JPH0219382A - 開裂されたフラン環及び８ａヒドロキシ基を有する新規アベルメクチン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前Ｃ−０７６と呼ばれていた）とい
う用語は、ストレプトマイセス・アベルミチリス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）及び
そのＫＡ　１体のアベルメクチン化合物の発酵ブロスか
ら単離される一連の化合物を表すために用いられる。

培養物の形態学的特徴は、米国特許筒４．３１０，５１
９号明細書で完全に記載されている。アベルメクチン化
合物はマクロライド系であって、それらの各々は１３位
において４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ
−オレアンドロース基で置換されている。アベルメクチ
ン化合物及びその本誘導体は、高度の駆虫、殺虫及び抗
寄生虫活性を有している。

先行技術には、イベルメクチンとして知られる２２．２
３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂのようなあ
る合成修正アベルメクチン類も含まれている。

発酵ブロスから単離されるアベルメクチン系化合物は、
下記構造を有している： Ｒ１ 上記式中、Ｒは下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−アレアンドロース基：にｌｈ０ ｌｈ０ であり、破線は単又は二重結合を示す；Ｒ１はヒドロキ
シであって、上記破線が単結合を示す場合のみ存在する
； Ｒ２はイソプロピル又は５ｅｃ−ブチルである：及び Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシである。

８種の異なる主なアベルメクチン天然生成化合物が存在
し、それらは個々の化合物の構造に基づき名称角ｌａ、
　Ａｌｂ　、　Ａ２ａ　、　Ａ２ｂ　、　Ｂｌａ　、、
Ｂｌｂ　。

Ｂ２ａ及びＢ２ｂが付されてている。

前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記のように示される。（Ｒ基は４′（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである）： ２２．２３　　　　　Ｒ＋　　　　　　ＲＺ　　　　　
　　　Ｒ：１アベルメクチン化合物は、ａ及びｂ成分の
混合物として通常単離される。かかる化合物はＲ２置換
基の種類のみが異なり、わずかな構造的差異はかかる化
合物の単離操作、化学反応性及び生物活性に関して非常
に小さな影響を与えることが判明した。

２５位にメチル又はエチル基を有しかつ１．３−ジサッ
カライド基を欠くミルベマイシン化合物も本化合物のた
めの出発物質である。それらは米国特許第３，９５０，
３６０号明細書で開示されている。

本発明は、開裂されたフラン環及び８ａ位でヒドロキシ
基を有するアベルメクチンのある誘導体に関する。した
がって、本発明の目的はかかるアベルメクチン誘導体に
ついて記載することである。

他の目的は、かかる化合物の製造方法について記載する
ことである。更に他の目的は、駆虫剤としてのかかる化
合物の用途について記載することである。もう１つの目
的は、家庭内及び農業性昆虫ペストの処理用の殺虫剤と
してのかかる化合物の用途について記載することである
。更に他の目的は、以下の記載を読めば明らかになるで
あろう。

本発明の化合物は下記式を有する： Ｒ３は水素、メチル又はアシルである：Ｒ４及びＲ３は
水素又はアシルである；Ｘは酸素又は二重結合である； Ｒ６は水素、ヒドロキシ、 上記式中、２２．２３位の破線は単又は二重結合を示す
： Ｒ８はＨ又はヒドロキシである；ヒドロキシは上記破線
が単結合を示す場合のみ存在する；Ｒ２はメチル、エチ
ル、イソプロピル又はｓｅｅ　−ブチルである； である。

（上記式中、Ｒ１はヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９であって、
ここでＲ１１及びＲ７は各々独立して水素、低級アルキ
ル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル又は置
換ベンゼンスルホニルであり、その置換基はハロゲン又
はＲ＋ｏＣＯＯ−であり、ＲＩＧは低級アルキル、フェ
ニル又は低級アルキル置換フェニルである）。

本記載において、“低級アルキル”という用語は炭素原
子１〜６を有する直鎖又は分岐鎖のいずれかのアルキル
基を含めた意味である。かかるアルキル基の例としては
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
５ｅＣ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。

“低級アルカノイル”という用語は、直鎖又は分岐鎖い
ずれかの炭素原子２〜６のアルカノイル基を含めた意味
である。かかる基は、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル等で例示される。

“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素のハロゲン原子を含めた意味である。

“低級アルキル置換フェニル”という用語は、炭素原子
１〜４の直鎖又は分岐鎖いずれかのアルキル基を有する
置換フェニルを含めた意味である。

かかる基は、トリル、フェネチル、フェンブチル、３−
フェニル−２−イソブチル等で例示される。

本発明の好ましい化合物の例は下記のとおりである： ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢｌａ及び／又はＢｉｂ　　；６．８ａ−デエ
ボキシー６，８ａ−ジヒドロキシ２２．２３−’；ヒド
ロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　； ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチン８２ａ／Ｂ２ｂ　　； ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＡｌａ／Ａｌｂ　　； ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサッカライド；６．８ａ−
デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシ２２．２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン； ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキジー１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｉ
ｂアグリコン； ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシ１３−
デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｉｂ
アグリコン； ６．８３−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシミルベ
マイシンα２　； ４“−メチルアミノ−４“−デオキシ−６，８ａ−デエ
ボキシー６，８ａ−ジヒドロキシ−２２゜２３〜ジヒド
ロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　；４“、５，６，
８ａ−テトラ−Ｏ−アセチル−６゜８ａ−デエポキシー
６．８ａ−ジヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
　　； ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシ−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ−８，
９−オキシド。

２５−イソプロピル基をもつ“ｂ”化合物は２５−ｓｅ
ｃ−ブチル基のある対応“ａ”化合物から分離すること
が非常に困難であり、かかる化合物は２種化合物の混合
物として通常単離される。

したがって、本出願においてＢｌａ、　Ａｌａ等のよう
な“ａ”の化合物に言及した場合は、純粋な化合物及び
ある割合で対応“ｂ”化合物を現実に含有したかかる化
合物を意味するものと解釈される。

一方、この混合物の表示は“Ｂｌ又はＢ２化合物”と呼
ぶか又はＢｌａ／Ｂｌｂ　、　　Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ等のよ
うにスラッシュ（１）で“ａ”化合物を“ｂ”化合物か
ら分けることによって時々行われる。

８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１化合物は、アベル
メクチンＢ１の土壌代謝産物として確認された〔プルら
、ジャーナル・オン・アグリカルチュラル・アンド・フ
ード・ケミストリー、第３２巻、第９４頁、１９８４年
（Ｂｕｌｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ａ
ｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　　ａｎｄ　　Ｆｏｏｄ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　　３２＋９４（１９８４）））
。本発明の８ａ−オキソアベルメクチン出発物質は米国
特許第４，５４７．４．９１号明細書で記載されており
、（必要であれば）４’、５及び２３位が保護されたア
ベルメクチンをＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中ピリ
ジニウムジクロメート（ＰＤＣ）で処理することにより
製造される。

次いで、生成物は脱保護され、水素化ホウ素ナトリウム
で還元され、開裂されたフラン環生成物を得る（経路Ｉ
）。好ましくは、開裂されたフラン１８ａ−ヒドロキシ
アベルメクチン誘導体は、５位で保護されたアベルメク
チンを有機溶媒中において塩化銅（Ｉ）存在下過安息香
酸ｔｅｒ　ｔ−ブチルで処理し、８ａ−アシル官能基を
加水分解し、しかる後５位で脱保護反応を行うことによ
り製造される。８ａ−ヒドロキシ誘導体は、その開環ア
ルデヒド体と平衡状態で存在する。ヒドロキシル化フラ
ン環のアルデヒド体は、エタノール中ＣｅＣ１３７１Ｌ
ｚＯ及び水素化ホウ素ナトリウムとの処理により還元さ
れる（経路■）。これらの反応は下記式％式％： 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
において駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及びダニ駆除
剤として殺寄生虫活性を有する。

通常畑土病として知られる疾患又は疾患群は、嬬虫とし
て知られる寄生虫による動物宿主の感染が原因である。

嬬虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネ
コ及び家禽類のような家畜動物にとって一般的かつ深刻
な経済的問題である。

嬬虫の中で線虫と呼ばれる虫の群は、様々な動物種にお
いて広い且つしばしば深刻な感染を引き起こす。上記動
物に感染する線虫で最も一般的な属は、ヘモンカス（Ｉ
ａｅｍｏｎｃｈｕｓ）　、）リコストロンギルス（Ｔｒ
ｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタギア（Ｏ
ｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄ
ｉｒｕｓ）　、コオベリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、アス
カリス（Ａｓｃａｒｉｓ）　、ブノストマム（Ｂｕｎｏ
ｓ　ｔｏｓ＋ｕｍ）・エソファゴストマム（Ｏｅｓｏｐ
ｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）　、チャペルチア（Ｃｈａｂｅ
ｒｔｉａ）　。

トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　、ストロンギルス
（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏ
ｎｅｍａ）、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ
ｕｓ）　、カビラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテ
ラキス（■ｅｔｅｒａｋｉＳ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏ
ｃａｒａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　、
、オキシキュリス（Ｏｘｃｙｕｒｉｓ）、アンサイロス
ドーマ（Ａｎｃｙ　ｌｏｓ　ｔｏｍａ）、ランシナリア
（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）　、トキサスカリス（Ｔｏｘａ
ｓｃａｒｉｓ）及びバラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉ
ｓ）である。これらの中であるもの、例えばネマトジル
ス、コオペリア及びエソファゴストマムは主に腸管を攻
撃し、一方へモンカス及びオステルタギア（Ｏｓ　ｔｅ
ｒ　ｔａｇ　ｉａ）のような他のものは胃で更に優勢で
あり、他方ジクチオカウルスのような更に他のものは肺
でみられる。更に他の寄生虫も、心臓、血管、皮下及び
リンパ組織等のような体内の他の組織及び器官に存在し
ている。嬬虫病として知られる寄生虫感染は、貧血、栄
養不良、虚弱、体重減少、腸管壁、他の組織及び器官に
対して深刻な障害を招き、未治療のままだと、感染宿主
の死に至る。本発明の開裂されたフラン環化合物はこれ
らの寄生虫に対して活性を有しており、しかもイヌにお
いてジロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｔｌａｒｉａ）、げっ
歯動物においてナマトスビロイデス（Ｎａｍａｔｏｓｐ
ｉｒｏｉｄｅｓ）　、。

シフアジア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）　、アスピクルリス（
Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ）、ヒツジにおいてダニ（ｔｉ
ｃｋ、ｍ１ｔｅ）　、シラミ、ノミ、ハエのような動物
及び鳥類の節足動物外部寄生虫、ウシにおけるルシリア
（Ｌｕｃｉｌｉａ）種咬昆虫及びヒポダーマ（Ｈｙｌ）
ｏｄｅｒｍａ）種のような移動性双翅幼虫、ウマにおけ
るガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）、並
びにげっ歯動物におけるクテレブラ（Ｃｕｔｅｒｅｂｒ
ａ）種に対して活性である。

本化合物は、ヒトに感染する寄生虫に対しても有用であ
る。ヒトの胃腸管の寄生虫において最も一般的な属は、
アンサイロスドーマ、ネカトール（Ｎｅｃａ　ｔｏｒ）
−、アスカリス、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙ
ｌｏｉｄｅｓ）　、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌ
ａ）、カビラリア、トリクリス及びエンテロビウス（Ｅ
ｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。胃腸管以外に血液又は他
の組織及び器官中で存在する他の医学的に重要な寄生主
属は、ウケレリアＫｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、プルギア（
Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセル力（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ
）、ロア（Ｌｏａ）及びドラクンクルス（Ｄｒａｃｕｎ
ｃｕ　１ｕｓ）のような後代上並びに腸外段階の腸内虫
ストロンギロイデス及びトリキネラである。本化合物は
、ヒトに寄生する節足動物、咬昆虫及びヒトに不快感を
与える他の双翅ペストに対しても有用である。

本化合物は、ゴキブリのブラテラ（Ｂｌａｔｅｌｌａ）
種、イガのチネオラ（Ｔｉｎｅｏｌａ）種、カツオンシ
ムシのアタゲナス（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ）種及びイエバ
エのムスカ・ドメスチ力（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉ
ｃａ）のような家庭内ペストに対しても活性である。

本化合物は、トリポリウム（Ｔｒ　ｉｂｏ　１　ｉ　ｕ
Ｉ！Ｉ）種、テネブリオ（Ｔｅｎｅｂｒ　ｉｏ）種のよ
うな貯蔵穀物及びナミハダニ（テトラニクス種、Ｔｅｔ
ｒａｎｙｃｈｕｓ　ｓｐ、）、アリマキ（アシルチオシ
ホン種、Ａｓｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎｓｐ、）のよう
な農植物の昆虫ペストに対して：バッタのような移動性
直翅昆虫及び植物ｍ織上で生育する未熟成段階の昆虫に
対しても有用である。本化合物は、サウザーンアワヨト
ウ幼虫（ｓｏｕ　ｔｈｅｒｎａｒｍｙ　ｗｏｒｍ）及び
メキシカンビーンビートル幼虫（Ｍｅｘｉｃａｎ　ｂｅ
ａｎ　ｂｅｅｔｌｅ　１ａｒｖａｅ）のような他の植物
ペストに対しても活性である。

これらの化合物は、哺乳動物で駆虫剤として用いられる
場合に、カプセル、ポーラスもしくは錠剤のような単位
投薬形で又は液体トレンチとして経口投与される。トレ
ンチは、ベントナイトのような懸濁化剤及び湿潤剤又は
同様の賦形剤と一緒に通常水中における活性成分の溶液
、懸濁液又は分散液であることが一般的である。一般に
、トレンチは消泡剤も含有している。トレンチ処方剤は
通常約０．００１〜０．５重量％の活性化合物を含有し
ている。好ましいトレンチ処方剤は約０．０１〜０．１
重量％を含有している。カプセル及びポーラスは、デン
プン、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二
カルシウムのような担体ビヒクルと混合して活性成分を
含有している。

乾燥固体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ポーラス又は錠剤が通常用いられる。

これらの投薬形は、デンプン、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、植物ゴム等のように適切な微
細希釈剤、フィラー、崩壊剤及び／又は結合剤と活性成
分とを完全かつ均一に混合することにより製造される。

このような単位投薬処方剤は、治療すべき宿主動物のタ
イプ、感染症の重篤度及びタイプ並びに宿主の体重のよ
うなファクターに依存して、それらの全重量及び抗寄生
虫剤の含量に関し広く変更されうる。

活性成分が動物用飼料を介して投与される場合には、そ
れは飼料中に完全に分散されるが又はトップドレッシン
グとしてもしくはペレットの形で用いられるが、ベレッ
トは後で最終飼料に加えられるか又は場合により別々に
給餌される。一方、本発明の抗寄生虫化合物は、例えば
活性成分が液体担体ビヒクル中に溶解又は分散された反
すう胃内、筋肉内、気管内又は皮下注射によって非経口
的に動物に投与される。非経口投与の場合、活性物質は
好ましくはピーナツ油、綿実油等のような植物油の許容
されるビヒクルと混合されることが適切である。ゾルケ
タール、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水
性非経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられ
る。活性アベルメクチン化合物は投与のために非経口処
方剤中に溶解又は懸濁されるが、かかる処方剤は通常０
．００５〜５重量％の活性化合物を含有している。

本発明の抗寄生虫剤は畑土病の治療及び／又は予防に主
な用途を見出すことができるが、それらは家畜動物及び
家禽類におけるマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他の咬
昆虫のような例えば節足寄生虫等の他の寄生虫に起因す
る疾患の予防及び治療にも有用である。それらはヒトを
含めた他の動物で起きる寄生虫病の治療にも有効である
。最良の結果のために用いられる最適の量は、勿論用い
られる具体的化合物、治療される動物種並びに寄生虫感
染もしくは侵入のタイプ及び程度に依存している。通常
良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体重１　ｋｇ
当たり薬物約０．００１〜１０ｍｇを投与することによ
り得られるが、かかる総用量は１〜５日間のような比較
的短時間で分割して又は１回で投与される。本発明の好
ましい化合物の場合、かかる寄生虫の制御は約０．０２
５〜１■／　ｋｇ体重を１回で投与することにより動物
で得られる。

繰返し治療は再感染に対抗するため必要な際に行われる
が、寄生虫の種類及び適用される農業技術に依存してい
る。これらの物質を動物に投与するための技術は、獣医
学分野の業者にとって公知である。

本明細書で記載された化合物が動物飼料の一成分として
投与されるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁される場合
には、活性化合物が不活性担体又は希釈剤に完全分散さ
れた組成物が提供される。

不活性担体とは、抗寄生虫剤と反応せずかつ動物に安全
に投与されるものをいう。好ましくは、飼料投与用の担
体は動物食の一成分であるか又はそれであってもよいも
のである。

適切な組成物としては、活性成分が比較的多量に存在し
かつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈も
しくはブレンド工程後のいずれかによる飼料添加用に適
した飼料プレミックス又は補助物がある。かかる組成物
に適した典型的な担体又は希釈剤としては、例えば蒸留
者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残
渣、粉砕カキ酸、小麦ショート、糖蜜可溶物、コーン穂
軸ミール、食用豆ミル飼料、粗びき大豆、粉砕石灰石等
がある。活性アベルメクチン化合物は、グラインド、攪
拌、ミル又はタンプリングのような方法によって担体全
体に完全に分散される。約０．００５〜２．０重量％の
活性化合物を含有した組成物は、飼料プレミックスとし
て特に適している。動物に直接給餌される飼料補助物は
、約０．０００２〜０．３重量％の活性化合物を含有し
ている。

このような補助物は、寄生虫病の治療及び制御にとって
望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうるような量
で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は
前記のファクター及び用いられる具体的アベルメクチン
誘導体に応じて変動するが、本発明の化合物は望ましい
抗寄生虫結果を達成するために飼料中ｏ、ｏｏｏｏｔ〜
０．００２％の濃度で通常給餌される。

本発明のアベルメクチン化合物は、生長中又は貯蔵中の
作物に損害を与える農業ペストと対抗する上でも有用で
ある。本化合物は、かかる農業ペストから保護するため
、スプレー、散布剤、エマルジョン等のような公知の技
術を用いて生長又は貯蔵時の作物に適用される。

本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アベルメクチ
ン成分が製造され、その形で用いられる。

一方、２種以上の各アベルメクチン成分の混合物、並び
に親アベルメクチン化合物、他のアベルメクチン化合物
又はアベルメクチンと無関係の他の活性化合物と本発明
の化合物との混合物も使用可能である。

本プロセス用の出発物質として役立つアベルメクチン化
合物を発酵ブロスから単離する場合、様々なアベルメク
チン化合物が異なる量で産生されていることがわかるで
あろう。特に、“ａ”系化合物は対応“ｂ”系化合物よ
りも高い割合で産生される。

２５−イソプロピル基をもっｂ”化合物は２５−ｓｅｃ
−ブチル基をもつ対応“ａ”化合物から分離させること
が不要であり、かかる化合物は通常２種化合物の混合物
として単離される。したかって、本出願においてＢｌａ
、　Ａｌｂ等のような“ａ”化合物に言及する場合は、
純粋な化合物並びにある割合で対応“ｂ”化合物を現実
に含有したものを示している。一方、この混合物の表示
は、Ｂ１もしくはＢ２化合物として示すか又はＢｌａ／
Ｂｉｂ　、　　Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ等のようにスラッシュ（
１）で“ａ″化合物を”ｂ”化合物から分けることによ
り時々行われる。

本発明の化合物のための最終出発物質は、前記のような
アベルメクチン及びミルベマイシン発酵産物である。し
たがって、付加的な反応が本化合物用の多くの出発物質
を製造するために必要であることは明らかである。詳し
くは、反応は５゜４“、４’、１３．２２及び２３位で
行われる。

フラン環を開裂させる反応を行う前に、これらの位置で
必要とされるいずれの置換基も形成しておくことが通常
好ましい。このような操作は通常望ましくない副反応を
回避できる。しかしながら、この技術は不要であり、所
望であれば他の順序であってもよい。しかも、上記試薬
との反応が望ましくない場合には、ある反応性ヒドロキ
シ基を保護してお（ことがしばしば必要である。適切な
位置が保護されていれば、上記反応は分子の残部に影響
を与えることなく行われる。上記反応のいずれかの後で
、保護基が除去され、未保護生成物が単離される。用い
られる保護基は、容易に合成されかつ分子のいずれの他
の官能基にも影響を与えずに容易に除去されるものが理
想的である。保護されたある本化合物は新規であってか
つ顕著な抗寄生虫活性を有していることが注目される。

それらは本発明の範囲内に含まれる。アベルメクチン及
びミルベマイシンタイプの分子にとって１つの好ましい
タイプの保護基は、三置換シリル基、好ましくはトリア
ルキルシリル基である。特に好ましい１つの例は、ｔ−
ブチルジメチルシリル基である。保護化合物を製造する
反応は、ジメチルホルムアミドのような中性極性溶媒中
でヒドロキシ化合物を適切な置換シリルハライド、好ま
しくはシリルクロリドと反応させることにより行われる
。

イミダゾールは触媒として加えられる。反応は０〜２５
℃において１〜２４時間で完了する。５位ヒドロキシ基
の場合、反応はＯ℃〜室温において０．５〜３時間で完
了する。この反応は上記条件下で５位に選択的であり、
他のヒドロキシ基におけるシリル化は極めてわずかしか
観察されない。−方、５．・４“、２３−１−リ　（フ
ェノキシアセチル）誘導体も製造可能である。塩基性加
水分解では高度に障害をうけた２３−〇−置換基を残留
させ−るが、但し５−及び４“−〇−フェノキシアセチ
ル基を加水分解して、それらを反応で利用可能にさせる
。５位は上記のように選択的にｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルで保護され、４“−ヒドロキシ基は反応せしめ
られる。

シリル基は、他に考えられる反応が行われた後で除去さ
れる。シリル基は、触媒量の酸、好ましくはｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなスルホン酸と共にメタノール中で
シリル化合物を撹拌することにより除去される。反応は
０〜５０℃において約１〜１２時間で完了する。一方、
シリル基はテトラヒドロフラン及びピリジン中ＨＦ−ピ
リジン錯体との処理によって除去される。反応は室温に
おいて約１２時間〜５日間で完了する。

前記反応経路で用いられる他の出発物質は、ＡＩ及びＢ
１化合物の２２．２３−二重結合が単結合に還元された
物質である。アベルメクチン出発物質の構造分析から容
易に明らかとなるように、１系の化合物には５つの不飽
和が存在する。したがって、“１”系の化合物において
は、２２゜２３−ジヒドロアベルメクチン類を選択的に
製造するため、分子上に存在する残り４つの不飽和又は
他のいずれの官能基にも影響を与えないで２２゜２３−
二重結合を還元することが必要である。水素添加用の特
別な触媒、即ち不飽和群の中で最も障害の少ないものを
選択的に水素添加しうる触媒を選択することが必要であ
る。かかる選択的水素添加操作にとって好ましい触媒は
、下記式を有する触媒である： ［（Ｐｈ、Ｐ）　３ＰｈＺ）　］ 上記式中、ｐｈはフェニル、Ｚはハロゲンである。

還元操作はチャパラ（Ｃｈａｂａｌａ）らの米国特許第
４．１９９，５６９号明柵書で十分に記載されている。

本発明の化合物のためのアベルメクチン出発物質の中で
あるものは、双方のα−Ｌ−オレアンドロシル部分の除
去を要する〔ハロゲンＱｌｒｏｚｉｋ）らの米国特許第
４．２０６．２０５号明細書で記載されている〕。反応
しやすいヒドロキシ基の選択的アシル化は、ハロゲンら
の米国特許第４．２０１，８６１号明細書で記載されて
いる。

アグリコンの製造に通常適用される反応条件として、水
と混和しうる水性の酸性非求核性有機溶媒中、好ましく
は水濃度０．１〜２０容量％のジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、
ビス−２−メトキシエチルエーテル等中にアベルメクチ
ン化合物又は水素添加アベルメクチン化合物を溶解する
ことが必要である。濃酸は水性有機溶媒に１〜１０容量
％程度加えられる。反応混合物は、約２０〜４０℃、好
ましくは室温で６〜２４時間にわたり通常攪拌される。

生成物は単離され、混合物はカラム、薄層、プレバレー
ティブ及び高圧液体クロマトグラフィー並びに他の公知
の技術のような技術で分離される。

上記プロセスで使用可能な酸類としては、硫酸、ハロゲ
ン化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等のような鉱酸及び有機酸がある。ハ
ロゲン化水素酸としては、塩酸又は臭化水素酸が好まし
い。上記プロセスで好ましい酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメクチン化合
物のアグリコンに関する他の製造方法では、異なる溶媒
系を利用する。アグリコン製造の場合、前記反応条件下
においてメタノール中１容量％の酸が適切であることが
判明した。

この操作が２２．２３−二重結合をもつ出発物質で行わ
れる場合、二重結合に溶媒が酸触媒添加する可能性があ
る。そのようなことが生じる場合には、次の反応を続け
るために、クロマトグラフィー精製により副生成物を除
去しておく。

上記酸類がこのプロセスに適しており、同様に硫酸が好
ましい酸である。

Ｂ１及び２２．２３−ジヒドロＢ１化合物は、４″位及
び５位に２つの利用可能なヒドロキシ基を存する。しか
し方から、２つのヒドロキシ基は異なる反応性を存して
いる。５−ヒドロキシ基は、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４
巻、第５３３３−５３３６頁、１９８３年でハロゲンら
により記載されているように、５−０−　ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル又は他の三置換シリル誘導体の製造
によって特異的に保護することができる。

下記実施例は本発明を更に詳しく説明するために示され
ているのであって、本発明の限定として解釈されるべき
ではない。

下記実施例で製造される置換アベルメクチン誘導体は、
通常固体物として単離される。それらは質量スペクトル
、核磁気共鳴等のような技術を用いて分析学的に特徴付
けられる。本化合物は通常シャープな融点では特徴付け
られないが、しかしながら用いられるクロマトグラフィ
ー及び分析的方法では化合物が適切な純度であることを
示している。

下記実施例における様々な出発物質は、アベルメクチン
化合物又はアベルメクチン化合物誘導体である。アベル
メクチン化合物並びに発酵ブロスからのその産生及び単
離については米国特許第４．３１０，５１９号明細書で
記載されている。アベルメクチン化合物の選択的２２．
２３−ジヒドロ誘導体は米国特許第４，１９９．５６９
号明細書で記載されている。アベルメクチン化合物のア
グリコン及び単ｔｇＭ誘導体は、米国特許第４，２０６
，２０５号明細書で記載されている。アベルメクチン化
合物のアミノ誘導体は、米国特許第４．４２７．６６３
号明細書で記載されている。ミルベマイシン化合物は、
米国特許第３．９５０．３６０号、第４，１７１，３１
４号及び第４，１７３．５７１号の各明細書で記載され
ている。

去新ｌ」１ 乾燥ベンゼン１０ｎｌ中無水５−０−　（ｔｅｒｔ　−
ブチルジメチルシリル）アベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ
７１０■の溶液に塩化銅（Ｉ）１■及び過安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル０．１６２Ｉｌｌ！ｌを不活性雰囲気（窒
素）下で加えた。次いで、反応混合物を９５℃に予め加
熱された油浴中においた。混合物を還流下で１２時間攪
拌し、しかる後炭酸水素ナトリウム５％溶液に加えた。

各層を分離し、有機相を食塩水で逆洗浄した。次いで、
有機溶液を濃縮して粗混合物を得、これを８０／２０酢
酸／水４０ｎ１１中室温で２４時間攪拌することにより
脱シリル化かつ脱ベンゾイルした。反応混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を５
％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、しかる後濃縮して、
粗生成物５７８ｍｇを得た。

この物質をシリカゲル（２／１酢酸エチル／塩化メチレ
ン）クロマトグラフィーに付し、８ａ−ヒドロキシアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂ１．ｂ１７０■を得た。’ＨＮＭ
Ｒ及び１３ＣＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ　ｓ＞は、８
ａ−ヒドロキシ誘導体及びそのアルデヒド異性体の各々
約１：３混合物であることを示している（プルら、ジャ
ーナル・オン・アグリカルチュラル・アンド・フード・
ケミストリー、第３２巻、第９４頁、１９８４年）。こ
の生成物は更に精製することができ、Ｂｌａ及びＢｉｂ
成分は下記条件下ワットマン（Ｗｈａ　ｔｍａｎ）逆相
カラムで分離サレタ：ワットマン・パーティシル（Ｐａ
ｒｔｉｓｔｌ）Ｍ−２０１０１５００ＤＳ３カラム；６
８／３２アセトニトリル／水；１１ｍ１／分：２５４ｎ
ｍ；環境温度。精製された８ａ−ヒドロキシアベルメク
チンＢｌａ（９２■）及び８ａ−ヒドロキシアベルメク
チンＢｉｂ（７，５■）が得られた。

夫隻斑主 ６．８ａ−デエボキシー６．８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢｌａ エタノール１．５ｍｌ中８ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢ　１　ａ　（２５，３ｍｇ）及びＣｅＣ１、−７Ｈ
，Ｑ（１２，２ｍｇ）の溶液を一５℃で水素化ホウ素ナ
トリウムの溶液（エタノール０．１６ｍＡ！中１．６呵
）により処理し、得られた混合物を一５℃で１．５時間
撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナ
トリウム溶液間で分配し、各層を分離した。水相を更に
酢酸エチル（２Ｘ１０＋ｌ！りで抽出した。合わせた有
機層を塩水で処理し、しかる後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液を濃縮して、粗生成物２５．６■を得た
。この物質をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（酢
酸エチル９３％メタノール）により精製し、純粋な生成
物２４．３■を得た。ＮＭＲ，ＵＶ及び質量スペクトル
は６，８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベ
ルメクチンＢｌａの構造と一致する。

大目■主 ６．８ａ−デエボキシー６．８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢｉｂ エタノール０．１５ｍ１中水素化ホウ素ナトリウム（１
，２ａｙｒ）の溶液をエタノール０．５ｖｇｌ中８ａ−
ヒドロキシアベルメクチンＢｉｂ（５■）及びＣｅＣｊ
？：＋　　・７８ｚＯ（２，２ｍｇ）の冷（−５℃）溶
液に加える。反応混合物を一５℃で１．５時間攪拌し、
しかる後酢酸エチル及び５ｏＡ炭酸水素ナトリウム溶液
間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで
抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で逆洗浄し、し
かる後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮して粗生
成物を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより６．８
３−デエボキシー６．８ａ−ジヒドロキシアベルメクチ
ンＢｉｂを得る。

乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７　ｍｌ中の無
水４′、５−ジー０−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）アベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ（０，５
ｇ）及びピリジニウムジクロメート〔ＰＤＣ〕（１，２
ｇ）を窒素上室温で３日間攪拌した。次いで、反応混合
物を酢酸エチル１２５ｍｍ！及び水１００ｍＩｌに加え
た。各層を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出した０
合わせた有機層を水（２Ｘ５０ｎ！り及び塩水（５０ｍ
ｌ）で逆洗浄し、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この溶液を短シリカゲルカラム（６０ｍｍりに通し
、溶出液を濃縮して、粗生成物０．２９３　ｇを得た。

この物質をシリカゲル（５／１ヘキサン／酢酸エチル）
クロマトグラフィーに付し、４“、５−ジー０−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８ａ−オキソアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂ１ｂ４１．５■を得た。

ポリプロピレンバイアル中４　’、　　５−シー０−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−８ａ−オキソアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ４１ｑにＨＦ−ピリジンの貯
蔵溶液１　ｍｌ　（市販（ＨＦ）−ピリジン（アルドリ
ッチ、八１ｄｒｉｃｈ）　２　ｒｅ　１を乾燥テトラヒ
ドロフラン１４ｍｌ１及び乾燥ピリジン４　ｍｌｔで希
釈することによりポリプロピレンバイアル中で調製され
た〕を加え、得られた反応混合物を窒素下で２日間攪拌
した。混合物を攪拌下戻酸水素ナトリウムの氷冷水溶液
に加え、しかる後酢酸エチルで繰返し抽出した。合わせ
た有機層を０．５　Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び塩水で逆洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して、粗生成物３７■を得、これをシ
リカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（２／１塩化メチレ
ン／酢酸エチル）により精製し、純粋な８ａ−オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ２７■を得た。

実施■工 ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンｌ３１ａ／Ｂｉｂ 無水メタノール０．５ｍ＃中８ａ−オキソアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂ１ｂ１５．７■の溶液に水素化ホウ素ナト
リウム６．７■を加えた。反応混合物を窒素下で３０分
間攪拌したが、その時点でＴＬＣは出発物質の不存在を
示した。アセトン（０，５ｍｊりを加えて、過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを不活性化させた。反応混合物を５
分間攪拌し、しかる後酢酸エチル（１５ｎ！り及び１Ｍ
塩酸（２０ｍ＃）間で分配した。次いで、有機層を水、
５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物
１４■を得た。この物質をシリカゲル上プレバレーティ
ブＴＬＣ（３／１酢酸工チル／ヘキサン中３％メタノー
ル）により精製し、６，８ａ−デエボキシー６，８ａ−
ジヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ６．２■を
得たが、これはすべての点で実施例２及び３で得られた
物質と同一であった。

裏施拠１ ８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ１ａ　　Ｂｌｂ 過安息香酸ｔｅｒ　ｔ−ブチル（０，８２ｎ！りを窒素
下で無水ベンゼンＳ　ｒａｎ中無水５−０−　（ｔｅｒ
ｔ　−ブチルジメチルシリル）−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ３５０■及び塩化ｗ４（
１）０．５■の溶液に加える。反応混合物を９５℃に予
め加熱された油浴中におき、混合物を還流下で１２時間
攪拌した。反応を５％炭酸水素ナトリウム溶液で停止さ
せ、酢酸エチルで希釈する。各層を分離し、有機相を塩
水で逆洗浄し、しかる後減圧下で濃縮する。残渣を８０
／２０酢酸／水２０ｎｌで処理し、室温で２４時間攪拌
する。

反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解する。

溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄する
。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗
生成物を得、これをシリカゲル上プレパレーティブＴＬ
Ｃでしかる後逆相カラム上プレバレーティブＨＰＬＣに
より精製し、ヘミアセタール及びアルデヒドの平衡混合
物として純粋な８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

実施Ａユ ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシ−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／ｉｂ エタノール３ＩｌＮ中８ａ−ヒドロキシ−２２゜２３−
ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ（５０■）及び
ＣｅＣ１ｓ　　・７８ｚＯ（２４Ｔｆｇ）の溶液に一５
℃において水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エタノール
０．４ｍｌ中３．５■）を加える。反応混合物を一５℃
で１．５時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸
水素ナトリウム溶液の混合物中に注ぐ。各層を分離し、
水相を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液
を塩水で逆洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

この溶液の蒸発により粗生成物を得、プレパレーティプ
ＴＬＣ精製により６，８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジ
ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂを得る。

乾燥ベンゼン１．５ｍｌ中乾燥５−０−　（ｔｅｒｔブ
チルジメチルシリル）アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ５
４（Ｉｇ及び塩化銅（１）２ａ＋ｇの溶液を窒素雰囲気
下過安息香酸ｔｅｒ　ｔ−ブチル０．１３ｎ＋２で処理
する。反応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中にお
き、混合物を還流下で１２時間攪拌する。反応混合物を
酢酸エチル１５％炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、各
層を分離する。有機層を塩水で逆洗浄し、しかる後濃縮
する。残渣を８０／２０酢酸／水３０ｍｊ！に溶解し、
室温で２４時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エ
チルに再溶解する。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム
溶液及び塩水で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、しかる後濃縮して、粗生成物を得る。この
物質を最初シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣでしか
る後逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製
し、８ａ−ヒドロキシアベルメクチン８２ａ／Ｂ２ｂ　
（ヘミアセタール／アルデヒド混合物）を得る。

去詣±工 ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ２ａ　　Ｂ２ｂ エタノール１．５ｍ６中８ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢ　２　ａ／Ｂ　２　ｂ　（２６ｇ）及びＣｅＣｌ　
。

・７Ｈ，０（１２■）の溶液に一５℃において水素化ホ
ウ素ナトリウムの溶液（エタノール０．２ｍｊｔ中１．
７ｍｇ）を加え、得られた混合物を一５℃で１．５時間
攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び５％炭
酸水素ナトリウム溶液間で分配する。各層を分離し、水
層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を減圧
下で濃縮し、残渣をシリカゲル上プレパレーティプＴＬ
Ｃにより精製し、６，８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジ
ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得る。

乾燥ベンゼン６　ｍｌ中無水アベルメクチンＡｌａ　／
Ａ　１　ｂ　（３６０ｍｇ）の溶液に塩化銅（■）１曙
及び過安息香酸ｔｅｒ　ｔ−ブチル０．０８５ｎ１を窒
素雰囲気下で加える。反応混合物を９５℃に予め加熱さ
れた油浴中におき、還流下で１２時間攪拌する。次いで
、混合物を酢酸エチル１５％炭酸水素ナトリウム溶液に
加え、各層を分離する。有機溶液を塩水で逆洗浄し、濃
縮乾固させる。残渣を８０／２０酢酸／水２０ｍ１に溶
解し、混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルに再溶解する。この溶液を５％
炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、しかる後そ
れを無水硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液の濃縮に
より粗動質を得、シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ
及び逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣによる精製
で８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＡｌａ／Ａｌｂを得
る。

実施医土土 ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＡｌａ　　Ａｌｂ エタノール０．３ｍｌ中水素化ホウ素ナトリウム（２，
５■）の溶液をエタノールＩ　Ｉｌ中８３−ヒドロキシ
アベルメクチンＡｔ　ａ／Ａｌ　ｂ　（１１■）及びＣ
ｅＣ１ｓ　　・７　ＨｚＯ（４，５ｍｇ）の冷（−５℃
）溶液に加える。反応混合物を一５℃で３時間攪拌し、
しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間
で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽
出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。有機溶液を減圧下で濃縮し、粗生
成物をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣにより精製
して、６゜８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシ
アベルメクチンＡｌａ／Ａｌｂを得る。

スＵ ８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサ
・・カーイド 乾燥ベンガフ１０ｍ／中無水５−０−　（ｔｅｒｔ　−
ブチルジメチルシリル）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
七ノサンカライド（６００■）の溶液に過安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル０．１６２ｎｌ及び塩化銅（Ｉ）１■を窒
素下で加える０反応部合物を予め加熱された油浴（９５
℃）中におき、しかる後還流下で１２時間攪拌する。混
合物を酢酸エチル１５％炭酸水素ナトリウム溶液に加え
、得られた層を分離する。有機相を塩水で洗浄し、しか
る後蒸発乾固する。残渣を８０／２０酢酸／水４０１１
１１に再溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物
を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液間で分配する。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、し
かる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮により粗生
成物を得、これをシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ
及び逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製
し、８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモ
ノサンカライドを得る。

裏施■土１ ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシアへル
メクチンＢｌａ　　Ｂｉｂモノサッカライドエタノール
１．５ｍｊｉ中８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂモノサッカライド２１■及びＣｅＣ１ｘ　　・
７Ｈｚ０１２ｍｇの溶液を一５℃において水素化ホウ素
ナトリウムのエタノール溶液（０，２ｍｊ！中１．６■
）で処理する。反応混合物を一５℃で１．５時間攪拌し
、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液
間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで
抽出する。

合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、しかる後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。蒸発により粗生成物を得、これ
をプレバレーティブＴＬＣにより精製して、６，８ａ−
デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂモノサッカライドを得る。

実施±土↓ ８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢｌａ　　Ｂｉｂアゲ１コン 乾燥ベンゼン７．５ｍｊ！中無水５Ｏ−（ｔｅｒｔブチ
ルジメチルシリル）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグ
リコン３８０■及び塩化５Ｉ４（１）２■の溶液を窒素
下で過安息香酸ｔａｒｔ−ブチル０．１３Ｍ１により処
理する。反応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中に
おき、混合物を還流下で１２時間攪拌し、しかる後それ
を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配
する。各層を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出する
。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、蒸発乾固させる。

残渣を８０／２０酢酸／水３０ＩＩｌｌに再溶解し、室
温で２４時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢
酸エチルに溶解し、５％炭酸水素すｌ−ＩＪウム溶液及
び塩水で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して、粗生成物を得る。

シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラム上
プレパレーティブＨＰＬＣによるこの物質の精製で、８
ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂアグリコンを得る。

スｆｆ１ ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシ−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリ
コン エタノール１．５ｍｌ中８ａ−ヒドロキシー２２゜２３
−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン（
１８，５ｎｔ）及びＣｅＣｌ　３　　・７　ＨｚＯ（１
２■）の溶液に一５℃において水素化ホウ素ナトリウム
のエタノール溶液（０，２ｎ＋ｊ！中１，７■）を加え
る。反応混合物を一５℃において室温で１．５時間攪拌
し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶
液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸エチル
で抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発により粗生
成物を得、シリカゲル精製によって６．８ａ−デエボキ
シ−６゜８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンを得る。

ス淘１ ８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢｌａアグリコン乾燥ベンゼン１０
ｍＡ中無水５Ｏ−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）−
１３−デオキシ−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂｌａアグリコン（４６０■）の溶液に塩化銅（Ｉ）１
■及び過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１６ｍ１を窒素
下で加える。

反応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中におき、還
流下で１２時間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチル
１５％炭酸水素ナトリウム溶液に加え、各層を分離する
。有機溶液を塩水で逆洗浄し、濃縮乾固する。残渣を８
０／２０酢酸／水３０１１１１に溶解し、混合物を室温
で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解する。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液
及び塩水で洗浄し、しかる後それを無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。この溶液の濃縮により粗物質を得、シリ
カゲル上プレパレーティブＴＬＣ及びプレパレーティブ
ＨＰＬＣ（逆相カラム）による精製で８ａ−ヒドロキシ
−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢｌａアグリコンを得る。

裏施■土工 ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ
ａアゲ鵞コン エタノール０．２ｍｌ中水素化ホウ素ナトリウム（１，
６＋ｎｇ）の溶液をエタノール１．５ｍｌ中８ａ−ヒド
ロキシー１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢｌａアグリコン（１６ｍｇ）及びＣｅＣｌ３
　　・７ＨｚＯ（１２１１１ｇ）の冷（−５℃）溶液に
加える。反応混合物を一５℃で２時間攪拌し、しかる後
酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配す
る。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。

合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。有機溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシ
リカゲル上プレパレーティブＴＬＣにより精製して、６
゜８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシ＝１３−
デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ
アグリコンを得る。

実旌貰上工 ８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３ジヒド
ロアベルメクチンＢｌｂアグリコン乾燥ベンゼン５　ｍ
Ａ中無水５−０　　（ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル
）−１３−デオキシ−２２゜２３−ジヒドロアベルメク
チンＢｉｂアグリコン（２３０■）の溶液に過安息香酸
ｔｅｒ　ｔ−ブチル０．０８２ｍ１及び塩化！ＦＪ（１
）１ｍｇを窒素下で加える。反応混合物を予め加熱され
た油浴（９５℃）中におき、しかる後還流下で１２時間
攪拌する。

混合物を酢酸エチル１５％炭酸水素ナトリウム溶液に加
え、得られた各層を分離する。有機相を塩水で洗浄し、
しかる後蒸発乾固させる。残渣を８０／２０酢酸／水２
０ｍｊ！に再溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応混
合物を１縮し、残渣を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナト
リウム溶液間で分配する。酢酸エチル相を無水で洗浄し
、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。：ａ縮によ
り粗生成物を得、これをシリカゲル上プレパレーティブ
ＴＬＣ及び逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣによ
り精製して、８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｉｂアグリコンを得
る。

裏施五土工 ６．８ａ−デエボキシー６．８ａ−ジヒドロキシ１３−
デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｉｂ
アグリコン エタノール３．Ｏｍｌ中８ａ−ヒドロキシ−１３−デオ
キシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｉｂアグ
リコン３２■及びＣｅＣｌ　ｓ　・７　Ｈｚ０２４■の
溶液を水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液（０，
３ｍｌ中３．２■）で処理する。反応混合物を一５℃で
１．５時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水
素ナトリウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を
更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆
洗浄し、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発
により粗生成物を得るが、これはプレパレーテイプＴＬ
Ｃにより精製することができ、６，８ａ−デエボキシ−
６，８ａ−ジヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢｉｂアグリコンを生じる。

乾燥ベンゼン１０ｎ１中無水５−０−　（ｔｅｒｔブチ
ルジメチルシリル）ミルベマイシンαＩ／α３４６０■
及び塩化銅（Ｉ）１■の溶液を窒素上過安息香酸ｔｅｒ
　Ｌ−ブチル０．１８ｍｊ！で処理する。反応混合物を
９５℃に予め加熱された油浴中におき、混合物を還流下
で１２時間攪拌し、しかる後それを酢酸エチル及び５％
炭酸水素す）　ＩＪウム溶液間で分配する。各層を分離
し、水相を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層
を塩水で逆洗浄し、蒸発乾固させる。残渣を８０／２０
酢酸／水４０ｔｅｌに溶解し、室温で一夜攪拌する。反
応混合物を減圧乾固させ、得られた残渣を酢酸エチルに
再溶解する。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及
び塩水で洗浄し、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。この溶液の濃縮により粗生成物を得る。シリカゲル
上プレバレーティブＴＬＣＬかる後逆相カラム上プレパ
レーティブＨＰＬＣによるこの物質の精製で、８ａ−ヒ
ドロキシミルベマイシンαｌ／α３を得る。

去施ゴ１土 ６．８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシミルベ
マイシンα　　α エタノール１．５ｍｊ２中８ａ−ヒドロキシミルベマイ
シンαＩ／α３　　（１５，５＋ｎｇ）及びＣｅＣｌ　
。

７ｒｂｏ（ｔ２■）の溶液に一５°Ｃにおいて水素化ホ
ウ素ナトリウムのエタノール溶液（０，２ｎ＋ｊ！中１
．７ｍ＋ｒ）を加える。反応混合物を一５℃で１．５時
間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸
エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発によ
り粗生成物を得、シリカゲル精製によって６，８ａ−デ
エポキシ−６゜８ａ−ジヒドロキシミルベマイシンα１
／α３を得る。

夫Ｗ ４“−メチルアミノ−４“−デオキシ−３ａ−ヒドロキ
シ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ　　Ｂ
ｉｂ 無水ベンゼン５ｌＩＩｌ中無水５−０−　（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）−４’−メチルアミノ−４＃−
デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂ塩酸塩（３７０ｇ）及び塩化銅（Ｉ）１■の溶
液に過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１，２ｍｌを加える。

次いで、混合物を９５℃に予め加熱された油浴中におき
、反応混合物を還流下で１２時間攪拌する。反応混合物
を５％炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで
希釈する。

各層を分離し、有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後減圧
下で濃縮する。残渣を８０／２０酢酸／水２０５ｍ！で
処理し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を５％炭酸水素
ナトリウム溶液及び塩水で洗浄する。混合物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを精
製せずに次の反応で用いる。

大施桝主主 ４“−メチルアミノ−４＃−デオキシ−６，８ａデエポ
キシー６，８ａ−ジヒドロキシ−２２゜２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ実施例２２からの粗生
成物（１５０■）及びＣｅＣ１ｚ　　＋　７ＨｚＯ（７
５Ｎ）を無水エタノール１０ｎｊＨに溶解し、−５℃に
冷却する。この混合物にエタノールｌ　　ｍｅ中水素化
ホウ素ナトリウム（１０■）の溶液を徐々に加え、得ら
れた混合物を一５℃で４時間攪拌する。次いで、反応混
合物を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液の混
合物中に注ぐ。各層を分離し、水相を更に酢酸エチルで
抽出する。合わせた有機抽出液を塩水で逆洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮により粗生成物を得
、これをシリカゲル上プレバレーティブＴＬＣ及び逆相
カラム上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製して、４
“−メチルアミノ−４“−デオキシ−６，８ａ−デエポ
キシー６．８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチン１３１　ａ　／　Ｂ　１　ｂを得る。

夫施尉Ｉ↓ ８ａ−０−アセチル−６，８ａ−デエボキシ−６゜８ａ
−ジヒドロキシアベルメクチンＢｌａ無水酢酸エチル１
０ｍｊｌ！中６，８ａ−デエボキシー６，８ａ−ジヒド
ロキシアベルメクチンＢｌａ　（実施例２）１００■の
溶液を窒素雰囲気中中性アルミナ１ｇ存在下６０℃で攪
拌する。反応をＴＬＣでモニターする。適切な時点で反
応混合物を濾過し、固体アルミナを酢酸エチルで十分に
洗浄する。合わせた濾液を５％炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、しかる後減圧下で濃縮乾固する。

残渣をプレパレーティブＴＬＣにより精製し、所望のモ
ノアセテ−１秀導体を得る。

犬１桝叢工 ４“、５，６．８ａ−テトラ−０−アセチル−６゜８ａ
−デエボキシー６，８ａ−ジヒドロキシアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ 無水ピリジンＩＩＩＩｌ中６，８ａ−デエボキシ６．８
ａ−ジヒドロキシアベルメクチンＢａａ／Ｂｉｂ（５０
■）の溶液を０℃で急速に攪拌しながら、無水酢酸０．
５ｎ＋ｊ！を徐々に加える。次いで、冷混合物を６時間
攪拌し、しかる後氷水中に注ぐ。

酢酸エチルを加え、各層を混合する。各層を分離し、水
層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を５％
炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、しかる後無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶液を濃縮し、残渣をプレパレーティブＴＬＣにより精
製し、標題化合物を得る。

大ル勇ｌ旦 ４“　５−ジー０−アセチル−３ａ−ヒドロキシ２２．
２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／ｉｂ 過安息香酸むｅｒｔ−ブチル（０，８２ｍ＃）を窒素下
で無水ベン上２５ｍβ中無水４″、５−ジー〇−アセチ
ルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１
ｂ３００ｍｇ及び塩化銅（１）０．５■の溶液に加える
。反応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中におき、
混合物を還流下で１２時間攪拌する。反応混合物を５％
炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで希釈する
。各層を分離し、有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後濃
縮する。残渣を８０／２０酢酸／水２０ｎｌで処理し、
室温で２４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し
、残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム溶液及び塩水で洗浄し、しかる後無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。濃縮により粗生成物を得、これをシ
リカゲル上プレバレーティブＴＬＣＬかる後逆相カラム
上プレバレーティブＨＰＬＣにより精製し、純粋な４“
、５−ジー〇−アセチルー３ａ−ヒドロキシ−２２，２
３ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

実施拠１ユ ４“、５−ジー０−アセチル−６，８ａ−デエボキシー
６．８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢｌａ　　Ｂｉｂエタノール２　ｍｌｌ中４＃
、５−ジーＯ−アセチルー３ａ−ヒドロキシ−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ（
２５ｍｇ）及びＣｅＣ１３・７）１．０（１２■）の溶
液に一５℃において水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エ
タノール０．４ｍｌ中３■）を加える。反応混合物を一
５℃で２時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸
水素ナトリウム溶液の混合物中に注ぐ。各層を分離し、
水相を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液
を塩水で逆洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

この溶液の蒸発により粗生成物を得、プレパレーティブ
ＴＬＣにより精製して、４“５−ジー０−アセチル−６
，８ａ−デエポキシ６．８ａ−ジヒドロキシ−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る。

実施皿主主 ６．８ａ−デエポキシー６，８ａ−ジヒドロキシ２２．
２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ−８，９
−オキシド ベンガフ１０ｍｌ中６，８ａ−デエポキシ−６゜８ａ−
ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂ（実施例７）１２０ｎ＋＋ｒ及びバナジル
アセチルアセトネー）５ｍｇの溶液に７０％過酸化水素
ｔｅｒ　ｔ−ブチル２５■を室温で徐々に加える。ＴＬ
Ｃにより完了したことが判明するまで、反応混合物を攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、しかる後亜
硫酸水素ナトリウムの水溶液と混合する。各層を分離し
、有機層を更に亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム及び塩水で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上
プレバレーティブＴＬＣにより精製し、８．９−オキシ
ドを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、２２、２３位の破線は単又は二重結合を示
   す； Ｒ＿１はＨ又はヒドロキシである；ヒドロキシは上記破
   線が単結合を示す場合のみ存在する； Ｒ＿２はメチル、エチル、イソプロピル又はｓｅｃ−ブ
   チルである； Ｒ＿３は水素、メチル又はアシルである； Ｒ＿４及びＲ＿５は水素又はアシルである；Ｘは酸素又
   は二重結合である； Ｒ＿６は水素、ヒドロキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 （上記式中、Ｒ＿７はヒドロキシ、ＮＲ＿８Ｒ＿９であ
   って、ここでＲ＿８及びＲ＿９は各々独立して水素、低
   級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニ
   ル又は置換ベンゼンスルホニルであり、その置換基はハ
   ロゲン又は Ｒ＿１＿０ＣＯＯ−であり、Ｒ＿１＿０は低級アルキル
   、フェニル又は低級アルキル置換フェニルである）〕。 ２、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシア
   ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである、請求項１記載の化
   合物。 ３、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシア
   ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライドである、
   請求項１記載の化合物。 ４、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシア
   ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンである、請求項
   １記載の化合物。 ５、４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−６，８ａ−
   デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２、２３−ジ
   ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである、請求項１
   記載の化合物。 ６、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−
   ２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａアグリコン
   である、請求項１記載の化合物。 ７、４″，５，６，８ａ−テトラ−Ｏ−アセチル−６，
   ８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベルメク
   チンＢ１ａ／Ｂ１ｂである、請求項１記載の化合物。 ８、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−
   ２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ−
   ８，９−オキシドである、請求項１記載の化合物。 ９、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−
   １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
   Ｂ１ｂアグリコンである、請求項１記載の化合物。 １０、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ
   ミルベマイシンα＿１／α＿３である、請求項１記載の
   化合物。