JP2505901C - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−０７６と呼ばれていた）という名前は、ストレ
プトマイセスアベルミチリス（Streptomyces avermitilis）のアベルメクチン産
生株の発酵ブイヨンから単離される一連の化合物とその誘導体を表わすのに用い
られる。上記培養株の形態的特性は米国第4,310,519号に詳細に記載されている
。アベルメクチン化合物は、一連のマクロライドであり、それぞれの１３位は４
′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基によって置換
されている。アベルメクチン化合物及び本発明のその誘導体は、非常に高度な駆
虫活性及び抗寄生虫活性を持つ。 発酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物は次の構造を有する。 式中、Ｒ₄は構造： の４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシル基であり、
２２、２３位のＡは単結合又は二重結合を示し、Ｒ₁は水素又はヒドロキシであ
って、Ａが単結合のときだけ存在し、Ｒ₂はイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルで
あり、Ｒ₃はメトキシ又はヒドロキシである アベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類のものがあり、それらは個々
の化合物の構造に基づき、Ａｌａ、Ａｌｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂｌａ、Ｂｌｂ、
Ｂ２ａ、Ｂ２ｂという名称をあたえられている。 前述の構造式に於て、各アベルメクチン化合物は下記に示すものである。（Ｒ
基は４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） アベルメクチン化合物は一般にａ及びｂ成分の混合物として単離される。この２
種の化合物はＲ₂置換基の性質が異なるだけであり、この構造上の小さな違いは
これらの化合物の単離方法、化学反応性及び生物活性に対してほとんど影響を与 これらの25−イソプロピル又は25−sec−ブチル置換基を含む天然アベルメク
チンのほかに他の分枝鎖又は環式 25−アルキル又は 25−アルケニル置換基を含
み、更に任意にヘテロ原子例えば酸素、イオウ、窒素及びハロゲンで置換された
密接に関連した誘導体が文献で知られている。これらの誘導体は、欧州特許出願
公開第0,214,731号に詳細に記載される通り、発酵操作に種々の調整や付加をす
ることにより得られる。 アベルメクチンは放線菌ストレプトマイセスアベルミチリスを用いる微生物発
酵生成物である。これらの微生物は、ほとんどのアベルメクチン炭素鎖に対する
構造ブロックとして酢酸塩やプロピオン酸塩を用い、更に微生物酵素により修飾
して完全なアベルメクチン分子を得る。しかしながら、炭素Ｃ-25 とこの炭素の
２−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸塩又はプロピオン酸塩ユニットから誘
導されず、アミノ酸Ｌ−バリン及びＬ−イソロイシンから各々誘導されることが
知られている。これらのアミノ酸が対応する２−ケト酸に脱アミノ化され、次い
で脱炭酸されて２−メチル酪酸及び２−メチルペンタン酸を得るからである。次
いでこれらの酸はチェン（Chen）等、Abstr.Pap.Am.Chem.Soc.（186Meet,MBTD等
28 巻（1983年））で報告されている通り、アベルメクチン構造に直接取り込ま
れて２−プロピル及び２−ブチルＣ−25 置換基を得ることがわかった。また欧
州特許出願公開第0,214,731号には多量の他の酸例えばシクロペンタン酸、しく
ろ酪酸、２−メチルペンタン酸、２−メチルヘキサン酸、チオフェン−３−カル
ボン酸等をＳ．アベルミチリスの発酵ブイヨンに加えると微生物が置換基として
これらの酸を受け入れこれらの酸を含む少量のアベルメクチンを新しいＣ-25置
換基の形で生成されることが開示されている。このアベルメクチン誘導体の具体
例は 25−（チエン−３−イル）−25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメクチン A
2a 25−（シクロヘキシ−３−エニル）−25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメ
クチン A2a 25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメクチン A2a 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメクチ
ン A2a ン A2a 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ−（１−メチルプロピル）アベルメ
クチン A2aである。 また更にアベルメクチン誘導体は代謝阻害剤例えばシネファンジン（cinefung
in）（シュルマン（Schulman）等，J．Antibiot.（1985年）第 38 巻1494〜1498
頁に記載）あるいはもとの菌株の突然変異（シュルマン等、殺菌剤と化学療法
（1987年）第31巻、744〜747頁及びファイザー社による欧州特許第276131A 号に
記載）によるストレプトマイセスアベルミチリス発酵の人工修飾により産生され
る。また更にこれらのアベルメクチン誘導体のいくつかは、修飾される３′−及
び３″−Ｏ−メチル基の１つ又は２つを消失している（シュルマン等、J．Antib
iot．（1985年）、第 38 巻、1494〜1498 頁）。この誘導体の具体例は ３′，３″−ビスデスメチルアベルメクチン B1a/B1b ３′，３″−ビスデスメチルアベルメクチン B2a/B2b ３′，３″−ビスデスメチル−25−シクロヘキシル−25−デ−（２−ブチル）ア
ベルメクチン B2a ３′，３″−ビスデスメチル−25−シクロペンチル−25−デ−（２−ブチル）ア
ベルメクチン B2a ３′，３″−ビスデスメチル−25−（３−チエニル）−25−デ−（２−ブチル）
−アベルメクチン B2a ３′，３″−ビスデスメチル−25−（３−フリル）−25−デ−（２−ブチル）−
アベルメクチン B2a ３′，３″−ビスデスメチル−25−（１−メチルチオエチル）−25−デ−（２−
ブチル）−アベルメクチン B1a ３″−デスメチルアベルメクチン B1a/B1b である。 発酵生成物はまた改良された特性を有する抗寄生虫性及び殺虫性類似体を得る
ために化学的に変換されている。この操作の科学的な基礎文献に於ける発表はフ
ィッシャー（Fisher）、M．H.，ムロツイク（Mrozik），H．マクロライド抗生物
質、オムラ（Omura）、S.編集アカデミックニューヨーク、（１９８４年）、553 Rep.（1986年）、第３巻、87〜121頁により再検討されている。 例えばアベルメクチン B1 の 22，23-二重結合を特異的に水素添加して非常に
効力のある駆虫活性及び抗寄生虫特性を持つ22,23−ジヒドロアベルメクチンB1
誘導体を得ることによって半合成アベルメクチン誘導体の１種が得られている。
半合成アベルメクチン誘導体の他の具体例は、８，９−オキシド基、４ａ−ヒド
ロキシ又はアシルオキシ基、23−ケト基を含み、全て有効な抗寄生虫及び殺虫化
合物である。 またムロツイクによる米国特許 4,427,663 号には、４″−及び４′−位のア
ミノ置換基は非常に高い抗寄生虫及び殺虫活性を持つことが記載されている。 これらの化合物は、本発明の化合物の出発物質として精製せずに用いることが
でき、又は反応条件下で変性されるべきではない別の反応基を含むときにはこれ
を適当な保護基で保護した後にのみ用いることができる。 本発明は５−ヒドロキシ基がオキシム置換基で置換されるアベルメクチン化合
物の誘導体に関する。オキシム類似体もまた更に変性されることができる。従っ
て本発明の目的はかかる化合物を記載することである。更に本発明の目的は、か
かる化合物の製造に有用な方法を記載することである。また更に目的は、かかる
化合物の駆虫剤、殺虫剤及びダニ駆除剤としての用途を記載することである。別
の目的は、以下の記述から明らかになるであろう。 本発明の化合物は次の構造式を有する。 ［式中、２２、２３位のＡは単結合を表わし、Ｒ₁は水素又はヒドロキシ又はケ
トンであるか、又はＡは二重結合を表わし、かつＲ１は存在しない。 Ｒ₂はα−分枝鎖Ｃ₃〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキルＣ₁〜Ｃ₃アルキル基又はチエニル基である。 Ｒ₃は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカノイルオキシ又は （Ｒ₄は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ヒドロキシ、アミノ、
Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アルキルシリルオキシ
であるか、又はＲ₄は二重結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ケトン
、セミカルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
セミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級
アルキルベンゾイルヒドラゾンであり、Ｒ₅は各々独立してヒドロキシ又はメト
キシである）である。］ 本発明の好ましい化合物は次の構造式を有する。 ［式中２２，２３位のＡは単結合を表わしてＲ₁は水素又はヒドロキシ又はケト
ンであるか又はＡが二重結合を表わしてＲ₁は存在しない。 Ｒ₂はα−分枝鎖Ｃ₃〜Ｃ₈アルキル基である。 Ｒ₃はヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカノイルオキシ、 （Ｒ₄は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ヒドロキシ、アミノ、
Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アルキルシリルオキシ
であるか又はＲ₄は二重結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、
セミカルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルセ
ミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級ア
ルキルベンゾイルヒドラゾンである）である。 更に本発明の好ましい化合物は前述の構造式に於て２２，２３位のＡが単結合
を表わしており、 Ｒ₁が水素又はヒドロキシであるか又はＡが二重結合を表わしており、Ｒ₁が存在
せず、 Ｒ₂がイソプロピル、sec−ブチル基であり、 Ｒ₃が （Ｒ₄は単結合によりＣ−４″に結合され、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アル
キルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカノイルアミノ
である）である場合である。 最も好適な化合物は、前述の構造式に於て、２２，２３位のＡが単結合を表わ
し、 Ｒ₁が水素又はヒドロキシであるか、又はＡが二重結合を表わし、Ｒ₁が存在せず
、 Ｒ₂がイソプロピル、sec−ブチル基であり、 Ｒ₃が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ
である場合である。 更に本発明の好適な化合物は次の化合物である。 ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム アベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−メチルアミノ−アベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−アベルメクチン B1a/B1b ５−ケ
トキシム ４″−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−アミノ−アベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルアミノ−アベルメクチン B1a/B1b ５−
ケトキシム アベルメクチンB1a/B1b−４″−セミカルバゾン ５−ケトキシム ２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム ２２，２３−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム
アベルメクチンB2a/B2b ５−ケトキシム ２２，２３−ジヒドロ−４″−エピ−アセチルアミノアベルメクチン B1a/B1b
５−ケトキシム ２２，２３−ジヒドロ−４″−デオキシ−４″−メチルアミノ−アベルメクチン
B1a/B1b ５−ケトキシム ４′−デオキシ−４′−エピ−メチルアミノ−アベルメクチン B1a/B1b モノサ
ッカライド５−ケトキシム ４″−エピ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB2a/B2b ５−ケトキシム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−オキソ−アベル
メクチンB2a ５−ケトキシム 25−シクロペンチル-25−デ−（１−メチルプロピル）−アベルメクチンB1a ５
−ケトキシム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）−４″−エピ−アベルメ
クチンB1a ５−ケトキシム 本発明で用いられる“低級アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有す るアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベン
チル、ヘキシル等を示すものとする。 “低級アルコキシ”という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ
、ヘノキシ等を含むものとする。 “低級アルカノイル”という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイ
ル基例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイル等を含むものとする。 “ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を
含むものとする。 上記構造式は、決定的な立体化学を示していない。しかしながら、かかる化合
物を製造するために用いられる合成操作の過程中でこの操作の生成物が立体異性
体の混合物であることができる。特に４″−，４′−，１３，２３位の立体異性
体は分子の一般平面の各々上又は下にあるような基を表わすα−あるいはβ−に
配向させることができる。各々の場合のα−及びβ−両配置は本発明の範囲内に
包まれるものとする。ある種の場合の“エピ”という用語は天然化合物の特定の
１つの不斉炭素に対立の配置を有する立体異性体を区別するために用いられる。出発物質の製造 本発明の化合物の基本的な出発物質は、上で定義したアベルメクチン発酵生成
物である。更に構造式でＲ₂として示した25位にα分枝鎖アルキル置換基を含む
他の微生物学的に生成したアベルメクチン誘導体は欧州特許出願第86,305,604.0
号(公開番号第0,214,731号)、同第88,300,426.9号(同第0,276,131号)及び同第88
300354.3号（同第0,276,103号）に記載されている。これらの化合物も本発明で
特許を請求した化合物の出発物質として使用することができる。Ｒ₂置換基は本
発明の化合物の製造に使用される反応条件下で不活性であるのでこの反応もこれ
らの変容アベルメクチン誘導体で実施することができる。本発明の化合物の出発
物質を製造するために別の反応が必要であることが明らかである。特に反応は４
″，４′，22 及び 23 位に於て行なわれる。一般に、５−ヒドロキシ基におけ
る酸化、それに続く、生成された５−ケトン上での置換の前に、これ らの位置に何らかの置換基を導入した物質を製造することが好ましい。このよう
な手順によると、一般に望ましくない副反応が防止される。この手段は絶対に必
要というわけではなく所望により、他の手順を用いてもよい。また、前記酸化及
び置換反応中、５位のヒドロキシ基をこの位置で酸化又は置換を防止するために
保護することが必要となる。この位置を保護することにより、反応は分子のその
他の部分に影響を与えずに４″又は４′位で行なうことができる。保護基は、上
記のいかなる反応の後に於ても除去することが可能であり、保護されない生成物
が分離され得る。用いられる保護基は理想的には、容易に合成され、４″及び４
′位での反応に影響されず、分子の他のいかなる官能基にも影響を与えずに除去
され得るものである。アベルメクトン型の分子に対する１つの好ましい種類の保
護基は、トリ置換シリル基であり、好ましくはトリ低級アルキルシリル基である
。またこのような化合物は著しい活性を有し、本発明の範囲内あるとみなされる
。１つの特に好ましい例は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。保護された化
合物を製造する反応は、ヒドロキシ化合物を適当に置換されたシリルハライド好
ましくはシリルクロリドと極性の非プロトン溶媒例えば塩化メチレン、ベンゼン
、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の中に
於て反応させることにより行なわれる。副反応をできるだけ少なくするために、
塩基を反応混合液中に含めて反応過程中に遊離される酸ハライドと反応させる。
好ましい塩基はアミン例えばイミダゾール、ピリジン又はトリエチルアミンであ
る。塩基は、遊離されるハロゲン化水素と等モル量が必要であるが、一般に数当
量のアミンが使用される。この反応は０℃から反応混合液の温度までの温度で撹
拌し、1/2〜16時間で完了する。 シリル基は、シリル化合物を酸、好ましくはスルホン酸１水和物例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物で触媒されたメタノール中で撹拌することにより除去
される。この反応は０乃至50℃において約１乃至 12 時間で完了する。他方、こ
のシリル基は、シリル化合物をテトラヒドロフラン中で無水ピリジン−フッ化水
素で処理することにより除去することができる。この反応は０乃至25℃において
３乃至24時間で完了する。 前記反応機構に於て用いられる別の出発物質は、22，23−二重結合が単結合に 還元されたものである。22，23−二重結合の選択的水素化工程に好適な触媒は、
式： ［（（Ｒ₆）₃Ｐ）₃ＲｈＹ］ （式中、Ｒ₆は低級アルキル、フェニル又は低級アルキル置換フェニルであり、
Ｙはハロゲンである）で表わされるものである。この還元工程は米国特許第4,19
9,569号に詳細に記載されている。 上記反応機構で用いられる他の出発物質は、モノサッカライドの製造を含んで
いる。アベルメクチン化合物のモノサッカライド誘導体を製造するために使用す
ることができる方法は米国特許第4,206,205号に記載されている。 この反応は、一般に出発ジサッカライドを酸で水性有機溶媒混合液中で処理す
ることからなる。水濃度0.1乃至20容量％及び酸濃度約0.01乃至0.1％がモノサッ
カライドを主として生成させる。 モノサッカライドの製造の更なる操作はイソプロパノール中１％鉱酸溶液を20
乃至40℃で６乃至24時間利用する。鉱酸例えば硫酸、リン酸等を使用することが
できる。 全ての場合、アベルメクチンの 25 位の置換基は、反応条件に不活性であり、
この位置のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基
等の存在は、アベルメクチン誘導体の製造、分離又は活性にほとんど影響を与え
ない。 発酵ブイヨンからアベルメクチン化合物を単離し、本プロセスの出発出質とし
て用いるわけであるが、この際、種々のアベルメクチン化合物が、それぞれ異な
る量で生成していることがわかる。特に「ａ」系の化合物は、対応する「ｂ」系
の化合物に比べて高い割合で生成するであろうし、「ｂ」系は、アベルメクチン
化合物全体を通じて一貫しており、25位が各々 sec−ブチル基やイソプロピル基
からなる。勿論この違いは本発明のいかなる反応をも妨害するものではない。特
に「ｂ」成分を関連する「ａ」成分から分離する必要はない。これらの密接に関
連する化合物の分離が行なわれることは稀であり、というものは、「ｂ」化合物
は少量存在するだけであり、またその構造の違いによる反応プロセス及び生物活
性への影響が無視できるからである。 特に本発明の化合物の出発物質は、多くの場合、アベルメクチン「ａ」すなわ
ち主成分が約 80％、アベルメクチン「ｂ」すなわち副成分が約 20％の割合で生
成することがわかった。このように、本発明の好ましい組成物は約 80％以上の
「ａ」成分と約20％以下の「ｂ」成分とを含むものである。化合物の製造 本発明の化合物の製造は、アベルメクチン出発物質を５位で対応するケトンに
酸化し、次いでヒドロキシルアミンの塩好ましくは塩酸塩で処理することを必要
とする。４″−，４′−及び23−ヒドロキシ基は反応性が小さく、７−ヒドロキ
シ基はほとんど反応せずこれらは保護する必要がない。酸化反応は不活性溶媒例
えばエーテル、塩化メチレン又はジメチルホルムアミド中で酸化剤として二酸化
マンガン（ＭｎＯ₂）又はピリジニウムジクロメートを用いて行なわれる。これ
らはむしろ緩和な試薬や反応条件であり、５−ヒドロキシ基が非常に反応性であ
ることから、これらの２つの合成工程は、他の置換基が分子に結合した存在した
で行なうことができる。従ってアベルメクチン分子の４″，４′−又は23位のヒ
ドロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−、アシルアミノ−、アシルヒドラゾン
−、セミカルバゾン−置換基は一般にこの変換中保護される必要はない。５−ケ
ト−及び５−オキシム化合物は、当業者に公知の手法を用いて分離される。一般
に５−ケト化合物を単離する必要はなく、所望のオキシム誘導体を生成するため
に粗酸化生成物を直接ヒドロキシルアミン塩と反応させることができる。ヒドロ
キシルアミン塩との反応は一般に溶媒好ましくは極性溶媒例えばエタノールのよ
うなアルカノール中で行なわれ一般に１¹/₂〜６時間で完了する。 ４″−又は４′位のオキソ−、アミノ−、アルキルアミノ−又はアシルアミノ
置換基を含む出発物質はムロツイクの米国特許第 4,427,663 号に記載され、４
″−及び４′−セミカルバゾン及びアシルヒドラゾン誘導体は既知の４″−及び
４′−オキソ誘導体からセミカルバジド又はヒドラゾンと周知の操作により反応
させて得られる。従って４″−オキソアベルメクチン−４″−セミカルバゾンの
製造は、４″−オキソアベルメクチン B1a/B1b をセミカルバジドで極性溶媒例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の中で触媒量の酸好ましく
は酢酸の存在下で、−20乃至30℃の範囲の温度において0.5乃至20時間処理して
行 なわれる。対応するセミカルバゾンは当業者に公知の手法で分離、精製される。 他方、アベルメクチン５−オキシム化合物は更に変性することができる。 アベルメクチンの４″位で行なわれる前述の全反応は、モノサッカライドの４
′位で行なって対応して置換されたモノサッカライド誘導体を生成することがで
きる。 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の衛生上並びに農業上に於て駆虫剤、外
部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及びダニ駆除剤として著しい寄生虫駆除活性を有する。 一般に蠕虫病と称される病気又は病気群は、動物宿主が蠕虫として知られる寄
生虫に感染することによる。蠕虫病は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫
及び家禽に於て広範且つ深刻な経済的問題である。蠕虫類の中で線虫と小される
群の蠕虫は広範且つ頻繁に多種の動物に感染を引き起こす。上に挙げた動物に感
染する最も普通の属の線虫は捻転胃虫（Haemonchus）属、毛様線虫（Trichostro
gylus）属、オステルタジア（Ostertagia）属、ネマトディルス（Nematodirus）
属、クーペリア（Cooperia）属、回虫（Acaris）属、ブノストムム（Bunostomum
）属、腸結節虫（Oesophagostomum）属、カベルチア（Chabertia）属、鞭虫（Tr
ichuris）属、円虫（Strongylus）属、トリコネマ（Trichonema）属、ディクト
カウルス（Dictocaulus）属、毛頭虫（Capillaria）属、ヘテラキス（Heterakis
）属、トキソカラ（Toxocara）属、アスカリディア（Ascaridia）属、蟯虫（Oxy
uris）属、鉤虫（Ancylostoma）属、ウンシナリア（Uncinaria）属、イヌ小回虫
（Toxascaris）及びウマ回虫（Parascaris）である。これらのうちのある種類例
えばネマトディルス属、クーペリア属及び腸結節虫属は主として腸管を攻撃し、
別の種類例えば捻転胃虫属及びオステルタジア属はより広く胃内にみられ、更に
別の種類例えばディクトカウルス属は肺に見られる。更に別の寄生虫は体の他の
組織や器官例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ組織等に存在する。蠕虫病とし
て知られる寄生虫感染は貧血、栄養失調、虚弱、体重減少、腸管壁若しくは他の
組織や器官著しい損傷等を招き、治療せずに放置した場合には、感染した宿主の
死をもたらす。本発明のアベルメクチン化合物は、犬に於けるイヌ糸状虫（Diro
filaria）、げつ歯目動物に於けるネマトスピロィデス（Nematospiroedes）、シ
ファシア（Syphacia）、アスピクルリス（Aspicu1uris） 動物や鳥の節足動物性外部寄生虫例えばマグニ類、ダニ類、シラミ類、ノミ類、
クロバエ類、羊に於けるキンバエ（Lucilia sp.）、咬み型昆虫及び移動性双翅
類幼虫即ち牛に於けるヒフバエ（Hypoderma sp.）、馬に於けるウマバエ（Gastr
ophilus）、げつ歯目動物に於けるウサギヒフバエ（Cuterebra sp.）に対して予
想外に高い活性を持つ。 本発明の化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用である。ヒトの胃腸管
に寄生する普通の属としては、鉤虫属、アメリカ鉤虫（Necator）属、同中属、
ストロンギロイデス（Strongyloides）属、旋毛虫（Trichinella）属、毛頭虫属
、鞭虫属及び蟯虫（Enterobius）属がある。他の医学的に重要な寄生虫の属で血
液中又は他の胃腸管外組織や器官に於て見られるものとしては、フィラリア性蠕
虫例えばブケレリア（Wuchereria）属、ブルギア（Brugia）属、オンコセルカ（
Onchocerca）属及びロア糸状虫（Loa，Dracunculus）並びに腸内蠕虫ストロンギ
ロイデス属及び旋毛虫属の腸管外時期がある。本化合物はまた人に寄生する節足
動物、咬み型昆虫及び人を悩ませる他の双翅類病害虫に対しても有用である。 本発明の化合物はまた家庭内病害虫例えばゴキブリ即ちチャバネゴキブリ（B1
atella sp.）、イガ即ちティネラ種（Tineola sp.）、ヒメマルカツブシムシ即
ちアツタゲヌス種（Attagenus sp.）及びイエバエ即ちムスカドメスチカ（Musca
domestica）に対して有効である。 本発明の化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性病害虫例えばトリボリウム種（Tr
ibolium sp.）、ゴミムシダマシ（Tenebrio sp.）および農業植物の昆虫性病害
虫例えばクモダニ（Tetranychus sp.）、アリマキ（Acyrthiosiphon sp.）、移
動性直翅類例えばバッタや植物組織中に生息する昆虫の未成熟期のものに対して
も有用である。本発明の化合物は、農業上重要なことである土中の線虫や植物の
寄生虫例えばメロイドジネ種（Meloidogyne sp.）の制御のための線虫駆除薬と
して有用である。 これらの化合物は、哺乳動物に対して駆除剤として用いる場合には、単位投薬
形例えばカプセル、大型丸剤もしくは錠剤として又は液剤飲薬として投与するこ
とができる。飲薬は、通常、有効成分を沈殿防止剤例えばベントナイト及び湿潤
剤あるいは賦形剤等と共に水に溶解、懸濁もしくは分散させたものである。一般 に飲薬はまた消泡剤をも含む。飲薬処方は、一般に約 0.001〜５重量％の有効化
合物を含む。好ましい飲薬製剤は0.01〜0.1重量％の有効化合物を含有するもの
である。カプセル剤又は大型丸剤は有効成分を賦形剤例えばデンプン、タルク、
ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウムと混合したものを含む。 アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬形で投与することが望まれるならば
、所望量の有効化合物を含有するカプセル剤、大型丸剤もしくは錠剤が通常用い
られる。これらの投薬形は、有効成分を適当な微粉砕された賦形剤、充填剤、崩
壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、植物ゴム等と緊密且つ一様に混合して製造する。それらの単位投薬処方はそ
の総重量及び抗寄生虫成分含有率が治療される宿主動物の種類、感染の程度及び
種類並びに宿主の重量によって種々変わり得る。 有効化合物を動物の飼料を通じて投薬する場合は、それを飼料中に十分分散さ
せるか、トップドレッシングとして用いるか、でき上がった食物にペレット剤の
形で加えて用いるか、又は別途に与えるかする。この代わりに本発明の抗寄生虫
化合物は非経口的例えば反芻内、筋肉内、気管内又は皮下注射により投与するこ
とができるが、この場合は有効成分は液体媒体中に溶解又は分散される。非経口
的投与の場合、有効物質は許容される媒体好ましくは各種植物油例えば落花生油
、綿実油等と適当に混合される。他の非経口的媒体例えばソルケタール、グリセ
リンホリマールを用いた有機製剤及び水性非経口処方も用いられる。１種又は複
数種の有効アベルメクチン化合物が投与用非経口処方中に溶解又は懸濁される。
このような処方は一般に0.005〜５重量％の有効化合物を含む。 本発明の抗寄生虫剤はその主たる用途が蠕虫病の治療及び／又は予防であるが
、他の寄生虫例えば節足動物性寄生虫即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダニ類
及び他の咬み型昆虫によって引き起こされる家畜及び家禽の病気にも有用である
。又それらはヒトを含む他の動物に生じる寄生虫性の病気の治療にも有効である
。最良の結果を得るための最適使用量は、勿論用いられる個々の化合物、治療さ
れる動物の種類及び寄生虫感染又は侵襲の型と程度に依る。一般に良い結果は、
本発明の新規化合物を経口投与する場合で動物体重１kg 当り約 0.001〜10mg で
得られ、この総投薬量は一度又は比較的短かい期間例えば１〜５日内に分割して
与 えられる場合である。本発明の好適な化合物の場合動物に於ける前記寄生虫の優
れた制御は一回の投薬量が体重１kg 当り約0.025〜0.5mg の投与によって得られ
る。くり返し治療は再感染を治療するために必要なとき行なわれ寄生虫の種類及
び用いられる農業技術による。これらの物質を動物に投与する方法は家畜治療界
に於ては知られている。本明細書に記載した化合物が動物の飼料の一成分として
、又は飲料水中に溶解もしくは懸濁した状態で投与されるときには、１種又は複
数種の有効化合物が不活性媒体又は賦形剤中によく分散した組成物が与えられる
。不活性媒体とは本抗寄生虫剤と反応せず且つ動物に安全で投与できるものを意
味する。好ましくは、飼料投与の場合の媒体はその動物の飼料の一部であるか又
は一部になり得るものである。 好適な組成物としては、有効成分が比較的多量に含まれるプレミックス飼料又
は添加物であって、動物に直接与えるか、もしくは中間的に希釈ないし調合して
から添加するのに適していることが好ましい。このような組成物に適する代表的
な媒体又は賦形剤としては、例えば蒸留酒製造用乾燥穀物、コーンミール、シト
ラスミール、発酵残留物、すりつぶしたカキ殻、小麦ショート、糖密の可溶成分
、コーンコブミール、食用ビーンミルフィード、あらびき大豆、砕いた石灰石な
どがある。アベルメクチン有効化合物は、グラインディング（grinding）、スタ
ーリング（stirring）、ミリング（milling）もしくはタンブリング（tumbling
）のような撹拌混合手段により、媒体全体に十分分散される。約0.005〜2.0重量
％の有効化合物を含む組成物は、特にプレミックス飼料として好ましい。飼料添
加物は、動物に直接与えられるわけであるので、約 0.002〜0.3 重量％の有効化
合物を含む。 このような添加物は、動物の飼料に於て最終的に有効化合物の濃度が寄生虫病
の治療及び予防に望ましい濃度になるように動物の飼料に加えられる。望ましい
有効化合物濃度は前記に挙げた因子並びに用いられる個々のアベルメクチン誘導
体により種々異なるであろうが、所望の抗寄生虫効果を達するために、通常、飼
料中の濃度が0.00001〜0.002％の範囲で与えられる。 本発明の化合物を使用する場合、個々のアベルメクチン成分を製造してそのま
まの形で使用することができる。また一方、個々のアベルメクチン化合物を２種 類以上混合して用いることもできるし、本発明の化合物とは関係のない他の有効
化合物と混合して用いることもできる。 本発明の化合物はまた成育過程又は貯蔵中に農作物に損傷を与える農業上の病
害虫の駆除にも有用である。この化合物は、噴霧剤、散粉剤、乳剤等既知の手法
により、成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、そうした農業上の病害虫から保
護する。 本発明がより十分に理解されるように、以下に例を挙げる。それらは本発明を
限定すると解釈されるものではない。 以下の実施例に於て製造されるアベルメクチン誘導体は、一般には結晶質固体
としてではなく非晶質固体として分離される。従ってそれらは質量分析、核磁気
共鳴等の手段によって分析的に確認される。非晶質であるため、これらの化合物
ははっきりした融点によって確認されることはないが、用いられたクロマトグラ
フィー的及び分析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示す。実施例１ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1
b エーテル 50ml 中４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン
B1a/B1b（製造Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤの記載で得られる）500mg の溶液を活性化二酸
化マンガン 3.0ｇと室温で 18 時間攪拌した。次にこの反応混合液を酢酸エチル
で希釈しガラス漏斗により濾過して生成物を分離した。ＭｎＯ₂を塩化メチレン
でくり返し洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮して淡色ガラス状物質 381mg
を得、この物質は高性能液体クロマトグラフィーにより純度 95％であることが
示され質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより４″−デオキシ−４″−エピ
−メチルアミノ−５−オキソアベルメクチン B1a/B1bと確認された。実施例２ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン B1a/B1b ５−ケト
キシム 乾燥エタノール 15ml 中４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−５−オ
キソアベルメクチン B1a/B1b380mg、乾燥ピリジン 1.5ml 及びヒドロキシルアミ ン塩酸塩300mgの溶液を室温で2.5時間攪拌した。次いでエタノールを真空中室温
で除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して黄色ガラス状物質395mgを得た。2.5〜7
.5％のメタノールを含む塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して所望の生成物を含む画分140mgを得た。更に塩化メチレン−
メタノール−（９：１）溶媒混合液を用いて分取用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーにより精製して純粋な４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメ
クチン B1a/B1b５−ケトキシム 105mgを発砲体として得、質量分析及び¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルにより確認した。実施例３ アベルメクチンB1a/B1b５−ケトキシム 無水エタノール 5.0ml、ピリジン 0.5ml及びヒドロキシルアミン塩酸塩 104mg
中５−オキソ−アベルメクチンB1a/B1b131mgを含む溶液（J．Agric．Food Chem.
（1981年）第29巻、884〜886頁に記載）を室温で3.5時間攪拌した。この反応混
合液を真空中室温で濃縮して濃厚な油状物質を得た。これをエーテルに溶解し、
この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して無色の発砲体140
mg を得た。塩化メチレン−メタノール（92.5：7.5 比）溶媒混合液を用いて分
取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製してアベルメクチン B1a/B1b５−ケ
トキシム72.5mgを得、質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。実施例４ アベルメクチンB2a/B2b ５−ケトキシム ５−オキソ−アベルメクチン B2a/B2b（J．Agric．Food Chem．（1981 年）第
29 巻、884〜886 頁に記載）を実施例３で詳細に記載した操作により反応させて
アベルメクチン B2a/B2b ５−ケトキシムを得、質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲスペク
トルにより確認した。実施例５ ２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b ５−ケトキシム ２２，２３−ジヒドロ−５−オキソ−アベルメクチン B1a/B1b（Anal.Chem.（
1987年）第59巻、266〜270頁に記載）130mgを含む溶液をヒドロキシルアミ ン塩酸塩 105mg及びピリジン 0.5ml と乾燥エタノール５ml中で実施例３で詳細
に記載した通り反応させて２２，２３−ジヒドロアベルメクチン B1a/B1b ５−
ケトキシムを得、質量分析及びＮＭＲスペクトルにより確認した。実施例６ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−オキソアベルメクチンB1a/
B1b 無水ジメチルホルムアミド 3.5ml中４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオ
キシアベルメクチン B1a/B1b（製造Ｇで得られる）100mg の溶液をピリジニウム
ジクロメート82mgと室温で45分間攪拌した。この反応液を水とエーテルで処理し
、洗浄したエーテル相を真空中で濃縮して無色のガラス状物質 98mg を得、質量
分析及びＮＭＲスペクトルにより４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ
−５−オキソアベルメクチンB1a/B1bと確認した。実施例７ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bケトキシ
ム エタノール3.6ml中粗４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−オ
キソアベルメクチン B1a/B1b、98mg、ヒドロキシルアミン塩酸塩 75mg 及びピリ
ジン0.36mlの溶液を室温で75分間攪拌した。次いでこの反応混合液を真空中で濃
縮して固形の残留物を得た。これを水及び酢酸エチルで処理し、有機相を乾燥し
、真空中で濃縮して固形残留物96mgを得た。ウオーターズマグナム20カラム及び
75％のアセトニトリル−メタノール−３：２の混合液と 25％の水による分取用
逆相高性能液体クロマトグラフィーで精製して４″−エピ−アセチルアミノ−４
″−デオキシアベルメクチン B1a/B1b ５−ケトキシム 46mg を得、質量分析及
びＮＭＲスペクトルにより確認した。実施例８ ２２，２３−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチン B1a/B1b ４″−セミカルバ
ゾン エーテル50ml中２２，２３−ジヒドロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b
セミカルバゾン（製造Ｈ，Ｉ及びＪの記載で得られる）500mg の溶液を活性化二 酸化マンガン 3.0ｇと室温で 18 時間攪拌した。次いでこの反応混合液を酢酸エ
チルで希釈しガラス漏斗により濾過して生成物を分離した。ＭｎＯ₂を塩化メチ
レンでくり返し洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮して淡色のガラス状物質
を得、質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより２２，２３−ジヒドロ−５−
オキソアベルメクチンB1a/B1b ４″−セミカルバゾンと確認された。実施例９ ２２，２３−ジヒドロアベルメクチン B1a/B1b ４″−セミカルバゾン−５−ケ
トキシム 無水エタノール5.0ml、ピリジン 0.5ml及びヒドロキシルアミン塩酸塩 105mg
中２２，２３−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチン B1a/B1b ４″−セミカル
バゾン（実施例８で得た）130mg を含む溶液を室温で3.5時間攪拌した。この反
応混合液を真空中室温で濃縮して濃厚油状物質を得た。これをエーテルに溶解し
、この溶液を水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して軽質発砲体を得た
。分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製して２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチン B1a/B1b ４″−セミカルバゾン−５−ケトキシムを得、質量分析及
び¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。実施例１０ ５−オキソアベルメクチンB1a/B1b ４″−アセチルヒドラゾン エーテル 50ml 中アベルメクチン B1a/B1b４″−アセチルヒドラゾン（製造Ｋ
及びＬの記載で得られる）500mg の溶液を活性化二酸化マンガン 3.0ｇと室温で
18 時間攪拌した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、ガラス漏斗により濾
過して生成物を分離した。ＭｎＯ₂を塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾液を
合わせ真空中で濃縮して淡色のガラス状物質を得、質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲに
より５−オキソアベルメクチン B1a/B1b ４″−アセチルヒドラゾンと確認され
た。実施例１１ アベルメクチンB1a/B1b ４″−アセチルヒドラゾン−５−ケトキシム 無水エタノール5.0ml、ピリジン0.5ml 及びヒドロキシルアミン塩酸塩 105mg
中５−オキソアベルメクチンB1a/B1b ４″−アセチルヒドラゾン（実施例10で 得た）130mg を含む溶液を室温で3.5時間攪拌した。反応混合液を真空中室温で
濃縮して濃厚油状物質を得た。残留物をエーテルに溶解し、この溶液を水洗し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥し真空中で濃縮して軽質発砲体を得た。分取用シリカゲル層ク
ロマトグラフィーで精製してアベルメクチン B1a/B1b ４″−アセチルヒドラゾ
ン−５−ケトキシムを得、質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した
。製造Ａ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチン B1a/B1b 無水ジメチルホルムアミド400ml中アベルメクチンB1a/B1b（高真空中Ｐ₂Ｏ₅に
より乾燥して恒量にした）50ｇ、イミダゾール24ｇ及びtert−ブチルジメチルシ
リルクロリド24ｇの溶液を室温で50分間攪拌した。この反応混合液を氷冷水1.5l
に注ぎ入れ水相をエーテル200mlで４回抽出した。有機相を水、塩化ナトリウム
水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白色発砲体
を得た。粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル−90：10〜70：30 の溶媒系を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチン B1a/B1b 46.5ｇを非晶質発砲体として得、¹Ｈ−ＮＭＲ
及び質量スペクトルにより確認した。製造Ｂ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌した乾燥塩化メチレン230ml中塩化オキサリル9.1mlを含む溶液に
乾燥ジメチルスルホキシド 15ml を加え１５分の間に乾燥塩化メチレン 120mlに
溶解した。次いで乾燥塩化メチレン 230mlに溶解した５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチン B1a/B1b 46.5ｇの溶液を温度を−60℃に維持しながら1
5分間で加えた。この反応混合液をこの温度で30分間攪拌しこの時に乾燥トリエ
チルアミン 65ml を加えた。この混合液を−60℃で更に５分間攪拌し、冷却浴を
取り除き、この反応混合液を室温に戻しておいた。水を加えた後反応生成物を塩
化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥、真空中で濃縮して黄色発砲体45.5
ｇを得た。これを質量分析及びＮＭＲスペクトルにより５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−４″−オキソアベルメクチン B1a/B1b と同定し、精製せずに次の
化学反応に使用した。 製造Ｃ ５−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ
−アベルメクチンB1a/B1b ＭｅＯＨ300ml 中氷酢酸 26ml の溶液をメチルアミンガスと０℃で溶液がｐＨ
9.0に達するまで処理した。これにメタノール200ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４″−オキソアベルメクチン B1a/B1b 44.5ｇを含む溶液を加え、反
応混合液を室温で１時間撹拌し、この時、ＭｅＯＨ75ml 中ナトリウムシアノボ
ロヒドリド 3.5ｇの溶液を 10 分間滴下した。50 分後この反応混合液を冷却Ｎ
ａ₂ＣＯ₃水溶液 1.5lに注ぎ入れ、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を水洗
、乾燥し、真空中で濃縮して黄色発砲体 44.8ｇを得た。この点に於て粗生成物
の薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン−酢酸エチル 85：15）
はいくつかのスポットを示した。次に塩化メチレン−酢酸エチル溶媒混合液を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると４″−エピ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリルアベルメクチン B1a/B1b 4.7ｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシ−４″−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1b1.2
ｇ及び５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ−メチ
ルアミノアベルメクチンB1a/B1b 14ｇを軽質発砲体として得、質量分析及び¹Ｈ
−，¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。製造Ｄ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1b メタノール 200ml 中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−
４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン B1a/B1b 14ｇの溶液及びメタノール5
00ml 中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物７ｇの溶液を混合し、室温で 45 分間
攪拌し、次いで希Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液に注ぎ入れた。この生成物を酢酸エチルで抽
出し、水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し真空中で濃縮し、塩化メチレン−メタノール
95：５溶媒混合液を用いて分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン B1a/B1b 6.7ｇを
得、ＮＭＲ及び質量分析により同定した。 製造Ｅ ４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−ア
ベルメクチンB1a/B1b 還元アミノ化のためナトリウムシアノボロヒドリド12mgをメタノール３ml 中
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベルメクチン B1a/B1b（製
造Ｂで得た）200mg と酢酸アンモニウム160mg の溶液に添加し、反応混合液を室
温で１時間攪拌した。次いでＮａ₂ＣＯ₃水溶液に注ぎ入れ、有機生成物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、真空中で濃縮して黄色油状物質 210mgを
得た。98：２の塩化メチレン：メタノールを用いて分取用シリカゲル層クロマト
グラフィー処理すると４″−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″
−デオキシアベルメクチン B1a/B1b 26mg及び４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b 100mgを軽質
発砲体として得、質量分析及び¹Ｈ，¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。製造Ｆ ４″−エピ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b １％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含むメタノール10ml 中４″−エピ
−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチン
B1a/B1b（製造Ｅで得た）100mg の溶液を室温で 30 分間保持した後、ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液に注ぎ入れた。この生成物を酢酸エチルで抽出して分離し、薄黄色発
砲体 55mg として分取用シリカゲル層クロマトグラフィー処理後純粋な形で得、
質量分析及びＮＭＲスペクトルにより４″−エピ−アミノ−４″−デオキシアベ
ルメクチンB1a/B1bと確認した。製造Ｇ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b 塩化メチレン 0.5ml 中４″−エピ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB
1a/B1b 50mg の溶液を酢酸無水物 0.007ml で室温に於て１時間処理した。次い
でこの反応混合液を酢酸エチルで希釈し、希ＮａＨＣＯ₃溶液と水で洗浄し、乾
燥し、真空中で濃縮して白色発砲体を得、質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル により４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bと
確認した。製造Ｈ ２２，２３−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌した塩化メチレン2.5ml 中塩化オキサリル 97μｌの溶液に塩化
メチレン1.0ml 中ジメチルスルホキシド 160μｌの溶液を注射器から３分間滴下
した。次いで塩化メチレン3.0ml中２２，２３−ジヒドロ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1b 500mgの溶液を注射器により５分間
で加えた。反応混合液を−60℃で 30 分間撹拌し、その時にトリエチルアミン0.
71ml を滴下した。更に−60℃で５分後、冷却浴を取り除き、反応混合液を室温
に戻した。水に加え、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮すると
、黄色発砲体520mgを得、塩化メチレン−酢酸エチル−９：１溶媒混合液を用い
て分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製すると、純粋な２２，２３−ジ
ヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン
B1a/B1b470mg を得、質量分析及び 300mHz¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認し
た。製造Ｉ ２２，２３−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンB1a/B1b セミカルバゾン ２２，２３−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
アベルメクチン B1a/B1b（50mg）、セミカルバジド塩酸塩（14.3mg）及び酢酸ナ
トリウム(15mg)を含むＭｅＯＨ 3.0ml の溶液を室温で２時間攪拌した。次いで
水４ml を加え、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮して粗生成
物 58mg を得た。塩化メチレン−メタノール−95:５溶媒混合液を用いて分取用
シリカゲル層クロマトグラフィーで精製すると純粋な２２，２３−ジヒドロ−４
″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン B1a/B1bセ
ミカルバゾン37mgを得、質量分析及び¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。 製造Ｊ ２２，２３−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン １％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含むＭｅＯＨ3.5ml 中２２，２３−
ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチ
ンB1a/B1b セミカルバゾン 35mg の溶液を室温で60分間維持した。ＮａＨＣＯ₃
水溶液を加え、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物
23mg を得た。塩化メチレン−メタノール−94:６溶媒混合液を用いて分取用シリ
カゲル層クロマトグラフィーにより精製すると純粋な２２，２３−ジヒドロ−４
″−オキソ−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン5.2mgを得、質量分析及び¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。製造Ｋ ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b ５−Ｏ−tert−ブチル−ジメチルシリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1
b（製造Ｂにより得た）5.50ｇ（5.40 ミリモル）及びメタノール性 1.0％ｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物 120ml（6.2 ミリモル）の冷却（０〜５℃）溶液を 5
0 分間攪拌した後、水性重炭酸ナトリウムに注ぎ入れた。この生成物を塩化メチ
レンで抽出した。この塩化メチレン溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で蒸発させて４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4.5ｇを得、核磁気
共鳴、質量分析［871（Ｍ＋Ｈ）⁺］及び高速液体クロマトグラフィー分析により
確認した。製造Ｌ ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bアセトヒドラゾン メタノール 1.2μｌ中４″−オキソアベルメクチン B1a/B1b 200mg、アセトヒ
ドラジド34mg、氷酢酸24μｌ及びピリジン100μｌの溶液を室温23℃で19時間攪
拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、水性重炭酸ナ
トリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を塩
化メチレン中 1.0〜3.0％メタノールを用いてシリカゲルカラムによりクロマト
グラフィー処理して４″−オキソアベルメクチン B1a/B1b アセトヒドラゾン101
mg を得、核磁気共鳴、質量分析及び高速液体クロマトグラフィー分析により 確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１） 式： ［式中、２２、２３位のＡは単結合を表わし、かつＲ₁は水素又はヒドロキシ又
   はケトンであるか、又はＡは二重結合を表わし、かつＲ１は存在せず； Ｒ₂はα−分枝鎖Ｃ₃〜Ｃ₈アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₈シ
   クロアルキルＣ₁〜Ｃ₃アルキル基又はチエニル基であり； Ｒ₃は （Ｒ₄は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ヒドロキシ、アミノ、
   Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
   ミノ、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アルキルシリルオキシ
   であるか、又はＲ₄は二重結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ケトン
   、セミカルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
   セミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級
   アルキルベンゾイルーヒドラゾンでありＲ₅は各々独立してヒドロキシ又はメト
   キシである）である。］ を有する化合物。 （２） 式： ［式中、２２、２３位のＡは単結合を表わし、かつＲ₁は水素又はヒドロキシ又 はケトンであるか、又はＡは二重結合を表わし、かつＲ₁は存在せず； Ｒ₂はα−分枝鎖Ｃ₃〜Ｃ₈アルキル基であり； Ｒ₃は（Ｒ₄は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ヒドロキシ、アミノ、
   Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
   ミノ、Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アルキルシリルオキシ
   であるか、又はＲ₄は二重結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ケトン
   、セミカルバゾン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
   セミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、ベンゾイルヒドラゾン又は低級
   アルキルベンゾイルヒドラゾンである）である。］ を有する請求項１記載の化合物。 （３） ２２、２３位のＡが単結合を表わし、かつＲ₁が水素又はヒドロキシで
   あるか、又はＡが二重結合を表わし、かつＲ₁が存在せず； Ｒ₂がイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル基であり；そして Ｒ₃が （Ｒ₄は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、ヒドロキシ、アミノ、
   Ｎ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカ
   ノイルアミノである）である 請求項２記載の化合物。 （４） ２２、２３位のＡが単結合を表わし、かつＲ₁が水素又はヒドロキシで
   あるか、又はＡが二重結合を表わし、かつＲ₁が存在せず； Ｒ₂がィソプロピル、ｓｅｃ−ブチル基であり；そして Ｒ₃が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ
   である 請求項３記載の化合物。 （５） アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ５−ケトキシムである請求項１記載の
   化合物。 （６） ２２、２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ５−ケトキシ
   ムである請求項１記載の化合物。 （７） ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−アベルメクチンＢｌａ／
   Ｂｌｂ ５−ケトキシムである請求項１記載の化合物。 （８） ４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルアミノ−アベルメクチンＢｌａ
   ／Ｂｌｂ ５−ケトキシムである請求項１記載の化合物。 （９） ４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ５−ケトキシムである請
   求項１記載の化合物。 （10） ４″−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ５−ケ
   トキシムである請求項１記載の化合物。 （11） ２２、２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ−４″−セミカル バゾン５−ケトキシムである請求項１記載の化合物。 （12） ４′−デオキシ−４′−エピ−メチルアミノ−アベルメクチンＢｌａ／
   Ｂｌｂモノサッカライド ５−ケトキシムである請求項１記載の化合物。 （13） 対応スル５−ヒドロキシ化合物を緩和な酸化剤で処理した後、ヒドロキ
   シルアミンの塩で処理することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。