることのできる酸には鉱酸及び有機
酸例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、リン酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等がある。ハロ
ゲン化水素酸は好ましくは塩酸又は臭化水素酸である。

上記のプロセスに於て好適な酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物又は水素化アベルメクチン化合物
のアグリコンの製造のための別の方法は、異なる溶媒系
を用いる。アグリコンの製造には、前記反応条件のもと
てメタノール中１容量％の酸が適当であることがわかっ
た。

この方法を２２．２３二重結合を含む出発物質を用いる
場合には、この二重結合に対して酸触媒による溶媒の添
加が生じる可能性がある。かかる場合には、以後の反応
を考慮してクロマトグラフィによる精製を行ない副生成
物を除去する。

前記で挙げた酸がこのプロセスには適当であるが、やは
り硫酸が好適な酸である。

Ｂ１及び２２．２３−ジヒドロＢ１化合物は２つの利用
可能なヒドロキシ基を４＃及び５位に有する。しかしな
がら、この２つのヒドロキシ基は異なる反応性を持つ。

５−ヒドロキシ基はムロライク等によるテトラヒドロン
レターズ第２４巻５３３３〜５３３６頁（１９８３年）
に記されるように５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル又は他のトリ置換シリル誘導体を作ることにより選
択的に保護される。

本発明がより十分に理解されるように以下に実施例を挙
げるがそれらは本発明を限定すると解釈されるものでは
ない。

以下の実施例に於て製造される置換アベルメクチン誘導
体は、一般に固体として分離される。それらはＸ！分析
、核磁気共鳴等の手段によって分析的に確認される。こ
れらの化合物は、はっきりした融点によって確認される
ことはないが、用いられたクロマトグラフィ的及び分析
的方法は、これらの化合物が純粋であることを示す。

以下の実施例に於て、用いられる種々の出発物質はアベ
ルメクチン化合物又はアベルメクチン化合物の誘導体で
ある。アベルメクチン化合物及びその製造と発酵ブイヨ
ンからの分離については、米国特許第４．３１０．５１
９号に記載されている。アベルメクチン化合物のアグリ
コン及びモノサッカライド誘導体については、米国特許
第４．２０６．２０５号に記載される。

ｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇを含むＭｅＯＨ５０ｔ
ｓｌ中４＃、５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ１．Ｏｇの溶液を室
温で２０分間維持した。これを重炭酸ナトリウム希釈水
溶液に注ぎ入れエーテルで抽出した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィで処理して４“−０
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂ１ｂ３８０＊を得、その質量スペクトル及び”Ｈ
−ＮＭＲスペクトルにより確認した。

大上舅Ｉ ４　’　−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−
デオキシ−５−フルオロアベルメクチンＢｌａ／１ｂ ＣＨｔＣｌｔ　３．Ｏｍｌ中の４　’−０−ｔｅｒｔ−
７”チ）ＬｚジメメチシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂ３３０■の溶液をＮ２下−７０℃で攪拌し、この時
ＣＨｔＣ１ｚ　１．Ｏｔｅｌ中の三フッ化ジエチルアミ
ノイオウ（ＤＡＳＴ）５０　ＩＩＩＮ（Ｄ溶液を加えた
。１０分後反応混合液を重炭酸ナトリウム希釈水溶液に
注ぎ入れエーテルで抽出した。分取用シリカゲル層クロ
マトグラフィにより精製して４“−〇−ｔｅｒ　ｔ−ブ
チルジメチル−シリル−５−デオキシ５−フルオロアベ
ルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　ｌ　ｂ　２００■を無定形
発泡体として得、その質量スペクトル及びＮＭＲスペク
トルにより確認した。

実施例２で詳細に記した操作に従い１３−デオキシアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンを反応させると、
５．１３−ジ−デオキシ−５−）ルオロアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂアグリコンを得る。

実施例２で詳細に記した反応条件にミルベマイシンα、
及び／又はα３を置くと５−デオキシ−５−フルオロミ
ルベマイシンα１及び／又はα。

を得る。

過剰量の試薬三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ
）を用い、−７０℃で反応時間３０分によるほかは実施
例２で詳細に記載した操作に従い駆虫剤Ｆ−２８２４９
−αを反応させると５．２３−ジ−デオキシ−２３，２
４−デヒドロ−５フルオロ−駆虫剤−Ｆ−２８２４９−
αを得る。

ｆｉｉ ５−デオキシ−５−フルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂ ＴＨＦ　１４．Ｏｔａｌ、ピリジン４．Ｏｔａ＆及び市
販のＨＦ−ピリジン（７０％ＨＦ及びピリジン３０％か
らなる、アルドリソヒケミカルカンパニー製）２、Ｏｍ
ｌを混合することにより調製した無水フッ化水素−ビリ
ジンーテトラヒドロフラジン混合液３、ｆｌ）ｔａｌ中
の４”−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂ１ｂ２００■の溶液を室温で２日間保
持した。次にこの反応混合液を重炭酸ナトリウム希釈水
溶液に注ぎ入れエーテルで抽出した。分取用シリカゲル
層クロマトグラフィにより精製すると５−デオキシ−５
−フルオロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ　１
２２■を無定形発泡体、ＵＶλｗａｘ　　（ＭｅＯＨ）
　２４５ｎ＋ａ、　Ｅ％３５２として得その質量スペク
トル及びＮＭＲスペクトルにより確認した。

ｉｂ 無水ＤＭＦ１．０ａ＋１中の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ５０■の
溶液を室温、で１時間ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド２００μｌで処理した。この反応混
合液を室温で高真空中で濃縮した後、分取用シリカゲル
層クロマトグラフィにより精製して５−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル−４＃、７−ジー０−トリメチル
アベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ５０■を生成し、その質
量スペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認し
た。

水１０％及びｐ−トルエンスルホン酸５％ヲ含むＴＨＦ
Ｉ、Ｏｍｊ！中の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−４“、７−ジー０−トリメチルシリルアベルメク
チンＢｌａ／Ｂ１ｂ５０ｍｇの溶液を室温で２０分間保
持した０次いでこの混合液を重炭酸ナトリウム希釈水溶
液に注ぎ入れエーテルで抽出した。分取用シリカゲル層
クロマトグラフィにより精製して５−０−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−７−０−トリメチルシリルアベル
メクチンＢｌａ／ＢＩｂ５２■を無定形発泡体として得
、その質量スペクトル及びＮＭＲスペクトルにより確認
した。

ＣＨｚＣｌｚ　１．５　ｍｊ！中の５　０−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル−７−０−）リメチルシリルアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ５２■の溶液をアセトンドラ
イアイス浴中−７０℃で攪拌した。これにＣｌ１ｔ（Ｊ
、　０．５　ｍｌ中の三フフ化ジエチルアミノイオウ１
０μｌの溶液を加えた。反応混合液をアセトン−ドライ
アイス浴中−７０℃で１０分間保持した後、２時間室温
に暖めておいた。反応混合液を処理し、性成物を重炭酸
ナトリウム希釈水溶液に加え、エーテルで抽出すること
により分離した。

分取用シリカゲル層クロマトグラフィにより精製して５
−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−４９−デオ
キシ−４＃−フルオロ−７−０−）リメチルシリルアベ
ルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂの２つの４″−異性
体を各々１１■及び３７■を無定形発泡体として得、そ
れらの質量スペクトル及びＮＭＲスペクトルにより確認
した。

実施例３で記した操作に従い、５Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−４＃−デオキシ−４＃フルオロ−７−
０−１−リメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
（異性体Ａ）ｌｌｑをＨＦ−ピリジン−ＴＨＦ溶液０．
５ｍｌで脱保護する。分離し、分取用シリカゲル層クロ
マトグラフィにより精製して４＃−デオキシ−４＃−フ
ルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ、異性体Ａ７■を
無定形発泡体、Ｕ　Ｖ　（ＭｅＯＨ）　　λｗａｘ　２
４４ｎｍ、８％３６１として得、その質量スペクトル及
びＬＨ−ＮＭＲにより確認した。

実施例３及び７の操作に従い５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−４＃−デオキシ−４＃−フルオロ−７
−０−）リメチルシリルアベルメクチ７Ｂ１ａ／Ｂｉｂ
（異性体Ｂ）３７■を脱保護して純粋な４＃−デオキシ
−４″−フルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ、異性
体３１８■を無定形発泡体、Ｕ　Ｖ　（ＭｅＯｌｌ）　
　λｗａｘ　２４４ｎｍ、　Ｅ％３４３として得、その
質量スペクトル及びＩＨ−ＮＭＲにより確認した。

０℃で攪拌した無水ＣＨｚＣ１ｚ　７５　ｗｈ７！中の
アベルメクチンＢｌａ及び／又はＢ１ｂ５．Ｏｇ、４−
ジメチルアミノピリ°ジン２．２４ｇ、無水ピリジン１
．４８ｍｊ！の溶液を塩化フェノキシアセチル３．７２
ｇ　（２，６５ｍｌりで滴下処理する。反応混合液を水
浴中で１時間攪拌した後冷蔵庫に一装置いた。

更に室温で４時間攪拌した後反応混合液をエーテルで２
００ｓ＋ｊ！で希釈し、分液漏斗でＨ２Ｏ、水性ＫＨ□
Ｐ０４及びＨ！０により洗浄し、乾燥し、薄黄色発泡体
に濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより
精製して４＃、５−ジー０−フェノキシアセチルアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｌｂ６．４２ｇを得、その質量スペ
クトル及びＬＨ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。

及ブ７づＱ［色Ｌ ミルベマイシンα、及び／又はα、を実施例９で詳細に
記した反応条件に置くと、５−０−フェノキシアセチル
ミルベマイシンα１及び／又はα３を得る。

実施例９で詳細に開示した操作に従い駆虫剤Ｆ−２８２
４９−αを反応させると５．２３−ジーＯ−フェノキシ
アセチルー駆虫剤−Ｆ　−２８２４９−αを得る。

実施例９で詳細に記した操作に従い、１３−デオキシア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンを反応させると
、１３−デオキシ−５−〇−フェノキシアセチルアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンを得る。

スＵ ３−０−フェノキシアセチルミルベマイシンα４＃、５
−ジー０−フェノキシアセチルアベルメクチンＢｌａ／
Ｂ１ｂ３．０ｇ、無水ＭｇＳＯ４６５０■、二酸化セレ
ン（ＳｅＯｚ）　　１４６　ｍｇ及びｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルヒドロペルオキシド（９０％溶液）０．５８５１ｍｌ
を含む反応混合液を室温で２１時間攪拌した。

次いでこの反応混合液に氷水を加え、エーテルで抽出し
て生成物を分離し、抽出液をＨ，０で洗浄し、真空濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し
て４ａ−ヒドロキシ−４＃、５−ジーＯ−フェノキシア
セチルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ６０５＋ｎｇを得
、その質量スペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルによ
り確認した。

５−０−フェノキシアセチルミルベマイシンα、及び／
又はα、を実施例１０で詳細に記した反応条件に置（と
４ａ−ヒドロキシ−５−０−フェノキシアセチルミルベ
マイシンα１及び／又はα、を得る。

アグリコン 実施例１０で詳細に記した操作に従い１３−デオキシ−
５−〇−フェノキシアセチルアベルメクチン１３１ａ／
Ｂｌｂアグリコンを反応させると、４ａ−ヒドロキシ−
１３−デオキシ−５−０−フェノキシアセチルアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンを得る。

ミルベマイシンα１　び／　はα 実施例１０で詳細に記した操作に従い５．２３−ジー０
−フェノキシアセチル−駆虫剤Ｆ−２８２４９−αを反
応させると、４ａ−ヒドロキシ−５，２３−ジー０−フ
ェノキシアセチル−駆虫剤−Ｆ−２８２４９−αを得る
。

−７８℃（アセトン−ドライアイス浴）で攪拌した無水
ＣＩｈＣＪｇ　５１０μｌ中の三フッ化ジエチルアミノ
イオウ（ＤＡＳＴ）１３．７μｌの溶液に無水ＣＨｚＣ
ｉ　５１０　ｐ　ｌ中の４３−ヒドロキシ−４＃、５−
ジーＯ−フェノキシアセチルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
１ｂ１００■の溶液を加えた。

３０分後行セトンドライアイス浴をアセトン−氷浴に１
時間置き換えた。更に室温で９０分後反応混合液をＮａ
ＨＣＯｚ希釈水溶液で急冷し、生成物をエーテル抽出に
より分離した０分取用シリカゲル層クロマトグラフィに
より精製して４ａ−フルオロ４“　５−ジーＯ−フェノ
キシアセチルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ５６■を得
、その質量スペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルによ
り確認した。

ンＢｌ　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコンを得る。

４ａ−ヒドロキシ−５−〇−フェノキシアセチルミルベ
マイシンα、及び／又はα、を実施例１１で詳細に記し
た反応条件に置くと４ａ−フルオロ５−０−フェノキシ
アセチルミルベマイシンα１及び／又はα、を得る。

実施例１１で詳細に記した操作に従い４α−ヒドロキシ
−１３−デオキシ−５−０−フェノキシアセチルアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンを反応させると、４
ａ−フルオロ−１３−デオキシ−５−〇−フェノキシア
セチルアベルメクチ実施例１１で詳細に開示した操作に
従い、４３−ヒドロキシ−５，２３−ジー０−フェノキ
シアセチル−駆虫剤−Ｆ−２８２４９−αを反応させる
と、４ａ−フルオロ−５，２３−ジーＯ−フェノキシア
セチルー駆虫剤−Ｆ−２８２４９−αを得る。

メクチンＢｌ　ａ　／　Ｂ　１　ｂ 無水ＭｅＯｔｌ　０．５　ｔａ　ｌ中の４　ａ　−フル
オｏ　−４’５−ジー０−フェノキシアセチルアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂ１ｂ２７■の溶液をナトリウムメトキ
シドメタノール性溶液（ナトリウム９０■及び無水Ｍｅ
ＯＩＩ３８　ｔａｌ！から調製）８０ｔｔｌで室温に於
て１時間処理した。反応混合液を氷酢酸１滴を添加する
ことにより処理し、Ｎ、気流中でｔａ縮した。

粗生成物の分取用ＴＬＣ，ＨＰＬＣ，質量スペクトル及
び’Ｈ−ＮＭＲスペクトル解析は、４ａ−フルオロアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ、２−エビ−４ａ−フルオロ
アベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂｉｂ　。

４“−〇−フェノキシアセチルー４ａ−フルオロアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂ及び４＃−〇−フェノキシアセ
チルー２−エビ−４３−フルオロアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂからなる混合物を示した。更にこれと類似の粗
反応生成物３４■の精製をホワフトマンバーチシルＭ２
Ｏ１０１５０ＤＤＳ−３カラムを用いて分取用逆相高性
能液体クロマトグラフィにより行ない純粋な４ａ−フル
オロアベルメクチンＢ１ａ９■を得、その質量スペクト
ル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより邊認した。

実施例１２で詳細に記した操作に従い４ａ−フルオロ−
１３−デオキシ−５−〇−フェノキシアセチルアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコンを反応させると４３−
フルオロ−１３−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂアグリコンを得る。

！コー ４ａ−フルオロ−５−０−フェノキシアセチルミルベマ
イシンα、及び／又はα３を実施例１２で詳細に記した
反応条件に置くと、４ａ−フルオロミルベマイシンα１
及び／又はα３を得る。

大施■土１且 ４ａ−フルオロ−−Ｆ−２８２４９−ｃｘ実施例１２で
詳細に記した操作に従い、４ａ−フルオロ−５，２３−
ジーＯ−フェノキシアセチル−Ｆ−２８２４９−ｃｒを
反応させると、４ａ−フルオロ−駆虫剤−Ｆ−２８２４
９−αを得る。

１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシアベルメクチ７Ｂ１
ａ／Ｂ１ｂ５．２ｇを得、その質量スペクトル及び’Ｈ
−ＮＭＲスペクトルにより確認した。

アセトン１８０ａ＋１及び１１□０２０ｍ１中の５＃−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂ１ｂ１２ｇの溶液にＮ−ブロムアセトアミド２
．５８　ｇを加え、室温で１１０分間攪拌し、この時シ
リカゲル薄層クロマトグラフィは出発物質の約Ａを消費
したことを示した。反応混合液をＩＩｇｏ　４００　ｍ
ｌに注ぎ生成物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を水性ＮａＨＣＯ＝で洗浄し乾燥濃縮した。固形残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−Ｅｔ
ｏＡｃ　７　：　３、ウォーターズＰｒｅｐ、　　５０
０　）により精製して５’−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−１１−ブロモー１０゜トルエン６…ｌ及び
水素化トリブチルスズ６、Ｏｍｅ中の５“−〇　−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル−１１−ブロモ−１０，１
１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢ　１
　ａ／Ｂ　１　ｂ５．２　ｇの溶液をＮ２下１０５℃で
３時間加熱した。反応混合液を室温に戻しておきシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ　（ヘキサン−ＥｔｏＡｃ
　２　：　１、ウォーターズＰｒｅｐ、　　５００　）
により精製して５＃−０ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−１０，１１−ジヒドロ＝ｌＯ−ヒドロキシアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂ１ｂ４．０ｇを得、質量スペクトル’
　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル及び”Ｃ−ＮＭＲスペクト
ルにより確認した。

犬覇−例１３ｃ び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。

−７８℃に冷却した乾燥ＣＨｚＣ１ｚ　３．Ｏｔａｉ中
の５’−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，
１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢ　
１　ａ／Ｂ　１　ｂ　３０２ｍｇの溶液を三フッ化ジエ
チルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）８１μｌと注射器から滴
下して処理した。反応混合液を一７８℃で１．５時間、
−２０℃で１時間、室温で１時間攪拌した。次に反応混
合液をＮａ１ｌＣＯｚ希釈水溶液に注ぎ、ＣＩｌ、Ｃｊ
！！テ抽出し、ＭｇＳＯ４テ乾燥シ、ｙａ　ｍ　Ｌ　タ
。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製
した後分取用逆相高性能液体クロマトグラフィにより５
“−〇　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デ
オキシ−１０，１１−ジヒドロ−４”　　１０−ジフル
オロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂの２種の４＃−異性
体Ａ及びＢ各々７６■及び２６■に分離し、それらの質
量スペクトル及ＨＦ−ピリジン−ＴＨＦ−混合液３．０
ｍｌ中の５１−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
４“デオキシ−１０，１１−ジヒドロ−４’　　１０−
ジフルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ−異性体Ａ７
６■の溶液を実施例３で詳細に記載した通り、処理分離
して４＃−デオキシ−１０，１１−ジヒドロ−４“　１
０−ジフルオロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ
、４＃−異性体Ａ４８ｎ＋ｇを得、その質量スペクトル
及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。

ＨＦ−ピリジン−ＴＨＦ−混合液１．２ｍｌ中の５“−
０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４′デオキシ−
１０，１１のジヒドロ−４’　　１０−ジフルオロアベ
ルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ−異性体Ｂ２４■の
溶液を実施例３で詳細に記載した通り、処理分離して４
＃−デオキシ−１０，１１−ジヒドロ−４′　ＩＯ−ジ
フルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ、４＃−異性体
Ｂ１７ｗを得、そのｔｆｆｉスペクトル及び’　Ｈ−Ｎ
　Ｍ　Ｒスペクトルにより確認した。

Ｎ２下−７０℃で攪拌したＣＨｚＣｌｚ　８　ｔａｌ中
の三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）０．２ｍ
ｇの溶液にＣＨｚＣｆｚ　８１ｊ！中の２２．２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコン１．０
ｇの溶液を注射器から滴下した。この温度で６０分後反
応混合液を水性ＮａＨＣＯ，に注ぎ入れ生成物をｃｕｚ
ｃ　Ｉ　Ｚで抽出した。分取用シリカゲル層クロマトグ
ラフィにより精製して、５．１３−ジフルオロ−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコ
ンを得、その質量スペクトル及び’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒス
ペクトルにより確認した。

無水ＤＭＦ４０ｍｌ中の４ａ−フルオロアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂ１ｂ５ｇ、イミダゾール２．４ｇ及び塩化ｔ
ｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル２．４ｇの溶液を室温
で５０分間攪拌する。次いで反応混合液を水冷却水１５
０ｍ１！に注ぎ入れ、水相をエーテル２０ｔａｌで４回
抽出する。有機相を水、ＮａＣ１水溶液で２回洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、白色発泡体に真空濃縮した。粗生
成物をＣＨ□Ｃ１ｚ　−ＥｔｏＡｃ９０：１０〜７０：
３０の溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィにより精製して５−０−１−ブチルジメチルシリル−
４ａ−フルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを無定形
発泡体として得、その’ｆｆ１ｔスペクトル及び’Ｈ−
ＮＭＲにより確認する。

ス１１１ＬＬｌ −４“−オキソアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ
と同定し、精製せずに順次化学反応に使用する。

１ｂ ６０℃で攪拌した乾燥ＣＩＩｚＣｊ？ｚ　２３　ｔｓｌ
中の塩化オキサル０．９１ｍＪを含む溶液に乾燥ＣＨ２
Ｃ１。

１２ｍｆｆに溶解した乾燥ジメチルスルホキシド１．５
ｍｌを１５分間加える０次いで乾燥ＣＨｚＣｌ　ｇ２３
ｍｌに溶解した５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
ａ−フルオロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ４．６５ｇ
の溶液を一６０℃の温度を維持しながら１５分間にわた
って加える。この反応混合液をこの温度で３０分間攪拌
した後、乾燥トリエチルアミン６．５ｍｌを加える。こ
の混合液を更に５分間−６０℃で攪拌した後、冷却浴を
取り除き、反応混合液を室温に戻しておく、水を加えた
後、反応生成物をｃｎｚｃ　ｌ　ｔで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥し、黄色発泡体に真空濃縮する。これをその
’Ｊｔｌスペクトル及びＮＭＲスペクトルにより５−〇
−ｔ−７’チルジメチルシリルー４３−フルオロＭａ０
１１３　Ｏｔｅｌ中の氷酢酸２．６ｎ＋、ｉ！の溶液を
ｐＨ９，０に達するまで０℃に於てメチルアミンガスで
処理する。これをＭａＯＨ２０ｍｌ中の５−０−　ｔ　
−ブチルジメチルシリル−４ａ−フルオロ−４“オキソ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ４．４５ｇを含む溶液を
加え、反応混合液を室温で１時間攪拌した後ＭａＯＨ７
，５ｍｌ中の水素化ホウ素シアノナトリウム０．３５　
ｇの溶液を１０分間にわたって滴下する。５０分後、反
応混合液をＮａｚＣＯｚ冷却水溶液０、１５　ｇに注ぎ
入れ、生成物をエーテルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥し、黄色発泡体に真空濃縮する。この時点で粗生成物
の’１ｉＪＮクロマトグラフィ　（シリカゲル、ＣＨｚ
Ｃｊｔ−ＥｔＯＡｃ　８５　：　１５）は数個のスポッ
トを示す。更にＣＩｂＣｌ　ｔ　　ＥｔＯＡＣ溶媒混合
液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精
製して４ａ−フルオロ−４″−エビ−アベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂ、５−０−を−ブチルジメチルシリル−４
ａ−フルオロ−４＃−デオキシ−Ｎ−メチルアミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ及び主要生成物として５−０
−　ｔ−ブチルジメチルシリル−４３−フルオロ−４＃
−デオキシ−４１−エピ−Ｎ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌを明るい色の発泡体として得、それらの質量ス
ペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認する。

ＭａＯＨ２０ｍｌ中の４ａ−フルオロ−４′−デオキシ
−４＃−エビ−メチルアミノ−５−０−ｔブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ１．４ｇの溶液
及び及びＭａＯＨ５０ｔｅｌ中のｐ−トルエンスルホン
酸１水和物０．７ｇの溶液を混合し、室温で４５分間攪
拌した後、ＮａｚＣＯ３希釈水溶液に注ぎ入れる。生成
物をＥ　ｔＯＡｃで抽出し、水洗し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥
し、真空濃縮し、ＣＨｚＣｊ’ｚ−Ｍｅｏｌｌ　９５　
：　５溶媒部合液を用いて分取用シリカゲルカラムクロ
マトグラフィにより精製して４ａ−フルオロ−４“−デ
オキシ−４＃−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｌｂを得、質量スペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルにより同定する。

実施例１５ｂで詳細に記した操作に従い、実施例３で得
た５−デオキシ−５−フルオロアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｉｂを処理すると、５−デオキシ−５−フルオロ−４
＃−オキソアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　ｌ　ｂを得
、その質量スペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルによ
り確認する。

実施例１５ｃで詳細に記した操作に従い、実施例１５　
ｅで得た５−デオキシ−５−フルオロ−４＃−オキソア
ベルメクチン１３１ａ／Ｂｉｂを処理すると、４＃、５
−ジデオキシ−５−フルオロ−４１−エピ−メチルアミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂ　１　ｂを得、その質量ス
ペクトル及びＩＨ−ＮＭＲスペクトルにより確認する。

Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ４３７■、５．２３−ジー０−ｔｅｒ　
ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ
２ｂｌ１５＊及び５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１２９■を得、こ
れらの全てをその質量スペクトル及び／又は’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルにより確認した。

無水ＤＭＦ１２．８ｍｆｆ１中のアベルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂ１．Ｏｇ、イミダゾール０．６１４ｇ、塩化ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル０．６８０■の溶液をＮ
２下室温で２０．５時間攪拌した０次いで水及びエーテ
ルを加え有機相を分離し、水洗を繰り返し、真空濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して
４＃、５．２３−トリー０−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ４０１ｓｇ、
所望の４′、５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンｐ−トルエンスルホン酸１水和物０
．１２５　ｇを含むＭｅＯＨｌ　２．５　ｍｌ中４＃、
５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２５０■の溶液を室温で２０分間
保持する。

これを重炭酸ナトリウム希釈水溶液に注ぎ入れ、エーテ
ルで抽出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ処理
して純粋な４’−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
アベルメクチンＢ２ａ　／　Ｂ　２　ｂを得、その質量
スペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認する
。

スＩＬＬＬ且 ＣＨｚＣｌｚ　１．Ｏｒｓｉ中の４’０−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ１０
０■の溶液をＮ！下−７０℃で攪拌した後、ＣＩｌ□Ｃ
ｊ！ｚ　１．Ｏｔｓｌ中の三フッ化ジエチルアミノイオ
ウ（ＤＡＳＴ）５０μ２の溶液を加える。３０分後反応
混合液を重炭酸ナトリウム希釈水溶液に注ぎ入れ、エー
テルで抽出する０分取用シリカゲル層クロマトグラフィ
により精製して４’−０−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチル
シリル−２３，２４−デヒドロ−５，２３−ジ−デオキ
シ−５−フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを無定
形発泡体として得、その質量スペクトル及び’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルにより確認する。

−５−フルオロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２
　ｂ実施例３で詳細に記した通り無水フン化水素−ビリ
ジン−テトラヒドロフラン混合液１．Ｏｍｊ！中の４”
０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３，２４−デ
ヒドロ−５，２３−ジ−デオキシ−５−フルオローアベ
ル／クチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ５０■の溶液を室温で２日間
保持すると、２３．２４−デヒドロ−５，２３−ジ−デ
オキシ−５−フルオロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　
Ｂ　２　ｂを得、その質量スペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルにより確認する。

実施例１６　ｔ−、で詳細に記した通り、実施例１６ａ
で得た５、２３−ジー０−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂｌ１５■を三フッ
化ジエチルアミノイオウと反応させ、その保護基を実施
例１６ｄで詳細に記した通り除去すると４“−デオキシ
−４“−フルオロアベルメクチンＢ　２　ａ／Ｂ　２　
ｂを得、そのＸＩスペクトル及び’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルにより確認する。

実施例１６ｃで詳細に記した通り実施例１６ａで得た５
−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ１２９■を三フッ化ジエチルアミノイオ
ウ（ＤＡＳＴ）と反応させ、その保護基を実施例１６ｄ
で記した通り除去すると、２３．２４−デヒドロ−４＃
、２３−ジデオキシ−４＃−フルオロアベルメクチンＢ
　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを得、そのｉｔスペクトル及
び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ａ、Ｂ及びＣは単結合又は二重結合を示す。 Ｒ＿１は水素又はＡ及びＢが単結合の時はヒドロキシで
   ある。 Ｒ＿２はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ（ＣＨ＿３）＿
   ２、ＣＨ（ＣＨ＿３）Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ（ＣＨ＿３）＝
   ＣＨＣＨ＿３、Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨＣ＿２Ｈ＿５、Ｃ
   （ＣＨ＿３）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ＿３）＿２である。 Ｒ＿３は水素又はフッ素である。 Ｒ＿４はヒドロキシ又はフッ素である。 Ｒ＿５は水素又はＣが単結合の時はフッ素である。 Ｒ＿６は水素、ヒドロキシ、塩素、フッ素又は▲数式、
   化学式、表等があります▼ （Ｒ＿７は水素、フッ素、ＮＨ＿２、ＮＨ−アルキル、
   Ｎ、Ｎ−ジアルキル、ＮＨＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキ
   ル）ＣＯ−アルキルであり、 ｎは０又は１である）である。 但しＲ＿３、Ｒ＿４又はＲ＿７の少なくとも１つはフル
   オロ基である。〕 を有する化合物。 ２、５−デオキシ−５−フルオロアベルメクチンＢ１ａ
   ／Ｂ１ｂである請求項１記載の化合物。 ３、５、１３−ジデオキシ−５−フルオロ−２２、２３
   −ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンで
   ある請求項１記載の化合物。 ４、５−デオキシ−５−フルオロミルベマイシンα＿１
   及び／又はα＿３である請求項１記載の化合物。 ５、５、２３−ジデオキシ−２３、２４−デヒドロ−５
   −フルオロ−駆虫剤−Ｆ−２８２４９−αである請求項
   １記載の化合物。 ６、請求項１記載の化合物の有効量を寄生虫に感染した
   動物に投与することを特徴とする寄生虫感染症の治療方
   法。 ７、不活性媒体及び請求項１記載の化合物の有効量を包
   含している寄生虫に感染した動物の治療に有用な組成物
   。 ８、請求項１記載の化合物を家庭内害虫又は農業害虫が
   侵入した区域に適用することを特徴とするかかる害虫の
   処理方法。 ９、不活性媒体及び請求項１記載の化合物の有効量を包
   含している家庭内害虫又は農業害虫が侵入した区域を処
   理するのに有用な組成物。 １０、４ａ、５又は４″位が保護されていないアベルメ
   クチン化合物を三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳ
   Ｔ）で処理することを特徴とする請求項１記載の化合物
   の製造方法。