JP2690195B2

JP2690195B2 - 抗寄生虫性アベルメクチンおよびミルベマイシン誘導体

Info

Publication number: JP2690195B2
Application number: JP5515287A
Authority: JP
Inventors: バンクス，バーナード・ジョゼフ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1992-03-07
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1997-12-10
Anticipated expiration: 2012-12-10
Also published as: GB9205007D0; ATE151425T1; NO943289D0; CN1083818A; DK0629202T3; HRP930226B1; HU9402562D0; EP0629202B1; FI944086A; NO943289L; ES2099422T3; MX9301255A; YU14993A; GR3023625T3; CA2130664A1; DE69309665T2; IL104899A0; KR950700307A; DE69309665D1; BR9306037A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗寄生虫剤に関し、特に３位にシアノ置換
基を有し５位に置換基を欠いたアベルメクチンおよびミ
ルベマイシンに関係する化合物に関する。

アベルメクチンは、これまでにＣ−076化合物として
言及されている広域スペクトル抗寄生虫剤の一群であ
る。これらは、水性栄養培地において微生物ストレプト
マイセスアベルミティリス（Streptomyces avermitil
is）の特定菌株を発酵させることにより作られる。発酵
により得られるこれらの化合物の調製および構造は、英
国特許第1573955号明細書に記載されている。ミルベマ
イシンは、13位に糖残基を欠いた構造的に類似のマクロ
ライド抗生物質である。これらは、たとえば英国特許第
1390336号およびヨーロッパ特許第0170006号明細書に記
載されているように、発酵により製造される。

これらの発酵由来生成物に加えて、多数の刊行物がこ
れら生成物から半合成的に導かれた化合物を記載してお
り、そのうちの多くが有用な抗寄生虫性を有する。この
化学の幾つかはマクロライド抗生物質（Macrolide Anti
biotics）、オームラエス．（Omura S.）著、アカデ
ミックプレス、ニューヨーク（1984）およびディビ
ス、エッチ．ジィ．（Davies,H.G.）およびグリーン、
アール．エッチ．（Green,R.H）によるナチュラルプ
ロダクツレポート（Natural Product Reports）（198
6）,3,87−121およびChem.Soc.Rev.（1991）,20,211−2
69および271−239で紹介されている。

最初のＣ−076アベルメクチンに関連する化合物はま
た、アベルメクチン産生微生物の発酵によっても調製さ
れうる。たとえば、ヨーロッパ特許第0214731号および
第0317148号明細書には、発酵培地においてある種の酸
の存在下に発酵により25位に異なった置換基を有するＣ
−076アベルメクチンに関連する化合物の産生が記載さ
れている。

アベルメクチンまたはミルベマイシン骨核における様
々な位置での置換基の異なった組合せに言及している別
の刊行物としては、ヨーロッパ特許第317148号、340932
号、335541号、350187号、410615号、259779号および25
4583号；ドイツ国特許第2329486号および英国特許第216
6436号である。

アベルメクチンおよびミルベマイシンならびにこれら
の誘導体は以下の構造を有する：（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの任
意の結合が存在する場合不存在であり、R¹、R³、R⁴およ
びR¹²は独立してＨ、OH、ハロゲン、オキソ、オキシイ
ミノまたは有機基であり、R²およびR⁷は有機基であり、
R⁶はＨまたは有機基である。）。

これら化合物は、アベルメクチン自身、およびR³が場
合により４″位が置換された４′−（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である
これらの置換された誘導体；アベルメクチンモノサッカ
ライドおよびR³が場合により４′位が置換されたα−Ｌ
−オレアンドロシルオキシ基であるこれらの誘導体；ア
ベルメクチンアグリコンおよびR³がOHまたはこの基に代
わるオレアンドロシル以外の置換基であるこれらの誘導
体；およびミルベマイシンならびにR³がＨであるこれら
の誘導体を含む。

これまで知られているすべてのアベルメクチンおよび
構造的に類似のミルベマイシンおよびこれらの誘導体
は、C3−C4二重結合のとき３位に置換基を有することは
なく、このような化合物を産生しうるいずれの方法も報
告されていない。

ここにおいて、３位にシアノ置換基を有し５位に置換
基を有さないアベルメクチンおよびミルベマイシン誘導
体が調製されそしてこれら化合物の幾つかが顕著な抗寄
生虫性を有することが見出された。

本発明の見地によれば、分子の３位にシアノ置換基を
有し、３−４位間が二重結合であり、５位に置換基を有
さないアベルメクチンおよびミルベマイシン誘導体を提
供するものである。

本発明の化合物は式（Ｉ）：（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結
合が存在する場合は不存在であり、R¹、R³、R⁴は独立し
てＨ、OH、ハロゲン、オキソ、オキシイミノ、または有
機基であり、R²およびR⁷は有機基であり、R⁶はＨまたは
有機基である。）で表される。

本発明による化合物は、22−23位の任意の結合が存在
するものそしてこの任意の結合が不存在（すなわち、22
位と23位の間が単結合）であるものを含む；R¹はＨ、O
H、場合によりハロゲンまたはC₁−C₄アルコキシ、C₂−C
₅アルカノイル、C₂−C₅アルコキシカルボニル、カルボ
キシ、メルカプトまたはアリールにより置換されたC₁−
C₈アルコキシであるか、またはR¹はC₃−C₈アルケニルオ
キシ、C₂−C₉アルキルカルボニルオキシ、またはC₃−C₉
アルケニルカルボニルオキシ、場合によりC₁−C₉アルキ
ルにより置換されたアリールカルボニルもしくはカルバ
モイルであり、またはR¹は二重結合により分子の残りと
接続されそしてオキソまたは場合によりC₁−C₈アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、トリアルキルシリルまた
はアラルキル基により０−置換されてもよいオキシイミ
ノであるか、または場合によりシアノまたはC₁−C₉アル
キル基により置換されてもよいメチレン基であり； R⁴はＨ、OHまたはC₁−C₈アルコキシもしくはC₁−C₉アル
カノイルオキシであり、または二重結合により分子の残
りと接続され、そして場合により前記のように置換され
た＝CH₂、オキソまたはオキシイミノ基であり； R²は、（ａ）α−枝分かれC₃−C₈アルキル、アルケニル（ブト
−２−エニル、ペント−２−エニルおよび４−メチルペ
ント−２−エニルを含む）、アルコキシ−アルキルまた
はアルキルチオアルキル基；α−枝分かれC₄−C₈アルキ
ニル基；（C₄−C₈）シクロアルキル−アルキル基であっ
てその際アルキル基はα−枝分かれC₂−C₅アルキル基で
あり；C₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロアルケ
ニル基であり、これらのいずれも場合によりメチレンま
たは一つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくはハロゲン原子
により置換されてもよく；または飽和または完全もしく
は部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁−C₄
アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい３−
６員の酸素または硫黄含有複素環式環であるか；または（ｂ）−CH₂R⁸（式中、R⁸はＨ、C₁−C₈アルキル、C₂−C
₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、各アルキルまたはア
ルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシア
ルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキ
ル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいず
れも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよく；
またはC₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロアルケ
ニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレンま
たは一つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくはハロゲン原子
により置換されてもよく；または式SR⁹であってその際R
⁹はC₁−C₈アルキル、C₂−C₈アルケニル、C₃−C₈アルキ
ニル、C₃−C₈シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニ
ル、フェニルまたは置換フェニルであって該置換基がC₁
−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシまたはハロゲン原子で
ある基；または飽和または完全もしくは部分的に不飽和
でそして場合により一つ以上のC₁−C₄アルキル基または
ハロゲン原子で置換されてもよい３−６員の酸素または
硫黄含有複素式環である）で表される基であり；または（ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基に
より置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上でオ
キシラン環を形成する一個の酸素原子により置換された
C₁−C₆アルキル基、またはR²は（C₁−C₆）アルコキシカ
ルボニル基により置換されたC₁−C₅アルキル基であり、
R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭素原
子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；
または（ｄ）＝CH₂または次式：（式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともＨであり；R¹⁰はＨでR
¹¹はC₁−C₃アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一
つがＨであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂−C₆ア
ルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくは
ヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、
C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチ
オ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂−C₆アルカノイル、C₂−
C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくは
ジ（C₁−C₄）アルキルアミノ基であり;Xは直接結合であ
るかまたは直鎖もしくは枝分かれ鎖でよい炭素原子数２
−６のアルキレン基である。）で表される基であり；ま
たは（ｅ）場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルチオ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノか
ら選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよ
いフェニル基；またはR²は式（II）：（式中、Ｚは酸素、硫黄または−CH₂−であり、a,b,cお
よびｄは各々独立して0,1または２であり;a,b,cおよび
ｄの合計は５を越えない）で表される基であり； R³は、Ｈ、ヒドロキシ、C₁−C₈アルコキシもしくはアル
ケノキシ、C₁−C₉アルカノイルオキシもしくはアルケノ
イルオキシ、アロイルオキシ、オキシメチレンオキシ−
（C₁−C₅）アルキルオキシ−（C₁−C₅）アルキル、ハロ
ゲン、オキソ、または場合により置換されてもよいオキ
シイミノ、ヒドラゾノ、カルバジドもしくはセミカルバ
ジド、Ｎ−（C₁−C₄）アルキルセミカルバジド、N,N−
ジ（C₁−C₄）アルキルセミカルバジド、C₁−C₅アルカノ
イルヒドラジド、ベンゾイルヒドラジドまたは（C₁−
C₄）アルキルベンゾイルヒドラジドであり；またはR³は（式中、R⁵は単結合によりＣ−４″またはＣ−４′に接
続され、そしてＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₉アル
カノイルオキシもしくはアルケノイルオキシ、アロイル
オキシ、C₁−C₈アルコキシ、アミノ、Ｎ−（C₁−C₈）ア
ルキルアミノ、N,N−ジ（C₁−C₉）アルキルアミノ、Ｎ
−（C₁−C₅）アルカノイルアミノまたは、N,N−ジ（C₁
−C₉）アルカノイルアミノであり；または R⁵は二重結合によりＣ−４″またはＣ−４′に接続さ
れ、そしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシ
イミノ、セミカルバジド、Ｎ−（C₁−C₄）アルキルセミ
カルバジド、N,N−ジ（C₁−C₄）アルキルセミカルバジ
ド、（C₁−C₅）アルカノイルヒドラジド、ベンゾイルヒ
ドラジドまたは（C₁−C₄）アルキルベンゾイルヒドラジ
ドである）で表される基であり； R⁶はＨまたはC₁−C₆アルキルであり；そしてR⁷はメチル、ヒドロキシメチル、（C₁−C₄アルコ
キシ）メチル、（C₂−C₅アルカノイル）オキシメチル、
（C₂−C₅アルケノイル）オキシメチル、アロイルオキシ
メチル、アルアルカノイルオキシメチル、オキソ、場合
により置換されたオキシイミノ、ハロメチル、アジドメ
チルまたはシアノメチルである。

本発明化合物は、R¹がＨ、OH、Ｏ−（C₁−C₄）アルキ
ル、Ｏ−（C₁−C₅）アルカノイル、オキソおよび場合に
よりC₁−C₄アルキルまたはアリール（C₁−C₄）アルキル
で置換されてもよいオキシイミノであるもの；R²が直鎖
または枝分かれ鎖アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ルまたはシクロアルケニル（メチル、エチル、２−プロ
ピル、２−ブチル、２−ブテン−２−イル、２−ペンテ
ン−２−イル、４−メチル−２−ペンテン−２−イルお
よびシクロヘキシルを含む）であるもの；R⁴がＨ、OH、
オキソまたはオキシイミノであるもの；およびR³がＨま
たは次式（式中、R⁵はOH、（C₁−C₄）アルコキシ、（C₂−C₅）ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキルア
ミノ、Ｎ−（C₁−C₅）アルカノイルアミノ、オキソまた
は場合によりC₁−C₄アルキル基で置換されてもよいオキ
シイミノである）で表されるものを含む。

前記定義の全てにおいて、文脈が特に必要としないか
ぎり、３個以上の炭素原子を含むアルキル基は直鎖また
は枝分かれ鎖であり；ハロゲンはフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を意味し；そしてアリールは場合により一つ
以上のC₁−C₄アルキルもしくはC₁−C₄アルケニル基また
はハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を意味す
る。

本発明の範囲内の化合物は以下のものを含む：（ｉ）３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル
−アベルメクチンB2またはそのモノサッカライド；また
は（ii）３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキシ−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1ま
たはそのモノサッカライド；または（iii）４″−オキシイミノ−３−シアノ−５−デオキ
シ−23−メトキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1;または（iv）３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1またはそのモノサ
ッカライド；または（ｖ）４′−エピ−ヒドロキシ−３−シアノ−５−デオ
キシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1またはそのモノサッカライド；または（vi）23−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ
−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1またはそのモノサッカライド；または（vii）３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1またはそのモノサッカライド；また
は（viii）３−シアノ−5,13−ジデオキシ−23−メトキシ
−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1アグリコン；または（ix）３−シアノ−5,13−ジデオキシ−25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコン；
または（ｘ）３−シアノ−５−デオキシ−ミルベマイシン。

アベルメクチンおよびモノサッカライドは一般的には
アグリコンおよびミルベマイシンならびに13位に糖基を
有さないこれらの誘導体より好ましい。

本発明化合物が幾つかの不整中心を含み、したがって
幾つかの立体異性体対として存在することは理解される
であろう。本発明は分離されているかいないかにかかわ
らずこのような立体異性体の全てを含む。

本発明の別の見地によれば、５位が脱離基で置換され
ているかまたは５位に置換基を有さずそして２−３位お
よび４−５位に二重結合を有するアベルメクチンもしく
はミルベマイシン誘導体をイオン性シアニドと反応させ
ることからなるアベルメクチンまたはミルベマイシン誘
導体の製法を提供するものである。

２−３位および４−５位に二重結合を有する誘導体は
式（II）で表される化合物：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は前記定義のもの
である。）である。式（II）で表される化合物はそれ自
体新規である。

式（II）で表される化合物は式（III）で表される化
合物から調製されうる：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は前記定義のもの
であり、Ｑはたとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、場
合により少なくとも一つの電子吸引基たとえばｐ−ニト
ロで置換されてもよいフェノキシ基、およびスルホン酸
基たとえばメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエン
スルホニルオキシのような脱離基である）。５−位にお
ける脱離基を除去する結果、式（II）で表される化合物
が形成し、これへシアニドを添加すると、シアノ基が３
位で分子の骨核に接続する式（Ｉ）て表される化合物が
得られる。式（II）で表される中間体化合物の単離は一
般に必要ではないことがわかっている。すなわち、非水
性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中でイオン性シ
アニドたとえばシアン化リチウムで式（III）で表され
る化合物を処理すると脱離基の除去と式（Ｉ）で表され
る化合物の形成が一回の反応工程で起きる。反応は一般
に室温で行われる。式（Ｉ）で表される化合物は反応混
合物から単離され、常法によりたとえば溶媒抽出とこれ
に続くクロマトグラフィーにより精製される。

式中、Ｑが脱離基である式（III）で表される化合物
は、式中ＱがOHである相当する化合物から、常法により
たとえば塩基性溶媒たとえばピリジン中５−OH化合物を
たとえば２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで処理
して５−C1化合物を形成することにより調製される。式
（III）で表される生成物は常法により反応混合物から
単離される。

脱離基がたとえばｐ−ニトロフェノキシ基である場
合、中間体化合物（III）は単離する必要がなく、そし
て式（Ｉ）で表される化合物が、式中ＱがOHである化合
物から、出発物化合物をｐ−ニトロフェノキシ誘導体へ
転化し次いでそのまま最初の反応溶液のままシアニドで
処理する“ワン−ポット（one−pot）”法により調製さ
れる。

式中ＱがOHであり置換基R¹〜R⁷の異なった組合せを含
む式（III）で表される出発物質は、一般に当該技術で
公知の方法で上述の刊行物で検討されている方法により
作られる。本発明はの上述の方法は置換基R¹〜R⁷が使用
する試薬と適合性の式（III）で表される化合物すべて
に適用可能であると思われる。しかしながら、置換基R¹
−R⁷の幾つかを式（III）で表される出発物質を３−シ
アノ化合物へ転化した後に他の置換基で置換することが
必要であるかまたは望ましい場合がある。このような転
化は、当該技術で公知の方法によりそして公開された特
許文献ならびに上述した他の刊行物に記載されいている
ような方法でも実施されうる。

すでに言及したように本発明化合物は強力な活性の抗
寄生虫剤である。すなわち化合物は、外部寄生虫が原因
の様々な症状、特に線虫として記載されている一群の寄
生性蠕虫により最も頻繁に起こされそして豚、羊、馬お
よび牛に深刻な経済的損失を起こしならびに家畜および
家禽類を襲う蠕虫により起こされる様々な症状の治療に
有効である。化合物はまた他の様々な種類の動物に影響
を与える他の線虫、たとえば、犬におけるジロフィラリ
ア（Dirofilaria）ならびに動物およびヒトに感染する
様々な寄生虫たとえば胃腸の寄生虫たとえばアンシロス
トマ（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アスカ
リス（Ascaris）、ストロンギロイデス（Strongyloide
s）、トリキネーラ（Trichinella）、トキソカラ（Toxo
cara）、カピラリア（Capillaria）、トリクリス（Tric
huris）、エンテロビウス（Enterobius）および血液ま
たは他の組織および器官に見出される寄生虫たとえばフ
ィラリア蠕虫およびストロンギロイデス、トリキネーラ
およびトキソカラの腸管以外段階に対しても効果的であ
る。

化合物はまた、ヒト、動物および鳥の特定の節足動物
寄生虫、たとえばマダニ（tick）、ダニ（mite）、シラ
ミ、ノミ、ハエ、穿刺性昆虫および牛や馬に影響を与え
る移動性双翅目幼虫を含む外部寄生虫による感染症の処
置にも有効である。

式（Ｉ）で表される化合物は意図する特別の用途に対
しおよび治療される宿主動物の特定の種類ならびに関係
する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与され
る。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または
筋肉内注射のいずれかにより投与されるか、またはこれ
に代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、かみ砕き錠剤また
は液状水剤の形で経口投与されてもよく、または局所製
剤またはインプラント剤として投与されてもよい。局所
投与に対しては、浸漬液、スプレー、粉末、ダスト、注
ぎかけ剤（pour−on）、スポット剤（spot−on）、噴射
剤（jetting fluid）、シャンプー、首輪、下げ札また
は皮帯を使用することができる。このような製剤は標準
的な獣医学的プラクティスにしたがって常法により調製
される。すなわち、カプセル剤、丸剤または錠剤は、有
効成分を適当に微粉砕した希釈剤またはキャリヤーと混
合し、さらに崩壊剤および／または結合剤たとえばデン
プン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを
含むことにより調製されうる。水剤は有効成分を分散剤
または湿潤剤とともに水溶液に分散させることにより調
製され、注射用製剤は滅菌溶液またはエマルジョンの形
で調製される。流し込みまたはスポット製剤は有効成分
を許容可能な液状キャリヤービヒクルたとえばブチルジ
ゴール、液状パラフィンまたは非揮発性エステル中にて
揮発性成分たとえばイソプロパノールを添加するかまた
は添加せずに溶解することにより調製される。これに代
わり、注ぎかけ剤、スポット剤、またはスプレー剤は、
動物の表面に有効成分の残りが残るようにカプセル封入
により調製されてもよい。これらの製剤は治療されるべ
き宿主動物の種類、感染の程度および型ならびに宿主の
体重に従って活性化合物の重量に関し変化するであろ
う。化合物は、特に予防のために、公知方法で連続的に
投与されるであろう。一般的には経口、腸管外および流
し込み投与に対しては、１−５日の期間で一回投与また
は分割投与として体重1kgあたり約0.001〜10mgの投与が
満足するであろうが、しかしながらもちろんこれより低
いかまたは高い投与量範囲内が指示される場合もあり、
このようなものも本発明の範囲内である。

これに代わり、化合物は動物飼料とともに投与されて
もよく、この目的に対しては、濃厚飼料添加剤またはプ
レミックスが通常の動物飼料とともに混合するために調
製されうる。

殺虫剤として使用するためおよび農業害虫を処理する
ために、化合物は、標準的農業プラクティスにしたがっ
て、スプレー、ダスト、注ぎかけ剤、エマルジョン等と
して使用される。

ヒトに使用する場合、化合物は通常の医療プラクティ
スにしたがって、薬剤上許容されうる製剤として投与さ
れる。

化合物はまた貯蔵穀物の害虫たとえばトリボリウム種
（Tribolium sp.）、テネブリオ種（Tenebrio sp.）に
対しておよび農作物の害虫たとえばハダニ（spider mit
e）、（テトラニカス種 Tetranychus sp.）アブラム
シ、アシルチオシホン種（Acyrthiosiphon sp.）、移動
性直翅目たとえばイナゴおよび植物組織に生息する未成
熟段階の昆虫に対しても有用である。化合物は土壌線虫
および植物寄生虫たとえばメロイドジネ種（Meloidogyn
e sp.）の防除のために殺線虫剤として有用で、農業に
おいて重要である。他の植物害虫たとえば南部アワヨト
ウ（Southern army worm）およびマダラテントウムシ
（Mexican bean beetle）の幼虫に対して有効である。

殺虫剤としての使用に対して、化合物は標準的獣医学
的プラクティスにしたがって、スプレー、ダスト、エマ
ルジョン、注ぎかけ剤等として施用される。本発明は以
下の実施例により説明されるが、“アベルメクチンB2"
は23位にOH置換基を有し、22−23位に単結合を有するア
ベルメクチンに関し、そして“アベルメクチンB1"は22
−23位に二重結合を有するアベルメクチンに関するもの
である。

実施例１５−クロロ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2 ０℃に維持されたピリジン（100ml）中にヨーロッパ
特許第214731号に記載されているように得られた25−シ
クロヘキシルアベルメクチンB2（20g）が溶解した液
へ、30分かけて少しずつ２−ニトロベンゼンスルホニル
クロリド（45g）を加えた。反応混合物を一時間攪拌
し、その間室温まで温めた。次いで、これを酢酸エチル
（1000ml）および水性塩酸（500ml,1N）へ注入した。有
機層を分離し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると、油状物
が得られ、これをジクロロメタン（100ml）に溶解し、
シリカゲル（1Kg）のカラムへ施した。ジクロロメタ
ン：メタノール−100:0〜95:5−で溶出し、次いで適切
なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合物（12
g）が得られ、これは質量およびnmr分光分析により特性
決定された。

実施例２３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2 ジメチルホルムアミド（200ml）中に実施例１からの
５−クロロ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2（20g）が溶解した液へ、ジメチルホルムア
ミド中にシアン化リチウムが溶解した液（200ml,0.5M）
を添加した。混合物を24時間室温で攪拌した。反応混合
物を水（750ml）およびエーテル（1500ml）へ注入し
た。有機層を分離し、水（500ml×２）とブライン（500
ml）で洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると油
状物（25g）が得られた。油状物をエーテル（50ml）に
溶解し、シリカゲル（1kg）のカラムへ施した。エーテ
ルで溶出し、適切なフラクションを合わせて蒸発する
と、白色粉末（5.1g）が得られた。これをダイナマック
ス（Dynamax）（商標）２″直径ODS C18カラムにおいて
逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、メタノー
ル：水80:20で溶出することにより精製した。適切なフ
ラクションを合わせ蒸発すると白色、非晶質粉末（2.38
g）が得られ、これをさらにダイナマックス（Dynamax）
（商標）２″直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液
体クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル：メタノ
ール：水65:5:30で溶出することにより精製した。適切
なフラクションを合わせ蒸発すると表題化合物が白色、
非品質粉末として得られ、これは質量およびnmr分光分
析により特性決定された。

実施例３および４３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB2モノサッカライドおよび３−シアノ−５−
デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2アグリ
コン実施例２からの３−シアノ−５−デオキシ−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB2（290mg）を硫酸１％含有
イソプロパノール（6ml）中に溶解し、溶液を室温で24
時間放置した。次いで反応混合物を氷（15g）および水
（15ml）へ注入し、ジクロロメタン（20ml,×２）で抽
出した。合わせた有機抽出液を炭酸水素カリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発すると、オフホワイ
トの固体（280mg）が得られた。これをダイナマックス
（Dynamax）（商標）で２″直径ODS C18カラムにおいて
逆相高性能液クロマトグラフィーにかけアセトニトリ
ル：メタノール：水（57:13:30）で溶出することにより
精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると、
表題モノサッカライド（105mg）およびアグリコン（7m
g）が白色、非晶質粉末として得られ、これは質量およ
びnmr分光分析により特性決定された。

実施例５５−クロロ−５−デオキシ−23−メトキシ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1 ０℃にてピリジン（250ml）中に国際特許出願PCT/EP9
3/0036に記載されているような23−メトキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1（50g）
が溶解した液へ、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ド（25g）を添加し、そして混合物を一時間攪拌し、そ
の間室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル（1000m
l）および水性塩酸（500ml,1N）の間に分配した。有機
相を分離し、水（250ml,×２）で洗浄し、乾燥（MgS
O₄）し、蒸発した。粗生成物をジクロロメタンに溶解さ
せ、シリカゲル（1kg）のカラムへ施した。ジクロロメ
タン：メタノール−100:0〜99:1−で溶出し、次いで適
切なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合物
（55g）が得られ、これは質量およびnmr分光分析により
特性決定された。

実施例６３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキシ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1 ジメチルホルムアミド（55ml）中に５−クロロ−５−
デオキシ−23−メトキシ−25−シクロヘキシル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1（10.1g）が溶解した液
へ、ジメチルホルムアミド中のシアン化リチウム溶液
（55ml,0.5M）を添加した。混合物を24時間室温で攪拌
した。反応混合物を次いでエーテル（500ml）および水
（250ml）へ注入した。有機相が分離した。水相をエー
テル（250ml,×２）で抽出した。次いで合わせた有機相
を水（250ml）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（250
ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして蒸発すると黄
色の泡状物（8.4g）が得られた。これをエーテルの最小
量に溶解し、シリカゲル（1kg）のカラムへ施した。エ
ーテル：ヘキサン−2:1〜4:1−で溶出し、次いで適切な
フラクションを合わせて蒸発すると、白色粉末（2g）が
得らた。これをさらに、ダイナマックス（Dynamax）
（商標）で２″直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能
液体クロマトグラフィーにかけ水：メタノール：アセト
ニトリル（15:20:65）で溶出することにより精製した。
適切なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合物
が白色の非晶質粉末として得られ、これは質量およびnm
r分光分析により特性決定された。

実施例７および８３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキシ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッ
カライドおよび３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキ
シ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1アグリコン３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1（285m
g）を、硫酸１％含有イソプロパノール（6ml）に溶か
し、溶液を24時間室温にて放置した。反応混合物を次い
で氷（15g）および水（15ml）へ注入し、ジクロロメタ
ン（20ml,×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を炭
酸水素カリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸
発すると、白色固体（280mg）が得られた。これをダイ
ナマックス（Dynamax）（商標）２″直径ODS C18カラム
において逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、45
ml/分の水：メタノール：アセトニトリル（20:15:6
5））で36分間、次いで18:17:65で溶出することにより
精製した。フラクションを26分と30分の間および42分と
54分の間に集めた。適切なフラクションを合わせて蒸発
すると、表題のモノサッカライド（65mg）およびアグリ
コン（3mg）が非晶質白色粉末として得られ、これは質
量およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例９４″−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキ
シ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1 ３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1（560m
g）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナー
ト（56mg）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（560mg）
およびジクロロメタン（15ml）の混合物を一晩攪拌し
た。さらに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（10
0mg）およびテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルル
テナート（10mg）を添加し、一晩中攪拌した。混合物を
シリカカラム（50g）へ添加した。カラムをジクロロメ
タン：酢酸エチル−100:0から80:20−で溶出した。適切
なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合物（41
0mg）が得られ、これは質量およびnmr分光分析により特
性決定された。

実施例10 （ＥおよびＺ）−４″−オキシイミノ−３−シアノ−５
−デオキシ−23−メトキシ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1 ４″−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−23−メト
キシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1（510mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（500m
g）およびピリジン（10ml）の混合物を室温で一晩攪拌
した。反応混合物を水（50ml）へ注入し、エーテル（50
ml,×２）で抽出した。合わせた有機相を水性クエン酸
（25ml,10％）、水（25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
し、そして蒸発すると粗製オキシム（500mg）が得られ
た。この粗製生成物を、ダイナマックス（Dynamax）
（商標）２″直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液
体クロマトグラフィーにかけ、45ml/分の水：メタノー
ル：アセトニトリル30:5:65で44分間、次に28:7:65で12
分間、次に26:7:65で４分間、次に25:10:65で16分間、
次に20:15:65で９分間、次に15:20:65で41分間溶出する
ことにより精製した。フラクションを92分と116分の間
に集めた。適切なフラクションを合わせて蒸発すると、
白色粉末として得られ、これをさらにダイナマックス
（Dynamax）（商標）２″直径ODS C18カラムにおいて逆
相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、45ml/分の
水：メタノール：アセトニトリル25:10:65で72分間、次
に15:20:65で28分間溶出することにより精製した。フラ
クションを72分と100分の間に集めた。適切なフラクシ
ョンを合わせて蒸発すると表題化合物が白色粉末として
得られ、これは質量およびnmr分光分析により特性決定
された。

実施例11 13−クロロ−13−デオキシ−３−シアノ−５−デオキシ
−23−メトキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1アグリコン４−ジメチルアミノピリジン（230mg）とジ−イソプ
ロピルエチルアミン（0.33ml）を含む０℃のジクロロメ
タン（10ml）中に３−シアノ−５−デオキシ−23−メト
キシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1アグリコン（300mg）が溶解した攪拌液へ、ジ
クロロメタン（3ml）中に２−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド240mg）が溶解した液を添加した。反応混合
物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を氷（15g）
および水（15ml）へ注入し、水性クエン酸（10％）で酸
性化し、ジクロロメタン（20ml,×２）で抽出した。合
わせた有機抽出層を炭酸水素カリウム水溶液（20ml）で
抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発すると、オレンジ色の
泡状物（360mg）が得られた。これをシリカゲル（20g）
のカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタン：酢
酸エチル−100:0〜95:5−で溶出することにより精製し
た。適切なフラクションを合わせると物質80mgが得ら
れ、これをさらにダイナマックス（Dynamax）（商標）
で１″カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィ
ーにかけ水：メタノール−15:85で溶出することにより
精製した。適切なフラクションを合わせると化合物50mg
が得られ、これをさらに同じ条件下に精製すると物質13
mgが得られ、これをシリカゲル（5g）カラムクロマトグ
ラフィーにかけジクロロメタン：酢酸エチル100:0から9
8:2で溶出した。適切なフラクションを合わせると表題
化合物（10mg）が白色粉末として得られ、これは質量お
よびnmr分光分析により特性決定された。

実施例12 ３−シアノ−5,13−ジデオキシ−23−メトキシ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグ
リコン乾燥ピリジン（10ml）中に13−デオキシ−23−メトキ
シ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1アグリコン（1.2g）が溶解した液へ２−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロリド（1g）を添加し、混合物を一
時間室温に維持した。次いで溶媒を除去し、残渣をエー
テル（50ml）および塩酸（50ml,5％）の間に分配した。
有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、次いで
乾燥（MgSO₄）し、蒸発するとゴム状物980mgが得られ
た。これをジメチルホルムアミド（8ml）に溶解し、ジ
メチルホルムアミドにシアン化リチウムが溶解した液
（8ml,0.5M）を加えた。反応混合物を24時間放置し、次
いでエーテル（16ml）および水（16ml）へ注入した。層
が分離した。水層をエーテル（16ml,×３）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（20ml,飽和）で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると、暗色油状物（0.91
g）が得られた。油状物をエーテルに溶解し、さらに別
の量のエーテルを用いてシリカゲルプラグを介して濾過
し、生成物を溶出した。蒸発すると淡黄色泡状物（0.6
g）が得られた。これをさらにシリカゲル（100g）のカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：エーテル−
9:1〜3:1−で溶出することにより精製した。適切なフラ
クションを合わせて蒸発すると白色泡状物（110mg）が
得らた。これをメタノールの最少量に溶解し、これから
白色固体が析出した。これを濾過し乾燥すると表題化合
物（47mg）が得られ、これは質量およびnmr分光分析に
より特性決定された。

実施例13 ３−シアノ−５−デオキシ−23−エトキシ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1 ヨウ化エチル（1.75ml）含有エーテル（30ml）中に３
−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB2（350mg）か溶解した液およびサリチル酸銀
（1.4g）の懸濁液を室温で24時間暗所にて攪拌した。混
合物を濾過し蒸発すると油状物（1.5g）が得られ、これ
をダイナマックス（Dynamax）（商標）２″直径ODS C18
カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにか
け水：メタノール−10:90の混液で溶出することにより
精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると、
表題化合物が白色固体（150mg）が得られ、これは質量
およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例14 ３−シアノ−５−デオキシ−23−エトキシ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッ
カライド方法Ａ３−シアノ−５−デオキシ−23−エトキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1（45m
g）が硫酸１％含有イソプロパノール（1ml）に溶解した
液を24時間室温に維持した。混合物をエーテル（20ml）
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、水
（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発した。

方法Ｂヨウ化エチル（0.5ml）含有エーテル（20ml）中に３
−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB2モノサッカライド（120m
g）が溶解した液およびサリチル酸銀（0.5g）の懸濁液
を室温で24時間暗所にて攪拌した。次いで、さらにサリ
チル酸銀0.2gとヨウ化エチル（0.2ml）を加え、さらに7
2時間攪拌を続けた。混合物を濾過し蒸発した。

前記方法からの粗製生成物を合わせ、ダイナマックス
（Dynamax）（商標）２″直径ODS C18カラムにおいて逆
相高性能液体クロマトグラフィーにかけ水：メタノール
−15:85で溶出することにより精製した。適切なフラク
ションを合わせて蒸発すると表題化合物が白色固体（12
0mg）として得られ、これは質量およびnmr分光分析によ
り特性決定された。

実施例15 ５−クロロ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1 米国特許第5,089,480号に記載のような25−シクロヘ
キシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1（8.1g）が
０℃にてピリジン（40ml）に溶解した液へ、２−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロリド（6g）を添加した。混合物
を２時間攪拌し、その間室温まで温めた。反応混合物を
水（250ml）へ注入し、酢酸エチル（250ml,X2））で抽
出した。合わせた有機層を希塩酸水、希炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水で洗浄した。乾燥（MgSO₄）後、溶
媒を蒸発すると表題化合物が黄色泡状物（6.5g）として
得られ、これは質量およびnmr分光分析により特性決定
された。

実施例16 ３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1 ジメチルホルムアミド（45ml）中に５−クロロ−５−
デオキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1（8.2g）が溶解した液へ、ジメチルホルム
アミド中にシアン化リチウムが溶解した液（45ml,0.5
M）を添加した。混合物を24時間室温にて攪拌した。実
施例６に記載したように溶解し開放式カラムクロマトグ
ラフィー法を用いると、白色粉末（2g）が得られた。こ
の物質500mgをさらに、ダイナマックス（Dynamax）（商
標）２″直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液体ク
ロマトグラフィーにかけ水：メタノール：アセトニトリ
ル−5:30:65の混液で溶出することにより精製した。適
切なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合物が
白色固体として得られ、これは質量およびnmr分光分析
により特性決定された。

実施例17および18 ３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライドおよび
３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコン３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1（330mg）を、硫酸１
％含有イソプロパノール（7ml）に溶かした溶液を24時
間室温に維持した。混合物を次いで氷（15g）および水
（15ml）へ注入し、ジクロロメタン（20ml,×２）で抽
出した。合わせた有機層を水（20ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発すると、ゴム状物（330mg）が得ら
れ、これをダイナマックス（Dynamax）（商標）２″直
径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラ
フィーにかけ、45ml/分の水：メタノール：アセトニト
リル20:15:65で30分間、次に18:17:65で24分間、次に1
6:19:65で10分間、次に15:20:65で22分間溶出すること
により精製した。フラクションを44分と48分の間および
72分と86分の間に集めた。適切なフラクションを合わせ
て蒸発すると表題のモノサッカライド（120mg）および
アグリコン（5ml）が白色固体として得られ、これは質
量およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例19 ３−シアノ−5,13−ジデオキシ−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコンヨーロッパ特許第214731号に記載のような13−デオキ
シ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1アグリコン（0.486g）が０℃の乾燥ピリジン（4m
l）に溶解した液へ、２−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリド（0.38g）を添加し、混合物を２時間攪拌した。
次いでピリジンを除去し、残渣をエーテルおよび希塩酸
水（2.5％）の間に分配した。有機層を分離し、水、次
いでブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると
泡状物（0.43g）が得られた。泡状物をジメチルホルム
アミド（3.7ml）に溶かし、ジメチルホルムアミドにシ
アン化リチウムが溶解した液（3.7ml,0.5M）を加えた。
反応混合物を24時間放置し、次いでエーテルおよび水の
間に分配した。水層が分離し、エーテルで３回抽出し
た。合わせたエーテル抽出液を乾燥（MgSO₄）し蒸発す
ると、泡状物（0.3g）が得られた。泡状物をエーテル
（最少量）に溶解し、シリカゲル（60g）カラムへ施し
た。ヘキサン：エーテル−1:2〜1:1−で溶出後、適切な
フラクションを合わせ蒸発することにより泡状物（0.23
g）が得られ、これをエーテル（最少量）に溶解し、シ
リカゲル（40g）カラムへ施した。ヘキサン：エーテル
−9:1で溶出後適切なフラクションを合わせ蒸発するこ
とにより固体（65mg）が得られ、これをゾルバックス
（Zorbax）（商標）１″直径ODS C18カラムにおいて逆
相高性能液体クロマトグラフィーにかけメタノール：水
−90:10で溶出することにより精製した。適切なフラク
ションを合わせて蒸発すると表題化合物が白色固体とし
て得られ、これは質量およびnmr分光分析により特性決
定された。

実施例20 ４′−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッ
カライド室温にて窒素雰囲気下にジクロロメタン（10ml）中に
３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（350m
g）が溶解した攪拌液へ、粉末状４Å分子篩（10mg）、
Ｎ−メチルモルホリンオキシド（350mg）およびテトラ
−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（35mg）を
添加した。２時間後、Ｎ−メチルモルホリンオキシド
（175mg）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルル
テナート（17mg）および粉末状４Å分子篩（10mg）を添
加し、そして混合物を一晩攪拌した。Ｎ−メチルモルホ
リンオキシド（80mg）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニ
ウムペルルテナート（8mg）を添加し、２時間連続して
攪拌した。Ｎ−メチルモルホリンオキシド（80mg）、テ
トラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（8m
g）および粉末状４Å分子篩（10mg）を添加し、そして
２時間攪拌を続けた。反応混合物をシリカゲル（10g）
カラムへ注入しジクロロメタンで溶出した。適切なフラ
クションを合わせて蒸発すると表題化合物（230mg）が
無色ガラス状物として得られ、これは質量およびnmr分
光分析により特性決定された。

実施例21 ４′−エピ−ヒドロキシ−３−シアノ−５−デオキシ−
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1モノサッカライド室温にてメタノール（2ml）中に４′−オキソ−３−
シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（110mg）
が溶解した攪拌液へ、ホウ水素化ナトリウム（2mg）を
添加した。30分後、反応混合物をエーテルおよび水の間
に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（MgSO
₄）し、蒸発するとゴム状物（96mg）が得られた。この
生成物をダイナマックス（Dynamax）（商標）１″直径O
DS C18カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィ
ーにかけ、20ml/分の水：メタノール：アセトン20:15:6
5で溶出することにより精製した。適切なフラクション
を合わせて蒸発すると表題化合物（50mg）が白色固体と
して得られ、これは質量およびnmr分光分析により特性
決定された。

実施例22 ４′−オキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モ
ノサッカライドピリジン（2ml）中に４′−オキソ−３−シアノ−５
−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1モノサッカライドが溶解した液へヒドロ
キシルアミン塩酸塩（100mg）を添加し、混合物を室温
で４時間そして４℃で48時間維持した。反応混合物をエ
ーテルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、飽和
水性クエン酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水で洗浄
し、次いで乾燥（MgSO₄）し、そして蒸発した。得られ
た粗生成物（100mg）をダイナマックス（Dynamax）（商
標）１″直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液体ク
ロマトグラフィーにかけ、20ml/分の水：メタノール：
アセトニトリル20:15:65で溶出することにより精製し
た。適切なフラクションを合わせて蒸発すると表題化合
物（13mg）が白色固体として得られ、これは質量および
nmr分光分析により特性決定された。

実施例23 ４′−エピ−メチルアミノ−４′,5−ジデオキシ−３−
シアノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1モノサッカライド工業用メチル化スピリット（1.33ml,33％）中でメタ
ノール（10ml）、氷酢酸（0.7ml）およびメチルアミン
を混合することにより調製された溶液0.85mlを含むメタ
ノール（1ml）に４′−オキソ−３−シアノ−５−デオ
キシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1モノサッカライド（0.2g）が溶解した室温にお
ける攪拌溶液へ、シアノホウ水素化ナトリウム（12mg）
を２時間かけて６等分にして添加した。さらにシアノホ
ウ水素化ナトリウム5mgを次の１時間の間に三等分に分
けて添加し、次いでさらに8mgを一度に添加した。攪拌
を30分間続け、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配
した。有機層をブラインで洗浄した。水層を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO₄）し蒸発す
るとゴム状物（170mg）が得られた。ゴム状物をジクロ
ロメタンの最少量に溶解させ、シリカゲル（40g）のカ
ラムへ施した。ジクロロメタン：酢酸エチル−100:0〜
0:100で溶出後、得られた適切なフラクションを合わせ
蒸発すると表題化合物がゴム状物とてし得られた。ゴム
状物をメタノール（1ml）に溶解し、水（0.1ml）を添加
した。蒸発すると表題化合物（30mg）が白色固体として
得られた。

実施例24 23−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1 ジクロロメタン（10ml）中に３−シアノ−５−デオキ
シ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（230mg）が
溶解した攪拌液へ、ピリジニウムジクロメート（230m
g）を添加した。24時間後、ピリジニウムジクロメート
（230mg）を添加した。さらに24時間後、ピリジニウム
ジクロメート（460mg）を添加し、さらに24時間攪拌を
続けた。反応混合物を濾過し蒸発した。残渣（210mg）
をジオキサン（12ml）に溶かし、酢酸（3.2ml）および
メトキシルアミン塩酸塩（70mg）を添加した。48時間
後、混合物を酢酸エチル（50ml）へ注入し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で抽出し、次いで乾燥（MgS
O₄）し、蒸発した。残渣（120mg）をダイナマックス（D
ynamax）（商標）２″直径ODS C18カラムにおいて逆相
高性能液体クロマトグラフィーにかけ、水：メタノール
15:85で溶出することにより精製した。適切なフラクシ
ョンを合わせて蒸発すると表題の化合物（37mg）が白色
固体として得られ、これは質量およびnmr分光分析によ
り特性決定された。

実施例25 23−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モ
ノサッカライド 23−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ−25
−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1
（13mg）を硫酸１％含有イソプロパノール（0.32ml）に
溶かした溶液を24時間放置した。次いで混合物をエーテ
ル（10ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で洗浄し、次いで乾燥（MgSO₄）し、蒸発した。生成
物をベックマン（Beckmann）（商標）1/2″直径ODS C18
カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにか
け、水：メタノール15:85で溶出することにより精製し
た。適切なフラクションを合わせて蒸発すると表題化合
物（4.8mg）が白色固体として得られ、これは質量およ
びnmr分光分析により特性決定された。

実施例26 13−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘ
キシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコン室温において３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロ
ヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコ
ン（0.8g）が溶解した攪拌液へ、ピリジニウムジクロメ
ート（5g）を添加した。３時間後、反応混合物を水へ注
入し、エーテルで三回抽出した。合わせたエーテル抽出
液を水次いでブラインで洗浄した。MgSO₄で乾燥し蒸発
後、生成物を、溶出液としてエーテル：石油エーテル−
1:1を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると
表題化合物（0.62g）が淡黄色泡状物として得られ、こ
れは質量およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例27 13−メトキシイミノ−３−シアノ−5,13−ジデオキシ−
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1アグリコン水（10ml）にメトキシルアミン塩酸塩（1.5g）が溶解
した液をメタノール（10ml）およびジオキサン（20ml）
中に13−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリ
コン（300mg）が溶解した攪拌液へ５分かけて添加し
た。室温にて７日間後、混合物を水で希釈し、エーテル
で三回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
乾燥（MgSO₄）し、蒸発した。油状残渣（400mg）をシリ
カゲル（40g）クロマトグラフィーにかけ、エーテル：
ヘキサン−1:1〜4:1次いでエーテルで溶出した。適切な
フラクションを合わせて蒸発すると、泡状物（167mg）
が得られ、これをダイナマックス（Dynamax）（商標）
１″直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液体クロマ
トグラフィーにかけ、水：メタノール15:85で溶出する
ことにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸
発すると表題化合物（90mg）が白色固体として得られ、
これは質量およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例28および29 （ＥおよびＺ）−13−オキシイミノ−３−シアノ−5,13
−ジデオキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1アグリコンヒドロキシルアミン塩酸塩（1.5g）が水（10ml）に溶
解した液を、メタノール（10ml）およびジオキサン（20
ml）中に13−オキソ−３−シアノ−５−デオキシ−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1ア
グリコン（300mg）が溶解した攪拌液へ５分間かけて添
加した。室温で７日後混合物を水で希釈しエーテルで三
回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発した。油状残渣（350mg）をシリカゲ
ル（40g）クロマトグラフィーにかけ、エーテル：ヘキ
サン−3:2で溶出した。適切なフラクションを合わせて
蒸発すると、泡状物が得られ、これをダイナマックス
（Dynamax）（商標）１″直径ODS C18カラムにおいて逆
相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、メタノール：
水79:21で溶出することにより精製した。

適切なフラクションを合わせて蒸発すると、表題化合
物の第一の溶出異性体（13mg）と表題化合物の第二の溶
出異性体（23mg）が得られた。両方の異性体ともこれら
の質量およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例30 23−エピ−ヒドロキシ−３−シアノ−５−デオキシ−25
−シクロヘキシルアベルメクチンB2 ０℃のテトラヒドロフラン（10ml）中に３−シアノ−
５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
（1g）、フェノキシ酢酸（1.64g）およびトリフェニル
ホスフィン（2.83g）が溶解した攪拌液へ５分間かけて
ジエチルアゾジカルボキシレート（1.8ml）を滴下し
た。反応混合物を室温まで温めた。４時間後、飽和アン
モニア−メタノール溶液（6ml）を添加した。沈殿物を
濾去し、濾液を室温にて一晩放置し、次いで蒸発した。
残渣を、シリカゲル（50g）カラムクロマトグラフィー
にかけ、エーテル：ヘキサン−50:50で溶出した。適切
なフラクションを合わせて蒸発すると泡状物が得られ、
これをダイナマックス（Dynamax）（商標）１″直径ODS
C18カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィー
にかけ、メタノール：水85:15で溶出することにより精
製した。適切なフラクションを合わせて蒸発すると表題
化合物（38mg）が白色固体として得られ、これは質量お
よびnmr分光分析により特性決定された。

実施例31 ５−クロロ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB1 ヨーロッパ特許第214731号に記載のような25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB1（5.7g）が０℃のピリジン
（30ml）に溶解した攪拌液へ、２−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド（2.85g）を添加した。２時間後、２−
ニトロベンゼンスルホニルクロリド（2.85g）を除去
し、０℃にて１時間攪拌を続けた。反応混合物を水（25
0ml）へ注入し、酢酸エチル（250ml,×２）で抽出し
た。合わせた有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると表題化
合物が黄色泡状物（6.5g）として得られた。

実施例32 ３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB1 ジメチルホルムアミド（30ml）中に５−クロロ−５−
デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（5.8
g）が溶解した攪拌液へ、ジメチルホルムアミドにシア
ン化リチウムが溶解した液（30ml,0.5M）を加えた。24
時間後、反応混合物をエーテルおよび水の間に分配し
た。水層が分離し、エーテルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Mg
SO₄）し蒸発すると黄色の固体（5.7g）が得られた。こ
れをシリカゲル（1kg）におけるカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン：エーテル−1:2〜1:4で溶出する
ことにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸
発すると泡状物（0.732g）が得られ、これをさらにダイ
ナマックス（Dynamax）（商標）で２″直径ODS C18カラ
ムにおいて逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ
水：メタノール：アセトニトリル−15:20:65で溶出する
ことにより精製した。適切なフラクションを合わせて蒸
発すると表題化合物（400mg）が白色固体として得ら
れ、これは質量およびnmr分光分析により特性決定され
た。

実施例33 ３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベル
メクチンB1モノサッカライド３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシルアベ
ルメクチンB1（70mg）を、硫酸１％含有イソプロパノー
ル（2ml）に溶かした溶液を16時間室温に維持した。反
応混合物をエーテルで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶
液で抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発した。
粗生成物（70mg）をダイナマックス（Dynamax）（商
標）１″直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液体ク
ロマトグラフィーにかけ、メタノール：水85:15で溶出
することにより精製した。適切なフラクションを合わせ
て蒸発すると、表題化合物が白色固体として得られ、こ
れは質量およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例34 ３−シアノ−４″,23−ジアセチル−４″,5−ジデオキ
シ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1 室温にてトリエチルアミン（244μｌ）を含むジクロ
ロメタン（5ml）中に３−シアノ−５−デオキシ−25−
シクロヘキシルアベルメクチンB2（113mg）が溶解した
攪拌液へ、無水酢酸（162μｌ）を添加した。1.5時間
後、トリエチルアミン（244μｌ）、無水酢酸（400μ
ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（10mg）を添加
し、そしてさらに22時間攪拌を続けた。反応混合物をジ
クロロメタン（100ml）で希釈し、希クエン酸水溶液で
抽出した。有機層を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発す
るとゴム状物（230mg）が得られ、これをダイナマック
ス（Dynamax）（商標）２″直径ODS C18カラムにおいて
逆相高性能液体クロマトグラフィーにかけ、水とメタノ
ール9:91で溶出することにより精製した。適切なフラク
ションを合わせて蒸発すると、表題化合物が非晶質白色
粉末として得られ、これは質量およびnmr分光分析によ
り特性決定された。

実施例35 ４′−Ｏ−アセチル−３−シアノ−５−デオキシ−22,2
3−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モ
ノサッカライドジクロロメタン（2ml）中に３−シアノ−５−デオキ
シ−22,23−ジヒドロ−25−シクロアベルメクチンB1モ
ノサッカライド（35mg）が溶解した液へ、無水酢酸（0.
1ml）およびトリエチルアミン（0.1ml）を添加し、混合
物を室温で48時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタ
ン（20ml）で希釈し、希クエン酸水溶液で抽出した。有
機層を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発した。得られた
ゴム状物をエーテル（2ml）に溶解させシリカセプ−
パック（Sep−Pack）（商標）に通した。溶出液を蒸発
し、粗生成物をさらにダイナマックス（Dynamax）２″
直径ODS C18カラムにおいて逆相高性能液体クロマトグ
ラフィーにかけ、メタノール：水91:9で溶出することに
より精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発する
と表題化合物（11mg）が非晶質白色粉末として得られ、
これは質量およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例36 ３−シアノ−５−デオキシ−ミルベマイシンＤ米国特許第4,346,171号に記載のようなミルベマイシ
ンＤ（2g）を０℃のピリジン（15ml）に溶解した攪拌液
へ、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1.5g）を
30分七等分にして添加した。２時間後、ピリジンを蒸発
し、そして残渣をエーテルおよび希塩酸の間に分配し
た。有機層を水次いでブラインで洗い、乾燥（MgSO₄）
し蒸発すると黄色泡状物（2.25g）が得られた。これを
ジメチルホルムアミド（18.5ml）中に溶かし、ジメチル
ホルムアミドにシアン化リチウムが溶解した液（18.5m
l,0.5M）を加えた。24時間室温で攪拌後、混合物をエー
テルおよび水の間に分配した。水層が分離し、エーテル
で３回抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥（MgSO
₄）し蒸発すると油状物（1.8g）が得られた。これをシ
リカゲル（400g）におけるカラムクロマトグラフィーに
かけ、エーテル：ヘキサン−1:2〜2:1で溶出することに
より精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発する
と泡状物が得られ、これをさらに、シリカゲル（50g）
におけるカラムクロマトグラフィーにかけ、エーテル：
ヘキサン−1:9〜1:3で溶出することにより精製した。適
切なフラクションを合わせて蒸発すると、ヘキサン磨砕
時に、表題化合物が白色固体として得られ、これは質量
およびnmr分光分析により特性決定された。

実施例37 ５−デオキシ−3,4,22,23−テトラヒドロ−Δ^2,3,4,5−
25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド０℃で無水テトラヒドロフラン（50ml）中に22,23−
ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサ
ッカライド（5.00g）、トリフェニルホスフィン（3.46
g）および４−ニトロフェノール（0.92g）が溶解した攪
拌液へ、ジエチルアゾジカルボキシレート（2.3ml）を
添加した。30分後、トリフェニルホスフィン（1.6g）お
よびジエチルアゾジカルボキシレート（2.0ml）を添加
し、さらに30分攪拌を続け、その間反応混合物を室温ま
で温めた。1,8−ジアゾビシクロ［5.4.0］ウンデセ−７
−エン（8ml）を30分間に四回に分けて添加し、次いで
混合物をエーテル（500ml）で希釈した。混合物を水性
クエン酸（250ml,x2）、水酸化ナトリウム（250ml,x2）
およびブライン（250ml,×２）で洗浄した。各水層をエ
ーテル（200ml）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（250μｌ）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し蒸発した。残
渣をシリカゲル（100g）のカラムクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン：エーテル−1:1〜1:3で溶出することに
より精製した。適切なフラクションを合わせて蒸発する
と表題化合物（1.78g）が淡黄色固体として得られ、こ
れは質量およびnmr分光分析により特性決定された。

調製例１ 13−デオキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1アグリコン表題化合物は、米国特許第5,089,480号に記載のよう
に、22,23−ジヒドロアベルメクチンBlaの13位で同様の
脱官能基化についてのヨーロッパ特許第002615号に記載
されている手法を行うことにより、25−シクロヘキシル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1から調製された。

調製例２ 13−デオキシ−23−メトキシ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコン表題化合物は、国際特許出願PCT/EP93/0036号に記載
のように、22,23−ジヒドロアベルメクチンB1aの13位で
同様の脱官能基化についてのヨーロッパ特許第002615号
に記載されている手法を行うことにより、23−メトキシ
−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1から調製された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/71 ＡＦＪＡ６１Ｋ 31/71 ＡＦＪ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結
合が存在する場合は不存在であり、R¹はＨ、OH、場合に
よりハロゲンまたはC₁−C₄アルコキシ、C₂−C₅アルカノ
イル、C₂−C₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、メル
カプトまたはアリールにより置換されてもよいC₁−C₈ア
ルコキシであるか、またはR¹はC₃−C₈アルケニルオキ
シ、C₂−C₉アルキルカルボニルオキシまたはC₃−C₉アル
ケニルカルボニルオキシであり、またはR¹は二重結合に
より分子の残りと接続されていてオキソまたは場合によ
りC₁−C₈アルキル、アルケニル、アルキニル、トリアル
キルシリルまたはアラルキル基によりＯ−置換されても
よいオキシイミノであるか、または場合によりシアノま
たはC₁−C₉アルキル基により置換されてもよいメチレン
基であり； R⁴はＨ、OHまたはC₁−C₈アルコキシ、C₁−C₉アルカノイ
ルオキシ＝CH₂；オキソまたは場合によりC₁−C₈アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、トリアルキルシリルまた
はアラルキル基により置換されてもよいオキシイミノ基
であり； R²は、（ａ）α−枝分かれC₃−C₈アルキル、アルケニル（ブト
−２−エニル、ペント−２−エニルおよび４−メチルペ
ント−２−エニルを含む）、アルコキシ−アルキルまた
はアルキルチオアルキル基；α−枝分かれC₄−C₈アルキ
ニル基；（C₄−C₈）シクロアルキル−アルキル基（その
際アルキル基はα−枝分かれC₂−C₅アルキル基であ
る）；C₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロアルケ
ニル基（それらはいずれも場合によりメチレンまたは一
つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により
置換されてもよい）；または飽和または完全もしくは部
分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁−C₄アル
キル基またはハロゲン原子で置換されてもよい３−６員
の酸素または硫黄含有複素環式環であるか；または（ｂ）−CH₂R⁸（式中、R⁸はＨ、C₁−C₈アルキル、C₂−C
₈アルケニル、C₂−C₈アルキニル、各アルキルまたはア
ルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシア
ルキルもしくはアルキルチオアルキルであり、前記アル
キル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基はい
ずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよ
く；またはC₃−C₈シクロアルキルまたはC₅−C₈シクロア
ルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレ
ンまたは一つ以上のC₁−C₄アルキル基もしくはハロゲン
原子により置換されてもよく；または式SR⁹（式中、R⁹
はC₁−C₈アルキル、C₂−C₈アルケニル、C₃−C₈アルキニ
ル、C₃−C₈シクロアルキル、C₅−C₈シクロアルケニル、
フェニルまたは置換されたフェニルであり、その際該置
換基はC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシまたはハロゲ
ン原子である）で表される基である）で表される基であ
り；または３−６員の酸素もしくは硫黄含有複素環式環
であって飽和または完全もしくは部分不飽和であり、そ
して場合により一つ以上のC₁−C₄アルキル基またはハロ
ゲン原子により置換されてもよく；または（ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基に
置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上でオキシ
ラン環を形成する一つの酸素原子により置換されたC₁−
C₆アルキル基、またはR²は（C₁−C₆）アルコキシカルボ
ニル基により置換されたC₁−C₅アルキル基であり、R²上
の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭素原子に
隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；また
は（ｄ）＝CH₂または次式：（式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともＨであり；R¹⁰はＨでR
¹¹はC_1-3アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一つ
がＨであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂−C₆アル
コキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘ
テロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、C₁
−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチ
オ、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル、シアノ、アミノス
ルホニル、C₂−C₆アルカノイル、C₂−C₆アルコキシカル
ボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁−C₄）アルキ
ルアミノ基であり;Xは直接結合であるかまたは直鎖もし
くは枝分かれ鎖でよい炭素原子数２−６のアルキレン基
である）で表される基であり；または（ｅ）場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルチオ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノか
ら選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよ
いフェニル基；またはR²は式（II）：（式中、Ｚは酸素、硫黄または−CH₂−であり、a,b,cお
よびｄは各々独立して0,1または２であり;a,b,cおよび
ｄの合計は５を越えない）で表される基であり； R³はＨ、ヒドロキシ、C₁−C₈アルコキシもしくはアルケ
ノキシ、C₁−C₉アルカノイルオキシもしくはアルケノイ
ルオキシ、アロイルオキシ、（C₁−C₅）アルコキシ−
（C₁−C₅）アルコキシメトキシ、ハロゲン、オキソ、オ
キシイミノ、ヒドラゾノ、カルバジド基またはセミカル
バジド基、Ｎ−（C₁−C₄）アルキルセミカルバジド基、
N,N−ジ（C₁−C₄）アルキルセミカルバジド基、C₁−C₅
アルカノイルヒドラジド、ベンゾイルヒドラジドまたは
（C₁−C₄）アルキルベンゾイルヒドラジドであり；また
はR³は（式中、R⁵は単結合によりＣ−４″またはＣ−４′に接
続され、そしてＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₉アル
カノイルオキシもしくはアルケノイルオキシ、アロイル
オキシ、C₁−C₈アルコキシ、アミノ、Ｎ−（C₁−C₈）ア
ルキルアミノ、N,N−ジ（C₁−C₉）アルキルアミノ、Ｎ
−（C₁−C₅）アルカノイルアミノまたはN,N−ジ（C₁−C
₉）アルカノイルアミノであり；または R⁵は二重結合によりＣ−４″またはＣ−４′に接続さ
れ、そしてオキソ、場合によりC₁−C₈アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、トリアルキルシリルまたはアラルキ
ル基により置換されてもよいオキシイミノ基、セミカル
バジド基、Ｎ−C₁−C₄アルキルセミカルバジド基、N,N
−ジ（C₁−C₄）アルキルセミカルバジド基、C₁−C₅アル
カノイルヒドラジド、ベンゾイルヒドラジドまたは（C₁
−C₄）アルキルベンゾイルヒドラジドである）で表され
る基であり； R⁶はＨまたはC₁−C₆アルキルであり； R⁷はメチル、ヒドロキシメチル、（C₁−C₄アルコキシ）
メチル、（C₂−C₅アルカノイル）オキシメチル、（C₂−
C₅アルケノイル）オキシメチル、アロイルオキシメチ
ル、アルアルカノイルオキシメチル、ハロメチル、アジ
ドメチルまたはシアノメチルである。）で表される、分子の３位にシアノ置換基を有し、３−４
位に二重結合を有し、そして５−位に置換基を有さない
アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体。
【請求項２】R¹がＨ、OH、Ｏ−（C₁−C₄）アルキル、Ｏ
−（C₁−C₅）アルカノイル、オキソ、または場合により
C₁−C₄アルキルもしくはアリール（C₁−C₄）アルキルで
置換されてもよいオキシイミノである請求項１の化合
物。
【請求項３】R¹がＨ、OH、OCH₃、OC₂H₅、OCOCH₃、オキ
ソ、オキシイミノまたはメトキシイミノである請求項２
の化合物。
【請求項４】R¹およびR⁴が両方ともＨである請求項１の
化合物。
【請求項５】R¹およびR⁴が不存在であり、任意の結合が
存在する請求項１の化合物。
【請求項６】R⁴がＨ、OH、オキソまたはオキシイミノで
ある請求項１、２または３の化合物。
【請求項７】R²が直鎖または枝分かれ鎖アルキル、アル
ケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである
請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】R²がメチル、エチル、２−プロピル、２−
ブチル、２−ブテン−２−イル、２−ペンテン−２−イ
ル、４−メチル−２−ペンテン−２−イルまたはシクロ
ヘキシルである請求項７の化合物。
【請求項９】R⁶およびR⁷の両方がメチルである請求項１
〜８のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】R³はＨまたは次式：（式中、R⁵はOH、（C₁−C₄）アルコキシ、（C₂−C₅）ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（C₁−C₄）アルキルア
ミノ、Ｎ−（C₁−C₅）アルカノイルアミノ、オキソ、ま
たは場合によりC₁−C₄アルキル基で置換されてもよいオ
キシイミノである）で表される請求項１〜９のいずれか
１項の化合物。
【請求項１１】R³はＨまたは次式：（式中、R⁵はOH、OCH₃、OC₂H₅、OCOCH₃、メチルアミ
ノ、アセチルアミノ、オキソ、オキシイミノまたはメト
キシイミノである）である請求項10の化合物。
【請求項１２】（ｉ）３−シアノ−５−デオキシ−25−
シクロヘキシル−アベルメクチンB2またはそのモノサッ
カライド；または（ii）３−シアノ−５−デオキシ−23−メトキシ−25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1ま
たはそのモノサッカライド；または（iii）４″−オキシイミノ−３−シアノ−５−デオキ
シ−23−メトキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1;または（iv）３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1またはそのモノサ
ッカライド；または（ｖ）４′−エピ−ヒドロキシ−３−シアノ−５−デオ
キシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1またはそのモノサッカライド；または（vi）23−メトキシイミノ−３−シアノ−５−デオキシ
−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1またはそのモノサッカライド；または（vii）３−シアノ−５−デオキシ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1またはそのモノサッカライド；また
は（viii）３−シアノ−5,13−ジデオキシ−23−メトキシ
−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1アグリコン；または（ix）３−シアノ−5,13−ジデオキシ−25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコン；
または（ｘ）３−シアノ−５−デオキシ−ミルベマイシンＤである請求項１の化合物。
【請求項１３】式（II）：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は請求項１〜９の
いずれか１項に定義したものである。）で表される化合
物。
【請求項１４】式（II）または（III）：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は請求項１に定義
したものであり、Ｑは脱離基である。）で表される化合
物をイオン性シアニドと反応させて式（Ｉ）で表される
化合物を製造し、必要ならば、こうして得られた３−シ
アノ化合物のR¹−R⁷置換基の一つ以上を別のものに置換
するかまたは転化して式（Ｉ）で表される別の化合物を
作ることからなる請求項１〜12のいずれか１項の化合物
の製造方法。
【請求項１５】脱離基がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素ま
たはｐ−ニトロフェノキシ基である請求項14の方法。
【請求項１６】分子の５位に−OHを有するアベルメクチ
ンまたはミルベマイシンもしくはその誘導体を５位に脱
離基を有する対応する式（III）の化合物へ転化し、該
式（III）の化合物を反応媒体から単離することなくイ
オン性シアニドと反応させることからなる請求項14また
は15の方法。
【請求項１７】請求項１〜12のいずれか１項に記載した
化合物および薬学上許容される希釈剤または担体を含有
する、ヒト又は動物用の寄生虫の駆除または防除のため
の医薬組成物。
【請求項１８】請求項１〜12のいずれか１項に記載した
化合物および農業上許容される希釈剤または担体を含有
する、植物害虫の駆除または防除のための農薬組成物。