JPH05306294A - ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの安定塩 - Google Patents
４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの安定塩Info
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- JPH05306294A JPH05306294A JP3252729A JP25272991A JPH05306294A JP H05306294 A JPH05306294 A JP H05306294A JP 3252729 A JP3252729 A JP 3252729A JP 25272991 A JP25272991 A JP 25272991A JP H05306294 A JPH05306294 A JP H05306294A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Abstract
(57)【要約】
【目的】 殺虫、殺菌、抗寄生虫効果のある４″−デオ
キシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｌｂの安定性の高い酸付加塩を提供する。 【構成】 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの特定の塩、例えば安息
香酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、サリチル酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はマレイン酸
塩を形成させる。 【効果】 室温、４７℃で長期保存しても分解が起らな
いまたは起りにくい。
キシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｌｂの安定性の高い酸付加塩を提供する。 【構成】 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの特定の塩、例えば安息
香酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、サリチル酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はマレイン酸
塩を形成させる。 【効果】 室温、４７℃で長期保存しても分解が起らな
いまたは起りにくい。
Description
【０００１】ムロツイク(Mrozik)による米国特許第４，
４２７，６６３号は４″−デオキシ−４″−アミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ及び置換アミノアベルメクチ
ンを製造するために使用される合成経路を記載してい
る。１９８９年１０月１７日に発行された米国特許第
４，８７４，７４９号は農業殺虫剤としての特性を有し
ているものとして４″−デオキシ−４″−エピ−メチル
アミノアベルメクチン塩酸塩を開示している。既知の塩
酸塩より高い本発明の化合物の安定性はこの農業殺虫剤
に長い保存寿命を与えるであろう。
４２７，６６３号は４″−デオキシ−４″−アミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ及び置換アミノアベルメクチ
ンを製造するために使用される合成経路を記載してい
る。１９８９年１０月１７日に発行された米国特許第
４，８７４，７４９号は農業殺虫剤としての特性を有し
ているものとして４″−デオキシ−４″−エピ−メチル
アミノアベルメクチン塩酸塩を開示している。既知の塩
酸塩より高い本発明の化合物の安定性はこの農業殺虫剤
に長い保存寿命を与えるであろう。
【０００２】本発明は次の構造式
【化２】 ｛式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｘはａ）安息香酸 ｂ）ｉ）ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ） ii) ヒドロキシル iii) カルボキシル iv) （Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキル及び ｖ）（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルコキシル からなる群から選択される１，２又は３個の置換基で置
換された安息香酸 ｃ）ベンゼンスルホン酸 ｄ）クエン酸 ｅ）リン酸 ｆ）酒石酸又は ｇ）マレイン酸である。｝で最も良く表わされる４″−
デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｌｂと命名される化合物の混合物の酸付加塩に
関する。
換された安息香酸 ｃ）ベンゼンスルホン酸 ｄ）クエン酸 ｅ）リン酸 ｆ）酒石酸又は ｇ）マレイン酸である。｝で最も良く表わされる４″−
デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｌｂと命名される化合物の混合物の酸付加塩に
関する。
【０００３】Ｒがメチル基である場合、化合物は４″−
デオキシ−４−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌ
ａであり、Ｒが水素である場合、化合物は４″−デオキ
シ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌｂで
ある。好ましい酸付加塩は安息香酸、サリチル酸(Salic
yclic acid) 、没食子酸、ベンゼンスルホン酸及びクエ
ン酸で生成される。最も好ましい酸付加塩は安息香酸で
生成されるものである。
デオキシ−４−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌ
ａであり、Ｒが水素である場合、化合物は４″−デオキ
シ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌｂで
ある。好ましい酸付加塩は安息香酸、サリチル酸(Salic
yclic acid) 、没食子酸、ベンゼンスルホン酸及びクエ
ン酸で生成される。最も好ましい酸付加塩は安息香酸で
生成されるものである。
【０００４】安定性の研究は安息香酸が対応する塩酸塩
より安定であることを示している。実施例１２の表２で
示される安息香酸塩は試料１の室温及び４７℃で３２週
後にはほとんど変化がなく試料２が４７℃でわずかに低
下している。塩酸塩（実施例１２の表１）と比較した場
合安息香酸塩（実施例１２の表２）のデータは安息香酸
塩が分解に対して著しく耐性があることを示している。
実施例１３の表３のデータはまた室温及び４７℃で３２
週後の安息香酸塩が８週では塩酸塩より分解を受けない
リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、没食子酸塩、サリチ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はマレイン酸塩より分
解に対して耐性があることを示している。ベンゼンスル
ホン酸塩及びマレイン酸塩は４７℃で１６週後純度％が
低下しているが、安息香酸塩は４７℃で３２週後変化が
ない。
より安定であることを示している。実施例１２の表２で
示される安息香酸塩は試料１の室温及び４７℃で３２週
後にはほとんど変化がなく試料２が４７℃でわずかに低
下している。塩酸塩（実施例１２の表１）と比較した場
合安息香酸塩（実施例１２の表２）のデータは安息香酸
塩が分解に対して著しく耐性があることを示している。
実施例１３の表３のデータはまた室温及び４７℃で３２
週後の安息香酸塩が８週では塩酸塩より分解を受けない
リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、没食子酸塩、サリチ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はマレイン酸塩より分
解に対して耐性があることを示している。ベンゼンスル
ホン酸塩及びマレイン酸塩は４７℃で１６週後純度％が
低下しているが、安息香酸塩は４７℃で３２週後変化が
ない。
【０００５】一般に本発明の化合物は構造上の違いが非
常にわずかであり結局 sec−ブチル基とイソプロピル基
との違いであって２つの化合物が実質的に同じ化学反応
性と生物活性を有することから２つの化合物、Ｂｌａと
Ｂｌｂの混合物として用いられる。便宜上命名法Ｂｌａ
／Ｂｌｂは個々の化合物とそれらの化合物の混合物をさ
すのに用いられる。
常にわずかであり結局 sec−ブチル基とイソプロピル基
との違いであって２つの化合物が実質的に同じ化学反応
性と生物活性を有することから２つの化合物、Ｂｌａと
Ｂｌｂの混合物として用いられる。便宜上命名法Ｂｌａ
／Ｂｌｂは個々の化合物とそれらの化合物の混合物をさ
すのに用いられる。
【０００６】上の化合物はメチルアミノ基が環平面の下
にある（α）か又は環平面の上にある（β）、エピ−異
性体である２つの立体化学形態として存在する。化合物
の製造では、β−化合物がα−化合物より多量に製造さ
れる。しかしながら両化合物の試験するとこれらの化合
物は実質的に同じ生物活性をもつことが認められる。
にある（α）か又は環平面の上にある（β）、エピ−異
性体である２つの立体化学形態として存在する。化合物
の製造では、β−化合物がα−化合物より多量に製造さ
れる。しかしながら両化合物の試験するとこれらの化合
物は実質的に同じ生物活性をもつことが認められる。
【０００７】本発明の化合物は４″−エピメチルアミノ
置換基の位置に４″−ヒドロキシを有するアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂから製造される。アベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｌｂの発酵ブイヨンからの分離は１９８２年１２
月１日に登録された米国特許第４，３１０，５１９号に
記載される。更に上記化合物の生成は米国特許第４，４
２７，６６３号に示される５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４″−オキソ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンの製造の合成経路を用いて達成することができ
る。４″−ケトはナトリウムシアノボロヒドリドと適当
なアミンで還元的アミノ化を受ける。同様の合成経路が
４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂを製造するために用いられた。
置換基の位置に４″−ヒドロキシを有するアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂから製造される。アベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｌｂの発酵ブイヨンからの分離は１９８２年１２
月１日に登録された米国特許第４，３１０，５１９号に
記載される。更に上記化合物の生成は米国特許第４，４
２７，６６３号に示される５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４″−オキソ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンの製造の合成経路を用いて達成することができ
る。４″−ケトはナトリウムシアノボロヒドリドと適当
なアミンで還元的アミノ化を受ける。同様の合成経路が
４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂを製造するために用いられた。
【０００８】４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂは４″位にヒドロキシ
基を有する化合物であるアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
から誘導される。この化合物をケトンに酸化し、次いで
メチルアミンで還元的にアミノ化して４″−デオキシ−
４″−メチルアミノ基を生成させる。工程中元来のヒド
ロキシ基のα−配置は顕著にβ位に反転し、４″−デオ
キシ−４−メチルアミノ置換基を生成するが主生成物
４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂより量は少ない。この反応を次の反
応図式で示すが末端のα−Ｌ−オレアンドロシル分子基
のみが示される。残りの分子部分は変化せず構造Ｉに示
した通りである。
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂは４″位にヒドロキシ
基を有する化合物であるアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
から誘導される。この化合物をケトンに酸化し、次いで
メチルアミンで還元的にアミノ化して４″−デオキシ−
４″−メチルアミノ基を生成させる。工程中元来のヒド
ロキシ基のα−配置は顕著にβ位に反転し、４″−デオ
キシ−４−メチルアミノ置換基を生成するが主生成物
４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂより量は少ない。この反応を次の反
応図式で示すが末端のα−Ｌ−オレアンドロシル分子基
のみが示される。残りの分子部分は変化せず構造Ｉに示
した通りである。
【化３】
【０００９】上の反応図式の第１工程ではアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂが４″−オキソ化合物に酸化される。
方法中５−ヒドロキシ基は複数の反応を防止するために
保護されるべきである。好ましい保護基はｔ−ブチルジ
メチルシリル基である。５−Ｏ−が保護されたアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂの酸化にはジメチルスルホキシド
中塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸無水物、ジメチ
ルスルフィド中Ｎ−クロロスクシンイミド等を使用する
ことができる。反応は一般に塩化メチレンのような不活
性溶媒中−５０〜−８０℃で行なわれ、一般に２時間以
下で完結する。生成物は既知の手法を用いて分離する。
次の工程で４″−ケト化合物をメチルアミン塩、好まし
くは酢酸メチルアミンでアミノ化して４″−メチルアミ
ノ置換基を生成させる。この反応は低級アルカノールの
ような不活性溶媒中約−２５〜＋１０℃で行なわれる。
メチルアンモニウム塩複合体は例えばナトリウムシアノ
ボロヒドリドを用いて還元して４″−デオキシ−４″−
メチルアミノ化合物を生成させる。化合物は当業者に既
知の手法を用いて分離される。
ンＢｌａ／Ｂｌｂが４″−オキソ化合物に酸化される。
方法中５−ヒドロキシ基は複数の反応を防止するために
保護されるべきである。好ましい保護基はｔ−ブチルジ
メチルシリル基である。５−Ｏ−が保護されたアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂの酸化にはジメチルスルホキシド
中塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸無水物、ジメチ
ルスルフィド中Ｎ−クロロスクシンイミド等を使用する
ことができる。反応は一般に塩化メチレンのような不活
性溶媒中−５０〜−８０℃で行なわれ、一般に２時間以
下で完結する。生成物は既知の手法を用いて分離する。
次の工程で４″−ケト化合物をメチルアミン塩、好まし
くは酢酸メチルアミンでアミノ化して４″−メチルアミ
ノ置換基を生成させる。この反応は低級アルカノールの
ような不活性溶媒中約−２５〜＋１０℃で行なわれる。
メチルアンモニウム塩複合体は例えばナトリウムシアノ
ボロヒドリドを用いて還元して４″−デオキシ−４″−
メチルアミノ化合物を生成させる。化合物は当業者に既
知の手法を用いて分離される。
【００１０】本発明の新規な化合物はヒト及び動物の衛
生上及び農業上に於て駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫
剤及びダニ駆除剤として著しい寄生虫撲滅活性を有する
一般に蠕虫病と称される病気又は病気群は動物宿主に蠕
虫として知られる寄生虫が感染することによる。蠕虫病
は家畜、例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家禽
に於て広範且つ深刻な経済的問題である。蠕虫類の中で
線虫と称される群の蠕虫は広範且つ頻繁に多種の動物に
感染を引き起こす。上に挙げた動物に感染する最も普通
の属の線虫は捻転胃虫(Haemonchus)属、毛様線虫(Trich
ostrongylus)属、オステルタジア(Ostertagia)属、ネマ
トディルス(Nematodirus) 属、クーペリア(Cooperia)
属、回虫(Ascaris) 属、ブノストムム(Bunostomum)属、
腸結節虫(Oesophagostomum) 属、カベルチア(Chaberti
a) 属、鞭虫(Trichonema)属、円虫(Strongylus)属、ト
リコネマ(Trichonema)属、ディクトカウルス(Dictyocau
lus)属、毛頭虫(Copillaria)属、ヘテラキス(Heteraki
s) 属、トキソカラ(Toxocara)属、アスカリディア(Asca
ridia) 属、蟯虫(Oxyuris) 属、鉤虫(Ancylostoma)
属、ウンシナリア(Uncinaria) 属、イヌ小回虫(Toxasca
ris)属及びウマ回虫(Parascaris)属である。これらのう
ちのある種類、例えばネマトディルス属、クーペリア属
及び腸結節虫属等は主として腸管を攻撃し、別の種類例
えば捻転胃虫属及びオステルタジア属等はより広く胃内
に見られ、更に別の種類例えばディクチオカウルス属等
は肺に見られる。更に別の寄生虫は、体の他の組織や器
官例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ組織等に存在す
る。蠕虫病として知られる寄生虫感染は貧血、栄養失
調、虚弱、体重減少、腸管壁若しくは他の組織や器官の
著しい損傷を招き、治療せずに放置した場合には感染し
た宿主の死をもたらす。本発明の置換アベルメクチン化
合物は、これらの寄生虫に対して予想外に高い活性をも
ち、更に犬に於けるイヌ糸状虫(Dirofilaria) 、げっ歯
目動物に於けるネマトスピロデス(Nematospiroides) 、
シファシア(Syphacia)、アスピクルリス(Aspiculuris)
、動物や鳥の節足動物性外部寄生虫例えばマダニ類、
ダニ類、シラミ類、ノミ類、クロバエ類、羊に於けるキ
ンバエ(Lucilia sp.) 、咬み型昆虫及び移動性双翅類幼
虫即ち牛に於けるヒフバエ(Hypoderma) 、馬に於けるウ
マバエ(Gastrophilus)、げっ歯目動物に於けるウサギヒ
フバエ(Cuterebra sp.) に対しても活性である。
生上及び農業上に於て駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫
剤及びダニ駆除剤として著しい寄生虫撲滅活性を有する
一般に蠕虫病と称される病気又は病気群は動物宿主に蠕
虫として知られる寄生虫が感染することによる。蠕虫病
は家畜、例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家禽
に於て広範且つ深刻な経済的問題である。蠕虫類の中で
線虫と称される群の蠕虫は広範且つ頻繁に多種の動物に
感染を引き起こす。上に挙げた動物に感染する最も普通
の属の線虫は捻転胃虫(Haemonchus)属、毛様線虫(Trich
ostrongylus)属、オステルタジア(Ostertagia)属、ネマ
トディルス(Nematodirus) 属、クーペリア(Cooperia)
属、回虫(Ascaris) 属、ブノストムム(Bunostomum)属、
腸結節虫(Oesophagostomum) 属、カベルチア(Chaberti
a) 属、鞭虫(Trichonema)属、円虫(Strongylus)属、ト
リコネマ(Trichonema)属、ディクトカウルス(Dictyocau
lus)属、毛頭虫(Copillaria)属、ヘテラキス(Heteraki
s) 属、トキソカラ(Toxocara)属、アスカリディア(Asca
ridia) 属、蟯虫(Oxyuris) 属、鉤虫(Ancylostoma)
属、ウンシナリア(Uncinaria) 属、イヌ小回虫(Toxasca
ris)属及びウマ回虫(Parascaris)属である。これらのう
ちのある種類、例えばネマトディルス属、クーペリア属
及び腸結節虫属等は主として腸管を攻撃し、別の種類例
えば捻転胃虫属及びオステルタジア属等はより広く胃内
に見られ、更に別の種類例えばディクチオカウルス属等
は肺に見られる。更に別の寄生虫は、体の他の組織や器
官例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ組織等に存在す
る。蠕虫病として知られる寄生虫感染は貧血、栄養失
調、虚弱、体重減少、腸管壁若しくは他の組織や器官の
著しい損傷を招き、治療せずに放置した場合には感染し
た宿主の死をもたらす。本発明の置換アベルメクチン化
合物は、これらの寄生虫に対して予想外に高い活性をも
ち、更に犬に於けるイヌ糸状虫(Dirofilaria) 、げっ歯
目動物に於けるネマトスピロデス(Nematospiroides) 、
シファシア(Syphacia)、アスピクルリス(Aspiculuris)
、動物や鳥の節足動物性外部寄生虫例えばマダニ類、
ダニ類、シラミ類、ノミ類、クロバエ類、羊に於けるキ
ンバエ(Lucilia sp.) 、咬み型昆虫及び移動性双翅類幼
虫即ち牛に於けるヒフバエ(Hypoderma) 、馬に於けるウ
マバエ(Gastrophilus)、げっ歯目動物に於けるウサギヒ
フバエ(Cuterebra sp.) に対しても活性である。
【００１１】本発明の化合物はヒトに感染する寄生虫に
対しても有用である。人の胃腸管に寄生する最も普通の
属としては、鉤虫属、アメリカ鉤虫(Necator) 属、回虫
属、ストロンギロイデス(Strongyloides) 属、旋毛虫(T
richinella) 属、毛頭虫属、鞭虫属及び蟯虫(Enterobiu
s)属がある。他の医学的に重要な寄生虫の属で血液中又
は他の胃腸管外組織ないし器官に於て見られるものとし
てはフィラリア性蠕虫例えばブケレリア(Wuchereira)
属、ブルギア(Brugia)属、オンコセルカ(Onchocerca)属
及びロア糸状虫(Loa Dracunculus) 並びに腸内蠕虫スト
ロンギロイデス属及び旋毛虫属の腸管外時期がある。本
化合物はまた人に寄生する節足動物、咬み型昆虫及び人
を悩ませる他の双翅類病害虫に対しても有用である。
対しても有用である。人の胃腸管に寄生する最も普通の
属としては、鉤虫属、アメリカ鉤虫(Necator) 属、回虫
属、ストロンギロイデス(Strongyloides) 属、旋毛虫(T
richinella) 属、毛頭虫属、鞭虫属及び蟯虫(Enterobiu
s)属がある。他の医学的に重要な寄生虫の属で血液中又
は他の胃腸管外組織ないし器官に於て見られるものとし
てはフィラリア性蠕虫例えばブケレリア(Wuchereira)
属、ブルギア(Brugia)属、オンコセルカ(Onchocerca)属
及びロア糸状虫(Loa Dracunculus) 並びに腸内蠕虫スト
ロンギロイデス属及び旋毛虫属の腸管外時期がある。本
化合物はまた人に寄生する節足動物、咬み型昆虫及び人
を悩ませる他の双翅類病害虫に対しても有用である。
【００１２】本化合物はまた家庭内病害虫（household
pest) 例えばゴキブリ即ちチャバネゴキブリ(Blatella
sp.)イガ即ちティネオラ種(Tineola sp.) ヒメマルカツ
ブシムシ即ちアッタゲスス種(Attagenus sp.) 及びイエ
バエ即ちムスカドメスティカ(Musca domestica) にも有
効である。
pest) 例えばゴキブリ即ちチャバネゴキブリ(Blatella
sp.)イガ即ちティネオラ種(Tineola sp.) ヒメマルカツ
ブシムシ即ちアッタゲスス種(Attagenus sp.) 及びイエ
バエ即ちムスカドメスティカ(Musca domestica) にも有
効である。
【００１３】本化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性病害
虫例えばトリボリウム種(Triboliunsp.) 、ゴミムシダ
マシ(Tenebrio sp.)及び農業植物の昆虫性病害虫例えば
クモダニ(Tetrarychus sp.) 、アリマキ(Acyrhtiosipho
n sp.)、移動性直翅類例えばバッタや植物組織中に生息
する昆虫の未成熟期のものに対しても有効である。本化
合物は農業上重要なことである土中の線虫や植物の寄生
虫例えばメロイドジネ種(Meloidogyne sp.) の防除のた
めの線虫駆除剤として有用である。本化合物は他の植物
病害虫例えばアワヨトウの幼虫(Southem army worm) 及
びテントウ虫(Mexican bear beetle) 幼虫等に対して活
性である。
虫例えばトリボリウム種(Triboliunsp.) 、ゴミムシダ
マシ(Tenebrio sp.)及び農業植物の昆虫性病害虫例えば
クモダニ(Tetrarychus sp.) 、アリマキ(Acyrhtiosipho
n sp.)、移動性直翅類例えばバッタや植物組織中に生息
する昆虫の未成熟期のものに対しても有効である。本化
合物は農業上重要なことである土中の線虫や植物の寄生
虫例えばメロイドジネ種(Meloidogyne sp.) の防除のた
めの線虫駆除剤として有用である。本化合物は他の植物
病害虫例えばアワヨトウの幼虫(Southem army worm) 及
びテントウ虫(Mexican bear beetle) 幼虫等に対して活
性である。
【００１４】これらの化合物は哺乳類に対して駆虫剤と
して用いる場合には単位投薬形例えばカプセル剤、大型
丸剤若しくは錠剤として又は液剤飲薬として経口投与す
ることができる。飲薬は通常有効成分を懸濁化剤例えば
ベントナイト及び湿潤剤あるいは賦形剤等と共に水に溶
解、懸濁若しくは分散させたものである。一般に飲薬は
また消泡剤をも含む。飲薬処方は一般に約０．００１〜
０．５重量％の有効化合物を含む。好ましい飲薬処方は
０．０１〜０．１重量％を含有するものである。
して用いる場合には単位投薬形例えばカプセル剤、大型
丸剤若しくは錠剤として又は液剤飲薬として経口投与す
ることができる。飲薬は通常有効成分を懸濁化剤例えば
ベントナイト及び湿潤剤あるいは賦形剤等と共に水に溶
解、懸濁若しくは分散させたものである。一般に飲薬は
また消泡剤をも含む。飲薬処方は一般に約０．００１〜
０．５重量％の有効化合物を含む。好ましい飲薬処方は
０．０１〜０．１重量％を含有するものである。
【００１５】アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬
形で投薬することが望まれるならば、所望量の有効化合
物を含有するカプセル剤、大型丸剤又は錠剤が通常用い
られる。これらの投薬形は有効成分を適当な微粉砕され
た稀釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデン
プン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物
ゴム質等と緊密且つ一様に混合して製造する。それらの
単薬投与処方はその総重量及び寄生虫駆除成分含有率が
感染の型及び宿主の重量によって種々変わり得る。
形で投薬することが望まれるならば、所望量の有効化合
物を含有するカプセル剤、大型丸剤又は錠剤が通常用い
られる。これらの投薬形は有効成分を適当な微粉砕され
た稀釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデン
プン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物
ゴム質等と緊密且つ一様に混合して製造する。それらの
単薬投与処方はその総重量及び寄生虫駆除成分含有率が
感染の型及び宿主の重量によって種々変わり得る。
【００１６】有効化合物を動物の飼料を通じて投薬する
場合は、それを十分に分散させるかトップドレッシング
として用いるか、出来上がった飼料にペレットの形で加
えて用いるか又は別途に与えるかする。この代わりに本
発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば管内、筋肉内、
気管内又は皮下注射により投薬することができるが、こ
の場合は有効成分は液体媒体中に溶解又は分散される。
非経口的投薬の場合、有効物質は使用し得る賦形剤、好
ましくは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当に
混合される。他の非経口的賦形剤例えばソルケタール、
グリセリン、ホルマールを用いた有機製剤及び水性非経
口処方も用いられる。１種又は複数種の有効アベルメク
チン化合物が投薬用非経口処方中に溶解又は懸濁され、
このような処方は一般に０．００５〜５重量％の有効化
合物を含む。
場合は、それを十分に分散させるかトップドレッシング
として用いるか、出来上がった飼料にペレットの形で加
えて用いるか又は別途に与えるかする。この代わりに本
発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば管内、筋肉内、
気管内又は皮下注射により投薬することができるが、こ
の場合は有効成分は液体媒体中に溶解又は分散される。
非経口的投薬の場合、有効物質は使用し得る賦形剤、好
ましくは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当に
混合される。他の非経口的賦形剤例えばソルケタール、
グリセリン、ホルマールを用いた有機製剤及び水性非経
口処方も用いられる。１種又は複数種の有効アベルメク
チン化合物が投薬用非経口処方中に溶解又は懸濁され、
このような処方は一般に０．００５〜５重量％の有効化
合物を含む。
【００１７】本発明の抗寄生虫剤はその主たる用途が蠕
虫病の治療及び／又は予防であるが、他の寄生虫例えば
節足動物性寄生虫即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダ
ニ類及び他の咬み型昆虫によって引き起こされる家畜及
び家禽の病気の予防及び治療にも有用である。またそれ
らはヒトを含む他の動物に生ずる寄生虫性の病気の治療
にも有効である。
虫病の治療及び／又は予防であるが、他の寄生虫例えば
節足動物性寄生虫即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダ
ニ類及び他の咬み型昆虫によって引き起こされる家畜及
び家禽の病気の予防及び治療にも有用である。またそれ
らはヒトを含む他の動物に生ずる寄生虫性の病気の治療
にも有効である。
【００１８】最良の結果を得るための最適使用量は勿論
用いられる個々の化合物、治療される動物の種類及び寄
生虫感染又は外寄生の型と程度による。一般に良い結果
は新規な化合物を経口投与する場合で動物の体重の１kg
当たり約０．００１〜１０mgで得られ、この総投与量は
一度又は比較的短い期間例えば１〜５日内に分割して与
えられる場合である。本発明の好適な化合物の場合、動
物に於ける前記寄生虫の優れた制御は、一回の投与量が
体重１kg当たり約０．０２５〜０．５mgの投薬によって
得られる。繰り返し治療は再感染を治療するために必要
なとき行なわれ、寄生虫の種類及び用いられる農業技術
による。これらの物質を動物に投薬する方法は家畜業界
に於ては知られている。
用いられる個々の化合物、治療される動物の種類及び寄
生虫感染又は外寄生の型と程度による。一般に良い結果
は新規な化合物を経口投与する場合で動物の体重の１kg
当たり約０．００１〜１０mgで得られ、この総投与量は
一度又は比較的短い期間例えば１〜５日内に分割して与
えられる場合である。本発明の好適な化合物の場合、動
物に於ける前記寄生虫の優れた制御は、一回の投与量が
体重１kg当たり約０．０２５〜０．５mgの投薬によって
得られる。繰り返し治療は再感染を治療するために必要
なとき行なわれ、寄生虫の種類及び用いられる農業技術
による。これらの物質を動物に投薬する方法は家畜業界
に於ては知られている。
【００１９】本明細書に記載した化合物が動物の飼料の
一成分として又は飲料水中に溶解若しくは懸濁した状態
で投薬されるときには、１種又は複数種の有効化合物が
不活性媒体又は希釈剤中によく分散した組成物が与えら
れる。不活性媒体とは本抗寄生虫剤と反応せず且つ動物
に安全に投与できるものを意味する。好ましくは飼料投
薬の場合の媒体はその動物の飼料の一部である（又は一
部になり得る）ものである。
一成分として又は飲料水中に溶解若しくは懸濁した状態
で投薬されるときには、１種又は複数種の有効化合物が
不活性媒体又は希釈剤中によく分散した組成物が与えら
れる。不活性媒体とは本抗寄生虫剤と反応せず且つ動物
に安全に投与できるものを意味する。好ましくは飼料投
薬の場合の媒体はその動物の飼料の一部である（又は一
部になり得る）ものである。
【００２０】適当な組成物としては有効成分が比較的多
量に含まれるプレミックス飼料又は添加物であって動物
に直接与えるか又は飼料に直接添加するか若しくは中間
的に稀釈ないし調合してから添加するのに適しているこ
とが好ましい。このような組成物に適する代表的な媒体
又は稀釈剤としては例えば蒸留酒製造用乾燥穀物、コー
ンミール、シトラスミール、発酵残留物、すりつぶした
カキ殻、小麦微麸、糖蜜の可溶成分、コーンコブミー
ル、食用ビーンミルフィード、あらびき大豆、砕いた石
灰石等がある。有効なアベルメクチン化合物は、グライ
ンディング（grinding) 、スターリング(stirring)、ミ
リング(milling) 又はタンブリング(tumbling)のような
手段により媒体全体に十分に分散される。約０．００５
〜２．０重量％の有効化合物を含む組成物は特にプレミ
ックス飼料として好ましい。飼料添加物は動物に直接与
えられるわけであるので約０．０００２〜０．３重量％
の有効化合物を含む。
量に含まれるプレミックス飼料又は添加物であって動物
に直接与えるか又は飼料に直接添加するか若しくは中間
的に稀釈ないし調合してから添加するのに適しているこ
とが好ましい。このような組成物に適する代表的な媒体
又は稀釈剤としては例えば蒸留酒製造用乾燥穀物、コー
ンミール、シトラスミール、発酵残留物、すりつぶした
カキ殻、小麦微麸、糖蜜の可溶成分、コーンコブミー
ル、食用ビーンミルフィード、あらびき大豆、砕いた石
灰石等がある。有効なアベルメクチン化合物は、グライ
ンディング（grinding) 、スターリング(stirring)、ミ
リング(milling) 又はタンブリング(tumbling)のような
手段により媒体全体に十分に分散される。約０．００５
〜２．０重量％の有効化合物を含む組成物は特にプレミ
ックス飼料として好ましい。飼料添加物は動物に直接与
えられるわけであるので約０．０００２〜０．３重量％
の有効化合物を含む。
【００２１】このような添加物は動物の飼料に於て最終
的に有効化合物の濃度が寄生虫病の治療及び予防に望ま
しい濃度になるように動物飼料に加えられる。望ましい
有効化合物濃度は前記に挙げた因子並びに用いられる個
々のアベルメクチン誘導体により種々異なるであろう
が、所望の抗寄生虫効果を達成するために通常飼料中の
濃度が０．００００１〜０．００２％の範囲で与えられ
る。
的に有効化合物の濃度が寄生虫病の治療及び予防に望ま
しい濃度になるように動物飼料に加えられる。望ましい
有効化合物濃度は前記に挙げた因子並びに用いられる個
々のアベルメクチン誘導体により種々異なるであろう
が、所望の抗寄生虫効果を達成するために通常飼料中の
濃度が０．００００１〜０．００２％の範囲で与えられ
る。
【００２２】本発明のアベルメクチン化合物はまた生育
過程又は貯蔵中に農作物に損傷を与える農業上の病害虫
の駆除にも有効である。これらの化合物は噴霧剤、散粉
類、乳剤等既知の手法により生育過程又は貯蔵中の農作
物に施されそうした農業上の病害虫から保護する。本発
明の化合物を使用する場合、個々の置換アベルメクチン
成分を製造してそのままの形で使用することができる。
また個々のアベルメクチン成分を２種以上混合して用い
ることもできるし、もとの基体のアベルメクチン化合
物、他のアベルメクチン化合物又はアベルメクチンとは
関係のない他の活性化合物を本発明の化合物と混合して
用いることもできる。
過程又は貯蔵中に農作物に損傷を与える農業上の病害虫
の駆除にも有効である。これらの化合物は噴霧剤、散粉
類、乳剤等既知の手法により生育過程又は貯蔵中の農作
物に施されそうした農業上の病害虫から保護する。本発
明の化合物を使用する場合、個々の置換アベルメクチン
成分を製造してそのままの形で使用することができる。
また個々のアベルメクチン成分を２種以上混合して用い
ることもできるし、もとの基体のアベルメクチン化合
物、他のアベルメクチン化合物又はアベルメクチンとは
関係のない他の活性化合物を本発明の化合物と混合して
用いることもできる。
【００２３】本発明の４″−エピ−メチルアミノ塩化合
物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して活性な
有益な抗生物質であり従ってヒト及び動物薬に有用性が
見出される。本発明の化合物に感受性のある代表的な病
原体としてはスタフィロコッカス アウレウス（黄色ブ
ドウ球菌）、エシェリヒア コリ（大腸菌）、クレブシ
ェラ ニューモニエ（肺炎桿菌）、バシラス サチリス
（枯草菌）、サルモネラ チフォサ（チフス菌）、シュ
ードモナス及びバクテリウムプロテウスがある。本発明
の抗菌剤は、薬物としての用途に限定されず、工業のあ
らゆる面で例えば動物飼料への添加物として食品の保存
に感染防止に及び細菌増殖の制御が望まれるその他の工
業系で使用することができる。具体的には医用及び歯科
用器具上での有害な細菌の増殖を破壊又は阻害するため
に０．１〜１００ｐｐｍの濃度範囲の液状組成物として
また工業的応用例えば水性塗料及び製紙工場の白水中に
於て有害細菌の増殖を阻害するために殺菌剤として使用
することができる。
物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して活性な
有益な抗生物質であり従ってヒト及び動物薬に有用性が
見出される。本発明の化合物に感受性のある代表的な病
原体としてはスタフィロコッカス アウレウス（黄色ブ
ドウ球菌）、エシェリヒア コリ（大腸菌）、クレブシ
ェラ ニューモニエ（肺炎桿菌）、バシラス サチリス
（枯草菌）、サルモネラ チフォサ（チフス菌）、シュ
ードモナス及びバクテリウムプロテウスがある。本発明
の抗菌剤は、薬物としての用途に限定されず、工業のあ
らゆる面で例えば動物飼料への添加物として食品の保存
に感染防止に及び細菌増殖の制御が望まれるその他の工
業系で使用することができる。具体的には医用及び歯科
用器具上での有害な細菌の増殖を破壊又は阻害するため
に０．１〜１００ｐｐｍの濃度範囲の液状組成物として
また工業的応用例えば水性塗料及び製紙工場の白水中に
於て有害細菌の増殖を阻害するために殺菌剤として使用
することができる。
【００２４】本発明の生成物はまたあらゆる様々な医薬
製剤として使用することができる。カプセル、粉末、溶
液又は懸濁液として使用することができる。種々の手段
で投与することができ、主な方法としては、経口、局所
又は注射（静脈又は筋肉内）による非経口投与がある。
経口投与を目的とした錠剤やカプセルは単位投薬形とし
てあることができ、常法による賦形剤、例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
ト又はポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビ
トール又はグリセリン等の充填剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ等の潤滑剤、例えばジャガイモデンプンのような崩壊
剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような使用し得る湿潤剤
を含有することができる。錠剤は当業界で周知の方法に
よって被覆することができる。経口用液体製剤は水性又
は油性懸濁液又は溶液の形態とすることができ、あるい
は使用直前に水又は他の適当な賦形剤に溶解して使用す
るための乾燥製品として供給することができる。そのよ
うな液体製剤は慣用の添加物例えばソルビトール、メチ
ルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセル
ロース等の懸濁剤を含有することができる。坐薬はココ
アバターや他のグリセリンのような常法の坐薬基剤を含
有する。
製剤として使用することができる。カプセル、粉末、溶
液又は懸濁液として使用することができる。種々の手段
で投与することができ、主な方法としては、経口、局所
又は注射（静脈又は筋肉内）による非経口投与がある。
経口投与を目的とした錠剤やカプセルは単位投薬形とし
てあることができ、常法による賦形剤、例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
ト又はポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビ
トール又はグリセリン等の充填剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ等の潤滑剤、例えばジャガイモデンプンのような崩壊
剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような使用し得る湿潤剤
を含有することができる。錠剤は当業界で周知の方法に
よって被覆することができる。経口用液体製剤は水性又
は油性懸濁液又は溶液の形態とすることができ、あるい
は使用直前に水又は他の適当な賦形剤に溶解して使用す
るための乾燥製品として供給することができる。そのよ
うな液体製剤は慣用の添加物例えばソルビトール、メチ
ルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセル
ロース等の懸濁剤を含有することができる。坐薬はココ
アバターや他のグリセリンのような常法の坐薬基剤を含
有する。
【００２５】好ましい投与経路である注射用組成物は、
アンプル又は多回投与用の容器の単位投薬形として調製
することができる。この組成物は油性又は水性賦形剤中
懸濁液剤、液剤又は乳剤のような形態を用いることがで
き、処方剤を含有することができる。また有効成分は滅
菌水のような適当な賦形剤で投与時に再構成するために
粉末形態にあることができる。
アンプル又は多回投与用の容器の単位投薬形として調製
することができる。この組成物は油性又は水性賦形剤中
懸濁液剤、液剤又は乳剤のような形態を用いることがで
き、処方剤を含有することができる。また有効成分は滅
菌水のような適当な賦形剤で投与時に再構成するために
粉末形態にあることができる。
【００２６】組成物はまた鼻や喉又は気管支組織の粘膜
を通して吸収されるのに適した形態として調製すること
ができ、液体スプレー又は吸入剤、口内錠又は喉塗布薬
の形を用いることが便利である。目や耳の治療用には調
合物は液体又は半固体形とすることができる。局所適用
は軟膏、クリーム剤、ローション剤、塗布剤又は散剤と
して疎水性又は親水性基剤中に処方することができる。
を通して吸収されるのに適した形態として調製すること
ができ、液体スプレー又は吸入剤、口内錠又は喉塗布薬
の形を用いることが便利である。目や耳の治療用には調
合物は液体又は半固体形とすることができる。局所適用
は軟膏、クリーム剤、ローション剤、塗布剤又は散剤と
して疎水性又は親水性基剤中に処方することができる。
【００２７】投与される投薬量は治療される患者の症状
及び体格並びに投与経路や投与頻度に依存し注射による
非経口経路が一般的な感染症に対して好適である。しか
しながらこのような事柄は抗生物質業界で周知の治療の
原則に従う医師の基礎的に裁量に任される。一般に日用
量は１日に１回又は数回の治療で患者の体重１kg当たり
有効成分約０．１〜５mgからなる。成人に対して好まし
い日用量は体重１kg当たり有効成分約０．１〜２０mgの
範囲にある。感染の種類及び治療を受ける個人差を別に
して正確な用量に影響するもう一つの因子は本発明の炭
素化合物の分子量である。
及び体格並びに投与経路や投与頻度に依存し注射による
非経口経路が一般的な感染症に対して好適である。しか
しながらこのような事柄は抗生物質業界で周知の治療の
原則に従う医師の基礎的に裁量に任される。一般に日用
量は１日に１回又は数回の治療で患者の体重１kg当たり
有効成分約０．１〜５mgからなる。成人に対して好まし
い日用量は体重１kg当たり有効成分約０．１〜２０mgの
範囲にある。感染の種類及び治療を受ける個人差を別に
して正確な用量に影響するもう一つの因子は本発明の炭
素化合物の分子量である。
【００２８】液体又は固体にかかわらず、単位投薬量当
たりヒトへの投与用の組成物は有効物質０．１〜９９％
を含有することができ好適な範囲は約１０〜６０％であ
る。組成物は一般に有効成分約５〜５０mgを含有する
が、一般に約５〜１００mgの範囲の投薬量を使用するこ
とが好ましい。非経口投与では、単位投薬量は通常滅菌
水溶液に純粋な化合物Ｉを溶かしたもの又は溶液用を意
図した可溶性粉末とする。
たりヒトへの投与用の組成物は有効物質０．１〜９９％
を含有することができ好適な範囲は約１０〜６０％であ
る。組成物は一般に有効成分約５〜５０mgを含有する
が、一般に約５〜１００mgの範囲の投薬量を使用するこ
とが好ましい。非経口投与では、単位投薬量は通常滅菌
水溶液に純粋な化合物Ｉを溶かしたもの又は溶液用を意
図した可溶性粉末とする。
【００２９】本方法の出発物質とし働くアベルメクチン
化合物の発酵ブイヨンからの分離については種々のアベ
ルメクチン化合物が不均等な量で生成されることがわか
るであろう。特に“ａ”系化合物は対応する“ｂ”系化
合物より高い割合で生成されるであろう。“ａ”系と
“ｂ”系との違いはアベルメクチン化合物全体を通じて
一貫しており、２５位が各々 sec−ブチル基であるかイ
ソプロピル基であるかということにある。勿論この違い
は本発明のいかなる反応をも妨害するものではない。特
に“ｂ”成分を関連する“ａ”成分から分離する必要は
ない。これらの密接に関連する化合物の分離は一般に
“ｂ”化合物が少量存在するだけであって構造上の違い
が反応プロセス及び生物活性への影響を及ぼさないこと
から行なわれない。
化合物の発酵ブイヨンからの分離については種々のアベ
ルメクチン化合物が不均等な量で生成されることがわか
るであろう。特に“ａ”系化合物は対応する“ｂ”系化
合物より高い割合で生成されるであろう。“ａ”系と
“ｂ”系との違いはアベルメクチン化合物全体を通じて
一貫しており、２５位が各々 sec−ブチル基であるかイ
ソプロピル基であるかということにある。勿論この違い
は本発明のいかなる反応をも妨害するものではない。特
に“ｂ”成分を関連する“ａ”成分から分離する必要は
ない。これらの密接に関連する化合物の分離は一般に
“ｂ”化合物が少量存在するだけであって構造上の違い
が反応プロセス及び生物活性への影響を及ぼさないこと
から行なわれない。
【００３０】特に本発明の化合物の出発物質は多くの場
合、アベルメクチンＢｌａ又はＡｌａが約８０％、アベ
ルメクチンＢｌｂ又はＡｌｂが２０％の割合で生成する
ことがわかった。このように本発明の好ましい組成物は
約８０％の“ａ”成分と２０％の“ｂ”成分とを含むも
のである。本発明がより十分に理解されるように以下に
実施例を挙げる。これらの実施例は本発明の範囲を限定
すると解釈されるものではない。
合、アベルメクチンＢｌａ又はＡｌａが約８０％、アベ
ルメクチンＢｌｂ又はＡｌｂが２０％の割合で生成する
ことがわかった。このように本発明の好ましい組成物は
約８０％の“ａ”成分と２０％の“ｂ”成分とを含むも
のである。本発明がより十分に理解されるように以下に
実施例を挙げる。これらの実施例は本発明の範囲を限定
すると解釈されるものではない。
〔実施例１〕５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｌｂ 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００mlにアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂ（高真空中Ｐ2 Ｏ5 で恒量まで乾
燥した）５０ｇ、イミダゾール２４ｇ及びtert−ブチル
ジメチルシリルクロリド２４ｇを溶解し、室温で５０分
間攪拌した。この反応混合液を氷冷却水１．５リットル
に注ぎ入れ、水相をエーテル２００mlで４回抽出した。
有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白色泡状物を
得た。粗生成物を塩化メチレン：酢酸エチル、９０：１
０〜７０：３０溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ４６．５ｇを無定
形泡状物として得、これを 1Ｈ−ＮＭＲ及び質量スペク
トルにより確認した。 〔実施例２〕５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ −６０℃で攪拌した乾燥塩化メチレン２３０ml中塩化オ
キサリル９．１mlを含有する溶液に、乾燥塩化メチレン
１２０mlに溶解した乾燥ジメチルスルホキシド１５mlを
１５分間かけて加えた。次に乾燥塩化メチレン２３０ml
に溶解した４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂ ４６．５ｇの溶液を温度を−６
０℃に維持しながら１５分間かけて加えた。このは反応
混合液をこの温度で３０分間攪拌して乾燥トリエチルア
ミン６５mlを加えた。この混合液を−６０℃で更に５分
間攪拌し、冷却浴を取り除き反応混合液を室温に戻し
た。水を加えた後反応生成物を塩化メチレンで抽出し、
抽出液を水で洗浄、乾燥真空中で濃縮して黄色泡状物４
５．５ｇを得た。これを質量スペクトル及びＮＭＲスペ
クトルにより５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″
−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂと同定しこれを
精製せずに次の化学反応に使用した。 〔実施例３〕４″−デオキシン−４″−エピ−メチルアミノ−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ及び４″−デオキシ−４″−メチルアミノ−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ メタノール３００ml中氷酢酸２６mlの溶液をｐＨ９．０
を呈するまでメチルアミンガスで０℃に於て処理した。
これにメタノール２００ml中５−Ｏ−ｔ−ジメチルシリ
ル−４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ４
４．５ｇを含有する溶液を加えこの反応混合液を室温で
１時間攪拌してメタノール７５ml中ナトリウムシアノボ
ロヒドリド３．５ｇの溶液を１０分かけて滴下した。５
０分後この反応混合液を冷却炭酸ナトリウム水溶液１．
５リットルに注ぎ入れ生成物をエーテルで抽出した。こ
の抽出液を水洗乾燥真空中で濃縮して黄色泡状物４４．
８ｇを得た。この点で粗生成物の薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル：塩化メチレン、８５：１
５）は数個のスポットを示す。更に酢酸エチル溶媒混合
液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−エ
ピ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ４．７ｇ、４″−デ
オキシ−４″−メチルアミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ １．２ｇ及
び４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ １４ｇを淡色の泡状物として得、これらを質量ス
ペクトル及び 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
によく確認した。 〔実施例４〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ メタノール２００ml中４″−デオキシ−４″−エピ−メ
チルアミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｌｂ １４ｇの溶液とメタノール５
００ml中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物７ｇの溶液を
混合し、室温で４５分間攪拌し次いで炭酸ナトリウム希
薄水溶液に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルで抽出し水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥、真空中で濃縮し、塩化メ
チレン／メタノール ９５：５を用いて分取用シリカゲ
ルカラムで精製して４″−デオキシ−４″−エピ−メチ
ルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ６．７ｇを
得、これをＮＭＲ及び質量スペクトルにより同定した。 〔実施例５〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａリン酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チン（２．３４ｇ、２．６４ミリモル）をアセトニトリ
ル（１０ml）に溶解した。アセトニトリル（５ml）中リ
ン酸（０．２９２ｇ、３．００ミリモル）の溶液を加え
この混合液は密度の高い沈殿を生成した。この懸濁液を
アセトニトリル１０mlで稀釈し１時間激しく攪拌した。
この懸濁液を濾過、アセトニトリル（１０ml）で洗浄
し、真空中で一晩４５℃で乾燥した。白色固形物の塩
２．３６ｇを分離し、無定形であることがわかった。こ
の塩（２．２５ｇ）をアセトニトリル（１０ml）に懸濁
し、メタノールを加えてこの塩を完全に溶解し次にトル
エン２５mlで稀釈した。得られた溶液を０〜２℃に冷却
すると結晶化が起った。２時間熟成した後、結晶を濾過
し、５℃に冷却したアセトニトリル／トルエン（１：
２）で洗浄し、真空中で乾燥して４″−デオキシ−４″
−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂリ
ン酸塩１．８１ｇを得た。 分子量：９８４ 融点：１５８℃（黄色化）−１６３℃（分解） 滴定（塩基）：２．１６ミリ当量／ｇ＝１：１塩 微量分析： 計算値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，７．９９；Ｎ，１．４
２；Ｐ，３．１５ 実測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，８．２５；Ｎ，１．３
９；Ｐ，３．０３ Ｘ線は物質が非結晶性であることを示した。 〔実施例６〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌａベンゼンスルホン酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チン（２．３４ｇ、２．６４ミリモル）をアセトニトリ
ル（１０ml）に溶解した。アセトニトリル（５ml）中ベ
ンゼンスルホン酸（０．４１３ｇ、２．６１ミリモル）
の溶液を加え、この混合液をトルエン（１５ml）で希釈
した。得られた溶液を０〜２℃に冷却し、結晶化が起っ
た。２時間熟成した後、結晶を濾過し、５℃に冷却した
アセトニトリル／トルエン（１：１）で洗浄し、真空中
で乾燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂベンゼンスルホン酸塩
１．８１ｇを得た。 分子量：１０４４ 融点：１５４〜１５６℃（分解） 微量分析： 計算値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，７．８２；Ｎ，１．３
４；Ｓ，３．０７ 実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，８．０５；Ｎ，１．３
６；Ｓ，３．２８ 〔実施例７〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌａマレイン酸塩 アセトニトリル（１０ml）中４″−デオキシ−４″−エ
ピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（２．
６５ｇ、３．０６ミリモル）をマレイン酸で処理し、次
にトルエン（３０ml）で希釈した。０〜２℃に冷却した
ときに結晶化が起った。２時間熟成した後、結晶を濾過
し、アセトニトリル／トルエン（１：２）で洗浄し、真
空中５５℃で乾燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メ
チルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂマレイン酸塩
（１：１塩）１．５３ｇを得た。 分子量：１００２ 融点：１５５〜１６０℃（分解） 滴定（塩基）：２．０１ミリ当量／ｇ＝１：１塩 微量分析： 計算値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，７．９５；Ｎ，１．４０ 実測値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，８．１５；Ｎ，１．４０ 〔実施例８〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａクエン酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ（２．６５ｇ、３．０６ミリモル）
をアセトニトリル（１０ml）とメタノール（１ml）に溶
解し、これにクエン酸（０．５７２ｇ、２．９８ミリモ
ル）を加えた。トルエン（２０ml）を加え、この溶液を
０〜２℃に冷却した。結晶化が起った後混合液を２．０
時間熟成し、濾過、アセトニトリル／トルエン（１：
２）で洗浄し、真空中４５℃で乾燥して４″−デオキシ
−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂクエン酸塩（１：１）３．０３ｇを得た。 分子量：１０７８ 融点：１４８℃（黄色化）〜１６２℃（分解） 滴定（塩基）：２．７０ミリ当量／ｇ＝１：１塩 微量分析： 計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，７．７６；Ｎ，１．３０ 実測値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，８．０４；Ｎ，１．２７ 〔実施例９〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａ没食子酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌ（２．６６ｇ、３．０７ミリモル）をアセトニ
トリル（１０ml）に溶解した。メタノール０．５mlに溶
解した没食子酸（０．５１ｇ、３．００ミリモル）を加
えた。２５℃で熟成して結晶を得た。トルエン（１０m
l）を加え、３０分熟成した。結晶を濾過、アセトニト
リル／トルエン（１：１）１０mlで洗浄し、真空中で乾
燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベ
ルメクチンＢｌｂ／Ｂｌａ没食子酸塩２．６４ｇを得
た。 分子量：１０５６ 融点：１６０℃（黄色化）〜１８６℃（分解） 微量分析： 計算値：Ｃ，６３．７０；Ｈ，７．７３；Ｎ，１．３３ 実測値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，７．９２；Ｎ，１．６１ 〔実施例１０〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａ安息香酸塩 tert−ブチルメチルエーテル（１８ｌ）中４″−デオキ
シ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂ（５．１０kg、５．７５モル）を安息香酸（７５
５ｇ、６．１８モル）で２５℃に於て処理した。この溶
液にヘキサン（３６ｌ）を０．５〜１．０時間かけて加
え、この添加中結晶化が生じた。結晶性スラリーを０〜
２℃に冷却し、０〜２℃で１時間熟成し、次に濾過し
た。次に濾過ケークをtert−ブチルメチルエーテル／ヘ
キサン（１：２）の混合液で洗浄し、真空中６０℃で乾
燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ安息香酸塩５．７kgを得た。 分子量：１００８ 融点：１３３〜１３６℃ 微量分析： 計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，８．１０；Ｎ，１．３９ 実測値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，８．３２；Ｎ，１．２０ 〔実施例１１〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａサリチル酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌ（２．６５ｇ、３．０４ミリモル）をアセトニ
トリル（１０ml）に溶解した。サリチル酸（０．４１５
ｇ、３．００ミリモル）を加えて均一溶液を得た。トル
エン（３０ml）を加え、この溶液を減圧蒸留により１／
３容量に減少させこの時結晶の生成が生じた。このスラ
リーを真空中で蒸発させ固形分をアセトニトリル／トル
エン（３ml：１０ml）で再びスラリーにした。結晶を濾
過し、アセトニトリル／トルエン（各々５ml、１０ml）
で洗浄し、真空中で乾燥して４″−デオキシ−４″−エ
ピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌａサリチ
ル酸塩３．０１ｇを得た。 分子量：１０２４ 融点：１６１〜１６３℃（黄色化） 微量分析： 計算値：Ｃ，６５．６９；Ｈ，７．９７；Ｎ，１．３７ 実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，８．２８；Ｎ，１．２７ 〔実施例１２〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂの塩酸塩に対する安息香酸塩につい
ての安定性の研究 実施例１０の生成物の標品である安息香酸塩を塩酸塩と
くらべて試験してアベルメクチン塩の相対安定性を定量
した。ＨＣｌ塩と安息香酸塩の試料を−１０℃、室温及
び４７℃で維持した。これらの塩の試料を−１０℃で維
持したものを対照として使用した。空気中室温及び４７
℃に於て経時的に塩の分解をフリーザーの試料と比較し
てＨＰＬＣにより測定した。出発物質に対する分解生成
物の面積％を次のＨＰＬＣ条件を用いて定量した。 カラム：バイダック５μｍ Ｃ18たんぱく質、孔直径３
００オングストローム（カタログ２１８Ｔｐ）を有す
る。１５cm長さ×４．６mm内径 温度：室温 検出：ＵＶ２４５nm及び０．１ＡＵＦＳ 流速：３ml／分 注入量：１０μｌ 溶離液：１）Ａ＝水中０．１％過塩素酸（Ｖ／Ｖ）、Ｂ
＝アセトニトリル又は ２）Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニ
トリル中０．１％トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸
溶媒系はＵＶ検出が難しくなる） 勾配：６５／３５ Ａ／Ｂ〜３８／６２ Ａ／Ｂ ３０
分 試料：９０／１０アセトニトリル／水中３mg／１００ｍ
ｌ これらの条件下Ｂｌｂピークの保持時間は１０．６分で
あり、Ｂｌａは１２．５分である。初期ピークの良好な
分離が所望される場合、勾配を６５／３５ Ａ／Ｂ〜５
５／４５ Ａ／Ｂ ５０分に落とした。表１及び２はＨ
Ｃｌ塩（表１）及び安息香酸塩（表２）についての安定
性研究の結果を示す。
ａ／Ｂｌｂ 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００mlにアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂ（高真空中Ｐ2 Ｏ5 で恒量まで乾
燥した）５０ｇ、イミダゾール２４ｇ及びtert−ブチル
ジメチルシリルクロリド２４ｇを溶解し、室温で５０分
間攪拌した。この反応混合液を氷冷却水１．５リットル
に注ぎ入れ、水相をエーテル２００mlで４回抽出した。
有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白色泡状物を
得た。粗生成物を塩化メチレン：酢酸エチル、９０：１
０〜７０：３０溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ４６．５ｇを無定
形泡状物として得、これを 1Ｈ−ＮＭＲ及び質量スペク
トルにより確認した。 〔実施例２〕５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ −６０℃で攪拌した乾燥塩化メチレン２３０ml中塩化オ
キサリル９．１mlを含有する溶液に、乾燥塩化メチレン
１２０mlに溶解した乾燥ジメチルスルホキシド１５mlを
１５分間かけて加えた。次に乾燥塩化メチレン２３０ml
に溶解した４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂ ４６．５ｇの溶液を温度を−６
０℃に維持しながら１５分間かけて加えた。このは反応
混合液をこの温度で３０分間攪拌して乾燥トリエチルア
ミン６５mlを加えた。この混合液を−６０℃で更に５分
間攪拌し、冷却浴を取り除き反応混合液を室温に戻し
た。水を加えた後反応生成物を塩化メチレンで抽出し、
抽出液を水で洗浄、乾燥真空中で濃縮して黄色泡状物４
５．５ｇを得た。これを質量スペクトル及びＮＭＲスペ
クトルにより５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″
−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂと同定しこれを
精製せずに次の化学反応に使用した。 〔実施例３〕４″−デオキシン−４″−エピ−メチルアミノ−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ及び４″−デオキシ−４″−メチルアミノ−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ メタノール３００ml中氷酢酸２６mlの溶液をｐＨ９．０
を呈するまでメチルアミンガスで０℃に於て処理した。
これにメタノール２００ml中５−Ｏ−ｔ−ジメチルシリ
ル−４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ４
４．５ｇを含有する溶液を加えこの反応混合液を室温で
１時間攪拌してメタノール７５ml中ナトリウムシアノボ
ロヒドリド３．５ｇの溶液を１０分かけて滴下した。５
０分後この反応混合液を冷却炭酸ナトリウム水溶液１．
５リットルに注ぎ入れ生成物をエーテルで抽出した。こ
の抽出液を水洗乾燥真空中で濃縮して黄色泡状物４４．
８ｇを得た。この点で粗生成物の薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル：塩化メチレン、８５：１
５）は数個のスポットを示す。更に酢酸エチル溶媒混合
液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−エ
ピ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ４．７ｇ、４″−デ
オキシ−４″−メチルアミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ １．２ｇ及
び４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ １４ｇを淡色の泡状物として得、これらを質量ス
ペクトル及び 1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
によく確認した。 〔実施例４〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ メタノール２００ml中４″−デオキシ−４″−エピ−メ
チルアミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｌｂ １４ｇの溶液とメタノール５
００ml中ｐ−トルエンスルホン酸１水和物７ｇの溶液を
混合し、室温で４５分間攪拌し次いで炭酸ナトリウム希
薄水溶液に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルで抽出し水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥、真空中で濃縮し、塩化メ
チレン／メタノール ９５：５を用いて分取用シリカゲ
ルカラムで精製して４″−デオキシ−４″−エピ−メチ
ルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ ６．７ｇを
得、これをＮＭＲ及び質量スペクトルにより同定した。 〔実施例５〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａリン酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チン（２．３４ｇ、２．６４ミリモル）をアセトニトリ
ル（１０ml）に溶解した。アセトニトリル（５ml）中リ
ン酸（０．２９２ｇ、３．００ミリモル）の溶液を加え
この混合液は密度の高い沈殿を生成した。この懸濁液を
アセトニトリル１０mlで稀釈し１時間激しく攪拌した。
この懸濁液を濾過、アセトニトリル（１０ml）で洗浄
し、真空中で一晩４５℃で乾燥した。白色固形物の塩
２．３６ｇを分離し、無定形であることがわかった。こ
の塩（２．２５ｇ）をアセトニトリル（１０ml）に懸濁
し、メタノールを加えてこの塩を完全に溶解し次にトル
エン２５mlで稀釈した。得られた溶液を０〜２℃に冷却
すると結晶化が起った。２時間熟成した後、結晶を濾過
し、５℃に冷却したアセトニトリル／トルエン（１：
２）で洗浄し、真空中で乾燥して４″−デオキシ−４″
−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂリ
ン酸塩１．８１ｇを得た。 分子量：９８４ 融点：１５８℃（黄色化）−１６３℃（分解） 滴定（塩基）：２．１６ミリ当量／ｇ＝１：１塩 微量分析： 計算値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，７．９９；Ｎ，１．４
２；Ｐ，３．１５ 実測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，８．２５；Ｎ，１．３
９；Ｐ，３．０３ Ｘ線は物質が非結晶性であることを示した。 〔実施例６〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌａベンゼンスルホン酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チン（２．３４ｇ、２．６４ミリモル）をアセトニトリ
ル（１０ml）に溶解した。アセトニトリル（５ml）中ベ
ンゼンスルホン酸（０．４１３ｇ、２．６１ミリモル）
の溶液を加え、この混合液をトルエン（１５ml）で希釈
した。得られた溶液を０〜２℃に冷却し、結晶化が起っ
た。２時間熟成した後、結晶を濾過し、５℃に冷却した
アセトニトリル／トルエン（１：１）で洗浄し、真空中
で乾燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂベンゼンスルホン酸塩
１．８１ｇを得た。 分子量：１０４４ 融点：１５４〜１５６℃（分解） 微量分析： 計算値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，７．８２；Ｎ，１．３
４；Ｓ，３．０７ 実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，８．０５；Ｎ，１．３
６；Ｓ，３．２８ 〔実施例７〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌａマレイン酸塩 アセトニトリル（１０ml）中４″−デオキシ−４″−エ
ピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（２．
６５ｇ、３．０６ミリモル）をマレイン酸で処理し、次
にトルエン（３０ml）で希釈した。０〜２℃に冷却した
ときに結晶化が起った。２時間熟成した後、結晶を濾過
し、アセトニトリル／トルエン（１：２）で洗浄し、真
空中５５℃で乾燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メ
チルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂマレイン酸塩
（１：１塩）１．５３ｇを得た。 分子量：１００２ 融点：１５５〜１６０℃（分解） 滴定（塩基）：２．０１ミリ当量／ｇ＝１：１塩 微量分析： 計算値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，７．９５；Ｎ，１．４０ 実測値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，８．１５；Ｎ，１．４０ 〔実施例８〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａクエン酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ（２．６５ｇ、３．０６ミリモル）
をアセトニトリル（１０ml）とメタノール（１ml）に溶
解し、これにクエン酸（０．５７２ｇ、２．９８ミリモ
ル）を加えた。トルエン（２０ml）を加え、この溶液を
０〜２℃に冷却した。結晶化が起った後混合液を２．０
時間熟成し、濾過、アセトニトリル／トルエン（１：
２）で洗浄し、真空中４５℃で乾燥して４″−デオキシ
−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂクエン酸塩（１：１）３．０３ｇを得た。 分子量：１０７８ 融点：１４８℃（黄色化）〜１６２℃（分解） 滴定（塩基）：２．７０ミリ当量／ｇ＝１：１塩 微量分析： 計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，７．７６；Ｎ，１．３０ 実測値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，８．０４；Ｎ，１．２７ 〔実施例９〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａ没食子酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌ（２．６６ｇ、３．０７ミリモル）をアセトニ
トリル（１０ml）に溶解した。メタノール０．５mlに溶
解した没食子酸（０．５１ｇ、３．００ミリモル）を加
えた。２５℃で熟成して結晶を得た。トルエン（１０m
l）を加え、３０分熟成した。結晶を濾過、アセトニト
リル／トルエン（１：１）１０mlで洗浄し、真空中で乾
燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベ
ルメクチンＢｌｂ／Ｂｌａ没食子酸塩２．６４ｇを得
た。 分子量：１０５６ 融点：１６０℃（黄色化）〜１８６℃（分解） 微量分析： 計算値：Ｃ，６３．７０；Ｈ，７．７３；Ｎ，１．３３ 実測値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，７．９２；Ｎ，１．６１ 〔実施例１０〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａ安息香酸塩 tert−ブチルメチルエーテル（１８ｌ）中４″−デオキ
シ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂ（５．１０kg、５．７５モル）を安息香酸（７５
５ｇ、６．１８モル）で２５℃に於て処理した。この溶
液にヘキサン（３６ｌ）を０．５〜１．０時間かけて加
え、この添加中結晶化が生じた。結晶性スラリーを０〜
２℃に冷却し、０〜２℃で１時間熟成し、次に濾過し
た。次に濾過ケークをtert−ブチルメチルエーテル／ヘ
キサン（１：２）の混合液で洗浄し、真空中６０℃で乾
燥して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ安息香酸塩５．７kgを得た。 分子量：１００８ 融点：１３３〜１３６℃ 微量分析： 計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，８．１０；Ｎ，１．３９ 実測値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，８．３２；Ｎ，１．２０ 〔実施例１１〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａサリチル酸塩 ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌ（２．６５ｇ、３．０４ミリモル）をアセトニ
トリル（１０ml）に溶解した。サリチル酸（０．４１５
ｇ、３．００ミリモル）を加えて均一溶液を得た。トル
エン（３０ml）を加え、この溶液を減圧蒸留により１／
３容量に減少させこの時結晶の生成が生じた。このスラ
リーを真空中で蒸発させ固形分をアセトニトリル／トル
エン（３ml：１０ml）で再びスラリーにした。結晶を濾
過し、アセトニトリル／トルエン（各々５ml、１０ml）
で洗浄し、真空中で乾燥して４″−デオキシ−４″−エ
ピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌａサリチ
ル酸塩３．０１ｇを得た。 分子量：１０２４ 融点：１６１〜１６３℃（黄色化） 微量分析： 計算値：Ｃ，６５．６９；Ｈ，７．９７；Ｎ，１．３７ 実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，８．２８；Ｎ，１．２７ 〔実施例１２〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂの塩酸塩に対する安息香酸塩につい
ての安定性の研究 実施例１０の生成物の標品である安息香酸塩を塩酸塩と
くらべて試験してアベルメクチン塩の相対安定性を定量
した。ＨＣｌ塩と安息香酸塩の試料を−１０℃、室温及
び４７℃で維持した。これらの塩の試料を−１０℃で維
持したものを対照として使用した。空気中室温及び４７
℃に於て経時的に塩の分解をフリーザーの試料と比較し
てＨＰＬＣにより測定した。出発物質に対する分解生成
物の面積％を次のＨＰＬＣ条件を用いて定量した。 カラム：バイダック５μｍ Ｃ18たんぱく質、孔直径３
００オングストローム（カタログ２１８Ｔｐ）を有す
る。１５cm長さ×４．６mm内径 温度：室温 検出：ＵＶ２４５nm及び０．１ＡＵＦＳ 流速：３ml／分 注入量：１０μｌ 溶離液：１）Ａ＝水中０．１％過塩素酸（Ｖ／Ｖ）、Ｂ
＝アセトニトリル又は ２）Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニ
トリル中０．１％トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸
溶媒系はＵＶ検出が難しくなる） 勾配：６５／３５ Ａ／Ｂ〜３８／６２ Ａ／Ｂ ３０
分 試料：９０／１０アセトニトリル／水中３mg／１００ｍ
ｌ これらの条件下Ｂｌｂピークの保持時間は１０．６分で
あり、Ｂｌａは１２．５分である。初期ピークの良好な
分離が所望される場合、勾配を６５／３５ Ａ／Ｂ〜５
５／４５ Ａ／Ｂ ５０分に落とした。表１及び２はＨ
Ｃｌ塩（表１）及び安息香酸塩（表２）についての安定
性研究の結果を示す。
【表１】 表１ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンの 塩酸塩の安定性データ ＨＰＬＣ Ｂｌ重量％ 時間（週） 室温（空気） ４７℃（空気） ０ １００ １００ ４ ８２．０ ７１．４ ８ ７２．４ ６１．５
【表２】 表２ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン Ｂｌａ／Ｂｌｂの安息香酸塩の安定性データ 時間（週） ＨＰＬＣ Ｂｌ重量％ 試料１ 室温（空気） ４７℃（空気） ４ ９８．１ ９９．７ ８ １０１．６ １０５．４ １６ １００．９ １０１．２ ３２ １０１．２ １００．７ 試料２ ４ １００．７ ９９．９ ８ １００．１ ９８．５ 〔実施例１３〕４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンＢｌｂ／Ｂｌａの塩の安定性の研究 塩の試料を実施例１２で示したＨＰＬＣ条件を用いて分
析した。これらの試料のデータを表３に示す。
チンＢｌｂ／Ｂｌａの塩の安定性の研究 塩の試料を実施例１２で示したＨＰＬＣ条件を用いて分
析した。これらの試料のデータを表３に示す。
【表３】 表３ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン Ｂｌｂ／Ｂｌａの塩の安定性データ ＨＰＬＣ Ｂｌ重量％ 塩 時間（週） 室温（空気） ４７℃（空気） リン酸塩 ８ １０１．２ ８８．３ 酒石酸塩 ８ ８７．９ ８５．４ クエン酸塩 ８ ９９．２ ９２．７ 没食子酸塩 ８ ９９．９ ９３．９ サリチル酸塩 ８ ９８．６ ８８．８ ベンゼンスルホン酸塩 １６ １００．４ ９６．５ マレイン酸塩 １６ ９８．７ ９３．７ 安息香酸塩（１） ３２ １００．８ １００．５ 安息香酸塩（２） ３２ １０１．２ １００．７ 安息香酸塩（３） ３２ ９９．９ ９９．７ 安息香酸塩（４） ３２ １００．２ １００．８
Claims (14)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中Ｒは水素又はメチルであり、Ｘはａ）安息香酸 ｂ）ｉ）ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，Ｉ） ii) ヒドロキシル iii) カルボキシル iv) （Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキル及び ｖ）（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルコキシル からなる群から選択される１，２又は３個の置換基で置
換された安息香酸 ｃ）ベンゼンスルホン酸 ｄ）クエン酸 ｅ）リン酸 ｆ）酒石酸又は ｇ）マレイン酸である。｝で表わされる安定な塩。 - 【請求項２】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
安息香酸、サリチル酸、没食子酸、ベンゼンスルホン
酸、クエン酸、リン酸、酒石酸又はマレイン酸として定
義される請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項３】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
安息香酸である請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項４】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
サリチル酸である請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項５】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
没食子酸である請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項６】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
ベンゼンスルホン酸である請求項１記載の式Ｉの安定
塩。 - 【請求項７】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
クエン酸である請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項８】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
リン酸である請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項９】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘが
酒石酸である請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項１０】 Ｒが水素及び／又はメチルであり、Ｘ
がマレイン酸である請求項１記載の式Ｉの安定塩。 - 【請求項１１】 請求項１記載の安定塩の有効量を農業
害虫が発生した地区に散布することを特徴とする農業害
虫の防除方法。 - 【請求項１２】 不活性媒体と請求項１記載の安定塩の
有効量を包含している寄生虫に感染した動物の治療に有
用な組成物。 - 【請求項１３】 不活性媒体と請求項１記載の安定塩の
有効量を包含している植物又は植物生産物の害虫発生の
処理に有用な組成物。 - 【請求項１４】 請求項１記載の安定塩の有効量を治療
を必要としている動物に投与することを特徴とする温血
動物に於ける寄生虫感染症の治療方法。
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