JPH04352794A - 抗寄生虫剤として有用なジサッカライドとアグリコンの間に挿入されたスペーサーを含むアベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】アベルメクチン（以前にはＣ−０７６化合
物と呼ばれていた）は、ストレプトマイセスアベルミチ
リス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌ
ｉｓ）のアベルメクチン産生株の発酵により産生される
一連の化合物及びその誘導体である。この培養株の形態
的特性は米国特許第４，３１０，５１９号に詳細に記載
されている。アベルメクチンの生産、単離及び構造決定
は、ションバーグ（Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ）　等、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１年、第１０３巻、４２
１６〜４２２１頁及びこれに引用されている文献に詳細
に記載されている。天然のアベルメクチンＢ１　をイベ
ルメクチンとして知られる強力な広範囲駆虫剤である２
２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　へ変換する
ことも文献（チャバラ（Ｃｈａｂａｌａ）　等、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９８０年、第２３巻、１１３４〜
１１３６頁）に記載されている。天然のアベルメクチン
及びその本発明の誘導体は、非常に高い駆虫活性及び抗
寄生虫活性を有している。

【０００２】天然のアベルメクチンは一連の巨環状ラク
トンであり、１３位は２つのオレアンドロース残基から
なるジサッカライドで置換されている。ジサッカライド
部分が除去されて１３位に遊離ヒドロキシル基が残って
いる合成アベルメクチンアグリコンの製法及び特性は、
ムロツイク（Ｍｒｏｚｉｋ）等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．　１９８２年、第４７巻、４８９〜４９２頁及びチャ
バラ（Ｃｈａｂａｌａ）　等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
　１９８０年、第２３巻、１１３４〜１１３６頁に記載
されている。天然化合物は次の一般構造を有する。

【化４】 式中、破線は単結合又は二重結合を示し、Ｒ１　はヒド
ロキシであり、該破線が単結合を示すときのみ存在し；
Ｒ２　はイソプロピル又はｓｅｃ　−ブチルであり；Ｒ
３　はメトキシ又はヒドロキシである。

【０００３】主要なアベルメクチン天然化合物には８つ
の異なる種類のものがあり、Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、
Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、Ｂ２ａ及びＢ２ｂという名称
を与えられている。これらの名称は次の表に示される個
々の化合物の構造に基づいている（前述の構造式を参照
）。 　　化合物　　　　破　　線　　　　　　　　Ｒ１　　
　　　　　　　Ｒ２　　　　　　　　　　　Ｒ３　　　
Ａ１ａ　　　　　　二重結合　　　　　　−−−　　　
　　　　　ｓｅｃ−ブチル　　　　−−ＯＣＨ３　　　
Ａ１ｂ　　　　　　二重結合　　　　　　−−−　　　
　　　　イソプロピル　　　　−−ＯＣＨ３　　　Ａ２
ａ　　　　　　単結合　　　　　　　　−−ＯＨ　　　
　　ｓｅｃ−ブチル　　　　−−ＯＣＨ３　　　Ａ２ｂ
　　　　　　単結合　　　　　　　　−−ＯＨ　　　　
イソプロピル　　　　−−ＯＣＨ３　　　Ｂ１ａ　　　
　　　二重結合　　　　　　−−−　　　　　　　　ｓ
ｅｃ−ブチル　　　　−−ＯＨ　　Ｂ１ｂ　　　　　　
二重結合　　　　　　−−−　　　　　　　イソプロピ
ル　　　　−−ＯＨ　　Ｂ２ａ　　　　　　単結合　　
　　　　　　−−ＯＨ　　　　　ｓｅｃ−ブチル　　　
　−−ＯＨ　　Ｂ２ｂ　　　　　　単結合　　　　　　
　　−−ＯＨ　　　　イソプロピル　　　　−−ＯＨ

【
０００４】アベルメクチン化合物は一般にａ成分とｂ成
分の混合物として単離される（典型的にはａ≧８０％、
ｂ≦２０％）。この２種の化合物はＲ２置換基の種類が
異なるだけであり、この構造上の小さな違いはこれらの
化合物の化学反応性及び生物活性に対してほとんど影響
を与えないということがわかった。従ってａ及びｂ成分
はクロマトグラフィーによって各々の他方から分離する
ことができるが、これは必要ではなく通常行なわない。 混合物のａ及びｂ成分の存在は化合物の名称からａ又は
ｂを下げて表わす。従ってアベルメクチンＢ１ａとアベ
ルメクチンＢ１ｂの混合物をアベルメクチンＢ１　と呼
ぶ。

【０００５】天然生産物の関連群はミルベマイシンとし
て知られている。ミルベマイシンはアベルメクチンと同
じ基本構造を有するが、１３位に置換基をもたず、２５
位にメチル又はエチル基をもっている（Ｒ２　＝メチル
又はエチル、アベルメクチンの場合はイソプロピル又は
ｓｅｃ　−ブチル）。ミルベマイシン及びこれを製造す
るのに用いられる発酵条件は米国特許第３，９５０，３
６０号に記載されている。密接に関連した１３−デオキ
シアベルメクチンアグリコンは天然アベルメクチンの化
学変性によって製造され、米国特許第４，１７１，１３
４号及び同第４，１７３，５７１号に記載されている。

【０００６】最近多くの関連化合物が欧州特許出願第１
７０，００６号及び英国特許出願第２，１６６，４３６
号（カーター（Ｃａｒｔｅｒ）等、Ｊ．アンチバイオチ
クス１９８８年、第４１巻、５１９〜５２９頁も参照）
に記載されている。これらの化合物は実質的に１３−デ
オキシアベルメクチンアグリコンであり、２５位側鎖は
二重結合を含み、ある場合には追加の炭素原子を含む。 更に英国特許第２１６７７５１号は本発明の化合物の出
発物質に関係のあるある種の１３−置換ミルベマイシン
化合物を記載している。

【０００７】本発明はスペーサーがジサッカライドとア
グリコンの間に導入されているアベルメクチンのある種
の誘導体及びこれらの誘導体の抗寄生中剤としての用途
に関する。従って本発明の目的は、これらのアベルメク
チン誘導体を記載することである。更に本発明の目的は
、これらの化合物の製造方法を記載することである。 また更なる目的は、寄生虫病の治療及び予防に於て本発
明の化合物を抗寄生中剤として使用することを記載する
ことである。また更なる目的は、寄生虫病の治療にその
有効成分として本発明の新規な化合物を含む組成物を記
載することである。更なる目的は次の記述から明らかに
なるであろう。

【０００８】本発明の化合物は下記式：

【化５】 〔式中、Ｒはモノ又はジサッカライド基であり；Ｘ＝−
（ＣＨ２　）ｎ　−、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＣＨ２　−
；ｎ＝２〜５；Ｒ５　＝ＯＨ、オキシム；Ｒ２３＝Ｈ、
ＯＨ、オキソ（破線が単結合である場合のみＯＨ又はオ
キソ）；Ｒ２５＝低級アルキル、低級アルケニル；及び
破線は炭素２２と２３間の単結合又は二重結合を示す。 〕として最も良く示される。

【０００９】本発明に於て“低級アルキル”は１〜７個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含む
ものとする。このような低級アルキル基の具体例は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ
ｃ　−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等である
。

【００１０】“低級アルケニル”とは１〜２個の炭素−
炭素二重結合を含む１〜８個の炭素原子を有する直鎖又
は分枝鎖のアルキル基を含むものとする。このような低
級アルケニル基の具体例はアリル、ブテニル、ペンタジ
エニル、ヘキセニル等を含む。

【００１１】“低級アルカノイル”とは１〜７個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルカノイル基を含むも
のとする。このような低級アルカノイル基の具体例は、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル
、ブチリル、ペンチリル等である。

【００１２】“ハライド”とはハロゲン原子、フッ素、
塩素、臭素及びヨウ素を含むものとする。“サッカライ
ド”とは糖として当業者に一般に知られているＤ−又は
Ｌ−アルドヘキソース及びアルドペントースを含むもの
とし、これらの糖は一部アルキル化及び／又は一部脱酸
素化されているか又は１個以上の酸素が窒素で置換され
ているものを含む。このようなサッカライドの具体例は
オレアンドロース、ラムノース、オリボース、ジギトキ
ソース、マイカロース、ダウノサミン、グルコース、リ
ボ−ス、ガラクトース、２−デオキシ−リボース等であ
る。

【００１３】本発明の好適な化合物は上記構造式に於て
Ｒがジサッカライド基であり；

【化６】 Ｒ４　″がＯＨ、ＮＨ２　、ＮＨ（低級アルキル）、Ｎ
（低級アルキル）２　又はＮＨ（低級アルカノイル）で
ある場合である。

【００１４】本発明の更に好適な化合物は、Ｘ＝−（Ｃ
Ｈ２　）ｎ　−、−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＣＨ２　−；ｎ
＝２〜５；Ｒ５　＝ＯＨ；Ｒ４　″＝ＯＨ、ＮＨ２　、
ＮＨ（低級アルキル）、ＮＨ（低級アルカノイル）；Ｒ
２３＝Ｈ、ＯＨ、オキソ（破線が単結合である場合のみ
ＯＨ又はオキソ）；Ｒ２５＝低級アルキル；及び破線が
炭素２２と２３間の単結合又は二重結合を示す場合であ
る。

【００１５】本発明のまた更に好適な化合物は、Ｘ＝−
（ＣＨ２　）ｎ　−；ｎ＝２〜５；Ｒ５　＝ＯＨ；Ｒ４
　″＝ＯＨ、ＮＨ（低級アルカノイル）；Ｒ２３＝Ｈ、
ＯＨ（破線が単結合である場合のみＯＨ）；Ｒ２５＝イ
ソプロピル又はｓｅｃ　−ブチル；及び破線が炭素２２
と２３間の単結合又は二重結合を示す場合である。

【００１６】本発明の最適な化合物は、Ｘ＝−（ＣＨ２
　）ｎ　−；ｎ＝２又は３；Ｒ５　＝ＯＨ；Ｒ４　″＝
ＯＨ；Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２５＝イソプロピル又はｓｅｃ　
−ブチル；及び破線が炭素２２と２３間の単結合又は二
重結合を示す場合である。

【００１７】本発明の化合物の具体例は次の通りである
。１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−
オレアンドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１
　アグリコン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−アベル
メクチンＢ２　アグリコン、１３−Ｏ−［２−（４′−
Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチ
ル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　ア
グリコン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１３−エピ
−アベルメクチンＢ１　アグリコン、１３−Ｏ−［２−
（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオ
キシエチル］−１３−エピ−アベルメクチンＢ２　アグ
リコン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシ
ル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−
ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコ
ン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）
−オレアンドロシルオキシエトキシメチル］−２２，２
３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン、１３
−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレア
ンドロシルオキシプロピル］−アベルメクチンＢ１　ア
グリコン、１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２，２
３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン、１３
−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレア
ンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−ア
ベルメクチンＢ１　アグリコン−５−オキシム、１３−
Ｏ−［２−（４′−Ｏ−（４″−アミノ−４″−デオキ
シ−オレアンドロシル））−オレアンドロシルオキシエ
チル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ア
グリコン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−（４″−アミ
ノ−４″−デオキシ−オレアンドロシル））−オレアン
ドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３
−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン、１３−Ｏ−
［２−（４′−Ｏ−（４″−アセチルアミノ−４″−デ
オキシ−オレアンドロシル））−オレアンドロシルオキ
シエチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１　アグリコン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−（４″
−アセチルアミノ−４″−デオキシ−オレアンドロシル
））−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−
ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコ
ン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−（４″−アセチルア
ミノ−４″−デオキシ−オレアンドロシル））−オレア
ンドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　アグ
リコン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−（４″−アセチ
ルアミノ−４″−デオキシ−オレアンドロシル））−オ
レアンドロシルオキシエチル］−１３−エピ−アベルメ
クチンＢ１　アグリコン、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−（４″−アセチルアミノ−４″−デオキシ−オレアン
ドロシル））−オレアンドロシルオキシエチル］−アベ
ルメクチンＢ２　アグリコン、１３−Ｏ−［２−グリコ
シルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　アグリコン
、１３−Ｏ−［２−ラムノシルオキシエチル］−アベル
メクチンＢ１　アグリコン、１３−Ｏ−［２−オレアン
ドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ２　アグリ
コン、１３−Ｏ−［２−オレアンドロシルオキシエチル
］−アベルメクチンＢ２　アグリコン、１３−Ｏ−［２
−ガラクトシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　
アグリコン、１３−Ｏ−［２−（２′−デオキシリボシ
ル）−オキシエチル］−アベルメクチンＢ１　アグリコ
ン、１３−Ｏ−［２−オレアンドロシルオキシエチル］
−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリ
コン。

【００１８】本発明の出発物質は、アルバース（Ａｌｂ
ｅｒｓ）−ションバーグ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９８１年、第１０３巻、４２１６〜４２２１頁及
びこれに引用されている文献（天然アベルメクチン）、
チャバラ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９８０年、第
２３巻、１１３４〜１１３６頁（２２，２３−ジヒドロ
−アベルメクチンＢ１　（イベルメクチン）及び２２，
２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン）
、ムロツイク等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　１９８２年
、第４７巻、４８９〜４９２頁（アベルメクチンアグリ
コン）、ブリザード（Ｂｌｉｚｚａｒｄ）等、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．　１９８９年、第５４巻、１７５６〜１
７５７頁（アベルメクチンジサッカライド）、リン（Ｌ
ｉｎｎ）等米国特許第４，５８７，２４７号（ヒドロキ
シエトキシメチルアグリコン）及び英国特許出願第２，
１６６，４３６号（Ｒ２　側鎖に不飽和を有する化合物
、カーター等、Ｊ．アンチバイオチクス１９８８年、第
４１巻、５１９〜５２９頁も参照）に記載されている。

【００１９】本発明の化合物に対する新規な先駆物質は
次の反応図式に示される方法によって製造される。

【化７】 式中、Ｘ、Ｒ５　、Ｒ２３及びＲ２５は上で定義した通
りである。

【００２０】本発明の新規な化合物の前駆物質である１
３−Ｏ−ヒドロキシアルキル−置換アグリコンはアベル
メクチンアグリコンから多くの異なる合成経路によって
製造される。ヒドロキシアルキル置換基がＣ−１３−ヒ
ドロキシル基に結合する間、分子内の他の第二ヒドロキ
シル基（注、７位に存在する第三ヒドロキシルを保護す
る必要はない）を反応が達成された後に除去することが
できる保護基で保護することが必要である。適当な保護
基としてはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリル、フェノキシアセチル、アセ
チル等を含む。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好
ましく、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中アルコール
の溶液を過剰量のイミダゾールとｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−トリフルオロメタンスルホネート等のシリル化剤で２
５〜５０℃の温度に於て４〜４８時間処理することによ
って導入される。次いで反応物を処理し、生成物を当業
者に既知の標準手法を用いて分離、精製する。保護基は
ピリジン／テトラヒドロフラン溶媒混合液中フッ化水素
の溶液で処理することにより除去することができる。ま
た保護基はメタノール中ｐ−トルエンスルホン酸（０．
５〜２％）の溶液で０℃〜２５℃で０．５〜８時間処理
することにより除去することができる。ピリジン／テト
ラヒドロフラン中フッ化水素で脱保護することが好まし
い。両方の場合共反応物の処理及び生成物の分離及び精
製は当業者に周知の標準手法による。

【００２１】他の全ての第二ヒドロキシル基が保護され
れば、ヒドロキシアルキル置換基を１３位に導入するこ
とができる。これはまず１３−ヒドロキシル基をｐ−ト
ルエンスルホネート、ヨウ素、臭素、メタンスルホネー
ト、トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−ニトロ−ベ
ンゼンスルホネート等のより良い脱離基に変換すること
によって達成される。ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネー
ト及びＯ−ニトロ−ベンゼンスルホネートが好ましい。 １３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネートは１３−ヒドロキ
シルをｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホン酸無水物等のスルホニル化剤と２，６−ルチジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の障害塩基及び４−
ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等の
求核触媒の存在下クロロホルム、ジュウテロクロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル等
の非求核溶媒中０〜３５℃の温度で１〜３６時間反応さ
せて製造する。クロロホルム中ｐ−トルエンスルホン酸
無水物、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチル
アミノピリジンとの反応が好ましい。反応物はＮＭＲ（
ジュウテリウム置換溶媒を用いる場合）で続けるか又は
所定時間進行させる。次いで反応物を処理し、生成物を
当業者に既知の標準手法を用いて分離する。こうして得
た１３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネートは不安定であり
一般に精製せずに直接使用する。１３−Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホネートはエチレングリコール、１，３−プロパ
ンジオール、１，４−ブタンジオール等と直接反応させ
て１３−Ｏ−ヒドロキシルアルキル置換アベルメクチン
を生成させることができる。また１３−Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホネートは更に活性な１３−ヨウ素に変換するこ
とができ次いでエチレングリコール、１，３−プロパン
ジオール、１，４−ブタンジオール等のジオールと反応
させて１３−Ｏ−ヒドロキシアルキル置換アベルメクチ
ンを生成させることができる。最初の経路（ジオールを
ｐ−トルエンスルホネートと直接反応させる）は一般に
１３−α立体化学を有する１３−Ｏ−ヒドロキシルアル
キル置換アベルメクチンを生成するが、ヨウ素に変換し
、次いでこのヨウ素をジオールと反応させると一般に１
３−β立体化学を有する１３−Ｏ−ヒドロキシアルキル
置換アベルメクチンを生成する。１３−Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホネートはエチレングリコール、１，３−プロパ
ンジオール、１，４−ブタンジオール等のジオールの過
剰量と、酢酸カリウム、ピリジン、水素化ナトリウム等
の塩基の存在下、溶媒を加えずにあるいはテトラヒドロ
フラン、エーテル等の非求核溶媒中で２５〜７５℃の温
度に於て１〜３６時間反応させることにより、（１３−
α）−１３−Ｏ−ヒドロキシルアルキル置換アベルメク
チンに変換することができる。液体ジオールとの反応の
ためには溶媒としてジオールの使用が好ましい。次いで
反応物を処理し生成物を当業者に既知の標準手法を用い
て分離、精製する。１３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネー
トはまたヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ素原料とテトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロ
メタン等の溶媒中２５〜９５℃の温度で１５〜１２０分
間反応させて１３（β）−ヨウ素に変換することができ
る。ジメチルホルムアミド中ヨウ化カリウムとの反応が
好ましい。次いで反応物を処理し、生成物を当業者に既
知の標準手法を用いて分離、精製する。得られた１３−
β−ヨウ素は、エチレングリコール、１，３−プロパン
ジオール、１，４−ブタンジオール等のジオールの過剰
量と２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン等
の障害塩素及びテトラフルオロホウ酸銀、トリフルオロ
メタンスルホン酸銀等の銀塩の存在下、テトラヒドロフ
ラン、エーテル、酢酸エチル等の非求核溶媒中５〜４５
℃の範囲の温度で１〜１２時間反応させて、１３−β−
ヒドロキシアルキル置換アベルメクチンに変換すること
ができる。テトラヒドロフラン中ジオールとテトラフル
オロホウ酸銀との反応が好ましい。次いで反応物を処理
し、生成物を当業者に既知の標準手法を用いて分離、精
製する。また１３−Ｏ−ヒドロキシルアルキル置換アベ
ルメクチンは、アベルメクチンアグリコンをエチレンオ
キシド、ヨウ化エトキシ置換アルキル、エトキシ置換ア
ルキルトリクロルアセトイミデート等の求電子試薬とピ
リジン、トリエチルアミン、水素化カリウム等（又はア
ルキルトリクロルアセトイミデートが求電子試薬である
場合にはトリフルオロメタンスルホン酸のような酸）の
存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン等の非求核溶媒中２５〜１２５℃の温度
で１〜１２時間反応させて合成することができる。 次いで反応物を処理し、生成物を当業者に既知の標準手
法を用いて分離、精製する。この方法はアベルメクチン
アグリコンを求電子基に変換する別法により得ることが
困難な１３−Ｏ−ヒドロキシエトキシメチル置換アベル
メクチンを製造するために使用することができる。従っ
てアベルメクチンアグリコン（１３−α又は１３−β立
体化学）を、２−アセトキシ−エトキシメチルブロミド
（米国特許第４，５８７，２４７号参照）のような保護
ヒドロキシエトキシメチルハライドと、ジイソプロピル
エチルアミン、２，６−ルチジン等の障害塩基の存在下
、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル等の
非求核溶媒中、１０〜６０℃の温度で１〜３６時間反応
させる。次いで反応物を処理し生成物を当業者に既知の
標準手法を用いて分離、精製する。次いでメタノール、
エタノール等の溶媒中酢酸塩の溶液をアンモニア、水酸
化ナトリウム等の求核塩基で−１０〜２５℃の温度で１
〜６時間処理して酢酸保護基を除去する。次いで反応物
を処理し、ヒドロキシエトキシメチル生成物を当業者に
既知の標準手法を用いて分離、精製する。勿論アベルメ
クチンアグリコンが求核基として働く合成経路はＣ−１
３立体化学が保存されている１３−Ｏ−ヒドロキシアル
キル又はヒドロキシエトキシメチルアベルメクチンを生
ずる。従って１３−α立体化学を有するアベルメクチン
アグリコンは１３−α−Ｏ−ヒドロキシアルキルアベル
メクチンを生成する。１３−β−Ｏ−ヒドロキシアルキ
ル又はヒドロキシアルコキシメチルアベルメクチンがこ
の経路によって望まれる場合、出発物質として使用する
１３−エピ−アベルメクチンアグリコンを製造すること
が必要である。必要な１３−エピ−アベルメクチンアグ
リコンは対応するアベルメクチンアグリコンの１３位の
立体化学を転位させて製造することができる（例えば１
３−エピ−アベルメクチンＢ２　アグリコンはアベルメ
クチンＢ２アグリコンの１３位を転位させて製造する）
。アベルメクチンアグリコンの製造は上で引用した文献
に詳細に記載されている。転位は上述の１３−ヨウ素を
水と反応させて達成することができ、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ベンゼン等の溶媒中ヨウ化物の溶液を水
でトリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホ
ウ酸銀、硝酸銀等の銀塩を加えて又は加えずに０℃から
溶媒の還流温度までの温度で１５分から２４時間処理し
て行なうことができる。１３−トシレートをヨウ化カリ
ウムとジメチルホルムアミド中で反応させ次に得られた
１３−エピ−ヨウ素を水とテトラヒドロフラン中トリフ
ルオロメタンスルホン酸銀又はテトラフルオロホウ酸銀
を加えて加溶媒分解してアグリコンを１３−エピ−アグ
リコンに変換することが好ましい。反応物を処理し、１
３−エピ−アグリコンを当業者に既知の標準法を用いて
分離、精製する。

【００２２】本化合物はモノ又はジサッカライド単位を
ヒドロキシアルキルアベルメクチンに結合することによ
って製造する。ジサッカライドを１３−Ｏ−ヒドロキシ
アルキル置換アグリコンに結合する間、上述した通り分
子内の第二（第三ではない）ヒドロキシル基を保護する
ことが必要である。ジサッカライドの結合はアグリコン
をフッ化グリコシル又は他のハロゲン化物と銀、スズ、
水銀、銅等の種々の金属塩の１種以上の存在下で反応さ
せるといった種々のグリコシル化方法によって行なうこ
とができる。別法としてはアグリコンをグリコシルフェ
ニルスルフィド又はグリコシルピリジルスルフィド又は
グリコシルフェニルスルホキシドと、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、トリフルオロメ
タン−スルホン酸無水物等の活性化求電子試薬又はトリ
フルオロメタンスルホン酸銀、過塩素酸銀、硝酸第二水
銀、塩化スズ等の金属塩又は活性化求電子試薬と金属塩
の併用の存在下反応させることを含む。他の別法として
はヒドロキシアルキル−アベルメクチン−アグリコンと
ジサッカライドグリカール（ビニルエーテル）との反応
がありＮ−ヨードスクシンイミドのような求電子活性化
剤又はトルエンスルホン酸、ピリジニウムトルエンスル
ホネート等の酸を使用することができる。

【００２３】この方法を次の反応図式で例示する。

【化８】 式中、Ｙはハロゲン、ピリジルチオ、フェニルチオ、フ
ェニルスルホキシ又はフェニルスルホニルであり、Ｒ、
Ｘ、Ｒ５　、Ｒ２３は上で定義した通りである（但し遊
離の第二ヒドロキシル基は上述した通り必要に応じて保
護される）。

【００２４】アグリコンをグリコシルピリジルスルフィ
ド又はグリコシルフルオリドと反応させることが好まし
い。グリコシルピリジルスルフィドはジクロロメタン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の非求核溶媒中サ
ッカライド又はジサッカライド（遊離アノマ−ＯＨ）の
溶液を、２，２′−ジピリジルジスルフィド等のジピリ
ジルジスルフィドとトリブチルホスフィン又はトリフェ
ニルホスフィン等のトリアリール又はトリアルキルホス
フィンで０〜３５℃の温度に於て１〜４８時間処理する
ことによって製造する。反応物を処理し、グリコシルピ
リジルスルフィドを当業者に既知の標準手法を用いて分
離、精製する。サッカライド又はジサッカライドを２，
２′−ジピリジルジスルフィド及びトリブチルホスフィ
ンとジクロロメタン中室温で反応させることが好ましい
。グリコシル化反応はアセトニトリル、エーテル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、アセトン等
の非求核溶媒中グリコシルピリジルスルフィドの溶液を
同一溶媒中ヒドロキシアルキル−アベルメクチン−アグ
リコンの溶液とトリフルオロメタンスルホン酸銀、過塩
素酸銀、塩化スズ、硫酸スズ、塩化第二水銀、硫酸銅、
臭化銅等の金属塩の１種以上からなる反応混合液に分子
篩を加えて又は加えずに−２０℃から室温までの温度で
１５分から４８時間まで加えて行なわれる。反応物を処
理し生成物を当業者に既知の標準手法を用いて分離、精
製する。アグリコンとグリコシルピリジルスルフィドを
、アセトニトリル中トリフルオロメタンスルホン酸銀の
存在下で反応させることが好ましい。グリコシルフルオ
リドはジクロロメタン、クロロホルム等の非求核溶媒中
サッカライド又はジサッカライド（遊離アノマ−ＯＨ）
の溶液を、ジエチルアミノサルファトリフルオリド（Ｄ
ＡＳＴ）、ジメチルアミノサルファトリフルオリド（メ
チルＤＡＳＴ）等の強力なフッ素化剤で−４０℃から室
温までの温度に於て５分から１時間処理することによっ
て製造する。反応物を処理しグリコシルフルオリドを当
業者に既知の標準手法を用いて分離、精製する。 またグリコシルフルオリドは、グリコシルフェニルスル
フィド（ジサッカライドをフェニルジスルフィドとトリ
ブチル−又はトリフェニル−ホスフィンと、ベンゼン又
はジクロロメタンのような不活性溶媒中室温で１〜２４
時間反応させて製造）をＤＡＳＴ及びＮ−ブロモ−スク
シンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等の求電子活性
化剤で、ジクロロメタン、クロロホルム等の非求核溶媒
中−４０℃から室温までの温度に於て１時間処理して製
造することができる。反応物を処理しグリコシルフルオ
リドを当業者に既知の標準手法を用いて分離、精製する
。サッカライド又はジサッカライドをＤＡＳＴとジクロ
ロメタン中室温で反応させるのが好ましい。グリコシル
化反応はエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ク
ロロホルム、アセトン等の非求核溶媒中グリコシルフル
オリドの溶液を同一溶媒中アグリコンの溶液と過塩素酸
銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化スズ、硫酸
スズ、塩化第二水銀、硫酸銅等の金属塩１種以上からな
る反応混合液に分子篩を加えて又は加えずに−２０℃か
ら室温までの温度で１５分から４８時間加えて行なわれ
る。反応物を処理し、生成物を当業者に既知の標準手法
を用いて分離、精製する。アグリコンとグリコシルフル
オリドを、エーテル中過塩素酸銀、塩化スズ（ＩＩ）及
び３Ａ分子篩の存在下で反応させるのが好ましい。

【００２５】天然のアベルメクチンジサッカライド（オ
レアンドロシル−オレアンドロシル）を含む化合物に於
てアミノ置換基は、アベルメクチンに存在する４″−ヒ
ドロキシル基の酸化によって順次製造される４″−ケト
ンの還元的アミノ化によって４″位に導入することがで
きる。前に述べた通り、グリコシル化反応に関してＣ−
４″のヒドロキシル基の酸化中分子内の他の第二ヒドロ
キシル基を酸化が達成された後、除去することができる
保護基で保護することもまた必要である（注、７位に存
在する第三ヒドロキシルを保護する必要がない）。適当
な保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェノキシアセチル
、アセチル等を包含する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基が好ましく、上述した手法を用いて導入し、後に
除去する。

【００２６】シリルエーテルとして保護される他の第二
ヒドロキシル基と共に、４″位のヒドロキシル基は種々
の方法によって酸化してアミノ及びアシルアミノ類縁体
に変換するのに必要なケトン誘導体を生成することがで
きる。このヒドロキシル基の酸化はスウェルン（又はモ
ファット）酸化（ＤＭＳＯ−塩化オキサリル、ＤＭＳＯ
−酢酸無水物、ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸無水物等）
として当業者に一般に知られているジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）ベース系による酸化並びにクロムベース
試薬（ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジ
クロメート等）による酸化又は当業者に既知の他の方法
を含む種々の酸化方法を用いて行なうことができる。Ｄ
ＭＳＯベース酸化が好ましい。酸化試薬はジクロロメタ
ン、クロロホルム、エーテル（好適）、テトラヒドロフ
ラン等の非求核溶媒中ＤＭＳＯの溶液を、塩化オキサリ
ル（好適）、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ホスゲン等の求電子活性化剤で−９０〜−５５℃
の範囲の温度に於て処理しこうして生成した混合液をこ
の温度で１０〜９０分間攪拌して生成する。こうして生
成した酸化試薬に同一温度で使用した溶媒中アルコール
の溶液を加えて試薬を生成させる。この溶液を−９０〜
−５５℃の温度で１０〜９０分間攪拌し、次いでトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の障害塩基
を加える。温度を０〜３０℃に上げ、この温度で混合液
を１０〜９０分間攪拌する。次いで反応物を処理し、生
成物を当業者に既知の標準手法を用いて分離、精製する
。

【００２７】こうして生成した４″−ケトン官能基は、
還元的アミノ化反応により４″位にアミノ置換基を導入
するために使用することができる。還元的アミノ化はメ
タノール、エタノール等のアルコール溶媒中、ケトンの
溶液を酢酸アンモニウム（好適）ギ酸アンモニウム、安
息香酸アンモニウム等のアンモニウム塩で−２５〜２５
℃の温度に於て１５〜６０分間処理し、次いで得られた
混合液にナトリウムシアノボロヒドリドを加え０〜３０
℃の範囲の温度で３０〜９０分間攪拌して達成される。 次いで反応物を処理し生成物を当業者に既知の標準手法
を用いて分離、精製する。反応物は上記手順の酢酸アン
モニウムの代わりにアルキルアンモニウム塩に置き換え
て４″位にアルキルアミノ基で置換されたアベルメクチ
ン誘導体を製造することにより変性することができる。

【００２８】上述の通り製造したアミノ（又はアルキル
アミノ）置換誘導体をアシル化してアシルアミノ類縁体
を生成することができる。アシル化はジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化溶媒中、４″−アミノ又は
４″−アルキルアミノ類縁体の溶液を１モル当量の塩化
アルカノイル（好適）、臭化アルカノイル、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドと併用したアルカン酸等のアシル
化剤で、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下
、ジメチルアミノピリジンのような求核触媒を加えて又
は加えずに−１０〜３５℃の温度で１５分から２４時間
まで処理して達成される。次いで反応物を処理し、生成
物を当業者に既知の標準手法を用いて分離、精製する。 注、窒素に於てアシル化が選択的に生じるアミノ官能基
は十分反応性であるのでアシル化反応中分子内の第二ア
ルコールを保護する必要がない。

【００２９】オキシムは５位に５−ケトンにより生成す
ることができる。このケトンは上述した酸化方法の１種
を用いて５−ヒドロキシル基を有する化合物の酸化によ
り製造する。二酸化マンガンによる酸化が好ましい。酸
化はベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン等の非ヒドロキシル溶媒中、アルコールの
溶液を過剰量の二酸化マンガンで２５℃から溶媒の還流
温度までの温度で４〜４８時間処理して行なわれる。反
応物を処理し、生成物を当業者に既知の標準手法を用い
て分離、精製する。こうして生成したケトンを使用して
多くの手順によりオキシム又はアルコキシムを製造する
ことができる。一般には過剰量のヒドロキシルアミン塩
酸塩又は適当なアルコキシルアミン塩酸塩（メトキシム
に対してメトキシルアミン塩酸塩等）をピリジン中ケト
ンの溶液に加え、この溶液を０〜５０℃の温度で３〜３
６時間攪拌する。またアミン塩酸塩をベンゼン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、エタノー
ル等の中性溶媒中ケトンの溶液に加え、次いで１モル当
量の酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トルエチルア
ミン等の塩基を加える。得られた混合液を０〜５０℃の
温度で３〜３６時間攪拌する。いずれの場合とも反応物
を処理し、生成物を当業者に既知の標準手法を用いて分
離、精製する。

【００３０】最後の先駆物質がミルベマイシン型化合物
（１３位に置換基が無い）である場合には、１３位にヒ
ドロキシル基を導入することが必要である。これはＣ−
１４−１５オレフィンを二酸化セレンでアリル酸化する
ことにより達成することができる。酸化は過剰量の二酸
化セレンをエタノール、メタノール、ギ酸等の溶媒中オ
レフィンの溶液に加えて行なわれる。この混合液を２５
℃から還流温度までの温度で３〜３６時間攪拌する。反
応物を処理し、生成物を当業者に既知の標準手法を用い
て分離、精製する。

【００３１】本発明の本化合物は、ヒト、動物及び植物
に於て多くの寄生虫病の原因となる内部及び外部寄生虫
、特に蠕虫及び節足動物に対して予想外に強力な抗寄生
虫剤である。

【００３２】寄生虫病は内部寄生虫あるいは外部寄生虫
によるものである。内部寄生虫は宿主の体内即ち臓器（
例えば胃、肺、心臓、腸等）あるいは単に皮下に生息す
る寄生虫である。外部寄生虫は宿主の外面に生息するに
もかかわらず宿主から栄養を引き出す寄生虫である。

【００３３】一般に蠕虫病と称される内部寄生虫病は、
宿主が蠕虫として知られる寄生虫に感染することによる
。蠕虫病は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及
び家禽に於て広範且つ深刻な経済的問題である。これら
の感染の多くは世界中の多種の動物に病気を引き起こす
線虫と称される群の蠕虫によるものである。これらの病
気はしばしば深刻であり、感染した動物は死に至る。 上に挙げた動物に感染する最も普通の属の線虫は捻転胃
虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）属、毛様線虫（Ｔｒｉｃｈ
ｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）属、オステルタジア（Ｏｓｔ
ｅｒｔａｇｉａ）属、ネマトディルス（Ｎｅｍａｔｏｄ
ｉｒｕｓ）　属、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）属、
回虫（Ａｓｃａｒｉｓ）　属、ブノストムム（Ｂｕｎｏ
ｓｔｏｍｕｍ）属、腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔ
ｏｍｕｍ）　属、カベルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）　
属、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　属、円虫（Ｓｔｒｏ
ｎｇｙｌｕｓ）属、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ
）属、ディクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ
）属、毛頭虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）属、ヘテラキス
（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）　属、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃ
ａｒａ）属、アスカリディア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　
属、蟯虫（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　属、鉤虫（Ａｎｃｙｌｏ
ｓｔｏｍａ）属、ウンシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）
　属、イヌ回虫（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）属及びウマ（
Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）属である。多くの寄生虫は種特
異的（１宿主にのみ感染）であり、ほとんどが動物内に
好適な感染部位をもっている。従って捻転胃属及びオス
テルタジア属は主に胃に感染するがネマトディルス属及
びクーペリア属はほとんど腸を攻撃する。他の寄生虫は
心臓、目、肺、血管等に残ることを好むが更に別の寄生
虫は皮下寄生虫である。蠕虫病は虚弱、体重減少、貧血
、腸管損傷、栄養失調及び他の器官への損傷を招く。こ
れらの病気を治療せずに放置した場合には動物の死をも
たらす。

【００３４】内部寄生虫節足動物例えばマダニ類、ダニ
類、シラミ類、サシバエ類、クロバエ類、イエバエ類、
ノミ類等による感染もまた深刻な問題である。これらの
寄生虫による感染は血液の損失、皮膚発疹を生じ正常な
食習慣を妨げて体重減少を引き起こす。これらの感染は
また死に至らしめる深刻な病気例えば脳炎、アナプラズ
マ感染症、仮痘等の伝染を引き起こす。

【００３５】１種の寄生虫による感染で動物が衰弱し、
第２種の寄生虫による感染をより受けやすくなるため、
動物は同時に数種の寄生虫に感染することがある。従っ
て広範囲の活性を有する化合物は特にこれらの病気の治
療に有益である。本発明の化合物はこれらの寄生虫に対
して予想外に高い活性を有し、更に犬に於けるイヌ糸状
虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）　、げっ歯目動物に於け
るネマトスピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅ
ｓ）　及びシファシア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、咬み型昆
虫及び移動性双翅類幼虫即ち牛に於けるヒフバエ（Ｈｙ
ｐｏｄｅｒｍａ　ｓｐ．）　及び馬に於けるウマバエ（
Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）に対しても活性である。

【００３６】本発明の化合物はまたヒトに於ける寄生虫
病の原因となる内部及び外部寄生虫に対しても有用であ
る。例えば人に感染するこの内部寄生虫としては鉤虫属
、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ）　属、回虫属、スト
ロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）　属、
旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　属、毛頭虫属、鞭
虫属及び蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属等の胃腸管寄
生虫がある。人に感染する他の内部寄生虫は血液又は他
の器官に於て見られる。このような寄生虫の具体例は、
フィラリア性蠕虫ブケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｉａ）属、
ブルギア（Ｂｒｕｇｉａ）属、オンコセルカ（Ｏｎｃｈ
ｏｃｅｒｃａ）属等並びに腸内蠕虫ストロンギロイデス
属及び旋毛虫属の腸管外時期である。人に寄生する外部
寄生虫としてはマダニ類、ノミ類、ダニ類、シラミ類等
の節足動物があり、家畜の場合これらの寄生虫による感
染は深刻な死に至る病気の伝染を引き起こす。本発明の
化合物はこれらの内部及び外部寄生虫に対して有効であ
り、更に咬み型昆虫及び人を悩ませる他の双翅類病害虫
に対しても有効である。

【００３７】本発明の化合物はまた一般の家庭内病害虫
例えばチャバネゴキブリ（Ｂｌａｔｅｌｌａｓｐ．）（
ゴキブリ）、ティネオラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ．）
　（イガ）、アッタゲヌス種（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ　ｓ
ｐ．）　（ヒメマルカソブシムシ）、ムスカドメスティ
カ（Ｍｕｓｃａｄｏｍｅｓｔｉｃａ）（イエバエ）に対
して及びソレノプシスインビクタ（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉ
ｓ　Ｉｎｖｉｃｔａ）（移入ファイアアント）に対して
有用である。

【００３８】更にこれらの化合物は農業病害虫、例えば
アリマキ（アシルチオシフォン種（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓ
ｉｐｈｏｎ．ｓｐ．）、イナゴ及びメキシコ綿実象虫に
対して並びに貯蔵中の穀物を攻撃する昆虫性病害虫、例
えばトリボリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ．）　
に対して及び植物組織中に生息する昆虫の未成熟期のも
のに対して有用である。これらの化合物はまた農業上重
要なことである土中の線虫を制御するために線虫駆除剤
としても有用である。

【００３９】動物に対して抗寄生虫剤として用いる場合
、本発明の化合物は経口あるいは注射により内用的に又
は液体飲薬又はシャンプーとして外用的に投与すること
ができる。

【００４０】経口投与の場合にはこれらの化合物はカプ
セル、錠剤又は大型丸剤として投与するかまた動物飼料
中に混合することができる。カプセル剤、錠剤及び大型
丸剤は有効成分を適当な賦形剤、例えばデンプン、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸ニカルシウム
と混合したものを含む。これらの単位投薬形は有効成分
を均一な混合物が得られるような希釈剤、充填剤、崩壊
剤及び／又は結合剤を含む適当な微粉砕された不活性成
分と緊密に混合して調製する。不活性成分は本発明の化
合物と反応せず、治療される動物に無毒なものである。 適当な不活性成分としてはデンプン、乳糖、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、植物ゴム質及び油類等がある
。これらの処方は治療される動物の大きさ及び種類及び
感染の種類及び程度のような多くの要因によるかなり可
変量の活性及び不活性成分を含むことができる。有効成
分はまた化合物を飼料と単に混合するか又は化合物を飼
料の表面に加えるかして飼料の添加物として投与するこ
とができる。また有効成分は不活性担体と混合すること
ができ、得られた組成物を次に飼料と混合するか動物に
直接与えるかする。適当な不活性媒体としてはコーンミ
ール、シトラスミール、発酵残留物、あらびき大豆、乾
燥穀物等がある。有効成分はこれらの不活性媒体と最終
組成物が０．００１〜５重量％の有効成分を含むように
グラインディング（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、スターリング
（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、ミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）　
又はタンブリング（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）により緊密に混
合する。

【００４１】これらの化合物はまた不活性液体媒体に溶
解した有効成分からなる処方の注射により非経口的に投
与することができる。注射は筋肉内、反芻内、気管内又
は皮下にすることができる。注射用処方は適当な不活性
液体媒体と混合した有効成分から成る。使用し得る液体
媒体としては、落花生油、綿実油、ゴマ油等の植物油並
びにソルケタール、グリセリンホルマール等の有機溶媒
がある。他方水性非経口処方もまた使用することができ
る。植物油は好ましい液体媒体である。これらの処方は
有効成分を最終処方が０．００５〜１０重量％の有効成
分を含むように液体媒体に溶解又は懸濁して調製する。

【００４２】本発明の化合物の外用は、本化合物を水溶
液又は懸濁液として含む液体飲薬又はシャンプーを使用
することにより可能である。これらの処方は一般にベン
トナイトのような懸濁化剤を含み、通常消泡剤も含んで
いる。０．００５〜１０重量％の有効成分を含む処方が
使用し得る。好ましい処方は０．０１〜５重量％の本化
合物を含んでいるものである。

【００４３】本発明の化合物は主に家畜例えば牛、羊、
馬、犬、猫、山羊、豚及び家禽に於ける寄生虫症の治療
及び／又は予防に抗寄生虫剤として有用である。これら
はまたマダニ類、ダニ類、シラミ類、ノミ類等の外部寄
生虫によるこれらの動物の寄生虫感染症の予防及び治療
に有用である。これらはまたヒトの寄生虫感染症の治療
にも有効である。このような感染症を治療する場合、本
発明の化合物は個々に又は互いに併用して又は関係のな
い他の抗寄生虫剤と併用して使用することができる。最
良の結果に必要とされる本化合物の投薬量は、動物の種
類と大きさ、感染の種類と程度、投与方法及び使用され
る化合物といったいくつかの要因による。本化合物の経
口投与は動物の体重１ｋｇ当り０．０００５〜１０ｍｇ
の投与量レベルで、１回又は２、３日間隔をおいた数回
の投与量として一般に良好な結果を得る。本化合物の１
種の１回の投与量は優れた制御を示すが、再感染を治療
するか異常に存続する寄生虫種に対して繰り返し用量を
投与することができる。これらの化合物を動物に投与す
る方法は家畜治療界に於ては知られている。

【００４４】本発明の化合物はまた生育過程又は貯蔵中
に農作物を攻撃する農業上の病害虫の駆除に使用するこ
とができる。これらの化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤等
を用いて生育中の植物あるいは収穫した農作物に適用す
る。これらの化合物をこの方法で用いる手法は農業技術
者には既知である。

【００４５】本発明がより十分に理解されるように以下
に実施例を挙げる。これらは本発明を制限するものとし
て解釈されるものではない。以下の実施例に於て製造さ
れるアベルメクチン誘導体は一般には結晶性固体として
ではなく無定形固体として分離される。これらは核磁気
共鳴、質量分析等の手段を用いて分析的に確認される。 無定形であるため、これらの化合物ははっきりした融点
によって確認されることはないが、用いられたクロマト
グラフィー的及び分析的方法はこれらの化合物が純粋で
あることを示す。

【００４６】

【実施例１】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２
，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコンｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８５１ｍｇ）
を乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中２２，２３−ジ
ヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（３．０ｇ、
チャバラ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９８０年、第
２３巻、１１３４頁に記載される通り製造）とイミダゾ
ール（８７３ｍｇ）の溶液に加え、この溶液を室温で２
２時間攪拌した。この反応混合液をエーテル（５０ｍｌ
）と水（１００ｍｌ）に分配した。水層をエーテル（２
０ｍｌずつ２回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。粗生成物をヘキ
サン中１２．５％アセトンで溶離するシリカゲルカラム
により精製して白色泡状物１．９７ｇを得、　１ＨＮＭ
Ｒ及び質量分析により５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグ
リコンと同定した。

【００４７】

【実施例２】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−アベ
ルメクチンＢ１−アグリコン ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３５ｍｇ）
を乾燥ジメチルホルムアミド２．５ｍｌ中アベルメクチ
ンＢ１　アグリコン（１２４ｍｇ、ムロツイク等、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　１９８２年、第４７巻、４８９頁
に記載される通り製造）とイミダゾール（３６ｍｇ）の
溶液に加え、この溶液を室温で２４時間攪拌した。この
反応混合液をエーテル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に
分配した。水層をエーテル（２０ｍｌ）で抽出し合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させ
た。粗生成物をヘキサン中２５％アセトンで溶離する２
．０ｍｍシリカゲルプレートによる分取用層クロマトグ
ラフィーで精製して白色泡状物８２ｍｇを得、１　ＨＮ
ＭＲ及び質量分析により５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−アベルメクチンＢ１　アグリコンと同定した。

【００４８】

【実施例３】５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチンＢ２　−アグリコンｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（１．１５ｇ）を乾燥ジ
メチルホルムアミド１０ｍｌ中アベルメクチンＢ２　ア
グリコン（２．０ｇ、ムロツイク等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．　１９８２年、第４７巻、４８９頁に記載される
通り製造）とイミダゾール（１．３０ｇ）の溶液に加え
、この溶液を室温で２２時間攪拌する。次にこの混合液
をエーテル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配する
。水層をエーテル（２０ｍｌずつ２回）で抽出し、合わ
せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発さ
せる。粗生成物をヘキサン中１２．５％アセトンで溶離
するシリカゲルカラムにより精製して５，２３−ビス−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢ２　
−アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析に
より同定する。元素分析：Ｃ４６Ｈ７８Ｏ９　Ｓｉ２　
に対する計算値：Ｃ、６６．４６；Ｈ、９．４６；実測
値：Ｃ、６６．５１；Ｈ、９．８０

【００４９】

【実施例４】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−β−ヨード−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
−アベルメクチンＢ１　−アグリコン 乾燥ジクロロメタン４０ｍｌ中Ｏ−ニトロ−ベンゼンス
ルホニルクロリド（２．４０ｇ）の溶液を乾燥ジクロロ
メタン４０ｍｌ中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコ
ン（２．３０ｇ、実施例１）、ジメチルアミノピリジン
（１．７ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．
６ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．７７ｍｌ）
の溶液に１．５時間にわたって滴下した。得られた溶液
を室温で１６．５時間攪拌し、次にジクロロメタン（２
０ｍｌ）と１Ｍ水性ＮａＨ２　ＰＯ４　（４０ｍｌ）に
分配した。 有機層を１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）で洗
浄し、次にＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発させた。 橙褐色のタール状残留物を熱エーテル３０ｍｌずつで分
析用ＴＬＣが生成物の全てを抽出したことを示すまで繰
り返し抽出した。合わせたエーテル抽出液をＭｇＳＯ４
　で乾燥し、濾過、蒸発させた。残留物をヘキサン中９
％アセトンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して
白色泡状物（Ｒｆ　０．３８）１．３６ｇを得、１　Ｈ
ＮＭＲ及び質量分析で５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−１３−β−ヨード−１３−デオキシ−２２，２３−
ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンと同定し
た。生成物と不純物を含む画分を濃縮して更に不純物質
６０１ｍｇを得た。

【００５０】

【実施例５】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−β−ヨード−１３−デオキシ−アベルメクチンＢ１　
−アグリコン ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨード
−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメク
チンＢ１　−アグリコンを製造する上述の方法（実施例
４）に於て、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２
，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン
を５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン
Ｂ１　−アグリコン（実施例２）に置き換えると５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨード−１３
−デオキシ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを得、
１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００５１】

【実施例６】５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−β−ヨード−１３−デオキシ−アベルメ
クチンＢ２　−アグリコン トルエンスルホン酸無水物（３．０ｇ）をジュウテロク
ロロホルム１５ｍｌ中５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−アベルメクチンＢ２−アグリコン（１
．５ｇ、実施例３）、ジメチルアミノピリジン（１．１
ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）の溶
液に加えた（注、ジュウテロクロロホルムは反応をＮＭ
Ｒにより容易に続けられるので溶媒として使用するが、
クロロホルムを溶媒として使用することもでき、反応物
を所定の時間進行させる）。この混合物を室温で１６時
間攪拌し、次にジクロロメタン（２５ｍｌ）と水（２５
ｍｌ）にすばやく分配する。水層をジクロロメタン（２
５ｍｌずつ３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ
４　で乾燥し、濾過、蒸発させる。得られた橙色油状物
を乾燥ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、次にヨ
ウ化カリウム（３．３ｇ）を加えた。この混合液を６０
℃で７５分間攪拌し次いで室温に冷却し、エーテル（５
０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。水層をエーテル
（５０ｍｌずつ３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発させた。残留物をヘキサ
ン中４％アセトンで溶離するシリカゲルカラムにより精
製して白色泡状物（Ｒｆ　０．２０）５２０ｍｇを得、
１　ＨＮＭＲ及び質量分析により５，２３−ビス−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨード−１３−
デオキシ−アベルメクチンＢ２−アグリコンと同定した
。元素分析：Ｃ４６Ｈ７７Ｏ８　Ｓｉ２　Ｉに対する計
算値：Ｃ、５８．７０；Ｈ、８．２４；実測値：Ｃ、５
８．７９；Ｈ、８．５２

【００５２】

【実施例７】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２
，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　
−アグリコン トリフルオロメタンスルホン酸銀（１１８ｍｇ）を、９
：１のテトラヒドロフラン：水４ｍｌ中５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−１３−β−ヨード−１３−デオキ
シ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−ア
グリコン（３７１ｍｇ、実施例４）と２，６−ルチジン
（０．０８１ｍｌ）の溶液に加えた。この混合物（白色
沈殿）を室温で４５分間攪拌し、次にエ−テル（５ｍｌ
）で希釈し、濾過した。濾液に水（３ｍｌ）を加え、２
ＮＨＣｌを加えてｐＨ約３に調整した。水層をエーテル
（３ｍｌ）で抽出し合わせた有機層をＭｇＳＯ４　乾燥
し、濾過、蒸発させた。残留物をヘキサン中３３％エー
テルで４回溶離する２枚の２ｍｍシリカゲルプレートに
よりクロマトグラフィー処理して白色泡状物（Ｒｆ　０
．４８）１４４ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析に
より５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−エピ−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリ
コンと同定した。

【００５３】

【実施例８】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−エピ−２２，２３−ジ
ヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを製造する
上述の方法（実施例７）に於て、５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−１３−β−ヨード−１３−デオキシ−２
２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコ
ンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨ
ード−１３−デオキシ−アベルメクチンＢ１　−アグリ
コン（実施例５）に置き換えると、５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−
アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析によ
り同定する。

【００５４】

【実施例９】５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−エピ−アベルメクチンＢ２　−アグリコ
ントリフルオロメタンスルホン酸銀（４１０ｍｇ）を９
：１のテトラヒドロフラン：水９ｍｌ中５，２３−ビス
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨード−
１３−デオキシ−アベルメクチンＢ２　−アグリコン（
５２０ｍｇ、実施例６）と２，６−ルチジン（０．３７
ｍｌ）の溶液に加えた。この混合物（黄白色沈殿）を室
温で４５分間攪拌し次いでエーテル（５０ｍｌ）と０．
１ＮＨＣｌ（２５ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機
層を５％水性ＮａＨＣＯ３　２５ｍｌで洗浄し、次にＭ
ｇＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発させた。残留物をヘキ
サン中３３％エーテルで２回溶離する４枚の１．５ｍｍ
シリカゲルプレートによりクロマトグラフィー処理して
、白色泡状物（Ｒｆ　０．４５）２８０ｍｇを得、１　
ＨＮＭＲ及び質量分析により５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−１３−エピ−アベルメクチンＢ
２　−アグリコンと同定した。元素分析：Ｃ４６Ｈ７８
Ｏ０　Ｓｉ２　に対する計算値：Ｃ、６６．４６；Ｈ、
９．４６；実測値：Ｃ、６６．２５；Ｈ、９．２０

【００５５】

【実施例１０】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒ
ドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン
エチレングリコール（０．０３０ｍｌ）と２，６−ルチ
ジン（０．０４０ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２ｍ
ｌ中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨ
ード−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−アベル
メクチンＢ１　−アグリコン（１４３ｍｇ、実施例４）
の溶液に加え、次にテトラフルオロホウ酸銀（３４ｍｇ
）を加えた。 この混合液を室温で３．５時間攪拌し、次にエーテル（
５ｍｌ）と５％水性ＮａＨＣＯ３　（２ｍｌ）で分配し
た。 水層をエーテル（５ｍｌずつ３回）で抽出し、合わせた
有機層をＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発させて黄色
油状物を得た。この粗生成物をヘキサン中３３％酢酸エ
チルで溶離する１．５ｍｍシリカゲルプレートによりク
ロマトグラフィー処理して無色の油状物（Ｒｆ　０．３
４）５５ｍｇを得、ジクロロメタン中２％メタノールで
溶離する１．０ｍｍシリカゲルプレートにより再クロマ
トグラフィー処理して無色の油状物（Ｒｆ　０．５５）
２５ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロ
キシエチル）−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−ア
ベルメクチンＢ１　−アグリコンと同定した。

【００５６】

【実施例１１】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−１３−エピ−アベ
ルメクチンＢ１　−アグリコン ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−
ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒドロ−１３−エ
ピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを製造する上述
の方法（実施例１０）に於て、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−１３−β−ヨード−１３−デオキシ−２２
，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン
を５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨー
ド−１３−デオキシ−アベルメクチンＢ１　−アグリコ
ン（実施例５）に置き換えると、５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−
１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを得、
これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００５７】

【実施例１２】５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−１３
−エピ−アベルメクチンＢ２　−アグリコン５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシ
エチル）−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベル
メクチンＢ１　−アグリコンを製造する上述の方法（実
施例１０）に於て、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−１３−β−ヨード−１３−デオキシ−２２，２３−ジ
ヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを５，２３
−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−β−ヨ
ード−１３−デオキシ−アベルメクチンＢ２　−アグリ
コン（実施例６）に置き換えると５，２３−ビス−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキ
シエチル）−１３−エピ−アベルメクチンＢ２　−アグ
リコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同
定する。

【００５８】

【実施例１３】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−２２，２３−ジ
ヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコ
ン５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２
−ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒドロ−１３−
エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを製造する上
述の方法（実施例１０）に於て、エチレングリコールを
１，３−プロパンジオールに置き換えると、５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベ
ルメクチンＢ１　−アグリコンを得、これを１　ＨＮＭ
Ｒ及び質量分析により同定する。

【００５９】

【実施例１４】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒ
ドロ−アベルメクチンＢ１−アグリコンジイソプロピル
エチルアミン（０．７５ｍｌ）と４−ジメチルアミノピ
リジン（５００ｍｇ）を乾燥クロロホルム３ｍｌ中５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロ
−アベルメクチンＢ１　−アグリコン（５００ｍｇ、実
施例１）の溶液に加え、次にｐ−トルエンスルホン酸無
水物（８６５ｍｇ）を加えた。得られた暗橙色溶液を室
温で一晩攪拌し、次に水３ｍｌを加えて急冷した。層を
分離し、水層をジクロロメタン（５ｍｌずつ３回）で抽
出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過
、蒸発させて暗橙褐色油状物を得た。この粗１３−Ｏ−
ｐ−トルエンスルホネートは不安定であり、精製せずに
使用した。この粗１３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート
を乾燥エチレングリコール２ｍｌに溶解し、次に酢酸カ
リウム（７５０ｍｇ）を加えた。得られた混合液を５５
℃で６．５時間攪拌し、次に水（３ｍｌ）を加えた。層
を分離し水層をジクロロメタン（５ｍｌずつ３回）で抽
出した。 合わせた有機層を水（１５ｍｌずつ３回）で洗浄し次い
でＭｇＳＯ４　で乾燥、濾過、蒸発させて黄色油状物を
得た。この粗生成物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶
離するシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理
して薄黄色油状物（Ｒｆ　０．３４）１３５ｍｇを得、
１　ＨＮＭＲ及び質量分析により５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリ
コンと同定した。

【００６０】

【実施例１５】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−アベルメクチンＢ
１　−アグリコン ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−
ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１　−アグリコンを製造する上述の方法（実施
例１４）に於て、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリ
コンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメク
チンＢ１　−アグリコン（実施例２）に置き換えると５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−アベルメクチンＢ１−アグリコンを
得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００６１】

【実施例１６】５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−アベ
ルメクチンＢ２　−アグリコン ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−
ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１　−アグリコンを製造する上述の方法（実施
例１４）に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコ
ンを、５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−アベルメクチンＢ２　−アグリコン（実施例３）に置
き換えると、５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−アベル
メクチンＢ２　−アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ
及び質量分析により同定する。

【００６２】

【実施例１７】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−２２，２３−ジ
ヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシ
エチル）−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１
　−アグリコンを製造する上述の方法（実施例１４）に
於てエチレングリコールを１，３−プロパンジオールに
置き換えると、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−２２，２３−ジ
ヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを得、これ
を１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００６３】

【実施例１８】２６，２７−ジデヒドロ−アベルメクチ
ンＢ２ａアグリコン 二酸化セレン（７８ｍｇ）をエタノール４ｍｌ中２６，
２７−ジデヒドロ−１３−デオキシ−アベルメクチンＢ
２ａアグリコン（１００ｍｇ、カーター等、Ｊ．アンチ
バイオチクス１９８８年、第４１巻、５１９〜５２９頁
参照）の溶液に加え、得られた溶液を８時間還流する。 この混合液をエーテル（１０ｍｌ）と５％水性重炭酸ナ
トリウム（５ｍｌ）で分配し、水層をエーテル（５ｍｌ
ずつ３回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過、蒸発させる。アルコールの混合液
からなる粗生成物をシリカゲルプレートによる分取用層
クロマトグラフィーで精製する。所望の生成物に対応す
るバンドを分離して２６，２７−ジデヒドロ−アベルメ
クチンＢ２ａアグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び
質量分析により同定する。

【００６４】

【実施例１９】５，２３−ビス−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−２６，２７−ジデヒドロ−アベルメク
チンＢ２ａアグリコン ５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−アベ
ルメクチンＢ２　アグリコンを製造する上述の方法（実
施例３）に於てアベルメクチンＢ２　アグリコンを２６
，２７−ジデヒドロ−アベルメクチンＢ２ａアグリコン
（実施例１８）に置き換えると、５，２３−ビス−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−２６，２７−ジデヒドロ−
アベルメクチンＢ２ａアグリコンを得、これを１　ＨＮ
ＭＲ及び質量分析により同定する。

【００６５】

【実施例２０】５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２６
，２７−ジデヒドロ−アベルメクチンＢ２　−アグリコ
ン ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−
ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１　−アグリコンを製造する上述の方法（実施
例１４）に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコ
ンを５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２６，２７−ジデヒドロ−アベルメクチンＢ２　−アグ
リコン（実施例１９）に置き換えると、５，２３−ビス
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２６，２７−ジデヒドロ−アベルメ
クチンＢ２　−アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及
び質量分析により同定する。

【００６６】

【実施例２１】１′−フルオロ−４′−（４″−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−オレアンドロシル）−オレア
ンドロース ジエチルアミノサルファトリフルオリド（０．３２５ｍ
ｌ）を乾燥ジクロロメタン７ｍｌ中４′−（４″−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−オレアンドロシル）−オレ
アンドロース（ブリザード等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
　１９８９年、第５４巻、１７５６頁に記載される通り
製造）６８６ｍｇの冷却（−２０℃）溶液に加えた。冷
却浴を取り除き、溶液を室温で１５分間攪拌し、次に０
℃に冷却した。メタノール（０．５ｍｌ）を加えこの溶
液を０℃で２分間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３　（
４ｍｌ）を加え層を分離した。水層をエーテル（４ｍｌ
ずつ４回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４　で
乾燥し、濾過、蒸発させた。 残留物をヘキサン中２５％エーテルで溶離するシリカゲ
ルカラムによりクロマトグラフィー処理してシロップ状
物（Ｒｆ　０．２３）４７３ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及
び質量分析により１′−フルオロ−４′−（４″−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−オレアンドロシル）−オレ
アンドロースと同定した。

【００６７】

【実施例２２】１′−（２−ピリジルチオ）−４′−（
４″−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−オレアンドロシ
ル）−オレアンドロース トリブチルホスフィン（１．０８ｍｌ）を乾燥ジクロロ
メタン１５ｍｌ中４′−（４″−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−オレアンドロシル）−オレアンドロース（１
．８２６ｇ）と２，２′−ジピリジルジスルフィド（９
５６ｍｇ）に加えた。この溶液を室温で２３時間攪拌し
、次いで溶媒を蒸発させた。残留暗黄色油状物質をヘキ
サン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムに
よりクロマトグラフィー処理して無色のシロップ状物（
Ｒｆ　０．２４）１．７８ｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質
量分析により１′−（２−ピリジルチオ−４′−（４″
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−オレアンドロシル）
−オレアンドロース（アベルメクチン番号Ｃ−１′異性
体の混合物）と同定した。

【００６８】

【実施例２３】４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３
−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリ
コン 乾燥エーテル３ｍｌ中１′−フルオロ−４′−（４″−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−オレアンドロシル）−
オレアンドロース１６０ｍｇの溶液を５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル
）−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチ
ンＢ１　−アグリコン（１２８ｍｇ、実施例１０）、過
塩素酸銀（４５ｍｇ）、塩化スズ（ＩＩ）（４１ｍｇ）
、３Ａ分子篩及び乾燥エーテル４ｍｌの冷却（０℃）混
合液に滴下した。得られた混合液を０℃で１．５時間激
しく攪拌し、次にエーテル（３ｍｌ）で希釈し、遠心分
離した。上澄みを傾瀉し残留物をエーテル（３ｍｌ）で
洗浄した。合わせた上澄み液を５％水性ＮａＨＣＯ３　
（２ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ（３ｍｌ）で洗浄し次にＭｇ
ＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発させて黄色油状物を得た
。残留物をヘキサン中２５％アセトンで溶離する３枚の
１．０ｍｍシリカゲルプレートによりクロマトグラフィ
ー処理して無色の油状物（Ｒｆ　０．５１）１９０ｍｇ
を得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により４″，５−ビス
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（
４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキ
シエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベ
ルメクチンＢ１　アグリコン（１′位α及びβアノマー
の混合物）と同定した。

【００６９】

【実施例２４】４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３
−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン乾燥エー
テル２ｍｌ中１′−フルオロ−４′−（４″−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−オンアンドロシル）−オレアン
ドロース７０ｍｇの溶液を５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，
２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン（
５０ｍｇ、実施例１４）、過塩素酸銀（１７ｍｇ）、塩
化スズ（ＩＩ）（１６ｍｇ）、３Ａ分子篩及び乾燥エー
テル２ｍｌの冷却（０℃）混合液に滴下した。得られた
混合液を０℃で１時間激しく攪拌し、次にエーテル（３
ｍｌ）で希釈し、遠心分離した。上澄みを傾瀉し、残留
物をエーテル（３ｍｌ）で洗浄した。合わせた上澄み液
を５％水性ＮａＨＣＯ３　（２ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ（
２ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４　乾燥し、濾過し
、蒸発させて黄色油状物を得た。残留物をヘキサン中５
０％エーテルで溶離する１．０ｍｍシリカゲルプレート
によりクロマトグラフィー処理した。２つのバンドを分
離した。第１バンド（Ｒｆ　０．５３）は無色の油状物
１７ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により４″，
５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−
［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロ
シルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメ
クチンＢ１　アグリコン（１′−αアノマー）と同定し
た。第２バンド（Ｒｆ　０．５８）は無色の油状物１５
ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により４″，５−
ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２
−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシル
オキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチ
ンＢ１　アグリコン（１′−βアノマー）と同定した。

【００７０】

【実施例２５】４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１３−エピ
−アベルメクチンＢ１　アグリコン 実施例２３の方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２
３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−ア
グリコンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−
Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−１３−エピ−アベルメ
クチンＢ１　−アグリコン（実施例１１）に置き換える
と、４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オ
レアンドロシルオキシエチル］−１３−エピ−アベルメ
クチンＢ１　アグリコン（１′位アノマーの混合物）を
得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００７１】

【実施例２６】４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエチル］−アベルメク
チンＢ１　アグリコン 実施例２３の方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２
３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−ア
グリコンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−
Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−アベルメクチンＢ１　
−アグリコン（実施例１５）に置き換えると、４″，５
−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［
２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシ
ルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　アグリコン（
１′位アノマーの混合物）を得、これを１　ＨＮＭＲ及
び質量分析により同定する。

【００７２】

【実施例２７】４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレ
アンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１
３−エピ−アベルメクチンＢ２　アグリコン実施例２３
の方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジヒド
ロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコンを
５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−１３−エピ−アベル
メクチンＢ２　−アグリコン（実施例１２）に置き換え
ると、４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１３−エピ
−アベルメクチンＢ２　アグリコン（１′位アノマーの
混合物）を得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により
同定する。

【００７３】

【実施例２８】４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレ
アンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−ア
ベルメクチンＢ２　アグリコン 実施例２３の方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２
３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−ア
グリコンを５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−アベルメ
クチンＢ２　−アグリコン（実施例１６）に置き換える
と、４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシ
ル）−オレアンドロシルオキシエチル］−アベルメクチ
ンＢ２　アグリコン（１′位αアノマーの混合物）を得
、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００７４】

【実施例２９】４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２，２
３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグ
リコン 実施例２３の方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２
３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−ア
グリコンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−
Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−２２，２３−ジヒド
ロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコン（
実施例１３）に置き換えると、４″，５−ビス−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシプロピ
ル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメク
チンＢ１　アグリコン（１′位アノマーの混合物）を得
、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００７５】

【実施例３０】４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２，２
３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン実施例
２３の方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，２３−ジ
ヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−アグリコ
ンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−（
３−ヒドロキシプロピル）−２２，２３−ジヒドロ−ア
ベルメクチンＢ１　−アグリコン（実施例１７）に置き
換えると、４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアンドロシル
）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２，２３−
ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′位ア
ノマーの混合物）を得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分
析により同定する。

【００７６】

【実施例３１】４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレ
アンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２
６，２７−ジデヒドロ−アベルメクチンＢ２　アグリコ
ン実施例２３の方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２２，
２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　−
アグリコンを５，２３−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２６，
２７−ジデヒドロ−アベルメクチンＢ２　−アグリコン
（実施例２０）に置き換えると、４″，５，２３−トリ
ス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−
（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオ
キシエチル］−２６，２７−ジデヒドロ−アベルメクチ
ンＢ２　アグリコン（１′位アノマーの混合物）を得、
これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００７７】

【実施例３２】４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエトキシメチル］−２
２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン
乾燥アセトニトリル０．５０ｍｌ中トリフルオロメタン
スルホン酸銀（３４５ｍｇ）の溶液を乾燥アセトニトリ
ル１．５ｍｌ中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−［２−ヒドロキシエトキシメチル］−２２，２
３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（８０
０ｍｇ、米国特許第４，５８７，２４７号に記載される
通り製造）と１′−（２−ピリジルチオ）−４′−（４
″−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−オレアンドロシル
）−オレアンドロース（８００ｍｇ、実施例２２）の急
速に攪拌した溶液に徐々に滴下した（３０分間にわたっ
て）。得られた混合液を室温で１０分間激しく攪拌し、
次いで酢酸エチル（１０ｍｌ）と５％水性ＮａＨＣＯ３
　（８ｍｌ）に分配した。層を遠心分離によって分離し
た。水層を酢酸エチル（４ｍｌずつ４回）で抽出した。 合わせた有機層をＭｇＳＯ４　とＫ２　ＣＯ３で乾燥し
、濾過、黄色泡状物に蒸発させた。この粗生成物をヘキ
サン中１２．５％アセトンで溶離するシリカゲルカラム
によりクロマトグラフィー処理して白色泡状物（Ｒｆ　
０．２５）７１４ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析
により４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−
オレアンドロシルオキシエトキシメチル］−２２，２３
−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′位
アノマーの混合物）と同定した。

【００７８】

【実施例３３】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，
２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　ア
グリコン フッ化水素−ピリジン複合体（アルドリッヒケミカル社
）２５ｇを、ピリジン（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラ
ン（２７．５ｍｌ）の冷却（０℃）混合液に注意して加
えて脱保護試薬溶液を調製した。得られた試薬溶液の一
部（１ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ中４″，
５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−
［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロ
シルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エ
ピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′アノマーの
混合物、実施例２３）２００ｍｇの冷却（０℃）溶液に
加えた。得られた溶液を室温で２５時間攪拌し、次いで
エーテル（５ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（２ｍｌ）を加えなが
ら氷浴で冷却した。層を分離し水層をエーテル（５ｍｌ
ずつ３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４　
で乾燥し、濾過、薄黄色油状物（１７５ｍｇ）に蒸発さ
せた。粗生成物をヘキサン中２５％アセトンで３回溶離
する３枚の１．０ｍｍシリカゲルプレートによりクロマ
トグラフィー処理した。３つのバンドを分離した。第１
のバンド（Ｒｆ　０．５０）は無色の油状物２０ｍｇを
得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により回収４″，５−ビ
ス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−
（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオ
キシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−ア
ベルメクチンＢ１　アグリコン（１′位アノマーの混合
物）と同定した。第２のバンド（Ｒｆ　０．３３）は無
色の油状物５２ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析に
より１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）
−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒ
ドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（
１′−α異性体；元素分析：Ｃ５０Ｈ７８Ｏ１５に対す
る計算値：Ｃ、６５．３４；Ｈ、８．５５；実測値：Ｃ
、６４．９３；Ｈ、８．６４）と同定した。 第３のバンド（Ｒｆ　０．２７）は無色の油状物５４ｍ
ｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により１３−Ｏ−［
２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシ
ルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ
−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−β異性体；
元素分析：Ｃ５０Ｈ７８Ｏ１５に対する計算値：Ｃ、６
５．３４；Ｈ、８．５５；実測値：Ｃ、６４．９０；Ｈ
、８．６４）と同定した。

【００７９】

【実施例３４】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，
２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１
′−αアノマー） フッ化水素−ピリジン複合体（アルドリッヒケミカル社
）２５ｇをピリジン（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（２７．５ｍｌ）の冷却（０℃）混合液に注意して加え
て脱保護試薬溶液を調製した。得られた試薬溶液の一部
（０．５ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍｌ中
４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレア
ンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−ア
ベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例２４、１′−α
アノマー）２００ｍｇの冷却（０℃）溶液に加えた。得
られた溶液を室温で１９時間攪拌し、次にエーテル（４
ｍｌ）と５％水性ＮａＨＣＯ３　（２ｍｌ）を加えなが
ら氷浴で冷却した。水層に５ＮＮａＯＨを加えてｐＨ約
８〜９に調整した。層を分離し水層をエーテル（５ｍｌ
ずつ２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４　
とＫ２　ＣＯ３　で乾燥し、濾過、無色の油状物に蒸発
させた。粗生成物をヘキサン中３３％アセトンで溶離す
る０．５ｍｍシリカゲルプレートによりクロマトグラフ
ィー処理して無色の油状物（Ｒｆ　０．３０）２５ｍｇ
を得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により１３−Ｏ−［２
−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシル
オキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−
アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−α異性体；元
素分析：Ｃ５０Ｈ７８Ｏ１５に対する計算値：Ｃ、６５
．３４；Ｈ、８．５５；実測値：Ｃ、６４．９１；Ｈ、
８．４３）と同定した。

【００８０】

【実施例３５】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，
２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１
′−βアノマー） フッ化水素−ピリジン複合体（アルドリッヒケミカル社
）２５ｇをピリジン（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（２７．５ｍｌ）の冷却（０℃）混合液に注意して加え
て脱保護試薬溶液を調製した。得られた試薬溶液の一部
（０．５ｍｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍｌ中
４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレア
ンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−ア
ベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例２４、１′−β
アノマー）２００ｍｇの冷却（０℃）溶液に加えた。得
られた溶液を室温で１８．５時間攪拌し、次いでエーテ
ル（４ｍｌ）と５％水性ＮａＨＣＯ３　（２ｍｌ）を加
えながら氷浴で冷却した。水層に５ＮＮａＯＨを加えて
ｐＨ約８〜９に調整した。層を分離し水層をエーテル（
５ｍｌずつ２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ
Ｏ４　とＫ２　ＣＯ３　で乾燥し、濾過、無色の油状物
に蒸発させた。粗生成物をヘキサン中３３％アセトンで
溶離する０．５ｍｍシリカゲルプレートによりクロマト
グラフィー処理して無色の油状物（Ｒｆ　０．２５）２
５ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により１３−Ｏ
−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンド
ロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−
エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−β異性
体；元素分析：Ｃ５０Ｈ７８Ｏ１５・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ
、６４．５８；Ｈ、８．５８；実測値：Ｃ、６４．５１
；Ｈ、８．２８）と同定した。

【００８１】

【実施例３６】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキシメチル］
−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリ
コン フッ化水素−ピリジン複合体（アルドリッヒケミカル社
）２５ｇをピリジン（１２．５ｍｌ）とテトラヒドロフ
ラン（２７．５ｍｌ）の冷却（０℃）混合液に注意して
加えて脱保護試薬溶液を調製した。得られた試薬溶液の
一部（３ｍｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌ中４
″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−
Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアン
ドロシルオキシエトキシメチル］−２２，２３−ジヒド
ロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例３２、１
′位アノマーの混合物）７１４ｍｇの冷却（０℃）溶液
に加えた。得られた溶液を室温で６３時間攪拌し、次に
ピリジン（６ｍｌ）、酢酸エチル（８ｍｌ）と５％水性
ＮａＨＣＯ３　（１２ｍｌ）を加えながら氷浴で冷却し
た。層を分離し水層を酢酸エチル（１５ｍｌずつ４回）
で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４　とＫ２　Ｃ
Ｏ３　で乾燥し、濾過、黄色油状物に蒸発させた。粗生
成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶離する５枚
の１．５ｍｍシリカゲルプレートによりクロマトグラフ
ィー処理して、無色の油状物（Ｒｆ　０．４４）３２０
ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により１３−Ｏ−
［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロ
シルオキシエトキシメチル］−２２，２３−ジヒドロ−
アベルメクチンＢ１アグリコン（１′位アノマーの混合
物）と同定した。メタノール中２０％水で溶離するホワ
ットマンＭ−２０パーチシル１０　　ＯＤＳ−３（逆相
）による分取用ＨＰＬＣで分離した。２つの画分を集め
た。第１の画分は白色無定形固形物（メタノール中２０
％水１ｍｌ／分で溶離するホワットマンパーチシル１０
　　ＯＤＳ−３分析用カラムによる保持時間４４．０分
）８５ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により１３
−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレア
ンドロシルオキシエトキシメチル］−２２，２３−ジヒ
ドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−βアノ
マー）と同定した。第２の画分は白色無定形固形物（メ
タノール中２０％水１ｍｌ／分で溶離するホワットマン
パーチシル１０　　ＯＤＳ−３分析用カラムによる保持
時間５４．９分）１６５ｍｇを得、１　ＨＮＭＲ及び質
量分析により１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンド
ロシル）−オレアンドロシルオキシエトキシメチル］−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコ
ン（１′−αアノマー）と同定した。

【００８２】

【実施例３７】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１３−
エピ−アベルメクチンＢ１アグリコン 実施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキ
シメチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１　アグリコンを４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンド
ロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１３−エ
ピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例２５）に
置き換えると、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１３−
エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコンを得、１ＨＮＭ
Ｒ及び質量分析により同定する。

【００８３】

【実施例３８】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−アベル
メクチンＢ１　アグリコン 実施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキ
シメチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１　アグリコンを４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンド
ロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−アベルメ
クチンＢ１アグリコン（実施例２６）に置き換えると、
１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オ
レアンドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　
アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析によ
り同定する。

【００８４】

【実施例３９】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−１３−
エピ−アベルメクチンＢ２アグリコン 実施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキ
シメチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１　アグリコンを４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オ
レアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−
１３−エピ−アベルメクチンＢ２　アグリコン（実施例
２７）に置き換えると、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−
オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］
−１３−エピ−アベルメクチンＢ２　アグリコンを得、
これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００８５】

【実施例４０】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−アベル
メクチンＢ２　アグリコン 実施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキ
シメチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１　アグリコンを４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オ
レアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−
アベルメクチンＢ２　アグリコン（実施例２８）に置き
換えると、１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシエチル］−アベルメク
チンＢ２　アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質
量分析により同定する。

【００８６】

【実施例４１】１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２
，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　
アグリコン 実施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキ
シメチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１　アグリコンを４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアンド
ロシル）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２，
２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　ア
グリコンに置き換えると、１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシプロピ
ル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメク
チンＢ１　アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質
量分析により同定する。

【００８７】

【実施例４２】１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２
，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン実
施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−
オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキシ
メチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１
　アグリコンを４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ−オレアンドロ
シル）−オレアンドロシルオキシプロピル］−２２，２
３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（実施
例３０）に置き換えると、１３−Ｏ−［３−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシプロピ
ル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　ア
グリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により
同定する。

【００８８】

【実施例４３】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２６，
２７−ジデヒドロ−アベルメクチンＢ２　アグリコン実
施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−
オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキシ
メチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１
　アグリコンを４″，５，２３−トリス−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレ
アンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２
６，２７−ジデヒドロ−アベルメクチンＢ２　アグリコ
ン（実施例３１）に置き換えると、１３−Ｏ−［２−（
４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキ
シエチル］−２６，２７−ジデヒドロ−アベルメクチン
Ｂ２　アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分
析により同定する。

【００８９】

【実施例４４】５−オキソ−１３−Ｏ−［２−（４′−
Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチ
ル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメク
チンＢ１　アグリコン（１′−βアノマー）二酸化マン
ガン（６５ｍｇ）を乾燥ベンゼン５ｍｌ中１３−Ｏ−［
２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシ
ルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ
−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−βアノマー
、実施例３５）１００ｍｇの溶液に加える。得られた混
合液を分析用薄層クロマトグラフィーにより完結するま
で３５℃で攪拌する。この混合液を水（５ｍｌ）とエー
テル（５ｍｌ）に分配し、水層をエーテル（５ｍｌずつ
３回）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４　で乾
燥し、濾過、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプレー
トによりクロマトグラフィー処理して５−オキソ−１３
−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレア
ンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１
３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−β
アノマー）を得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析によ
り同定する。

【００９０】

【実施例４５】１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアン
ドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，
２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　ア
グリコン−５−オキシム（１′−βアノマー）ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（５０ｍｇ）を乾燥ピリジン３ｍｌ中
５−オキソ−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンド
ロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２
３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１アグリ
コン（１′−βアノマー）（７５ｍｇ、実施例４４）の
溶液に加える。この溶液を分析用薄層クロマトグラフィ
ーにより完結するまで室温で攪拌する。この混合液を水
（７ｍｌ）とエーテル（７ｍｌ）に分配し、水層をエー
テル（５ｍｌずつ３回）で抽出する。合わせた有機層を
ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発させる。粗生成物を
シリカゲルプレートによりクロマトグラフィー処理して
１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オ
レアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ
−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン−５−
オキシム（１′−βアノマー）を得、これを１　ＨＮＭ
Ｒ及び質量分析により同定する。

【００９１】

【実施例４６】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレ
アンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−
１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−
β異性体） ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３０ｍｇ）
を乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍｌ中１３−Ｏ−［２
−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシル
オキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−
アベルメクチンＢ１　アグリコン（１′−β異性体、実
施例３５）（１００ｍｇ）とイミダゾール（２７ｍｇ）
の溶液に加え、この溶液を４５℃で５時間攪拌する。こ
の反応混合液をメタノール０．２ｍｌを加えて急冷し、
次に真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタン（５ｍ
ｌ）と水（５ｍｌ）に分配する。水層をジクロロメタン
（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣ
ｌで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
蒸発させる。粗生成物をヘキサン中２５％アセトンで溶
離する１．０ｍｍシリカゲルプレートによりクロマトグ
ラフィー処理して、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−
オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒド
ロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（１
′−β異性体）を得、１　ＨＮＭＲ及び質量分析により
同定する。

【００９２】

【実施例４７】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレ
アンドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　ア
グリコン 実施例４６の方法に於て１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−
オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］
−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチン
Ｂ１　アグリコンを１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレ
アンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−ア
ベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例３８）に置き換
えると、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ
−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンド
ロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　アグリコ
ンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定す
る。

【００９３】

【実施例４８】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
″−アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′
−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエ
チル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメ
クチンＢ１　アグリコン 塩化オキサリル（０．０２２ｍｌ）を乾燥ジクロロメタ
ン２ｍｌ中ＤＭＳＯ（０．０４２ｍｌ）の冷却（−７８
℃）溶液に加え、得られた溶液を−７８℃で２０分間攪
拌する。乾燥ジクロロメタン２ｍｌ中５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレ
アンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２
２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１
　アグリコン（８０ｍｇ、実施例４６）の溶液を加える
。得られた混合液を−７８℃で１時間攪拌し、次いでト
リエチルアミン（０．１１５ｍｌ）を加え冷却浴を取り
除く。この混合液を室温に温め、室温で１時間攪拌する
。この混合液をジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈し次い
で水（５ｍｌ）を加え層を分離する。水層をジクロロメ
タン（５ｍｌずつ３回）で抽出し合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発させる。この粗酸化生成
物（５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソ
−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−
オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒド
ロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン）を
乾燥メタノール２ｍｌに溶解し、次いで３Ａ分子篩を加
え、次に酢酸アンモニウム（６２ｍｇ）を加える。この
混合液を室温で３０分間攪拌し次いでナトリウムシアノ
ボロヒドリド（１８ｍｇ）を２回に分けて（約１０分離
して）加える。混合液を室温で２時間攪拌し次いで遠心
分離する。上澄みを傾瀉し、固形残留物をジクロロメタ
ン（３ｍｌずつ２回）で洗浄する。合わせた上澄み液を
５％水性ＮａＨＣＯ３　３ｍｌに加える。層を分離し、
水層をジクロロメタン（３ｍｌずつで２回）で抽出する
。合わせた有機層をＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過、蒸発
させる。残留物をシリカゲルカラムにクロマトグラフィ
ー処理して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−
アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル
］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチ
ンＢ１　アグリコン（Ｃ−４″異性体の混合物）を得、
１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００９４】

【実施例４９】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
″−アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′
−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエ
チル］−アベルメクチンＢ１　アグリコン実施例４８の
方法に於て５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−
Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアン
ドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３
−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコンを５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル
］−アベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例４７）に
置き換えると、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
″−アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′
−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエ
チル］−アベルメクチンＢ１　アグリコン（４″位異性
体の混合物）を得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析に
より同定する。

【００９５】

【実施例５０】５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
″−メチルアミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−
（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオ
キシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−ア
ベルメクチンＢ１　アグリコン 実施例４８の方法に於て酢酸アンモニウムをメチルアミ
ン塩酸塩に置き換えると、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−１３−
Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアン
ドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３
−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン（４″位異性
体の混合物）を得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析に
より同定する。

【００９６】

【実施例５１】４″−アミノ−４″−デオキシ−１３−
Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアン
ドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３
−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン実施例３６の
脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンド
ロシル）−オレアンドロシルオキシエトキシメチル］−
２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　アグリコ
ンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−アミノ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−アミノ−
４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレア
ンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２
，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　
アグリコン（実施例４８）に置き換えると、４″−アミ
ノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オ
レアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−
２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ
１　アグリコン（Ｃ−４″異性体の混合物）を得、これ
を１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００９７】

【実施例５２】４″−アミノ−４″−デオキシ−１３−
Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアン
ドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　アグリ
コン 実施例３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ
−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキ
シメチル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１　アグリコンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４″−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
″−アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′
−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエ
チル］−アベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例４９
）に置き換えると、４″−アミノ−４″−デオキシ−１
３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレ
アンドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１　ア
グリコン（Ｃ−４″異性体の混合物）を得、これを１　
ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

【００９８】

【実施例５３】４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−
１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オ
レアンドロシルオキシメチル］−２２，２３−ジヒドロ
−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコン実施例
３６の脱保護方法に於て４″，５−ビス−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレ
アンドロシル）−オレアンドロシルオキシエトキシメチ
ル］−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１　ア
グリコンを５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−
メチルアミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
″−アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′
−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエ
チル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメ
クチンＢ１　アグリコン（実施例５０）に置き換えると
４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２
−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシル
オキシエチル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−
アベルメクチンＢ１　アグリコン（Ｃ−４″異性体の混
合物）を得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同
定する。

【００９９】

【実施例５４】４″−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−
オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒド
ロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１アグリコン塩化ア
セチル（０．００８ｍｌ）をジクロロメタン３ｍｌ中４
″−アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′
−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエ
チル］−２２，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメ
クチンＢ１　アグリコン（実施例５１、Ｃ−４″異性体
の混合物）（１００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０
３１ｍｌ）の冷却（０℃）溶液に加える。この溶液を０
℃で１時間攪拌し、次に水（３ｍｌ）を加える。層を分
離し、水層をジクロロメタン（３ｍｌずつ２回）で抽出
する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過、
真空下で蒸発させる。粗生成物を分取用層シリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、４″−アセチルアミノ−
４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレア
ンドロシル）−オレアンドロシルオキシエチル］−２２
，２３−ジヒドロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　
アグリコンを得、これを１　ＨＮＭＲ及び質量分析によ
り同定する。

【０１００】

【実施例５５】４″−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−
オレアンドロシルオキシエチル］−アベルメクチンＢ１
　アグリコン 実施例５４の方法に於て４″−アミノ−４″−デオキシ
−１３−Ｏ−［２−（４′−Ｏ−オレアンドロシル）−
オレアンドロシルオキシエチル］−２２，２３−ジヒド
ロ−１３−エピ−アベルメクチンＢ１　アグリコンを４
″−アミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４′
−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシエ
チル］−アベルメクチンＢ１　アグリコン（実施例５２
、Ｃ−４″異性体の混合物）に置き換えると、４″−ア
セチルアミノ−４″−デオキシ−１３−Ｏ−［２−（４
′−Ｏ−オレアンドロシル）−オレアンドロシルオキシ
エチル］−アベルメクチンＢ１　アグリコンを得、これ
を１　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 〔式中、Ｒはモノ又はジアルドヘキソース又はアルドペ
   ントース、又はモノ又はジアルキル化又は脱酸素化アル
   ドヘキソース又はアルドペントース、又は酸素原子の１
   個以上が窒素で置換されているモノ又はジアルドヘキソ
   ース又はアルドペントースであり；Ｘ＝−（ＣＨ２　）
   ｎ　−、−ＣＨ２ＣＨ２　ＯＣＨ２　−；ｎ＝２〜５；
   Ｒ５　＝ＯＨ、オキシム；Ｒ２３＝Ｈ、ＯＨ、オキソ（
   破線が単結合である場合のみＯＨ又はオキソ）；Ｒ２５
   ＝低級アルキル、低級アルケニル；かつ破線は炭素２２
   と２３間の単結合又は二重結合を示す。〕を有する化合
   物。
2. 【請求項２】　　Ｒが式： 【化２】 であり；Ｒ４　″がＯＨ、ＮＨ２　、ＮＨ（低級アルキ
   ル）、Ｎ（低級アルキル）２　又はＮＨ（低級アルカノ
   イルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｘ＝−（ＣＨ２　）ｎ　−、−ＣＨ２
   　ＣＨ２　ＯＣＨ２　−；ｎ＝２〜５；Ｒ５　＝ＯＨ；
   Ｒ４　″＝ＯＨ、ＮＨ２　、ＮＨ（低級アルキル）、Ｎ
   Ｈ（低級アルカノイル）；Ｒ２３＝Ｈ、ＯＨ、オキソ（
   破線が単結合である場合のみＯＨ又はオキソ）；Ｒ２５
   ＝低級アルキル；かつ破線が炭素２２と２３間の単結合
   又は二重結合を示す請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｘ＝（ＣＨ２　）ｎ　；ｎ＝２〜５；
   Ｒ５　＝ＯＨ；Ｒ４　″＝ＯＨ、ＮＨ（低級アルカノイ
   ル）；Ｒ２３＝Ｈ、ＯＨ（破線が単結合である場合のみ
   ＯＨ）；Ｒ２５＝イソプロピル又はｓｅｃ　−ブチル；
   かつ破線が炭素２２と２３間の単結合又は二重結合を示
   す請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｘ＝（ＣＨ２　）ｎ　；ｎ＝２又は３
   ；Ｒ５　＝ＯＨ；Ｒ４　″＝ＯＨ；Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２５
   ＝イソプロピル又はｓｅｃ　−ブチル；かつ破線が炭素
   ２２と２３間の単結合又は二重結合を示す請求項４記載
   の化合物。
6. 【請求項６】　　式： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ５　、Ｒ２３及びＲ２５は請求項１で定
   義した通りである）を有する化合物を式： Ｒ−Ｙ （式中Ｒは請求項１で定義した通りであり、Ｙはハロゲ
   ン、ピリドリルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホキ
   シ又はフェニルスルホニルである）を有する化合物で処
   理することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方
   法。
7. 【請求項７】　　動物を請求項１記載の化合物の有効量
   で治療することを特徴とする動物に於ける寄生虫感染症
   の治療方法。
8. 【請求項８】　　植物又は植物が生育する土壌を請求項
   １記載の化合物の有効量で処理することを特徴とする植
   物の病害虫の処理方法。
9. 【請求項９】　　不活性媒体と請求項１記載の化合物の
   有効量を包含している動物の寄生虫感染症の治療又は植
   物の病害虫の処理に有用な組成物。
10. 【請求項１０】　　Ｒがモノ又はジオレアンドロース、
    ラムノース、オリボース、ジギトキソース、マイカロー
    ス、ダウノサミン、グルコース、リボース、ガラクトー
    ス又は２−デオキシリボースである請求項１記載の化合
    物。