JPH08506352A

JPH08506352A - 抗寄生虫剤

Info

Publication number: JPH08506352A
Application number: JP7501339A
Authority: JP
Inventors: ウォルシェ，ナイジェル・デレク・アーサー
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1993-06-12
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 1996-07-09
Anticipated expiration: 2014-05-24
Also published as: GB9312154D0; EP0702688A1; FI955936A0; NZ268582A; WO1994029328A1; AU7184694A; US5733887A; JP2894838B2; FI955936A; AU683906B2; CA2163447A1

Abstract

(57)【要約】式（I）中、3-4位および4-5位の間の破線は任意の結合を表し、そして（i）3-4位の任意の結合が存在し、4-5位の任意の結合が不存在であり、R⁷は存在せず、R⁶はハロゲン原子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR¹⁵R¹⁶で表されるチオウレイド基であってその際、R¹⁵およひR¹⁶は独立してH、C₁-C₈アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基であるもの、アジド基またはC₁-C₈アルキルカルボニル-チオ基であり、または（ii）4-5位の任意の結合が存在し、3-4位の任意の結合が不存在であり、R⁶は存在せず、R⁷はメルカプト、C₁-C₈アルキルチオ、オキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノまたはC₁-C₈アルキルカルボニルチオ基であるか；またR⁷が存在せず、R⁶はCNであるかのいずれかであり、但しR⁶がα-フルオロであり、R²はCH(CH₃)₂,CH(CH₃)C₂H₅.C(CH₃)=CHCH₃,C(CH₃)=CHC₂H₅およびC(CH₃):CHCH(CH₃)₂である化合物を除く）で表される抗寄生虫性化合物。

Description

【発明の詳細な説明】抗寄生虫剤本発明は、新規抗寄生虫剤に関し、これらを製造するためのミルベマイシンおよびアベルメクチンならびにその組成物に関する。アベルメクチンは、これまでにC-076化合物として言及されている広域スペクトル抗寄生虫剤の一群である。これらは、無機塩および炭素ならびに窒素の同化源を含む水性栄養培地において、好気性条件下に微生物ストレプトマイセスアベルミティリス（Streptomyces avermitilis）の菌株を発酵させることにより作られる。C-076複合体を構成する８個の別々の成分の単離および化学的構造は、英国特許第1573955号明細書に記載されている。 C-076複合体は、C-076 A1a，A1b，A2a，A2b，B1a，B1b，B2aおよびB2bとして記載されている、８個の異なったしかし非常に類似している化合物からなる。化合物の“a”系列は25-置換基が（S）-sec-ブチルである天然アベルメクチンに関するものであり、“b”系列は25-置換基がイソプロピルであるものである。記号 “A”および“B”はそれぞれ５-置換基がメトキシまたはヒドロキシであるアベルメクチンに関し、数字“１”は二重結合が22-23位に存在するアベルメクチンに関し、数字“２”は22-23位に二重結合が無く22位が水素原子であり、23位がヒドロキシであるアベルメクチンに関する。我々のヨーロッパ特許出願第0214731号，同第0284176号，同第0317148号，同第0308145号，同第0340832号，同第0335541号および同第0350187号には、英国特許第1573955号明細書に開示されている最初のアベルメクチン化合物に見られるイソプロピルまたは（S）-sec-ブチル基以外の基を25位に有ずるアベルメクチンに関する化合物の調製が記載されている。このような化合物は、有機酸またはその誘導体の存在下にストレプトマイセスアベルミティリスの菌株を発酵させることにより作られうる。このようなアベルメクチンの製造は、ジャーナルオブアンチバイオテックス（Journal of Antibiotics）（1991），44，No．3，p．35 7-365に記載されている。ミルベマイシンは13位に接続する糖残基を欠いたアベルメクチンとは異なった関連するマクロライドの別の一群を形成する。このような化合物の例は、英国特許第1390336号およびヨーロッパ特許公開第170006号，第254583号，第334484号ならびに第410615号に記載されている。これらの発酵産物に加えて多数の刊行物がこれらの発酵産物から半合成的に誘導化され、その多くは有用な抗寄生虫活性を有する事を記載している。この化学の幾つかは、マクロライドアンチバイオティックス（Macrolide Antibiotics），オムラエス．（Omura S.）編、アカデミックプレス、ニューヨーク（1984）およびデービス，エッチ．ジィ．（Da vies，H.G.），グリーン，アール．エッチ．（Green，R.H.），ナチュラルプロダクトリポーツ（1986），3，87-121およびケミカルソサイアティレビュー（Chem．Soc．Rev.），1991，20，271-339に記載されている。ヨーロッパ特許出願第340849号には、4a，５または4"位の少なくとも一つにフッ素残基を有し、それがヒドロキシ基またはヒドロキシから誘導された置換基の交換に由来するフルオロアベルメクチンおよびフルオロミルベマイシン化合物を開示している。５-フルオロ化合物の合成について、該ヨーロッパ特許出願に開示された化学は、５-α-フルオロ化合物だけが形成され、５-β-ジアステレオマーは形成されない。公知アベルメクチンおよびアベルメクチン誘導体から合成される特定化合物が予期せぬほど都合のよい生物学的活性を有することを見いだした。本発明によれば、次式（I）：（式中、22-23位の破線は任意の結合を表し、この結合が存在しそしてR¹およびR⁴が不存在であるかまたはこの結合が存在せずR¹およびR⁴は独立してH、OR⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイル、場合により置換されてもよいカルバモイル、場合により置換されてもよいメチレン、オキソまたは場合により０-置換されてもよいオキシイミノである）であるかのいずれかであり； R²は：（a） α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈シクロアルキル）アルキル基（その際、アルキル基はα-枝分かれC₂-C₅アルキル基である）；C₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であって、これらのいずれもが場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよく；または３-６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、場合により一つ以上の C₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または（b）式-CH₂R⁹（式中、R⁹はH，C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであって、各アルキルまたはアルコキシ基は炭素原子１-６個を含み、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよい）で表される基；またはC₂-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であって、そのうちのいずれもが場合によりメチレンまたは一つ以上の C₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよい基；または３-６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または式SR¹⁰（式中、R¹⁰はC₁-C₈アルキル、 C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換されたフェニルであって、その際置換基はC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲンである）で表される基；または３-６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または（c）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基によりまたはオキシラン環を形成する二つの隣接する炭素原子における一個の酸素原子により置換された C₁-C₆アルキル基であるか、またはR²はC₁-C₆アルコキシカルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²における前記置換基は末端炭素原子およびR² の末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（d） =CH₂または次式：（式中、R¹¹およびR¹²は両方ともHであるか；R¹¹はHでありそしてR¹²はC₁-C₈ アルキルであるか；またはR¹¹およびR¹²の一つはHであり他の一つはフェニル、ヘテロアリール、C₂-C₆アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはへテロアリールであり、その際前記置換基はフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁ -C₄アルコキシ、C₁-C₄アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂-C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ-（C₁ -C₄アルキル）アミノであり；そしてXは直接結合または直鎖または枝分かれ鎖でもよい炭素原子２-６個のアルキレン基である）で表される基であり；または（e）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシおよびC₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよいフェニル基であり；または（f） R²は次式（II）：（式中、YはO，Ｓまたは-CH₂-であり、a，b，cおよびdは各々独立して０，１，または２であり、a，b，cおよびdの合計は５を越えない）で表される基であり、 R³は、H、OR⁸でありその際R⁸は前記定義のようであり、またはR³はハロゲン原子であり；nは０，１，または２であり； R⁵は、単結合により接続されそしてH、OR⁸（その際、R⁸は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ低級アルカノイルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、-S(O)mR¹³（その際mは０，１，または２である）または-SCOR¹ ³ でありその際R¹³はHまたは場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であり；またはR⁵は二重結合により接続されそしてオキソであり、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ基であり；またはR⁵はOHまたはR¹⁴を表し、その両方は単結合により接続され、R¹⁴は場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルまたはアリール基であり、３-４位および４-５位の間の破線は任意の結合を表し、そして（i）３-４位の任意の結合が存在し、４-５位の任意の結合が不存在であり、R⁷ は存在せず、R⁶はハロゲン原子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR¹⁵R¹⁶ で表されるチオウレイド基（その際、R¹⁵およびR¹⁶は独立してH、C₁=C₈ アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基である）、アジド基またはC₁-C₈アルキルカルボニル-チオ基であるか、または（ii）４-５位の任意の結合が存在し、３-４位の任意の結合が不存在であり、 R⁶は存在せず、R⁷はメルカプト、C₁-C₈アルキルチオ、オキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノまたはC₁-C₈アルキルカルボニルチオ基であるか；またはR⁷が存在せず、R⁶はCNであるかのいずれかであり、但しR⁶がα-フルオロであり、R²はCH(CH₃)₂，CH(CH₃)C₂H₅．C(CH₃)=CHCH₃，C(CH₃)=CHC₂H₅およびC(CH₃) =CHCH(CH₃)₂である化合物を除く）で表される化合物を提供するものである。オキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ基は、 C₁-C₈アルキル、アルケニル、アルキニル、トリアルキルシリルおよびアルアルキル基であってハロゲン、カルボキシおよび／または他の基によりそれ自身置換されてもよいものを含む様々な置換基により置換されうる。メチレン基は、C₁-C₈ アルキル基、シアノまたはアリール基により置換されうる。特に必要としない限り、３個以上の炭素原子を有する全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、直鎖または枝分かれ鎖でよく、ハロゲン原子は F，Cl，BrまたはIでよい。用語“アリール”は、少なくとも一つのC₁-C₆アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₆アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはCF₃基で置換されてもよいフェニル基を含む。本発明において、用語“低級アルキル”とは、炭素原子１-６個のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ぺンチル、ヘキシルなどであって直鎖または枝分かれ鎖のいずれかを含む。用語“低級アルコキシ”とは、炭素原子１-８個のアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ぺントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどであって直鎖または枝分かれ鎖のいずれかであり、および鎖におけるいずれの位置で連結したものも含む。用語“低級アルカノイル”とは、炭素原子１-６個のアルカノイル基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ぺンタノイル、ヘキサノイルなどを含む。上述の構造式は立体化学を限定せずに示されてる。しかしながら、このようなな化合物を調製するために使用される合成手段の間に、このような手段の生成物を立体異性体の混合物とずることができる。特に、３，4'，4''，５，13，22および23位の立体異性体は、それぞれ、分子の一般的平面の上または下であるこのような基を表すα-またはβ-のいずれかに配向されうる。このような場合の各々において、α-またはβ-配座のいずれも本発明の範囲内に含まれることを意図するものである。ただし既に記載（ヨーロッパ特許第A-340849号）した５-α-フルオロ化合物を除く。本発明による化合物はR⁵がOHであり、22-23の任意の結合が存在または不存在であり、R⁴はHであり、R¹はH，OHまたはO（C₁-C₄アルキル）であり、R³はHである化合物を含む。R²は枝分かれ鎖アルキルまたはシクロアルキルであってよい。 R⁶がβ-ハロゲン、特にβ-フルオロである化合物が好ましい。本発明の範囲の化合物は安全でそして猫および犬の蚤および他の重要な節足動物の寄生虫に対し予想外の強力な全身活性を有する。個々の化合物は以下の実施例で確認される。アベルメクチンおよびミルベマイシン誘導体の様々な変形は、求核種によってジアゾ化合物（Ia，R⁶=N₂，３，４任意の結合が存在）を処理することにより入手可能である。（式中、nおよびR¹-R⁵は前記定義のものである。）で表される化合物を、一般に不活性溶媒たとえばジエチルエーテルまたはトルエン中にて適当な求核性試薬で処理することにより、ジアゾ基を求核性基で置換する。求核性試薬は酸性化合物、たとえばSHまたは-S（C₁-C₈アルキル）置換基を有する式（I）の化合物を得るための硫化水素またはメルカプタン、アルキルカルボニルチオ置換基を得るためのチオールカルボン酸またはアジド置換基を得るためのヒドラゾン酸、またはイソチオシアネート置換基を得るためのチオシアン酸またはフルオロもしくはクロロ置換基を得るためのHFまたはHClでありえる。求核性基の種類に応じて、置換基は３-および５-位のいずれかまたは両方で生じえる。硫化水素またはメルカプタンは主に３-メルカプトまたは３-アルキルチオ化合物を与え、HCl，HFおよびHNCSは主に５-クロロ、５-フルオロ、または５-イソチオシアネート化合物を与え、アルキルカルボニルチオ酸は３-および５-アルキルカルボニルチオ化合物の混合物を与える。５-イソチオシアネート化合物は、アンモニアまたは適当なアミンと反応させることにより相当するチオウレイド化合物へ転化されうる。求核性基によるジアゾ基の置換の結果、一般に３-または５-α-およびβ異性体の混合物が得られ、これらは常法により、たとえばクロマトグラフィーにより分離されうる。この方法は、公知方法により得られることができないアベルメクチン誘導体の立体異性体の調製を可能にする。たとえば、本発明方法はアベルメクチンの５-β-クロロおよびβ-フルオロ誘導体の調製を可能にするが、一方これまで公知の方法によるクロロまたはフルオロによるアベルメクチン誘導体の５-ヒドロキシ基の置換は５-α-誘導体を作るだけである。式（Ia）で表されるジアゾ化合物を、極性溶媒たとえばアセトニトリル中でシアン化第一銅で処理すると、式（I）中二重結合が４位と５位の間に存在しそしてシアニド基が５位に存在する化合物が得られる。式（Ia）で表されるジアゾ化合物はまた相当する５-ケトアベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体から調製ずることもでき、後者は公知の５-ヒドロキシアべルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を二酸化マンガンで酸化することにより公知の方法で調製されうる。５-ケト化合物をヒドラジンと反応させることにより、たとえばヒドラジン塩酸塩および酢酸を用いてジクロロメタン溶媒中で低い温度にて処理することにより５-ヒドラゾノ誘導体を得、次いでこれを低い温度にて二酸化マンガンで酸化して所望の５-ジアゾ誘導体を得ることができる。反応工程を以下に模式的に示す：予期せぬことに、５-ジアゾアベルメクチンおよびミルベマイシン誘導体は純粋な状態で安定であり、雰囲気温度で長期間にわたり貯蔵可能であり；また、これらは上述の方法で高収率で容易に調製されうることが見出された。これらの結果は驚くべきことである。なぜなら、二重結合とコンジュゲートした環状ジアゾアルカンは非常に不安定であると文献に記載されているからである。これまで、この官能基が天然物に導入されたことはなかった。式（Ia）で表されるジアゾ化合物は、ヒドラジンとの反応および続く酸化の間に使用される試薬によりなんらの影響を受けない置換基R¹-R⁵を有する５-ケト化合物から上述のように調製されうる。酸化の間に影響を受けそうな置換基はいずれも保護され、そして続いて公知方法で脱保護化される。置換基R¹-R⁵ケト基を有する化合物は、ヒドラジンがこれらのケト基とも反応するであろうから、一般に出発物質として使用することはできない。置換基R¹-R⁵ケト基を有する式（I）で表される化合物は、式（Ia）で表されるジアゾ化合物を式（I）で表される化合物へ転化した後にこれらの置換基における適当なヒドロキシ基を酸化することにより一般に調製されうる。上述の合成のための出発物質として使用される５-ヒドロキシアベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体は、公知物質であるかまたは当該技術で公知の合成工程により公知物質から作られうるかのいずれかである。ジアゾ化合物をさらに別の式（I）で表される化合物へ転化した後にR¹-R⁵基を修飾するための付加的合成工程を行ってもよい。これらの合成工程は、必要なら保護基を用いて、分子の4'，4''，13，22，23および25位における逐次反応を必要とするかもしれないし、これらの反応が実施される正しい順序は変わるかもしれない。これらの転化に必要な工程は、上述した先行技術文献に記載されている。本発明化合物は、外部寄生虫が原因の様々な症状、特に線虫として記載されている一群の寄生性蠕虫により最も頻繁に起こされそして豚、羊、馬および牛に深刻な経済的損失を起こしならびに家畜および家禽類を襲う蠕虫により起こされる様々な症状の治療に有効である。化合物はまた様々な種類の動物に影響を与える他の線虫、たとえば、犬におけるジロフィラリア（Dirofilaria）、家畜類、猫や犬などのペット用動物またヒトにも感染する様々な寄生虫たとえば胃腸の寄生虫たとえばアンシロストマ（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アスカリス（Ascaris）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、トリキネーラ（Trichine lla）、カピラリア（Capillaria）、トキソカラ（Toxocara）、トサスカリス（T oxascaris）、トリクリス（Trichuris）、エンテロビウス（Enterobius）および血液または他の組織および器官に見出される寄生虫たとえばフィラリア蠕虫およびストロンギロイデス、トキソカラおよびトリキネーラの腸管外段階に対しても効果的である。化合物はまた、ヒト、動物および鳥の特定の節足動物寄生虫、たとえばマダニ（tick）、ダニ（mite）、シラミ、ノミ、ハエ、噛む昆虫および牛や馬に影響を与える移動性双翅目幼虫を含む外部寄生虫による感染症の処置にも有効である。化合物はまた家屋に住む害虫たとえばゴキブリ、イガ、ヒメマルカツオブシムシ、イエバエに対し有用な殺虫剤であり、ならびに貯蔵穀物および園芸植物の節足動物害虫たとえばハダニ、アブラムシ、青虫に対しおよび移動性直翅目昆虫たとえばイナゴに対して有用である。我々は、本発明の範囲内の化合物が安全でそしてハエおよび猫や犬の他の重要な節足動物害虫に対して予想外に強力な全身作用があることを見出した。式（I）で表される化合物は意図する特別の用途に対しおよび治療される宿主動物の特定の種類ならびに関係する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与される。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または筋肉内注射のいずれかにより投与されるか、またはこれに代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、かみ砕き錠剤または液状水剤の形で経口投与されてもよく、または局所製剤またはインプラント剤として投与されてもよい。局所投与に対しては、浸漬液、スプレー、粉末、ダスト、注ぎかけ剤（pour-on）、スポット剤（spot-on）、噴射剤（je ttingfluid）、シャンプー、首輪、下げ札または皮帯を使用することができる。このような製剤は標準的な獣医学的ブラクティスにしたがって常法により調製される。すなわち、カプセル剤、丸剤または錠剤は、有効成分を適当に微粉砕した希釈剤またはキャリヤーと混合し、さらに崩壊剤および／または結合剤たとえばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを含むことにより調製されうる。水剤は有効成分を分散剤または湿潤剤とともに水溶液に分散させることにより調製され、注射用製剤は滅菌溶液またはエマルジョンの形で調製される。注ぎかけ剤またはスポット製剤は有効成分を許容可能な液状キャリヤービヒクルたとえばブチルジゴール、液状パラフィンまたは非揮発性エステル中にて揮発性成分たとえばイソプロパノールを添加するかまたは添加せずに溶解することにより調製される。これに代わり、注ぎかけ剤、スポット剤、またはスプレー剤は、動物の表面に有効成分の残りが残るようにカプセル封入により調製されてもよい。これらの製剤は治療されるべき宿主動物の種類、感染の程度および型ならびに宿主の体重に従って活性化合物の重量に関し変化するであろう。化合物は、特に予防のために、公知方法で連続的に投与されるであろう。一般的には経口、腸管外注ぎかけ投与に対しては、1-5日の期間で一回投与または分割投与として体重1kg あたり約0.001-10mgの投与が満足するであろうが、しかしながらもちろんこれより低いかまたは高い投与量範囲が指示される場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。これに代わり、化合物は動物飼料とともに投与されてもよく、この目的に対しては、濃厚飼料添加剤またはプレミックスが通常の動物飼料とともに混合するために調製されうる。殺虫剤として使用するためおよび農業害虫を処理するために、化合物は、標準的農業プラクティスにしたがって、スプレー、ダスト、注ぎかけ剤、エマルジョン等として使用される。ヒトに使用する場合、化合物は通常の医療プラクティスにしたがって、薬剤上許容されうる製剤として投与される。本発明の化合物の調製を以下の実施例により説明するが、実施例中“tlc”は薄相クロマトグラフィーを意味するものである。実施例１５-ケト-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（R¹=0H，R²＝シクロヘキシル、 R³＝H，R⁴＝H，R⁵＝0H，n=2） 25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（10g）（ヨーロッパ特許第214731号に従って得られる）をエーテル（450ml）およびテトラヒドロフラン（50ml）の混合物に懸濁した。活性化二酸化マンガン（25g）を４時間かけて少しずつ滴下し、その間混合物を室温で攪拌した。48時間後、tlcが反応が完了したことを示すまでさらに酸化剤を添加した。次いで、懸濁液をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗い、そして集めた濾液を蒸発して表題化合物（7.6g）を黄色の泡状物として得、質量およびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析により、これが純度96.9％であることがわかった。実施例２５-ヒドラゾノ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 ヒドラジン二塩酸塩（3g）および酢酸ナトリウム（6g）をジクロロメタン（10 0ml）および氷酢酸（2ml）の混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、その間実施例１からの５-ケト-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（1.5g）を添加した。次いで反応物を５時間攪拌し、その間に室温に達するようにし、その時点でtlctは反応が完了したことを示した。次いで生成物を水（100ml）およびブライン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると表題化合物（1.55g）が得られ、質量およびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィーは、これが純度97.5％であることを示した。実施例３５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例２からの５-ヒドラゾノ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（1.55g）をエーテル（250ml）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン（8g）を10分間かけて少しずつ添加した。次いで懸濁液を０℃で30分間攪拌し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。反応混合物をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテル（200ml）で十分洗った。集めた濾液を蒸発して表題化合物（1.05g）を桃色の固体として得、これを赤外線およびnmr分光分析により特性決定した。赤外線スペクトルは、約2080cm^-1に強いバンドを有し、これはこの化合物およびここに例示した他のジアゾ化合物のジアゾ結合の特徴である。 1-D nmr分光分析は、H-2，H-3およびH-6のシグナル特性、および2-DスペクトルにおけるH-2/H-3カップリングの特徴的交差ピークを示した。これもやはり、本明細書に開示した全てのジアゾ化合物の特徴である。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純度99％で得られたことを示した。実施例４５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその５-α−ジアステレオマー実施例３からの５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（0.25g）を、ポリプロピレン管中で乾燥エーテル（20ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ化水素）（0.2ml）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回次いでブラインで洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた黄色の固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出し、エーテルで溶出したTLCプレート上のRf0.25- 0.35の物質を集めた。次いでこれを2”ダイナマックス（商標名）ODS hplcカラム中、45ml/分にて、水：メタノール：アセトニトリル20:14:66から24分間かけて18:14:68まで上昇させる勾配で溶出し、次いで29分間無勾配溶出し、次いで17 :14:69とした。保持時間40分の物質を集め、質量およびnmr分光分析により表題化合物であることがわかった。1-D nmrスペクトルは、H-2，H-3，H-5およびH-6 のピーク特性を示した。さらに、2-D nmrスペクトルは、H-5/H-6，H-2/H-3，H-2 /H-5，H-2/4-CH₃およびH-3/4-CH₃カップリングの非常に特徴的な交差ピークパターンを示した。¹⁹Fnmrスペクトルは、プロトンデカップルおよびプロトン非デカップルの両方とも特徴的シフトを示し、５-β-フッ素のプロトンカップリングを示した。これらは、ここに例示した５-β-フルオロ化合物の全ての特徴である。５-α-ジアステレオマーは、エーテルで溶出したTLCプレートにおいてRf 0.4 のスポットを示すフラクションに、シリカゲルクロマトグラフィーから集めた。これは前記のようにhplcにより精製され、60分後に溶出され、そして前記のように¹Hおよび¹⁹F nmrならびに質量分光分析により特性決定された。実施例５５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2モノサッカライド（n=1 ）実施例４からの５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（0.2g）をイソプロパノール（5ml）および濃硫酸（50μl）の混液中に溶解した。これを一晩攪拌した。次いで溶液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注入し、そして生成物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（MgS0₄）しそして蒸発した。生成物を2”5μミクロソルブ（Microsorb）（商標名）カラムにおいて水：メタノール：アセトニトリル21:14:63で溶出することにより精製した。生成物は24-26分で溶出し、実施例4で記載したように質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例５ａ５-α-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2モノサッカライド実施例４からの５-α-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（0.2g）を実施例５に記載されているのと同じ方法で加水分解しそして精製した。これは実施例４に記載されているように質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例６５-ヒドラゾノ−22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（R¹=H，R²=シクロヘキシル，R³=H，R⁴=H，R⁵=0H，n=1）ヒドラジン二塩酸塩（1.5g）および酢酸ナトリウム（3g）をジクロロメタン（ 50ml）および氷酢酸（1ml）の混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、その間に５-ケト-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.5g）（実施例28A）を添加した。次いで反応物を5時間攪拌し、その間に室温まで達するようにし、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。次いで生成物を水（100ml）およびブライン（100ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると表題化合物（0.5g）が得られ、質量およびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、これが純度91％であることを示した。実施例７５-ジアゾ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド実施例６からの５-ヒドラゾノ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（0.45g）をエーテル（60ml）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン（2g）を10分間かけて少しずつ添加した。次いで懸濁液を０℃で30分間攪拌し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。反応混合物をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗った。集めた濾液を蒸発して表題化合物（0.4g）を桃色の固体として得、これを実施例３に記載されているように赤外線およびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純度92％であることを示した。実施例８５-β-フルオロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライドおよびその５-α-ジアステレオマー実施例7からの５-ジアゾ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB 1モノサッカライド（0.6g）を、ポリプロピレン管中で乾燥エーテル（20ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ化水素）（0.2ml）を添加し、混合物を０℃ で一晩攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回次いでブラインで洗った。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた黄色の固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出した。最初に５-α-ジアステレオマーが溶出し、次いでその５-β-異性体が溶出した。適当なフラクションを集め、プールした。次いで５-β-ジアステレオマーを1”ダイナマックス（商標名）５μODS hplcカラムにおいて、水：メタノール：アセトニトリル９:13:78で20ml/分にて溶出することにより精製した。保持時間20-23分の物質を集め、実施例４で記載のように、質量およびnmr分光分析により５-β-ジアステレオマーであることがわかった。５-α-ジアステレオマーを同様にして精製した（保持時間25-28分）。これは実施例４で記載のように、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例９５-ヒドラゾノ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（R¹およびR⁴が不存在、2 2-23位に二重結合、R²=シクロヘキシル，R³＝H，R⁵=OH，n=2）ヒドラジン二塩酸塩（40g）および酢酸ナトリウム（80g）をジクロロメタン（ 1000ml）および氷酢酸（27ml）の混液中で40分間攪拌した。次いでこの混合物を氷で冷却し、その間に５-ケト-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（20g）（実施例１の方法で25-シクロヘキシルアベルメクチンB1から調製）を添加した。次いで反応物を５時間攪拌し、その間にこれは室温に達するようにし、その時点で tlcは反応が完了したことを示した。次いで生成物を水およびブラインで洗い、乾燥（MgS0₄）し、蒸発すると表題化合物（21g）が得られ、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例10 ５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1 実施例９からの５-ヒドラゾノ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（21g）をエーテル（1000ml）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン（80g）を30分間隔で40gずつ二回にわけて添加した。次いで懸濁液を０℃で60分間攪拌し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。反応混合物をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗った。集めた濾液を蒸発して表題化合物（17g）を桃色の固体として得、これを実施例３に記載のように赤外線およびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純度93％であることを示した。実施例11 ５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1およびその５-α-ジアステレオマー実施例10からの５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（15g）を、ポリプロピレン容器中で乾燥エーテル（500ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ化水素）（5ml）を添加し、混合物を０℃で一晩、次いで室温で24時間攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で二回次いでブラインで洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して赤色泡状物を得た。次いでこれをシリカゲル（350g）上でクロマトグラフィーにかけ、エーテル：ヘキサン1:1 で溶出した。エーテルで溶出したTLCプレート上のRf 0.4のフラクション中に５- β-ジアステレオマーを集めた。次いでこれを2”ダイナマックス（商標名）0DS hplcカラム中、水：メタノール：アセトニトリル15:13:72で45ml/分にて溶出した。保持時間37-58分の物質を集め、さらに2”5μミクロソルブ（商標名）カラムで精製した。生成物は、実施例４で記載のように、質量およびnmr分光分析により表題化合物であることがわかった。５-α-ジアステレオマーは、エーテルで溶出したTLCプレートにおいてRf0.5のスポットを示すフラクション中にシリカゲルクロマトグラフィーから集められた。これは、実施例４で記載のように、同様に精製され（保持時間57-59分）、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例12 ５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライドおよび５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1アグリコン（それぞれn=1 およびn=0、R⁵=OH）実施例11からの５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（0.4g）を１％v/v濃硫酸を含むイソプロパノール（65ml）に溶解した。これを室温で24 時間放置し、次いで溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム溶液へ注入し、そして生成物をエーテルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発すると泡状物が得られた。これを2”ダイナマックス（商標名）ODSカラムにおいてクロマトグラフィーにかけ、水：メタノール13:82で45ml/分にて溶出した。アグリコンが最初に（19分）溶出し、続いて表題のモノサッカライドが溶出した（30-38分）。これらは、実施例４で記載したように質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例13 ５-β-フルオロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1 実施例11からの５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（0.4g）およびウイルキンソン触媒（40mg）をトルエン（100ml）に溶かし、窒素で５分間一掃し、次いで室温で18時間50psiにて水素添加した。さらに触媒40mgを添加し、水素添加を24時間続けた。さらに触媒100mgを添加し、さらに３日間水素添加を続けた。次いで溶液を蒸気浴中でチオウレア（100mg）とともに５時間加熱し、冷却し、ハイフロ（商標名）で濾過し、蒸発した。得られた泡状物を2”ダイナマックス（商標名）hplcカラム中、水:メタノール10:90で溶出し、60分かけて５:95まで上昇させる勾配で溶出した。生成物が33-44分にかけて溶出し、これは実施例４で記載したように質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例13a ５-α−フルオロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1 実施例13と同様な方法で、実施例11からの５-α-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（0.4g）をトルエン（100ml）中にてウイルキンソン触媒（40m g）を用いて水素添加した。生成物を、実施例13のように2”ダイナマックス（商標名）ODSカラム中、水:メタノールで溶出することにより精製した。生成物が33 -44分後に溶出し、これは実施例４で記載したように質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例14 ５-ケト-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（R¹=OMe，R²=シクロヘキシル、R³＝H，R⁴＝H，R⁵＝OH，n=2） 23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（15g）（英国特許出願第9 201505.6号）をエーテル（500ml）に懸濁した。活性化二酸化マンガン（45g）を４時間かけて少しずつ滴下し、その間混合物を室温で攪拌した。48時間後、tlc により反応が完了したことを確認するまでさらに酸化剤を添加した。次いで、懸濁液をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルで十分洗い、そして集めた濾液を蒸発して表題化合物（12g）を黄色の泡状物として得、質量分光分析により特性決定した。実施例15 ５-ヒドラゾノ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 ヒドラジン二塩酸塩（12.5g）および酢酸ナトリウム（25g）をジクロロメタン（400ml）および氷酢酸（10ml）の混液中で40分間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、その間実施例14からの５-ケト-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（12g）を添加した。次いで反応混合物を５時間攪拌し、その間に室温まで達するようにし、その時点でtlctは反応が完了したことを示した。次いで生成物を水で二回洗いそれから次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると表題化合物（12.2g）が得られ、質量およびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、これが純度 85％であることを示した。実施例16 ５-ジアゾ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例15からの５-ヒドラゾノ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（12.2g）をエーテル（300ml）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。活性化二酸化マンガン（50g）を10分間かけて少しずつ添加した。次いで懸濁液を０℃ で30分間攪拌し、その時点でtlcは反応が完了したことを示した。反応混合物をハイフロ（商標名）で濾過し、無機残渣をエーテルでよく洗った。集めた濾液を蒸発して表題化合物を桃色の固体（12g）として得、これを、実施例３のように赤外線およびnmr分光分析により特性決定した。逆相高性能液体クロマトグラフィー分析は、表題化合物が純度90％であることがわかった。実施例17 ５-β-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその５-α-ジアステレオマー実施例16からの５-ジアゾ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 （12g）を、ポリプロピレン管中で乾燥エーテル（500ml）に溶かした。ピリジニウムポリ（フッ化水素）（2.5ml）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで二回洗い次いでブラインで洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた黄色の固体をシリカゲル（25 0g）上でクロマトグラフィーにかけ、エーテル:ヘキサン1:1で溶出した。５-β- ジアステレオマーを、エーテルで溶出しTLCプレート上のRf0.4の物質として集めた。次いでこの一部（0.4g）を2”ダイナマックス（商標名）ODS hplcカラム中、45ml/分にて水：メタノール12:88で30分、次いで18:89に上昇させて溶出することにより精製した。保持時間47-56分の物質を集め、実施例４に記載されているように、質量およびnmr分光分析により５-β-ジアステレオマーであることがわかった。５-α-ジアステレオマーは、エーテルで溶出したTLCプレートにおいてRf0.5のスポットを示すフラクション中にシリカゲルクロマトグラフィーから集めた。これは、同様にhplcにより精製され（保持時間21-27分）、実施例４に記載されているように、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例18 ５-β-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2モノサッカライド実施例17からの５-β-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（1g）をイソプロパノール（60ml）および濃硫酸（0.6ml）の混液中に溶解した。これを一晩室温で攪拌した。次いでこれを過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注入し、そして生成物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発乾固した。粗生成物の一部（0.35g）を 2”ダイナマックス（商標名）ODS hplcカラム中、水：メタノール12:88で45ml/ 分にて溶出することにより精製した。保持時間28-34分の物質を集め、実施例４に記載されているように、質量およびnmr分光分析により表題化合物として特性決定された。実施例18a ５-α-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2モノサッカライドこれは、実施例17からの５-α-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2から実施例18に記載のように調製された。これを、2”ダイナマックス（商標名）ODSカラム中、水：メタノール10:90で45ml/分にて溶出することにより精製した。生成物は28-34分間の溶出後の物質を集め、実施例４に記載されているように、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例19 ５-β-クロロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライドおよびその５-α-ジアステレオマー実施例７からの５-ジアゾ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチン B1モノサッカライド（0.5g）を、ジクロロメタン（100ml）に溶かし、ジクロロメタンに無水塩化水素が溶解している飽和溶液（2ml）を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、有機相を分離し、乾燥（MgSO₄）し蒸発した。粗生成物を2”ダイナマックス（商標名）ODSカラムにおいて、水：メタノール：アセトニトリル７:12:81で45ml/分にて溶出することにより精製した。最初に溶出した生成物は５-β-クロロ化合物であり、質量およびnmr分光分析により特性決定された。さらに溶出すると５-α-ジアステレオマーオマーが生成し、これは同様の方法で特性決定された。実施例20 ５-α-アセチルチオ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2、３-α-アセチルチオ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2および３-β-アセチルチオ-25- シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例３からの５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（200mg）を室温でトルエン（10ml）に溶かし、チオール酢酸（６滴）を添加した。桃色が消えるまで混合物を放置した。次いで溶液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけエーテルで溶出した。Rf0.3を有する物質を含む適当なフラクションをプールし、生成物を2”ダイナマックス（商標名）カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、最初に水:メタノール（14:86）次いで水：メタノール（12:88）で溶出することにより分離した。集めた最初の二つの生成物を1”ダイナマックス（商標名）カラムにおいて精製すると、３-α-アセチルチオ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（25mg）および５-α-アセチルチオ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2と３-β-アセチルチオ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（32mg）の混合物が得られた。これらの生成物は質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例21 ３-α-メチルチオ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその３- β-ジアステレオマー実施例３からの５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（200mg）を室温でエーテル（15ml）に溶かし、溶液を実験用瓶からのメタンチオールで飽和した。６時間後、桃色が完全に消えた。溶媒を蒸発除去し、生成物を2”ダイナマックス（商標名）カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール：アセトニトリル（20:14:66から18:14:68）で溶出することにより単離した。α-立体異性体３-α-メチルチオ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2が最初に（40mg）溶出し、続いてβ-化合物３-β-ジアステレオマーが溶出した。これを1”ダイナマックス（商標名）カラムにおいて再度クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール：アセトニトリル18:14:68で溶出すると純粋な生成物20mgが得られた。生成物３-α-メチルチオ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその３-β-ジアステレオマーがこのようにして得られ、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例22 ３-α-メルカプト-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその３- β-ジアステレオマーこれらの化合物は実施例21の方法にしたがって得られるが、ただしメタンチオールの代わりに硫化水素を使用した。生成物は質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例23 ５-α-イソシアナト-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその５-β-ジアステレオマー実施例３からの５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（250mg）をエーテル（5ml）に溶かした。この溶液へ10分間隔で0.25mlずつ、チオシアン酸のトルエン溶液１mlを添加した。［これは、チオシアン酸カリウム（0.97g）、硫酸水素カリウム（1.37g）および水５滴のスラリーをトルエン（10ml）とともに激しく攪拌することにより調製された。］。桃色が消えると溶液を蒸発乾固した。生成物を2”ダイナマックス（商標名）カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール：アセトニトリル（18:14:68、46分後に18:12:70）で溶出した。５-β-イソシアナト -25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（42mg）が61分後に溶出し、続いて68分後にその５-α-ジアステレオマー（84mg）が溶出した。二つの生成物は、赤外線、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例24 ５-ヒドラゾノ-アベルメクチンB1a 実施例１に記載のようにただし出発物質としてアベルメクチンB1aを用いて調製された５-ケト-アベルメクチンB1a（0.71g）、ヒドラジン二塩酸塩（0.71g）および酢酸ナトリウム（1.42g）をジクロロメタン（25ml）および酢酸（0.5ml）中で一緒にした。この混合物を室温で24時間攪拌した。次いでジクロロメタン（ 25ml）で希釈し、水次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発すると泡状物（625mg）が得られた。これは質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例25 ５-ジアゾ-アベルメクチンB1a 実施例20からのヒドラゾンをエーテル（25ml）に溶かし、０℃まで冷却し、活性化二酸化マンガン（2g）を添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、その時点で tlcは反応が完了したことを示した。混合物をハイフロ（商標名）で濾過し、エーテル（25ml）で洗い、得られた表題化合物の桃色溶液は実施例26に直接使用された。実施例26 ５-β-フルオロ-アベルメクチンB1aおよびその５-α-ジアステレオマー実施例25からの５-ジアゾ-アベルメクチンB1aの溶液を０℃まで冷却しそしてピリジニウムポリ（フッ化水素）（0.5ml）を添加した。混合物を一晩保持し、実施例４に記載のように処理した。粗製の橙色固体をシリカゲル（100g）上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:エーテル（1:1、次いで2:3）で溶出した。T LCRf0.35の溶出した生成物を集め、2”ミクロソルブ（商標名）カラム中、水：メタノール：アセトニトリル10:13:77で45ml/分にて溶出した。17.5-19.5分で溶出した生成物は５-β-フルオロ-ジアステレオマーであることがわかり、これは実施例４に記載のように、質量およびnmr分光分析により特性決定された。 TLC Rf0.5でシリカゲルカラムから物質を同様に精製し、実施例４に記載のように質量およびnmr分光分析により５-α-ジアステレオマーであることがわかった。実施例27 ５-シアノ-Δ-4,5-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド実施例７からの５-ジアゾ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチン B1（0.lg）をアセトニトリル（25ml）に溶かし、シアン化第一銅（0.2g）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。次いでエーテルで希釈し、固体をハイフロ（商標名）で濾過した。濾液を蒸発すると緑色のガラスが得られた。これをシリカゲルに通してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出し、そしてさらに生成物を1”ダイナマックス（商標名）カラムにおいて水：アセトニトリル15:85で20ml/分にて溶出することにより精製した。適当なフラクションをプールし、表題化合物が生成物として得られ、これは質量、UVおよびnmr分光分析により特性決定された。実施例28 22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド 25-シクロヘキシルアベルメクチンB1（9.9g）（ヨーロッパ特許第214731号参照）をトルエン（１リットル）に溶かし、ウィルキンソン触媒（トリストリフェニルホスフィンロジウム（I）クロリド）（9.25g）を添加した。溶液を50psi水素圧にて室温で大型パール振盪器中にて水素添加した。３時間後、反応容器の圧力を除去し、12時間放置後さらに追加の触媒（5g）を添加し、出発物質がなくなるまでさらに２時間前記のように水素添加した。溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン次いで塩化メチレン：メタノール9:1で溶出した。粗生成物を再びシリカ（200g）クロマトグラフィーにかけ塩化メチレン：メタノール19:1で溶出すると、減圧下に溶媒を蒸発後、不純な22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1が茶色の泡状物（10g）として得られた。この物質をイソプロパノール（200ml）および硫酸（2ml）の混合物中に溶かし、茶色の溶液を室温で15時間攪拌し、氷と水（500ml）の混合物へ注入し、塩化メチレン（3 ×200ml）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素カリウム溶液（100ml）、水（2×5 0ml）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発すると粗製ガム状物が得られ、これをシリカクロマトグラフィーにかけ塩化メチレン次いで塩化メチレン：酢酸エチル2:1で溶出すると表題化合物（8.2g）が得られた。質量およびnmrスペクトルは提示された構造式と完全に一致した。実施例28A ５-ケト-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライドこれは、実施例１に記載された方法により、実施例28に記載のモノサッカライドから調製された。実施例29 ５-β-チオウレイド-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその５-α-ジアステレオマー実施例23に記載されたように調製された５-イソチオシアナト-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2ジアステレオマー（80mg）の混合物をアンモニアの飽和メタノール溶液（20ml）で処理した。この混合物を室温で２時間放置し、次いで蒸発乾固した。残渣を1”ダイナマックス（商標名）5μODSカラムにおいて水：メタノール16:84で溶出した。最初に表題化合物の５-β-ジアステレオマーが溶出し、次いで５-α-ジアステレオマーが溶出した。生成物は質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例30 ５-β-N-メチルチオウレイド-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその５-α-ジアステレオマーこれらは、実施例29と全く同じ方法で、５-イソチオシアネートヘメチルアミンを添加することにより調製された。これらは調製用hplcにより同様に精製され、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例31 ５-β-N,N-ジメチルチオウレイド-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2およびその５-α-ジアステレオマーこれらは、実施例29と全く同じ方法で、５-イソチオシアネートヘジメチルアミンを添加することにより調製された。これらは調製用hplcにより同様に精製され、質量およびnmr分光分析により特性決定された。実施例32 ３-ケト-５-デオキシ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 ５-ジアゾ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（実施例３から）（300mg）をアセトアルデヒド（5ml）に溶かし、混合物を室温で２週間保持した。Hplc分析は、出発物質が幾らか存在することを示した。次いでアセトアルデヒドを除去し、さらに老化したアセトアルデヒド５mlを添加した。12時間後、反応が完了した。溶媒を蒸発し、得られた黄色のガム状物を2”ODSダイナマックス（商標名）カラム中、水：アセトニトリル：メタノール21:14:65で45ml/分にて溶出することにより精製した。表題化合物が49-53分に溶出した。その構造は質量、nmrおよび赤外線分光分析により確認された。実施例33 ３-オキシイミノ−５-デオキシ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例32からのケトン（20mg）をピリジン（１ml）に溶かし、塩化ヒドロキシルアンモニウム（60mg）を添加した。混合物を室温で２日間放置し、次いで蒸発乾固した。残渣をエーテルで３回抽出し、抽出物を風によって容量１mlまで減らした。この溶液をセプパック（SepPak）（商標名）シリカゲルフィルターに通し、溶出物10mlを集め蒸発すると、黄色のガム状物が得られた。これを５μミクロソルブ（商標名）ODS 1”ダイナマックス（商標名）カラム中、水：アセトニトリル：メタ実施例34 ３-メトキシイミノ-５-デオキシ-Δ-4,5-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 これは、塩化メトキシアンモニウムを用いて、実施例33の方法により調製された。反応は３日で完了した。ピリジンを蒸発し、残渣を８μODS 1”ダイナマックス（商標名）カラム中、水:メタノール14:86で20ml/分にて溶出することにより精製した。表題化合物は31-44分の間に溶出し、その構造は質量およびnmr分光分析により確認された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年８月２５日【補正内容】 R³は、H、OR⁸でありその際R⁸は前記定義のようであり、またはR³はハロゲン原子であり；nは０,１,または２であり； R⁵は、単結合により接続されそしてH、OR⁸（その際、R⁸は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ低級アルカノイルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、-S(O)mR¹³（その際mは０,１,または２である）または-SCOR¹³ でありその際R¹³はHまたは場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であり；またはR⁵は二重結合により接続されそしてオキソであり、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ基であり；またはR⁵はOHまたはR¹⁴を表し、その両方は単結合により接続され、R¹⁴は場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルまたはアリール基であり、3-4位および4-5位の間の破線は任意の結合を表し、そして（i）3-4位の任意の結合が存在し、4-5位の任意の結合が不存在であり、R⁷は存在せず、R⁶はハロゲン原子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR¹⁵R¹⁶で表されるチオウレイド基（その際、R¹⁵およびR¹⁶は独立してH、C₁-C₈アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基である）、アジド基またはC₁-C₈ アルキルカルボニル-チオ基であり、または（ii）4=5位の任意の結合が存在し、3-4位の任意の結合が不存在であり、R⁶は存在せず、R⁷はメルカプト、C₁-C₈アルキルチオ、オキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノまたはC₁-C₈アルキルカルボニルチオ基であるか；またはR⁷ が存在せず、R⁶はCNであるかのいずれかであり、但し（a）R⁶がα-フッ素である場合、R²はCH(CH₃)₂,CH(CH₃)(C₂H₅),C(CH₃)=CH(C H₃),C(CH₃)=CH(C₂H₅)またはC(CH₃)=CHCH(CH₃)₂を表さず；（b）R¹およびR⁴が各々Hであり、R²がCH(CH₃)C₂H₅であり、R³がHであり、R⁵が OHであり、R⁶がα-Clまたはα-Brである場合、nは２を表さず、（c）R¹がHまたはOHであり、R²がC(CH₃)=CHCH(CH₃)₂であり、R³、R⁴およびR⁵ が各々Hであり、R⁶がα-Clである場合、nは０を表さない）で表される化合物を提供するものである。オキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ基は、 C₁-C₈アルキル、アルケニル、アルキニル、トリアルキルシリルおよびアルアルキル基であってそれ自身でハロゲン、カルボキシおよび／または他の基により置換されてもよいものを含む様々な置換基により置換されうる。メチレン基はC₁-C₈ アルキル基、シアノまたはアリール基により置換されてもよい。前記で定義したが但し（b）および（c）の場合を除く式（I）で表される化合物は、外部寄生虫が原因の様々な症状、特に線虫として記載されている一群の寄生性蠕虫により最も頻繁に起こされそして豚、羊、馬および牛に深刻な経済的損失を起こしならびに家畜および家禽類を襲う蠕虫により起こされる様々な症状の治療に有効である。化合物はまた様々な種類の動物に影響を与える他の線虫、たとえば、犬におけるジロフィラリア（Dirofilaria）、家畜類、猫や犬などのペット用動物またヒトにも感染する様々な寄生虫たとえば胃腸の寄生虫たとえばアンシロストマ（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アスカリス（Ascaris ）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、トリキネーラ（Trichinella）、カピラリア（Capillaria）、トキソカラ（Toxocara）、トサスカリス（Toxascaris ）、トリクリス（Trichuris）、エンテロビウス（Enterobius）および血液または他の組織および器官に見出される寄生虫たとえばフィラリア蠕虫およびストロンギロイデス、トキソカラおよびトリキネーラの腸管外段階に対しても効果的である。化合物はまた、ヒト、動物および鳥の特定の節足動物寄生虫、たとえばマダニ（tick）、ダニ（mite）、シラミ、ノミ、ハエ、噛む昆虫および牛や馬に影響を与える移動性双翅目幼虫を含む外部寄生虫による感染症の処置にも有効である。化合物はまた家屋に住む害虫たとえばゴキブリ、イガ、ヒメマルカツオブシムシ、イエバエに対し有用な殺虫剤であり、ならびに貯蔵穀物および園芸植物の節足動物害虫たとえばハダニ、アブラムシ、青虫に対しおよび移動性直翅目昆虫たとえばイナゴに対して有用である。我々は、本発明の範囲内の化合物が安全でそしてハエおよび猫や犬の他の重要な節足動物害虫に対して予想外に強力な全身作用があることを見出した。前記で定義したが但し（b）および（c）の場合を除く式（I）で表される化合物は意図する特別の用途に対しおよび治療される宿主動物の特定の種類ならびに関係する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与される。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または筋肉内注射のいずれかにより投与されるか、またはこれに代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、かみ砕き錠剤または液状水剤ドレンチ剤）の形で経口投与されてもよく、または局所製剤またはインプラント剤として投与されてもよい。局所投与に対しては、浸漬液、スプレー、粉末、ダスト、注ぎかけ剤（pour-on）、スポット剤（spot-on）、噴射剤（jetting fluid）、シャンプー、首輪、下げ札または皮帯を使用することができる。このような製剤は標準的な獣医学的プラクティスにしたがって常法により調製される。すなわち、カプセル剤、丸剤または錠剤は、有効成分を適当に微粉砕した希釈剤またはキャリヤーと混合し、さらに崩壊剤および／または結合剤たとえばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを含むことにより調製されうる。水剤（ドレンチ剤）は有効成分を分散剤または湿潤剤とともに水溶液に分散させることにより調製され、注射用製剤は滅菌溶液またはエマルジョンの形で調製される。注ぎかけ剤またはスポット製剤は有効成分を許容可能な液状キャリヤービヒクルたとえばブチルジゴール、液状パラフィンまたは非揮発性エステル中にて揮発性成分たとえばイソプロパノールを添加するかまたは添加せずに溶解することにより調製される。これに代わり、注ぎかけ剤、スポット剤、またはスプレー剤は、動物の表面に有効成分の残りが残るようにカプセル封入により調製されてもよい。これらの製剤は治療されるべき宿主動物の種類、感染の程度および型ならびに宿主の体重に従って活性化合物の重量に関し変化するであろう。化合物は、特に予防のために、公知方法で連続的に投与されるであろう。一般的には経口、腸管外および注ぎかけ投与に対しては、1-5日の期間で一回投与または分割投与として体重１kgあたり約0.001-10mgの投与が満足するであろうが、しかしながらもちろんこれより低いかまたは高い投与量範囲が指示される場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。（式中、Yは0,Sまたは-CH₂-であり、a,b,cおよびdは各々独立して０,１,または２であり、a,b,ｃおよびdの合計は５を越えない）で表される基であり、 R³は、H、OR⁸でありその際R⁸は前記定義のようであり、またはR³はハロゲン原子であり； nは０,１,または２であり； R⁵は、単結合により接続されそしてH、OR⁸（その際、R⁸は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ低級アルカノイルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、-S(O)mR¹³（その際mは０,１,または２である）または-SCOR¹³ でありその際R¹³はHまたは場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であり；またはR⁵は二重結合により接続されそしてオキソであり、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ基であり；またはR⁵はOHまたはR¹⁴を表し、その両方は単結合により接続され、R¹⁴は場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、C_2-C₈アルケニルまたはアリール基であり、3-4位および4-5位の間の破線は任意の結合を表し、そして（i）3-4位の任意の結合が存在し、4-5位の任意の結合が不存在であり、R⁷は存在せず、R⁶はハロゲン原子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR¹⁵R¹⁶で表されるチオウレイド基（その際、R¹⁵およびR¹⁶は独立してH、C₁-C₈アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基である）、アジド基またはC₁-C₈ アルキルカルボニル-チオ基であり、または（ii）4-5位の任意の結合が存在し、3-4位の任意の結合が不存在であり、R⁶は存在せず、R⁷はメルカプト、C₁-C₈アルキルチオ、オキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノまたはC₁-C₈アルキルカルボニルチオ基であるか；またはR⁷が存在せず、R⁶はCNであるかのいずれかであり、但し（a）R⁶がα-フッ素である場合、R²はCH(CH₃)₂,CH(CH₃)(C₂H₅),C(CH₃)=CH(CH₃ ),C(CH₃)=CH(C₂H₅)またはC(CH₃)=CHCH(CH₃)₂を表さず；（b）R¹およびR⁴が各々Hであり、R²がCH(CH₃)C₂H₅であり、R³がHであり、R⁵が OHであり、R⁶がα-Clまたはα-Brである場合、nは２を表さず、（c）R¹がHまたはOHであり、R²がC(CH₃)=CHCH(CH₃)₂であり、R³、R⁴およびR⁵ が各々Hであり、R⁶がα-Clである場合、nは０を表さない）で表される化合物。 2．R²がアルキルまたはシクロアルキル基である請求項１の化合物。 12．請求項１の式（I）においてただし書き（b）および（c）を含まないで定義される化合物および薬剤上許容されうる担体または賦形剤からなる医薬または獣医薬用組成物。 13．動物またはヒトの薬品に使用するための請求項１の式（I）においてただし書き（b）および（c）を含まないで定義される化合物。 14．抗寄生虫剤として使用する請求項１の式（I）においてただし書き（b）および（c）を含まないで定義される化合物。 15．ノミの感染を治療または予防する薬剤を作るための請求項１の式（I）においてただし書き（b）および（c）を含まないで定義される化合物の使用。 16．請求項１の式（I）においてただし書き（b）および（c）を含まないで定義される化合物の有効量を動物またはヒトに投与することからなる寄生虫感染症の治療または予防方法。 17．R⁶がジアゾである請求項１の化合物を求核性種と反応させることからなる、 R⁶がジアゾ以外のものである請求項１の化合物の調製方法。 18．求核性種がフルオリド、クロリド、チオールアセテート、メタンチオレート、チオレート、チオシアネート又はシアニドから選択される請求項17の方法。 19．請求項10の化合物をアルデヒドと反応させる方法。 20．ヒドラゾノ置換アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を酸化してジアゾ置換アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を得る方法。【手続補正書】【提出日】１９９５年１２月１２日【補正内容】請求の範囲を次のとおり補正する。『１．次式（I）：（式中、22-23位の破線は任意の結合を表し、この結合が存在しそしてR¹およびR⁴ が不存在であるかまたはこの結合が存在せずR¹およびR⁴は独立してH、OR⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイル、場合により置換されてもよいカルバモイル、場合により置換されてもよいメチレン、オキソまたは場合によりO-置換されてもよいオキシイミノである）であるかのいずれかであり： R²は: （a）α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈シクロアルキル）アルキル基（その際、アルキル基はα-枝分かれC₂-C₅アルキル基である）； C₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であって、これらのいずれもが場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよく；または3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または（b）式-CH₂R⁹（式中、R⁹はH,C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであって、各アルキルまたはアルコキシ基は炭素原子1-6個を含み、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよい）で表される基；またはC₂-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であって、そのうちのいずれもが場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄ アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよい基；または3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または式SR¹⁰（式中、R¹⁰はC₁-C₈アルキル、C₂-C₈ アルケニル、C₂-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換されたフェニルであって、その際置換基はC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲンである）で表される基；または3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該基は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または（c）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基によりまたはオキシラン環を形成する二つの隣接する炭素原子における一個の酸素原子により置換された C₁-C₆アルキル基であるか、またはR²はC₁-C₆アルコキシカルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²における前記置換基は末端炭素原子およびR² の末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（d）=CH₂または次式：（式中、R¹¹およびR¹²は両方ともHであるか；R¹¹はHでありそしてR¹²はC₁-C₈ アルキルであるか；またはR¹¹およびR¹²の一つはHであり他の一つはフェニル、ヘテロアリール、C₂-C₆アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり、その際前記置換基はフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁ -C₄アルコキシ、C₁-C₄アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂-C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ-（C₁ -C₄アルキル）アミノであり；そしてXは直接結合または直鎖または枝分かれ鎖でもよい炭素原子2-6個のアルキレン基である）で表される基であり；または（e）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシおよびC₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよいフェニル基であり；または（f）R²は次式（II）：（式中、YはO,Sまたは-CH₂-であり、a,b,cおよびdは各々独立して０,１,または２であり、a,b,ｃおよびdの合計は５を越えない）で表される基であり、 R³は、H、OR⁸でありその際R⁸は前記定義のようであり、またはR³はハロゲン原子であり;nは０,１,または２であり； R⁵は、単結合により接続されそしてH、OR⁸（その際、R⁸は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ低級アルカノイルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、-S(O)mR¹³（その際mは０,１,または２である）または-S COR¹³でありその際R¹³はHまたは場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であり；またはR⁵は二重結合により接続されそしてオキソであり、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ基であり；またはR⁵はOHまたはR¹⁴を表し、その両方は単結合により接続され、R¹⁴は場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルまたはアリール基であり、3-4位および4-5位の間の破線は任意の結合を表し、そして（i）3-4位の任意の結合が存在し、4-5位の任意の結合が不存在であり、R⁷は存在せず、R⁶はハロゲン原子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR¹⁵R¹⁶ で表されるチオウレイド基（その際、R¹⁵およびR¹⁶は独立してH、C₁-C₈アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基である）、アジド基またはC₁ -C₈アルキルカルボニル-チオ基であるか、または（ii）4-5位の任意の結合が存在し、3-4位の任意の結合が不存在であり、R⁶は存在せず、R⁷はメルカプト、C₁-C₈アルキルチオ、オキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノまたはC₁-C₈アルキルカルボニルチオ基であるか；またはR⁷ が存在せず、R⁶はCNであるかのいずれかであり、但し（a）R⁶がα-フッ素である場合、R²はCH(CH₃)₂,CH(CH₃)(C₂H₅),C(CH₃)=CH(CH₃ ),C(CH₃)=CH(C₂H₅)またはC(CH₃)=CHCH(CH₃)₂を表さず；（b）R¹およびR⁴が各々Hであり、R²がCH(CH₃)C₂H₅であり、R³がHであり、R⁵が OHであり、R⁶がα-Clまたはα-Brである場合、nは２を表さず、（c）R¹がHまたはOHであり、R²がC(CH₃)=CHCH(CH₃)₂であり、R³、R⁴およびR⁵ が各々Hであり、R⁶がα-Clである場合、nは０を表さない）で表される化合物。 2．R²がアルキルまたはシクロアルキル基である請求項１の化合物。 3．R²がシクロヘキシル、イソプロピルまたはsec-ブチルである請求項２の化合物。 4．R³がHであり、22-23位の任意の結合が存在するかまたはこの任意の結合が不存在であり、そしてR¹がHまたはOHである請求項1-3のいずれか１の化合物。 5．R³およびR⁴がHである請求項1-4のいずれか１の化合物。 6．R⁶がハロゲン原子である請求項1-5のいずれか１の化合物。 7．R⁶がβ-ハロゲン原子である請求項1-6のいずれか１の化合物。 8．R6がβ-フッ素原子である請求項1-7のいずれか１の化合物。 9．3,4-任意の結合が不存在であり、4,5-任意の結合が存在しており、R⁶は不存在であり、R⁷はオキソまたは場合により置換されてもよいオキシイミノである請求項1-5のいずれか１の化合物。 10．R⁶がジアゾである請求項1-5のいずれか１の化合物。 11．以下の化合物：５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2モノサッカライド（n=1 ）; ５-β-フルオロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド（n=1）；５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1；５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1アグリコン（n=0）；５-β-フルオロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1；５-β-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；５-β-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2モノサッカライド；５-β-クロロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド；５-β-フルオロ-アベルメクチンB1a；のいずれか一つ。 12．請求項1の式（I）においてただし書き（b）および（c）を含まないで定義される化合物および薬剤上許容されうる担体または賦形剤からなる、寄生虫感染症の治療または予防のための医薬または獣医薬剤組成物。 13．ノミの感染を治療または予防する、請求項12の組成物。 14．R⁶がジアゾである請求項１の化合物を求核性種と反応させることからなる、 R⁶がジアゾ以外のものである請求項１の化合物の調製方法。 15．求核性種がフルオリド、クロリド、チオールアセテート、メタンチオレート、チオレート、チオシアネート又はシアニドから選択される請求項14の方法。 16．請求項10の化合物をアルデヒドと反応させる方法。 17．ヒドラゾノ置換アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を酸化してジアゾ置換アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を得る方法。』

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（I）：（式中、22-23位の破線は任意の結合を表し、この結合が存在しそしてR¹およびR⁴が不存在であるかまたはこの結合が存在せずR¹およびR⁴は独立してH、OR⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイル、場合により置換されてもよいカルバモイル、場合により置換されてもよいメチレン、オキソまたは場合により０-置換されてもよいオキシイミノである）であるかのいずれかであり； R²は：（a） α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈シクロアルキル）アルキル基（その際、アルキル基はα-枝分かれC₂-C₅アルキル基である）；C₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であって、これらのいずれもが場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよく；または３-６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または（b）式-CH₂R⁹（式中、R⁹はH，C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであって、各アルキルまたはアルコキシ基は炭素原子１-６個を含み、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよい）で表される基；またはC₂-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であって、そのうちのいずれもが場合によりメチレンまたは一つ以上の C₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよい基；または３-６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該環は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または式SR¹⁰（式中、R¹⁰はC₁-C₈アルキル、 C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換されたフェニルであって、その際置換基はC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲンである）で表される基；または３-６員の酸素または硫黄含有複素環式環であって、該基は飽和または完全もしくは部分的に不飽和であり、そして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子により置換されてもよく；または（c）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基によりまたはオキシラン環を形成する二つの隣接する炭素原子における一涸の酸素原子により置換された C₁-C₆アルキル基であるか、またはR²はC₁-C₆アルコキシカルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²における前記置換基は末端炭素原子およびR² の末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（d） =CH₂または次式：（式中、R¹¹およびR¹²は両方ともHであるか；R¹¹はHでありそしてR¹²はC₁-C₈ アルキルであるか；またはR¹¹およびR¹²の一つはHであり他の一つはフェニル、ヘテロアリール、C₂-C₆アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり、その際前記置換基はフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁ -C₄アルコキシ、C₁-C₄アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂-C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ-（C₁ -C₄アルキル）アミノであり；そしてXは直接結合または直鎖または枝分かれ鎖でもよい炭計原子２-６個のアルキレン基である）で表される基であり；または（e）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシおよびC₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよいフェニル基であり；または（f） R²は次式（II）：（式中、YはO，Sまたは-CH₂-であり、a，b，cおよびdは各々独立して０，１，または２であり、a，b，cおよびdの合計は５を越えない）で表される基であり、 R³は、H、OR⁸でありその際R⁸は前記定義のようであり、またはR³はハロゲン原子であり；nは０，１，または２であり； R⁵は、単結合により接続されそしてH、OR⁸（その際、R⁸は前記定義のようである）、ハロゲン原子、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ低級アルカノイルアミノ、トリ低級アルキルシリルオキシ、-S(O)mR¹³（その際mは０，１，または２である）または-S C0R¹³でありその際R¹³はHまたは場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であり；またはR⁵は二重結合により接続されそしてオキソであり、または場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバゾノ、チオセミカルバゾノまたはヒドラゾノ基であり；またはR⁵はOHまたはR¹⁴を表し、その両方は単結合により接続され、R¹⁴は場合により置換されてもよいC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルまたはアリール基であり、3-4位および4-5位の間の破線は任意の結合を表し、そして（i）３-４位の任意の結合が存在し、4-5位の任意の結合が不存在であり、R⁷ は存在せず、R⁶はハロゲン原子、イソチオシアネート基、ジアゾ基、NHCSNR¹⁵R¹⁶ で表されるチオウレイド基（その際、R¹⁵およびR¹⁶は独立してH、C₁-C₈アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基である）、アジド基または C₁-C₈アルキルカルボニル-チオ基であるか、または（ii） 4-5位の任意の結合が存在し、3-4位の任意の結合が不存在であり、R⁶ は存在せず、R⁷はメルカプト、C₁-C₈アルキルチオ、オキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノまたはC₁-C₈アルキルカルボニルチオ基であるか；またはR⁷が存在せず、R⁶はCNであるかのいずれかであり、但しR⁶がα-フルオロであり、R²はCH(CH₃)₂，CH(CH₃)C₂H₅．C(CH₃)=CHCH₃，C(CH₃)=CHC₂H₅およびC(CH₃)=C HCH(CH₃)₂である化合物を除く）で表される化合物。２．R²がアルキルまたはシクロアルキル基である請求項１の化合物。３．R²がシクロヘキシル、イソプロピルまたはsec-ブチルである請求項２の化合物。４．R³がHであり、22-23位の任意の結合が存在するかまたはこの任意の結合が不存在であり、そしてR¹がHまたはOHである請求項１-３のいずれか１の化合物。５．R³およびR⁴がHである請求項１-４のいずれか１の化合物。６．R⁶がハロゲン原子である請求項１-５のいずれか１の化合物。７．R⁶がβ-ハロゲン原子である請求項１-６のいずれか１の化合物。８．R⁶がβ-フッ素原子である請求項１-７のいずれか１の化合物。９．3,4-任意の結合が不存在であり、4,5-任意の結合が存在しており、R⁶は不存在であり、R⁷はオキソまたは場合により置換されてもよいオキシイミノである請求項１-５のいずれか１の化合物。 10．R⁶がジアゾである請求項１-５のいずれか１の化合物。 11．以下の化合物：５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 モノサッカライド（n= １）；５-β-フルオロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1 モノサッカライド（n=1）；５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1；５-β-フルオロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1 アグリコン（n=0）；５-β-フルオロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1；５-β-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；５-β-フルオロ-23-０-メチル-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 モノサッカライド；５-β-クロロ-22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチンB1 モノサッカライド；５-β-フルオロ-アベルメクチンB1a；のいずれか一つ。 12．請求項１-11のいずれか１の化合物および薬剤上許容されうる担体または賦形剤からなる医薬または獣医薬用組成物。 13．動物またはヒトの薬品に使用するための請求項１-11のいずれか１の化合物。 14．抗寄生虫剤として使用する請求項１-11のいずれか１の化合物。 15．ノミの感染を治療または予防する薬剤を作るための請求項１-11のいずれか１の化合物の使用。 16．請求項１-11のいずれか１の化合物の有効量を動物またはヒトに投与することからなる寄生虫感染症の治療または予防方法。 17．R⁶がジアゾである請求項１の化合物を求核性種と反応させることからなるR⁶ がジアゾ以外のものである請求項１の化合物の調製方法。 18．求核性種がフルオリド、クロリド、チオールアセテート、メタンチオレート、チオレート、チオシアネートまたはシアニドから選択される請求項17の方法。 19．請求項10の化合物をアルデヒドと反応させる方法。 20．ヒドラゾノ置換アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を酸化してジアゾ置換アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体を得る方法。