CN1083818A - 抗寄生虫药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在3—4位上有双键和在3位上有 氰基取代基的阿凡曼菌素和米尔倍霉素衍生物，其具 有显著的抗蠕虫性质。它们可以通过在5位上有离 去基团，或在2—3和4—5位上有双键和在5位上 没有取代基的阿凡曼菌素或米尔倍霉素与离子氰化 物反应来制备。

Description

本发明涉及的是抗寄生虫药剂，特别是与阿凡曼（奥佛麦）菌素（Avermectin）和米尔倍（米柏）霉素（milbemycin）有关的但在3位上有氰取代基和在5位上无取代基的化合物。
阿凡曼菌素是一组与以前的作为C-076化合物有关的广谱抗寄生虫药剂。它们在含水营养介质中通过将某种微生物菌株（链霉菌（Streptomyces    avermitilis）发酵制备。经发酵得到的这些化合物的制备和结构在英国专利说明书1573955中被描述。米尔倍霉素结构上与在13位上无糖基的大环内酯抗生素有关。它们可以通过发酵制备，例如在英国专利说明书1390336和欧洲专利说明书0170006中所描述的。
除了这些发酵衍生产物外，大量的出版物描述了由这些产物半合成而衍生的化合物，它们之中的许多化合物具有有用的抗寄生虫药的性质。它们的某些化学性质在Macrolide    Antibiotics，Omura    S.，Ed.，Academic    Press，New    York（1984）和Davies，H.G.和Green，R.H.，Natural    Product    Reports（1986），3，87-121和Chem.Soc.Rev.（1991），20，211-269和271-239中被评述。
与原先的C-076阿凡曼菌素有关的化合物也已经通过产生阿凡曼菌素的微生物发酵制备。例如欧洲专利说明书0214731和0317148中描述的通过在某些酸存在下在发酵介质中发酵制备与C-076阿凡曼菌素有关的但在25位上有不同取代基的化合物。
其他提到的在阿凡曼菌素或米尔倍霉素环的各个位置上的取代基的各种结合的出版物是EP-A-317148、340932、355541、350187、410165、259779和254583;DE-A-2329486和GB-A-2166436。
阿凡曼菌素和米尔倍霉素和它们的衍生物具有下面的结构：
Figure 931043212_IMG9
其中断开的线表示一任意的键，当该键存在时没有R1和R4，R1、R3、R4和R12分别是H、OH、卤素、氧代、肟基或有机基团，R2和R7是有机基团，R6是H或有机基团。
这些化合物包括阿凡曼菌素本身和它们的取代衍生物，其中R3是4′-（α-L-齐墩果糖基）-α-L-齐墩果糖基氧基基团，在4″位上可以任意被取代;阿凡曼菌素单糖和它们的衍生物，其中R3是α-L-齐墩果糖基氧基，在4′位上可以任意被取代;阿凡曼菌素糖苷配基和它们的衍生物，其中R3是OH或除了齐墩果糖基之外的取代基取代该基团;及米尔倍霉素和它们的衍生物，其中R3是H。
迄今为止，所有已知的阿凡曼菌素和结构上相关的米尔倍霉素及其衍生物在3位上没有取代基并且C3-C4是双键的，也没有报道过任何能够制备这种化合物的方法。
现已发现，在3位上有氰基和在5位上没有取代基的阿凡曼菌素和米尔倍霉素衍生物可以制备，并且某些这种化合物具有显著的抗寄生虫药的性质。
本发明的一个方面是提供了在分子的3位上有氰基，3-4位置之间是双键和在5位上没有取代基的阿凡曼菌素和米尔倍霉素衍生物。
本发明的化合物如式（Ⅰ）：
Figure 931043212_IMG10
其中断开线表示一任意键，当该键存在时没有R1和R4，R1、R3、R4分别为H、OH、卤素、氧代、肟基、或有机基团，R2和R7是有机基团和R6是H或有机基团。
根据本发明的化合物包括那些其中存在22-23任意键和那些其中不存在该任意键（即在22和23位之间是单键）的化合物;R1是H，OH，被卤素或被C1-C4烷氧基、C2-C5烷酰基、C2-C5烷氧羰基、羧基、巯基或被芳基任意取代的C1-C8烷氧基，或R1是C3-C8链烯氧基，C2-C9烷基羰氧基或C3-C9链烯基羰氧基，芳基羰基或被C1-C9烷基任意取代的氨基甲酰基，或R1通过双键与分子的剩余部分相连，且是氧代或被C1-C8烷基、链烯基、炔基、三烷基甲硅烷基或芳烷基任意O-取代的肟基，或是被氰基或C1-C9烷基任意取代的亚甲基;
R4是H，OH或C1-C8烷氧基或C1-C9烷酰氧基，或通过双键与分子的剩余部分相连，且是＝CH2、氧代或如上述的任意被取代的肟基;
R2是
（a）α-支链的C3-C8烷基、链烯基（包括丁-2-烯基、戊-2-烯基和4-甲基戊-2-烯基）、烷氧基烷基、或烷硫基烷基;α-支链的C4-C8炔基;其中烷基是α-支链的C2-C5烷基的（C4-C8）环烷基烷基;C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，它们的每一个可以被亚甲基或一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或3至6员含氧或硫原子的杂环，该环可以是饱和的、或完全或部分不饱和的和可以被一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或
（b）式-CH2R8基团，其中R8是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在每个烷基或烷氧基中含1至6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中所述的任何烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被一个或多个卤原子取代;或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，它们的每一个可以被亚甲基或一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或3至6员含氧或硫原子的杂环，该环可以是饱和的、或部分不饱和的，可以被一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或SR9基团，其中R9是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素;或3至6员含氧或硫原子的杂环，该环可以是饱和的、或完全或部分不饱和的和可以被一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或
（c）被一个氧代或一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、或通过单一氧原子在两个相邻的碳原子上形成环氧乙烷环，或R2是被（C1-C6）烷氧羰基取代的C1-C5烷基，所述的在R2上的取代基连接在R2的末端碳原子上或同时连接末端碳原子和与末端碳原子相邻的碳原子上;或
（d）式＝CH2或式
Figure 931043212_IMG11
基团，其中R10和R11都是H;R10是H和R11是C1-C3烷基，或R10和R11中的一个是H和另一个是苯基、杂芳基、C2-C6烷氧羰基或取代的苯基或杂芳基，其中所述的取代基是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基（C1-C4）烷基、氰基、氨基磺酰基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷氧羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或一或二（C1-C4）烷基氨基;和X是直键或是具有2至6个碳原子的亚烷基，它们可以是直链或支链的;或
（e）可以被至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤原子、三氟甲基和氰基的取代基任意取代的苯基;
或R2可以是式（Ⅱ）基团：
Figure 931043212_IMG12
其中z是O、S或-CH2-，和每个a、b、c和d可以分别是0、1或2;a、b、c和d的总和不超过5;
R3是氢、羟基、C1-C8烷氧基或烯氧基、C1-C9烷酰氧基或烯酰氧基、芳酰氧基、氧亚甲基氧基-（C1-C5）烷氧基-（C1-C5）烷基、卤素、氧代、或任意取代的肟基、亚肼基、卡巴肼基或半卡巴肼基、N-（C1-C4）烷基半卡巴肼基、N，N-二（C1-C4）烷基半卡巴肼基、C1-C5烷酰基酰肼基、苯甲酰基酰肼基或（C1-C4）烷基苯甲酰基酰肼基;或
R3是
Figure 931043212_IMG13
其中R5通过单键与C-4″或C-4′相连，且是氢、卤素、羟基、C1-C9烷酰氧基或烯酰氧基、芳酰氧基、C1-C8烷氧基、氨基、N-（C1-C8）烷基氨基、N，N-二（C1-C9）烷基氨基、N-（C1-C5）烷酰氨基、或N，N-二（C1-C9）烷酰氨基;
或R5通过双键与C-4″或C-4′相连，且是氧代、任意被取代的肟基、半卡巴肼基、N-（C1-C4）烷基半卡巴肼基、N，N-二（C1-C4）烷基半卡巴肼基、（C1-C5）烷酰基酰肼基、苯甲酰基酰肼基、或（C1-C4）烷基苯甲酰基酰肼基;
R6是H或C1-C6烷基;
和R7是甲基、羟甲基、（C1-C4烷氧基）甲基、（C2-C5烷酰基）氧甲基、（C2-C5烯酰基）氧甲基、芳酰氧甲基、芳烷酰氧甲基、氧代、任意被取代的肟基、卤代甲基、叠氮基甲基或氰基甲基。
本发明的化合物包括这样一些化合物，其中R1是H、OH、O-（C1-C4）烷基、O-（C1-C5）烷酰基、氧代和被C1-C4烷基或芳基（C1-C4）烷基任意取代的肟基;其中R2是直链或支链的烷基、链烯基、环烷基或环烯基（包括甲基、乙基、2-丙基、2-丁基、2-丁烯-2-基、2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-2-基和环己基）;其中R4是H、OH、氧代或肟基;和其中R3是H或是式
Figure 931043212_IMG14
其中R5是OH、（C1-C4）烷氧基、（C2-C5）烷酰氧基、氨基、N-（C1-C4）烷基氨基、N-（C1-C5）烷酰氨基、氧代或被C1-C4烷基任意取代的肟基。
在上述所有定义中，除非另有上下文的需要，含3个或多个碳原子的烷基可以是直链或支链的;卤素指氟、氯、溴或碘;和芳基指被一个或多个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或卤原子任意取代的苯基。
在本发明范围内的化合物包括：
（ⅰ）3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2或其单糖，或
（ⅱ）3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1或其单糖，或
（ⅲ）4″-肟基-3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1;或
（ⅳ）3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1或其单糖，或
（ⅴ）4′-表羟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖，或
（ⅵ）23-N-甲肟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1或其单糖;或
（ⅶ）3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B1或其单糖;或
（ⅷ）3-氰基-5，13-二脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基;或
（ⅸ）3-氰基-5，13-二脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基;或
（ⅹ）3-氰基-5-脱氧米尔倍霉素D。
阿凡曼菌素和单糖通常优于所说的糖苷配基和米尔倍霉素及其在13位上没有糖化物基团的衍生物。
可以被理解的是本发明的化合物包括几个不对称中心，且相应地可以存在几对立体异构体。本发明包括所有这些立体异构体，不管它们是否被分离。
本发明的另一方面提供了制备这种阿凡曼菌素或米尔倍霉素衍生物的方法，该方法包括将在5位上有离去基团取代、或在5位上没有取代基和在2-3和4-5位上是双键的阿凡曼菌素或米尔倍霉素衍生物与离子氰化物反应。
在2-3和4-5位上有双键的衍生物如式（Ⅱ）：
Figure 931043212_IMG15
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如上述定义。式（Ⅱ）化合物本身是新的。
式（Ⅱ）化合物可以由式（Ⅲ）化合物制备：
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如上述定义和X是离去基团如氟、氯、溴、碘，被至少一个吸电子基团如对-硝基任意取代的苯氧基，和磺酸基如甲基磺酰氧基和对-甲苯磺酰氧基。消去在5位上的离去基团导致生成式（Ⅱ）化合物和氰化物加成由此得到式（Ⅰ）化合物，氰基在3位上与分子的环相连。现已发现，通常不需分离式（Ⅱ）化合物中间体。因此，在非水溶剂如二甲基甲酰胺中，用离子氰化物如氰化锂处理式（Ⅲ）化合物导致在单一反应步骤中消去离去基团和生成式（Ⅰ）化合物。该反应通常在室温下进行。式（Ⅰ）化合物可以用常规方法从反应混合物中分离和提纯，例如经溶剂萃取然后用色谱法分离。
其中X是离去基团的式（Ⅲ）化合物可以由其中X是OH的相应的化合物用常规方法来制备，例如通过在碱性溶剂如吡啶中用例如2-硝基苯磺酰氯处理5-OH化合物生成5-Cl化合物。式（Ⅲ）产物可以用常规方法从反应混合物中分离出来。
现已发现，当离去基团是，例如，对-硝基苯氧基时，中间化合物（Ⅲ）不需分离，式（Ⅰ）化合物可以从其中X是OH的化合物经“一釜”法制备，在该方法中起始化合物转化为对-硝基苯氧基衍生物，然后，其仍然在原来的反应溶液中用氰化物处理。
其中X是OH的式（Ⅲ）原料（包括R1-R7取代基的各种组合）通常可以用本技术领域公知的和在上述出版物中论述的方法制备。通常认为，本发明的上述方法适用于所有式（Ⅲ）化合物，其中取代基R1-R7与所用的试剂相适应。然而，在某些情况下，在将式（Ⅲ）原料转化成3-氰基化合物后，可以按需要或愿望用其他取代基取代R1-R7取代基。这种转换也可以通过本技术领域已知的方法和本文提到的公开专利文献或其它文献描述的方法进行。
如前所述，本发明的化合物为高活性的抗寄生虫药剂。因此，该化合物在治疗由体内寄生虫引起的各种症状的疾病是有效的。具体包括，蠕虫病，它通常由一种称为线虫的寄生蠕虫很频繁地引起，并且能导致猪、羊、马和牛的严重经济损失和伤害家畜和家禽。该化合物也有效地抗伤害各种动物的其他线虫，其包括，例如，狗上的恶丝虫属（Dirofilaria）和可以感染动物和人类的各种寄生虫，包括胃肠寄生虫诸如钩口线虫属（Ancylostoma），板口线虫属（Necator），蛔虫属（Ascaris），类圆线虫属（Strongyloides），毛线虫属（Trichinella），弓蛔虫属（Toxocara），毛细线虫属（Capillaria），鞭虫属（Trichuris），蛲虫属（Enterobius）和在血液或其他组织和器官里发现的寄生虫诸如线虫和肠道外生长期的类圆线虫属（Strongyloides），毛线虫属（Trichinella）和弓蛔虫属（Toxocara）。
该化合物在治疗体外寄生虫感染上也有价值，体外寄生虫具体包括人类、动物和鸟类如蜱、螨、虱、跳蚤、绿头苍蝇、叮咬昆虫和可伤害牛和马的迁飞性双翅目幼虫的节肢动物体外寄生虫。
式（Ⅰ）化合物可以适用于所面临的具体使用情况和所治疗的宿主动物的具体种类以及所涉及的寄生虫或昆虫的制剂给药。对用作蠕虫药而言，该化合物可以通过注射（皮下或肌肉注射）给药，另外，也可以通过胶囊、丸剂、片剂、咀嚼片剂或液体灌服的方式口服给药，或可以通过局部制剂或作为植入物给药。对于局部应用而言，可以使用点滴、喷雾剂、散剂、粉剂、浇泼剂、斑点剂、喷射流体剂、洗发剂、上药剂、上药箍或套带剂。这些制剂根据标准的兽医实践用常规方式制备。因此，胶囊、丸剂或片剂可以通过将活性组分与适当细分的稀释剂或载体混合制备，此外还含有崩解剂和/或粘合剂如沉粉、乳糖、滑石粉或硬脂酸镁。灌服剂可以通过将在含水溶液中的活性组分与分散剂或润湿剂一起分散来制备。注射剂可以按消毒溶液或乳化剂的形式制备。浇泼剂或斑点剂的制备可以通过将活性组分溶解于可接受的液体载体赋形剂，如丁基二甘醇、液体石蜡或含或不含挥发性组分如异丙醇的添加剂的非挥发性酯中。另外，浇泼剂、斑点剂或喷雾剂的制备可以通过包囊以便将活性剂的剩余部分放置到动物表面上。对于活性化合物的重量而言，这些制剂将根据被治疗的宿主动物的种类、感染的严重程度和类型，以及宿主动物的体重而变化。这些化合物可以通过已知方法连续给药，特别是用于预防。通常，对于口服来说，肠道和浇泼给药的满意的剂量范围是每公斤动物体重约为0.001至10mg作为单一剂量或1至5天的分剂量给药，当然，在某种情况下，也可以指定更高或更低的剂量范围，这些情况是在本发明的范围之内。
另一种情况是，该化合物可以以动物饲料给药，为此目的，可以制备浓缩的饲料添加剂或预混物来与标准的动物饲料相混合。
对于用作杀虫剂和治疗农业害虫来说，该化合物根据标准的农业实践，可用作喷雾剂、粉剂、浇泼剂、乳剂等。
对人使用来说，该化合物根据标准的医学实践以药物可接受的制剂给药。
该化合物也可以用于抗仓贮谷物的有害昆虫如拟谷盗（Tribolium    sp.），大谷盗（Tenebrio    sp.），和农作物的有害昆虫如叶螨，（Tetranychus    sp.），蚜虫，长管蚜（Acyrthiosiphon    sp.），抗迁飞性直翅虫如蝗虫和生活在植物组织上的未成熟期的昆虫。该化合物可用作杀线虫剂用于控制土壤线虫和植物寄生虫如根瘤线虫（Meloidogyne    sp.），这在农业上可具有重要的意义。该化合物对抗其他植物害虫如南方粘虫和墨西哥豆隐食甲幼虫是具有活性的。
对于用作杀虫剂而言，根据标准的兽医业务，该化合物可以以喷雾、粉剂、乳剂、浇泼剂制剂等形式来应用。
本发明通过下述实施例来说明，其中“阿凡曼菌素B2”指的是在23位上具有OH取代基并在22-23位上具有单键的阿凡曼菌素，而“阿凡曼菌素B1”指的是在22-23位上具有双键的阿凡曼菌素。
实施例1
5-氯-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2
于0℃下经30分钟，向如EP-A-214731中所述而得到的25-环己基阿凡曼菌素B2（20g）的吡啶（100ml）溶液中分批加入2-硝基苯磺酰氯（45g）。反应混合物搅拌1小时，在此期间，使其温升至室温。然后将其注入乙酸乙酯（1000ml）和盐酸水溶液（500ml，1N）中。分离出有机层，经干燥（MgSO4）和蒸发得到油状物，该油状物溶于二氯甲烷（100ml）中并应用硅胶（1Kg）柱，其用二氯甲烷∶甲醇为100∶0至95∶5洗脱，接着合并和蒸发适当的馏分，得到以质谱和核磁共振谱表示特征的标题化合物（12g）。
实施例2
3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2
向来自实施例1的5-氯-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2（20g）的二甲基甲酰胺（200ml）溶液中加入氰化锂的二甲基甲酰胺溶液（200ml，0.5M）。该混合物于室温下搅拌24小时。将反应混合物注入水（750ml）和乙醚（1500ml）中。分离出有机层，用水（500ml，×2）和盐水（500ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）和蒸发得到油状物（25g）。之后该油状物溶于乙醚（50ml）中并应用硅胶（1Kg）柱，用乙醚洗脱，合并和蒸发适当的馏分后得到白色粉末（5.1g）。其在用甲醇∶水为80∶20洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到白色非晶形粉末（2.38g），其在用乙腈∶甲醇∶水为65∶5∶30洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色非晶形粉末标题化合物。
实施例3和4
3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2单糖和3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2糖苷配基
来自实施例2的3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2（290mg）溶于含有1%硫酸（6ml）的异丙醇中并将该溶液在室温下放置24小时。然后反应混合物注入冰（15g）和水（15ml）中并用二氯甲烷（20ml，×2）萃取。合并的有机萃取液用碳酸氢钾水溶液洗涤，经干燥（MgSO4）和蒸发得到灰白色固体（280mg）。其在用乙腈、甲醇和水（57∶13∶30）洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的非晶形白色粉末的标题单糖（105mg）和糖苷配基（7mg）。
实施例5
5-氯-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
向如国际专利申请PCT/EP93/0036中所述的23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（50g）的吡啶（250ml）溶液中在0℃下加入邻-硝基苯磺酰氯（25g），该混合物搅拌1小时，在此期间使其升温至室温。反应混合物在乙酸乙酯（1000ml）和盐酸水溶液（500ml，1N）之间分配。分离出有机层，用水（250ml，×2）洗涤，将其干燥（MgSO4）和蒸发。粗产物溶于二氯甲烷中并应用硅胶（1Kg）柱，其用二氯甲烷∶甲醇为100∶0至99∶1洗脱，接着合并和蒸发适当的馏分，得到以质谱和核磁共振谱表示特征的标题化合物（55g）。
实施例6
3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
向5-氯-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（10.1g）的二甲基甲酰胺（55ml）溶液中加入氰化锂的二甲基甲酰胺溶液（55ml，0.5M）。该混合物于室温下搅拌24小时。然后，反应混合物倾入乙醚（500ml）和水（250ml）中，分离出有机层，水层用乙醚（250ml，×2）萃取。然后，合并的有机层用水（250ml）之后用饱和氯化钠水溶液（250ml）洗涤，经干燥（MgSO4）和蒸发得到黄色泡沫体（8.4g）。将其溶于最小体积的乙醚中并应用硅胶（1Kg）柱，用乙醚∶己烷为2∶1至4∶1洗脱，在合并和蒸发适当的馏分之后得到白色粉末（2g）。该物质在用水∶甲醇∶乙腈为15∶20∶65洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色非晶形粉末标题化合物。
实施例7和8
3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖和3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（285mg）溶于含有1%硫酸（6ml）的异丙醇中，并且该溶液在室温下放置24小时。然后将反应混合物倾入冰（15g）和水（15ml）中并用二氯甲烷（20ml，×2）萃取。合并的有机萃取液用碳酸氢钾水溶液洗涤，将其干燥（MgSO4）和蒸发提到白色固体（280mg）。该物质在用以45ml/分的水∶甲醇∶乙腈为20∶15∶65洗脱36分钟然后以其比例为18∶17∶65洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。在26和30分钟之间及42和54分钟之间收集馏分。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的非晶形白色粉末的标题单糖（65mg）和糖苷配基（3mg）。
实施例9
4″-氧代-3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（560mg）、过钌酸四正丙基铵（56mg）、氧化N-甲基吗啉（560mg）和二氯甲烷（15ml）的混合物搅拌一夜。再加入氧化N-甲基吗啉（100mg）和过钌酸四正丙基铵（10mg）并继续搅拌一夜。该混合物加入到硅胶（50g）柱上，该柱用二氯甲烷∶乙酸乙酯为100∶0至80∶20洗脱。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的标题化合物（410mg）。
实施例10
（E和Z）-4″-肟基-3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
4″-氧代-3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（510mg）、羟胺盐酸盐（500mg）和吡啶（10ml）的混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物倾入水（50ml）中并用乙醚（50ml，×2）萃取。合并的有机层用柠檬酸水溶液（25ml，10%）和水（25ml）洗涤，经干燥（MgSO4）和蒸发得到粗肟（500mg）。该粗产物在用以45ml/分的水∶甲醇∶乙腈为30∶5∶65洗脱44分钟，然后以其比例为28∶7∶65洗脱12分钟，之后以其比例为26∶7∶65洗脱4分钟，随后以其比例为25∶10∶65洗脱16分钟，接着以其比例为20∶15∶65洗脱9分钟，再后以其比例为15∶20∶65洗脱41分钟的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。在92和116分钟之间收集馏分。合并和蒸发适当的馏分得到白色粉末（290mg），其在用以45ml/分的水∶甲醇∶乙腈为25∶10∶65洗脱72分钟然后以其比例为15∶20∶65洗脱28分钟的Dynamax（商标）2″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。在72和100分钟之间收集馏分。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色粉末标题化合物。
实施例11
13-氯-13-脱氧-3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
在0℃下，向3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基（300mg）的含有4-二甲基氨基吡啶（230mg）和二异丙基乙胺（0.33ml）的二氯甲烷（10ml）的搅拌溶液中加入2-硝基苯磺酰氯（240mg）的二氯甲烷（3ml）溶液。使该反应混合物升温至室温并搅拌一夜。将该混合物倾入冰（15g）和水（15ml）中，用柠檬酸水溶液（10%）酸化，并用二氯甲烷（20ml，×2）萃取。合并的有机层用碳酸氢钾水溶液（20ml）萃取，经干燥（Na2SO4）和蒸发得到橙色泡沫体（360mg）。该物质在用二氯甲烷∶乙酸乙酯为100∶0到95∶5洗脱的硅胶（20g）上通过柱色谱提纯。合并适当的馏分得到80mg物质，该物质在用水∶甲醇为15∶85洗脱的Dynamax（商标）1″柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并适当的馏分得到50mg化合物，其在相同条件下进一步提纯得到13mg物质，该物质在用二氯甲烷∶乙酸乙酯为100∶0至98∶2洗脱的硅胶（5g）柱上进行色谱分离。合并适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色粉末标题化合物（10mg）。
实施例12
3-氰基-5，13-二脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
向13-脱氧-23-甲氧基-23-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基（1.2g）的无水吡啶（10ml）的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯（1g），并将该混合物在室温下保持1小时。然后除去溶剂，剩余物在乙醚（50ml）和盐酸（50ml，5%）之间分配。分离出有机层，用水然后用盐水洗涤，之后干燥（MgSO4）和蒸发得到980mg胶质。将其溶于二甲基甲酰胺（8ml）中，并加入氰化锂的二甲基甲酰胺溶液（8ml，0.5M）。反应混合物放置24小时，然后注入乙醚（16ml）和水（16ml）中，将各层分离开。水层用乙醚（16ml，×3）萃取，合并的有机层用盐水（20ml，饱和的）洗涤，经干燥（MgSO4）和蒸发得到黑色油状物（0.91g）。该油状物溶于乙醚中，并通过硅胶塞过滤，使用另外体积的乙醚以洗涤该产物。蒸发得到浅黄色泡沫体（0.6g），其在用己烷∶乙醚为9∶1至3∶1洗脱的硅胶（100g）上通过柱色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到白色泡沫体（110mg），该物质溶于最小体积的甲醇中，由此沉积得到白色固体。过滤出该物质并干燥得到以质谱和核磁共振谱表示特征的标题化合物（47mg）。
实施例13
3-氰基-5-脱氧-23-乙氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
于室温下，在暗处，将3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2（350mg）在含乙基碘（1.75ml）和水杨酸银悬浮体（1.4g）的乙醚（30ml）中的溶液搅拌24小时。该混合物过滤并蒸发得到油状物（1.5g），其在用水∶甲醇为10∶90的混合物洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（150mg）。
实施例14
3-氰基-5-脱氧-23-乙氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖
方法A
将3-氰基-5-脱氧-23-乙氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（45mg）的含1%硫酸（1ml）的异丙醇溶液在室温下保持24小时。该混合物用乙醚（20ml）稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液（20ml）、水（20ml）洗涤，将其干燥（MgSO4）和蒸发。
方法B
于室温下，在暗处，将3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B2单糖（120mg）在含乙基碘（0.5ml）和水杨酸银（0.5g）悬浮体的乙醚（20ml）溶液搅拌24小时。然后，另外加入0.2g水杨酸银和0.2ml乙基碘，并且进一步连续搅拌72小时。过滤该混合物并蒸发。
合并上述方法得到的粗产物并在用水∶甲醇为15∶85洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（120mg）。
实施例15
5-氯-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
于0℃下，向如US5，089，480中所述的25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（8.1g）的吡啶（40ml）的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯（6g）。该混合物搅拌2小时，在此期间使其升温至室温。将反应混合物倾入水（250ml）中，并用乙酸乙酯（250ml×2）萃取。用稀盐酸水溶液、稀碳酸氢钠水溶液和水洗涤合并的有机层。干燥（MgSO4）后，蒸发溶剂得到以质谱和核磁共振谱表示特征的黄色泡沫体标题化合物（6.5g）。
实施例16
3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
向5-氯-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（8.2g）的二甲基甲酰胺（45ml）的溶液中加入氰化锂的二甲基甲酰胺溶液（45ml，0.5M）。在室温下该混合物搅拌24小时。使用实施例6中所述的操作和开柱色谱分析程序得到白色粉末（2g）。500mg上述物质在用水∶甲醇∶乙腈为5∶30∶65的混合物洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物。
实施例17和18
3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖和3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（330mg）的含有1%硫酸（7ml）的异丙醇溶液在室温下保持24小时。将该混合物倾入冰（15g）和水（15ml）中并用二氯甲烷（20ml×2）萃取。用水（20ml）洗涤合并的有机层，将其干燥（MgSO4）和蒸发得到胶质（330mg），该胶质通过高效液相色谱提纯，这种提纯在Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上进行，其是用以45ml/分的水∶甲醇∶乙腈为20∶15∶65洗脱30分钟，随后以其比例为18∶17∶65洗脱24分钟，随后以其比例为16∶19∶65洗脱10分钟，接着以其比例为15∶20∶65洗脱22分钟。收集44和48分钟之间及72和86分钟之间的馏分。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题单糖（120mg）和糖苷配基（5mg）。
实施例19
3-氰基-5，13二脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
向正如EP-A-214731中所述的13-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基（0.486g）的干燥吡啶（4ml）溶液中于0℃下加入2-硝基苯磺酰氯（0.38g），并将该混合物搅拌2小时。然后除去吡啶，剩余物在乙醚和稀盐酸水溶液（2.5%）之间进行分配，有机层经分离和用水然后用盐水洗涤，干燥（MgSO4）和蒸发得到泡沫体（0.43g）。该泡沫体溶于二甲基甲酰胺（3.7ml）中，并向其中加入氰化锂的二甲基甲酰胺溶液（3.7ml，0.5M），将该反应混合物放置24小时。然后使其在乙醚和水之间分配，分离出水层，用三份乙醚萃取。干燥（MgSO4）合并的乙醚萃取液并将其蒸发得到泡沫体（0.3g）。该泡沫体溶于乙醚（最小体积）中并应用硅胶（60g）柱。用乙醚∶己烷为1∶2至1∶1洗脱后，合并和蒸发适当的馏分得到溶于乙醚（最小体积）和应用硅胶（40g）柱的泡沫体（0.23g），用己烷∶乙醚为9∶1洗脱后，合并和蒸发适当的馏分得到固体物（65mg），其在用甲醇∶水为90∶10洗脱的Zorbax（商标）1″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物。
实施例20
4′-氧代-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖
于室温在氮气氛下，向3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖（350mg）的二氯甲烷（10ml）的搅拌溶液中加入粉末4A°分子筛（10mg）、氧化N-甲基吗啉（350mg）和过钌酸四正丙基铵（35mg）。2小时后，向其中加入氧化N-甲基吗啉（175mg）、过钌酸四正丙基铵（17mg）和粉末4A°分子筛（10mg），并将该混合物搅拌一夜。加入氧化N-甲基吗啉（80mg）和过钌酸四正丙基铵（8mg），并将其继续搅拌2小时。加入氧化N-甲基吗啉（80mg）、过钌酸四正丙基铵（8mg）和粉末4A°分子筛（10mg），并将其继续搅拌2小时。然后，将反应混合物倾入到硅胶（10g）柱上并用二氯甲烷洗脱。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的无色玻璃状标题化合物（230mg）。
实施例21
4′-表-羟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖
在室温下，向4′-氧代-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖（110mg）的甲醇（2ml）的搅拌溶液中加入硼氢化钠（2mg）。30分钟后，反应混合物在乙醚和水之间分配。分离出有机层，用水洗涤，干燥（MgSO4）和蒸发得到胶质（96mg）。该产物在用以20ml/分的水∶甲醇∶丙酮为20∶15∶65洗脱的Dynamax（商标）1″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（50mg）。
实施例22
4′-肟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖
向4′-氧代-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖（100mg）的吡啶（2ml）的搅拌溶液中加入羟基胺盐酸盐（100mg），该混合物在室温下保持4小时，然后在4℃下保持48小时。之后反应混合物在乙醚和水之间分配，分离出有机层，并用饱和柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥（MgSO4）和蒸发。如此得到的粗产物（100mg）在用以20ml/分的水∶甲醇∶乙腈为20∶15∶65洗脱的Dynamax（商标）1″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（13mg）。
实施例23
4′-表-甲氨基-4′，5-二脱氧-3-氰基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖
向在含有0.85ml溶液[其是通过在工业上的加入甲醇的酒精（1.33ml，33%）中将甲醇（10ml）、冰醋酸（0.7ml）和甲胺混合而制备的]的甲醇（1ml）中的4′-氧代-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖（0.2g）的搅拌溶液中以6等份经2小时加入氰基硼氢化钠（12mg），在随后的一小时以3份加入另外的5mg氰基硼氢化钠，然后以1份进一步加入8mg氰基硼氢化钠。继续搅拌30分钟，随后，该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤有机层，用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经干燥（MgSO4）和蒸发得到胶质（170mg），该胶质溶于最小体积的二氯甲烷中并应用硅胶（40g）柱。合并和蒸发用二氯甲烷∶乙酸乙酯为100∶0至0∶100洗脱后得到的适当的馏分，得到胶质标题化合物。该胶质溶于甲醇（1ml）中并加入水（0.1ml）。蒸发得到白色固体标题化合物（30mg）。
实施例24
23-甲肟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1
向3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2（230mg）的二氯甲烷（10ml）的搅拌溶液中加入重铬酸吡啶鎓（230mg）。再过24小时后，加入重铬酸吡啶鎓（230mg）。再过24小时后，加入重铬酸吡啶鎓（460mg）并继续再搅拌24小时。将该反应混合物过滤并蒸发。剩余物210mg溶于二噁烷（12ml）中并加入乙酸（3.2ml）和甲氧基胺盐酸盐（70mg）。48小时后，将该混合物倾入到乙酸乙酯（50ml）中，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水萃取，然后干燥（MgSO4）和蒸发。剩余物（120mg）在用水∶甲醇为15∶85洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（37mg）。
实施例25
23-N-甲肟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖
23-N-甲肟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1（13mg）的含有1%硫酸（0.32ml）的异丙醇溶液放置24小时。然后该混合物用乙醚（10ml）稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，之后干燥和蒸发。该产物在用水∶甲醇为15∶85洗脱的Beckmann（商标）1/2″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（4.8mg）。
实施例26
13-氧代-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
在室温下，向3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基（0.8g）的二甲基甲酰胺（30ml）的搅拌溶液中加入重铬酸吡啶鎓（5g）。3小时后，将反应混合物倾入水中并用乙醚萃取三次，合并的乙醚萃取液用水然后用盐水洗涤。经MgSO4干燥并蒸发后，该产物使用乙醚∶石油醚为1∶1的混合物作为洗脱液通过硅胶柱色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的浅黄色泡沫体标题化合物（0.62g）。
实施例27
13-N-甲肟基-3-氰基-5，13-二脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
将甲氧基胺盐酸盐（1.5g）的水（10ml）溶液经5分钟加入到13-氧代-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基（300mg）的甲醇（10ml）和二噁烷（20ml）的搅拌溶液中。于室温下7天后，该混合物用水稀释并用乙醚萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO4）和蒸发。油状剩余物（400mg）在用乙醚∶己烷为1∶1至4∶1洗脱然后用乙醚洗脱的硅胶（40g）上通过色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到泡沫体（167mg），该泡沫体在用水∶甲醇为15∶85洗脱的Dynamax（商标）1″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（90mg）。
实施例28和29
（E和Z）-13-肟基-3-氰基-5，13-二脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
将羟胺盐酸盐（1.5g）的水（10ml）溶液经5分钟加入到13-氧代-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基（300mg）的甲醇（10ml）和二噁烷（20ml）的搅拌溶液中。于室温下7天后，该混合物用水稀释并用乙醚萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。油状剩余物（350mg）在用乙醚∶己烷为3∶2洗脱的硅胶（40g）上用色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得泡沫体，该泡沫体在用甲醇∶水为79∶21洗脱的Dynamax（商标）1″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到第一洗脱异构体标题化合物（13mg）和第二洗脱异构体标题化合物（23mg）。两种异构体是以它们的质谱和核磁共振谱表示特征的。
实施例30
23-表-羟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-阿凡曼菌素B2
在0℃下，经5分钟，将偶氮二羧酸二乙酯（1.8ml）滴入到3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2（1g）、苯氧基乙酸（1.64g）和三苯膦（2.83g）的四氢呋喃（10ml）的搅拌溶液中。将该混合物升温至室温。4小时后加入在甲醇（6ml）中的氨的饱和溶液。过滤出沉淀物，将滤液在室温在放置一夜，然后蒸发。剩余物在用乙醚∶己烷为50∶50洗脱的硅胶（50g）上用柱色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到泡沫体，其在用甲醇∶水为85∶15洗脱的Dynamax（商标）1″直径ODS    C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（38mg）。
实施例31
5-氯-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B1
在0℃下，将2-硝基苯磺酰氯（2.85g）加入到如EP-A-214731中所述的25-环己基阿凡曼菌素B1（5.7g）的吡啶（30ml）的搅拌溶液中。2小时后，加入2-硝基苯磺酰氯（2.85g）并在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物倾入水（250ml）中并用乙酸乙酯（250ml×2）萃取。合并的有机层用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥（MgSO4）和蒸发得到黄色泡沫体标题化合物（6.5g）。
实施例32
3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B1
向5-氯-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B1（5.8g）的二甲基甲酰胺（30ml）的搅拌溶液中加入氰化锂的二甲基甲酰胺溶液（30ml，0.5M）。24小时后，将该反应混合物在乙醚和水中分配。分离出水层并用乙醚萃取两次。合并的有机层用水洗涤两次然后用盐水洗涤，之后干燥（MgSO4）和蒸发得到黄色固体（5.7g）。该物质在用己烷∶乙醚为1∶2至1∶4洗脱的硅胶（1Kg）柱上通过柱色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到泡沫体（0.732g），其在用水∶甲醇∶乙腈为15∶20∶65洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物（400mg）。
实施例33
3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖
3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B1（70mg）的含有硫酸（1%）的异丙醇溶液（2ml）于室温下保持16小时。该反应混合物用乙醚稀释并用稀碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥（Na2SO4）并蒸发。粗产物（70mg）在用甲醇∶水为85∶15洗脱的Dynamax（商标）1″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的白色固体标题化合物。
实施例34
3-氰基-4″，23-二乙酰基-4″，5-二脱氧-22，23-二氢-25-环己基阿凡曼菌素B1
在室温下，向3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2（113mg）的含有三乙胺（244μl）的二氯甲烷（5ml）的搅拌溶液中加入乙酐（162μl）。1.5小时后，加入三乙胺（244μl）、乙酐（400μl）和4-二甲基氨基吡啶（10mg）并继续搅拌22小时。该反应混合物用二氯甲烷（100ml）稀释并用稀柠檬酸水溶液萃取。分离出有机层，将其干燥（Na2SO4）和蒸发得到胶质（230mg），其在用水和甲醇（9∶91）洗脱的Dynamax（商标）2″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的非晶形白色粉末标题化合物。
实施例35
4′-O-乙酰基-3-氰基-5-脱氧-22，23-二氢-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖
向3-氰基-5-脱氧-22，23-二氢-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖（35mg）的二氯甲烷（2ml）溶液中加入乙酐（0.1ml）和三乙胺（0.1ml），并且该混合物于室温下搅拌48小时。然后，反应混合物用二氯甲烷（20ml）稀释并用稀柠檬酸水溶液萃取。分离出有机层，将其干燥（Na2SO4）和蒸发。产生的胶质溶于乙醚（2ml）中并通过硅胶Sep-pak（商标）。蒸发洗脱液，粗产物在用甲醇∶水为91∶9洗脱的Dynamax（商标）1″直径ODS C18柱上通过反相高效液相色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的非晶形白色粉末标题化合物（11mg）。
实施例36
3-氰基-5-脱氧-米尔倍霉素D
在0℃下，经30分钟，向如US4，346，171中所述的米尔倍霉素D（2g）的吡啶（15ml）的搅拌溶液中以7等份加入2-硝基苯磺酰氯（1.5g）。2小时后蒸发出吡啶。剩余物在乙醚和稀盐酸中分配，用水然后用盐水洗涤有机层，之后干燥（MgSO4）和蒸发得到黄色泡沫体（2.25g）。将其溶于二甲基甲酰胺（18.5ml）中并加入氰化锂的二甲基甲酰胺溶液（18.5ml，0.5M）。在室温下搅拌24小时后，该混合物在乙醚和水之间分配，分离出水层并用乙醚萃取三次。合并的乙醚萃取液经干燥和蒸发得到油状物（1.8g）。其在用乙醚∶己烷为1∶2至2∶1洗脱的硅胶（400g）柱上通过柱色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到泡沫体，该泡沫体在用乙醚∶己烷为1∶9至1∶3洗脱的硅胶（50g）柱上通过柱色谱进一步提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的用己烷研制的白色固体标题化合物。
实施例37
5-脱氧-3，4，22，23-四氢-△2，3，4，5-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖
在0℃下，向22，23-二氢-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖（5.00g）、三苯膦（3.46g）和4-硝基苯酚（0.92g）的无水四氢呋喃（50ml）的搅拌溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯（2.3ml）。30分钟后，加入三苯膦（1.6g）和偶氮二羧酸二乙酯（2.0ml），并再继续搅拌30分钟，在此期间将该反应混合物升温至室温。以4等份经30分钟加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯（8ml），然后该混合物用乙醚（500ml）稀释。用柠檬酸水溶液（250ml，×2）、氢氧化钠水溶液（250ml，2N，×2）和盐水（250ml，×2）洗涤所说的混合物。每一水层用乙醚（200ml）萃取。用盐水（250ml）洗涤合并的有机层，将其干燥（Na2SO4）和蒸发。剩余物在用己烷∶乙醚为1∶1至1∶3洗脱的硅胶（100g）柱上通过柱色谱提纯。合并和蒸发适当的馏分得到以质谱和核磁共振谱表示特征的浅黄色固体标题化合物（1.78g）。
制备例1
13-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
通过使用EP-A-002615中所述的在22，23-二氢阿凡曼菌素B1a的13位上的相似的脱官能作用的方法，由如US5，089，480中所述的25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1制备该标题化合物。
制备例2
13-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基
通过使用EP-A-0002615    中所述的在22，23-二氢阿凡曼菌素B1a的13位上的相似的脱官能作用的方法，由如国际专利申请PCT/EP93/0036中所述的23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1制备该标题化合物。

Claims (21)

1、一种阿凡曼菌素或米尔倍霉素衍生物，其在分子的3位上有氰取代基，在3-4位上有双键和在5位上无取代基。
2、一种式（Ⅰ）化合物：
Figure 931043212_IMG1
其中的断开线表示一任意键，当该键存在时没有R1和R4，R1是H，OH，被卤素或被C1-C4烷氧基、C2-C5烷酰基、C2-C5烷氧羰基、羧基、巯基或被芳基任意取代的C1-C8烷氧基，或R1是C3-C8链烯氧基，C2-C9烷基羰氧基或C3-C9链烯基羰氧基，芳基羰基或被C1-C9烷基任意取代的氨基甲酰基，或R1通过双键与分子的剩余部分相连，且是氧代或被C1-C8烷基、链烯基、炔基、三烷基甲硅烷基或芳烷基任意O-取代的肟基，或是被氰基或C1-C9烷基任意取代的亚甲基;
R4是H，OH或C1-C8烷氧基、C1-C9烷酰氧基，
＝CH2、氧代或任意取代的肟基;
R2是
（a）α-支链的C3-C8烷基、链烯基（包括丁-2-烯基、戊-2-烯基和4-甲基戊-2-烯基）、烷氧基烷基、或烷硫基烷基;α-支链的C4-C8炔基;其中烷基是α-支链的C2-C5烷基的（C4-C8）环烷基烷基;C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，它们的每一个可以被亚甲基或一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或3至6员含氧或硫原子的杂环，该环可以是饱和的、或完全或部分不饱和的，且可以被一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或
（b）式-CH2R8基团，其中R8是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在每个烷基或烷氧基中含1至6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中所述的任何烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被一个或多个卤原子取代;或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，它们的每一个可以被亚甲基或一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或3至6员含氧或硫原子的杂环，该环可以是饱和的、或全部饱和的、或部分不饱和的，且可以被一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或式SR9基团，其中R9是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素;或3至6员含氧或硫原子的杂环，该环可以是饱和的、或完全或部分不饱和的，且可以被一个或多个C1-C4烷基或卤原子任意取代;或
（c）被一个氧代或一个或多个羟基取代的C1-C6烷基，或通过单一氧原子在两个相邻的碳原子上形成环氧乙烷环，或R2是被（C1-C6）烷氧羰基取代的C1-C5烷基，所述的在R2上的取代基连接在R2的末端碳原子上或同时连接末端碳原子和与末端碳原子相邻的碳原子上;或
（d）式＝CH2或式
Figure 931043212_IMG2
基团，其中R10和R11都是H;R10是H和R11是C1-C3烷基，或R10和R11中的一个是H和另一个是苯基、杂芳基、C2-C6烷氧羰基或取代的苯基或杂芳基，其中所述的取代基是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基（C1-C4）烷基、氰基、氨基磺酰基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷氧羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或一或二（C1-C4）烷基氨基;和X是直键或是具有2至6个碳原子的亚烷基，它们可以是直链或支链的;或
（e）可以被至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤原子、三氟甲基和氰基的取代基任意取代的苯基;
或R2可以是式（Ⅱ）基团：
其中z是O、S或-CH2-，和每个a、b、c和d可以分别是0、1或2;a、b、c和d的总和不超过5;
R3是氢、羟基、C1-C8烷氧基或烯氧基、C1-C9烷酰氧基或烯酰氧基、芳酰氧基、氧亚甲基氧基-（C1-C5）烷氧基-（C1-C5）烷基、卤素、氧代、或任意取代的肟基、亚肼基、卡巴肼基或半卡巴肼基、N-（C1-C4）烷基半卡巴肼基、N，N-二（C1-C4）烷基半卡巴肼基、C1-C5烷酰基酰肼基、苯甲酰基酰肼基或（C1-C4）烷基苯甲酰基酰肼基;或R3是
其中R5通过单键与C-4″或C-4′相连，且是氢、卤素、羟基、C1-C9烷酰氧基或烯酰氧基、芳酰氧基、C1-C8烷氧基、氨基、N-（C1-C8）烷基氨基、N，N-二（C1-C9）烷基氨基、N-（C1-C5）烷酰氨基、或N，N-二（C1-C9）烷酰氨基;
或R5通过双键与C-4″或C-4′相连，且是氧代、任意被取代的肟基、半卡巴肼基、N-（C1-C4）烷基半卡巴肼基、N，N-二（C1-C4）烷基半卡巴肼基、（C1-C5）烷酰基酰肼基、苯甲酰基酰肼基，或（C1 -C4）烷基苯甲酰基酰肼基;
或R5通过双键与C-4″或C-4′相连，且是氧代，被C1-C8烷基、链烯基、炔基、三烷基甲硅烷基或芳烷基任意取代的肟基，半卡巴肼基，N-（C1 -C 4 ）烷基半卡巴肼基，N，N-二（C1 -C4）烷基半卡巴肼基，（C 1 -C5）烷酰基酰肼基，苯甲酰基酰肼基或（C1-C4）烷基苯甲酰基酰肼基;
R6是H或C1-C5烷基;
和R7是甲基，羟甲基，（C1-C4烷氧基）甲基，（C2-C5烷酰基）氧甲基，（C2-C5烯酰基）氧甲基，芳酰氧甲基，芳烷酰氧基甲基，氧代，被C1-C8烷基、链烯基、炔基、三烷基甲硅烷基或芳烷基任意取代的肟基，卤代甲基，叠氮基甲基或氰基甲基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R1是H、OH、O-（C1-C4）烷基、O-（C1-C5）烷酰基、氧代或被C1-C4烷基或芳基（C1-C4）烷基任意取代的肟基。
4、根据权利要求3的化合物，其中R1是H、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、氧代、肟基或N-甲基肟基。
5、根据权利要求2的化合物，其中R1和R4都是H。
6、根据权利要求2的化合物，其中没有R1和R4和存在任意的键。
7、根据权利要求2、3或4的化合物，其中R4是H、OH、氧代或肟基。
8、根据权利要求2至7中之一的化合物，其中R2是直链或支链的烷基、链烯基、环烷基或环烯基。
9、根据权利要求8的化合物，其中R2是甲基、乙基、2-丙基、2-丁基、2-丁烯-2-基、2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-2-基或环己基。
10、根据权利要求2至9中之一的化合物，其中R6和R7都是甲基。
11、根据权利要求2至10中之一的化合物，其中R3是H或下列基团：
Figure 931043212_IMG5
其中R5是OH、（C1-C4）烷氧基、（C2-C5）烷酰氧基、氨基、N-（C1-C4）烷基氨基、N-（C1-C5）烷酰氨基、氧代或被C1-C4烷基任意取代的肟基。
12、根据权利要求11的化合物，其中R3是H或下列基团：
Figure 931043212_IMG6
其中R5是OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、甲基氨基、乙酰氨基、氧代、肟基或N-甲基肟基。
13、根据权利要求2的化合物，它们是：
（ⅰ）3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B2或其单糖，或
（ⅱ）3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1或其单糖，或
（ⅲ）4″-肟基-3-氰基-5-脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1;或
（ⅳ）3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1或其单糖，或
（ⅴ）4′-表羟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1单糖，或
（ⅵ）23-N-甲肟基-3-氰基-5-脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1或其单糖;或
（ⅶ）3-氰基-5-脱氧-25-环己基阿凡曼菌素B1或其单糖;或
（ⅷ）3-氰基-5，13-二脱氧-23-甲氧基-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基;或
（ⅸ）3-氰基-5，13-二脱氧-25-环己基-22，23-二氢阿凡曼菌素B1糖苷配基;或
（ⅹ）3-氰基-5-脱氧米尔倍霉素D。
14、根据任一前述权利要求的化合物，其作人药或兽药。
15、权利要求1至10中任一的化合物的用途，用于制备治疗或预防寄生虫感染的药物。
16、一种治疗或预防寄生虫感染的方法，其包括根据权利要求1至10中任一的抗寄生虫药有效剂量的化合物对需要进行这种治疗的人或动物给药。
17、式（Ⅱ）化合物：
Figure 931043212_IMG7
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如权利要求2至10中任一之定义。
18、一种制备根据权利要求1至14中任一的化合物的方法，其包括将在5位上有离去基团，或在5位上没有取代基和在2-3和4-5位上是双键的阿凡曼菌素或米尔倍霉素衍生物与离子氰化物反应。
19、一种制备根据权利要求2至14中任一的化合物的方法，其包括将式（Ⅱ）或式（Ⅲ）化合物：
Figure 931043212_IMG8
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如权利要求2中定义和X是离去基团，与离子氰化物反应制备式（Ⅰ）化合物，如果需要的话，将如此制备的3-氰基化合物的R1-R7取代基中的一个或多个进行取代或转化以便制备另外的式（Ⅰ）化合物。
20、根据权利要求19或20的方法，其中离去基团是氟、氯、溴、碘或对-硝基苯氧基。
21、根据权利要求19至21中任一的方法，其中将在分子的5位上有-OH基团的阿凡曼菌素或米尔倍霉素或其衍生物转化为在5位上有离去基团的相应的衍生物，在不从反应介质中分离出所述的相应的衍生物的情况下，使之与离子氰化物反应。
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