JPH0641468B2 - 開裂されたフラン環及び８ａヒドロキシ基を有する新規アベルメクチン類 - Google Patents
開裂されたフラン環及び８ａヒドロキシ基を有する新規アベルメクチン類Info
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- JPH0641468B2 JPH0641468B2 JP1130292A JP13029289A JPH0641468B2 JP H0641468 B2 JPH0641468 B2 JP H0641468B2 JP 1130292 A JP1130292 A JP 1130292A JP 13029289 A JP13029289 A JP 13029289A JP H0641468 B2 JPH0641468 B2 JP H0641468B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前Ｃ−０７６と呼ばれていた）とい
う用語は、ストレプトマイセス・アベルミチリス(Strep
tomyces avermitilis)及びその誘導体のアベルメクチン
産生株の発酵ブロスから単離される一連の化合物を表す
ために用いられる。培養物の形態学的特徴は、米国特許
第4,310,519号明細書で完全に記載されている。アベル
メクチン化合物はマクロライド系であって、それらの各
々は１３位において４′−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロース基で置換されている。
アベルメクチン化合物及びその本誘導体は、高度の駆
虫、殺虫及び抗寄生虫活性を有している。
う用語は、ストレプトマイセス・アベルミチリス(Strep
tomyces avermitilis)及びその誘導体のアベルメクチン
産生株の発酵ブロスから単離される一連の化合物を表す
ために用いられる。培養物の形態学的特徴は、米国特許
第4,310,519号明細書で完全に記載されている。アベル
メクチン化合物はマクロライド系であって、それらの各
々は１３位において４′−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロース基で置換されている。
アベルメクチン化合物及びその本誘導体は、高度の駆
虫、殺虫及び抗寄生虫活性を有している。
先行技術には、イベルメクチンとして知られる２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bのようなある合成
修正アベルメクチン類も含まれている。
３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bのようなある合成
修正アベルメクチン類も含まれている。
発酵ブロスから単離されるアベルメクチン系化合物は、
下記構造を有している： 上記式中、Ｒは下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−アレアンドロース基： であり、破線は単又は二重結合を示す； Ｒ１はヒドロキシであって、上記破線が単結合を示す場
合のみ存在する； Ｒ２はイソプロピル又はsec−ブチルである；及び Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシである。
下記構造を有している： 上記式中、Ｒは下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−アレアンドロース基： であり、破線は単又は二重結合を示す； Ｒ１はヒドロキシであって、上記破線が単結合を示す場
合のみ存在する； Ｒ２はイソプロピル又はsec−ブチルである；及び Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシである。
８種の異なる主なアベルメクチン天然生成化合物が存在
し、それらは個々の化合物の構造に基づき名称A1a、A1b、
A2a、A2b、B1a、B1b、B2a及びB2bが付されてている。
し、それらは個々の化合物の構造に基づき名称A1a、A1b、
A2a、A2b、B1a、B1b、B2a及びB2bが付されてている。
前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記のように示される。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレア
ンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである）： アベルメクチン化合物は、ａ及びｂ成分の混合物として
通常単離される。かかる化合物はＲ２置換基の種類のみ
が異なり、わずかな構造的差異はかかる化合物の単離操
作、化学反応性及び生物活性に関して非常に小さな影響
を与えることが判明した。
記のように示される。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレア
ンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである）： アベルメクチン化合物は、ａ及びｂ成分の混合物として
通常単離される。かかる化合物はＲ２置換基の種類のみ
が異なり、わずかな構造的差異はかかる化合物の単離操
作、化学反応性及び生物活性に関して非常に小さな影響
を与えることが判明した。
２５位にメチル又はエチル基を有しかつ１３−ジサッカ
ライド基を欠くミルベマイシン化合物も本化合物のため
の出発物質である。それらは米国特許第3,950,360号明
細書で開示されている。
ライド基を欠くミルベマイシン化合物も本化合物のため
の出発物質である。それらは米国特許第3,950,360号明
細書で開示されている。
本考案は、開裂されたフラン環及び８ａ位でヒドロキシ
基を有するアベルメクチンのある誘導体に関する。した
がって、本発明の目的はかかるアベルメクチン誘導体に
ついて記載することである。他の目的は、かかる化合物
の製造方法について記載することである。更に他の目的
は、駆虫剤としてのかかる化合物の用途について記載す
ることである。もう１つの目的は、家庭内及び農業性昆
虫ペストの処理用の殺虫剤としてのかかる化合物の用途
について記載することである。更に他の目的は、以下の
記載を読めば明らかになるであろう。
基を有するアベルメクチンのある誘導体に関する。した
がって、本発明の目的はかかるアベルメクチン誘導体に
ついて記載することである。他の目的は、かかる化合物
の製造方法について記載することである。更に他の目的
は、駆虫剤としてのかかる化合物の用途について記載す
ることである。もう１つの目的は、家庭内及び農業性昆
虫ペストの処理用の殺虫剤としてのかかる化合物の用途
について記載することである。更に他の目的は、以下の
記載を読めば明らかになるであろう。
本発明の化合物は下記式を有する： 上記式中、２２，２３位の破線は単又は二重結合を示
す； Ｒ１はＨ又はヒドロキシである；ヒドロキシは上記破線
が単結合を示す場合のみ存在する； Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル又はsec−ブチル
である； Ｒ３は水素、メチル又はアシルである； Ｒ４及びＲ５は水素又はアシルである； Ｘは酸素又は二重結合である； Ｒ６は水素、ヒドロキシ、 である。
す； Ｒ１はＨ又はヒドロキシである；ヒドロキシは上記破線
が単結合を示す場合のみ存在する； Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル又はsec−ブチル
である； Ｒ３は水素、メチル又はアシルである； Ｒ４及びＲ５は水素又はアシルである； Ｘは酸素又は二重結合である； Ｒ６は水素、ヒドロキシ、 である。
（上記式中、Ｒ７はヒドロキシ、NR8R9であって、ここ
でＲ８及びＲ９は各々独立して水素、低級アルキル、低
級アルカノイル、低級アルキルスルホニル又は置換ベン
ゼンスルホニルであり、その置換基はハロゲン又はR10C
OO−であり、Ｒ10は低級アルキル、フェニル又は低級ア
ルキル置換フェニルである）。
でＲ８及びＲ９は各々独立して水素、低級アルキル、低
級アルカノイル、低級アルキルスルホニル又は置換ベン
ゼンスルホニルであり、その置換基はハロゲン又はR10C
OO−であり、Ｒ10は低級アルキル、フェニル又は低級ア
ルキル置換フェニルである）。
本記載において、“低級アルキル”という用語は炭素原
子１〜６を有する直鎖又は分岐鎖のいずれかのアルキル
基を含めた意味である。かかるアルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。
子１〜６を有する直鎖又は分岐鎖のいずれかのアルキル
基を含めた意味である。かかるアルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。
“低級アルカノイル”という用語は、直鎖又は分岐鎖い
ずれかの炭素原子２〜６のアルカノイル基を含めた意味
である。かかる基は、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル等で例示される。
ずれかの炭素原子２〜６のアルカノイル基を含めた意味
である。かかる基は、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル等で例示される。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素のハロゲン原子を含めた意味である。
ウ素のハロゲン原子を含めた意味である。
“低級アルキル置換フェニル”という用語は、炭素原子
１〜４の直鎖又は分岐鎖いずれかのアルキル基を有する
置換フェニルを含めた意味である。かかる基は、トリ
ル、フェネチル、フェンブチル、３−フェニル−２−イ
ソブチル等で例示される。
１〜４の直鎖又は分岐鎖いずれかのアルキル基を有する
置換フェニルを含めた意味である。かかる基は、トリ
ル、フェネチル、フェンブチル、３−フェニル−２−イ
ソブチル等で例示される。
本発明の好ましい化合物の例は下記のとおりである： ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンB1a及び／又はB1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロキシアベルメクチンB1a/B1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンB2a/B2b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンA1a/A1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンB1a,B1bモノサッカライド； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ン； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a
アグリコン； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1b
アグリコン； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシミルベ
マイシンα２； ４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−６，８ａ−デエ
ポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1b； ４″，５，６，８ａ−テトラ−Ｏ−アセチル−６，８ａ
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−アベルメクチ
ンB1a/B1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b−８，９−
オキシド。
メクチンB1a及び／又はB1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロキシアベルメクチンB1a/B1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンB2a/B2b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンA1a/A1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンB1a,B1bモノサッカライド； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ン； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a
アグリコン； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1b
アグリコン； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシミルベ
マイシンα２； ４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−６，８ａ−デエ
ポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1b； ４″，５，６，８ａ−テトラ−Ｏ−アセチル−６，８ａ
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−アベルメクチ
ンB1a/B1b； ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b−８，９−
オキシド。
２５−イソプロピル基をもつ“ｂ”化合物は２５−sec
−ブチル基のある対応“ａ”化合物から分離することが
非常に困難であり、かかる化合物は２種化合物の混合物
として通常単離される。したがって、本出願においてB1
a、A1a等のような“ａ”の化合物に言及した場合は、純
粋な化合物及びある割合で対応“ｂ”化合物を現実に含
有したかかる化合物を意味するものと解釈される。一
方、この混合物の表示は“Ｂ１又はＢ２化合物”と呼ぶ
か又はB1a/B1b、B2a/B2b等のようにスラッシュ（／）で
“ａ”化合物を“ｂ”化合物から分けることによって時
々行われる。
−ブチル基のある対応“ａ”化合物から分離することが
非常に困難であり、かかる化合物は２種化合物の混合物
として通常単離される。したがって、本出願においてB1
a、A1a等のような“ａ”の化合物に言及した場合は、純
粋な化合物及びある割合で対応“ｂ”化合物を現実に含
有したかかる化合物を意味するものと解釈される。一
方、この混合物の表示は“Ｂ１又はＢ２化合物”と呼ぶ
か又はB1a/B1b、B2a/B2b等のようにスラッシュ（／）で
“ａ”化合物を“ｂ”化合物から分けることによって時
々行われる。
８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１化合物は、アベル
メクチンＢ１の土壌代謝産物として確認された〔ブル
ら、ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド・
フード・ケミストリー、第３２巻、第９４頁、１９８４
年（Bull et al.,Journal of Agricultural and Food C
hemistry,32,94（１９８４））〕。本発明の８ａ−オキ
ソアベルメクチン出発物質は米国特許第4,547,491号明
細書で記載されており、（必要であれば）４″，５及び
２３位が保護されたアベルメクチンをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）で
処理することにより製造される。次いで、生成物は脱保
護され、水素化ホウ素ナトリウムで還元され、開裂され
たフラン環生成物を得る（経路Ｉ）。好ましくは、開裂
されたフラン環８ａ−ヒドロキシアベルメクチン誘導体
は、５位で保護されたアベルメクチンを有機溶媒中にお
いて塩化銅（Ｉ）存在下過安息香酸tert−ブチルで処理
し、８ａ−アシル官能基を加水分解し、しかる後５位で
脱保護反応を行うことにより製造される。８ａ−ヒドロ
キシ誘導体は、その開環アルデヒド体と平衡状態で存在
する。ヒドロキシル化フラン環のアルデヒド体は、エタ
ノール中CeCl3・7H2O及び水素化ホウ素ナトリウムとの処
理により還元される（経路II）。これらの反応は下記式
で示されている： 経路Ｉ 経路II 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
において駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及びダニ駆除
剤として殺寄生虫活性を有する。
メクチンＢ１の土壌代謝産物として確認された〔ブル
ら、ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド・
フード・ケミストリー、第３２巻、第９４頁、１９８４
年（Bull et al.,Journal of Agricultural and Food C
hemistry,32,94（１９８４））〕。本発明の８ａ−オキ
ソアベルメクチン出発物質は米国特許第4,547,491号明
細書で記載されており、（必要であれば）４″，５及び
２３位が保護されたアベルメクチンをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）で
処理することにより製造される。次いで、生成物は脱保
護され、水素化ホウ素ナトリウムで還元され、開裂され
たフラン環生成物を得る（経路Ｉ）。好ましくは、開裂
されたフラン環８ａ−ヒドロキシアベルメクチン誘導体
は、５位で保護されたアベルメクチンを有機溶媒中にお
いて塩化銅（Ｉ）存在下過安息香酸tert−ブチルで処理
し、８ａ−アシル官能基を加水分解し、しかる後５位で
脱保護反応を行うことにより製造される。８ａ−ヒドロ
キシ誘導体は、その開環アルデヒド体と平衡状態で存在
する。ヒドロキシル化フラン環のアルデヒド体は、エタ
ノール中CeCl3・7H2O及び水素化ホウ素ナトリウムとの処
理により還元される（経路II）。これらの反応は下記式
で示されている： 経路Ｉ 経路II 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
において駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及びダニ駆除
剤として殺寄生虫活性を有する。
通常蠕虫病として知られる疾患又は疾患群は、蠕虫とし
て知られる寄生虫による動物宿主の感染が原因である。
蠕虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネ
コ及び家禽類のような家畜動物にとって一般的かつ深刻
な経済的問題である。蠕虫の中で線虫と呼ばれる虫の群
は、様々な動物種において広い且つしばしば深刻な感染
を引き起こす。上記動物に感染する線虫で最も一般的な
属は、ヘモンカス(Haemonchus)、トリコストロンギルス
(Trichostrongylus)、オステルタギア(Ostertagia)、ネ
マトジルス(Nematodirus)、コオペリア(Cooperia)、ア
スカリス(Ascaris)、ブノストマム(Bunostomum)、エソ
ファゴストマム(Oesophagostomum)、チャベルチア(Chab
ertia)、トリクリス(Trichuris)、ストロンギルス(Stro
ngylus)、トリコネマ(Trichonema)、ジクチオカウルス
(Dictyocaulus)、カピラリア(Capillaria)、ヘテラキス
(Heterakis)、トキソカラ(Toxocara)、アスカリジア(As
caridia)、オキシキュリス(Oxcyuris)、アンサイロスト
ーマ(Ancylostoma)、ウンシナリア(Uncinaria)、トキサ
スカリス(Toxascaris)及びパラスカリス(Parascaris)で
ある。これらの中であるもの、例えばネマトジルス、コ
オペリア及びエソファゴストマムは主に腸管を攻撃し、
一方へモンカス及びオステルタギア(Ostertagia)のよう
な他のものは胃で更に優勢であり、他方ジクチオカウル
スのような更に他のものは肺でみられる。更に他の寄生
虫も、心臓、血管、皮下及びリンパ組織等のような体内
の他の組織及び器官に存在している。蠕虫病として知ら
れる寄生虫感染は、貧血、栄養不良、虚弱、体重減少、
腸管壁、他の組織及び器官に対して深刻な障害を招き、
未治療のままだと、感染宿主の死に至る。本発明の開裂
されたフラン環化合物はこれらの寄生虫に対して活性を
有しており、しかもイヌにおいてジロフィラリア(Dirof
ilaria)、げっ歯動物においてナマトスピロイデス(Nama
tospiroides)、シファシア(Syphacia)、アスピクルリス
(Aspiculuris)、ヒツジにおいてダニ(tick,mite)、シラ
ミ、ノミ、ハエのような動物及び鳥類の節足動物外部寄
生虫、ウシにおけるルシリア(Lucilia)種咬昆虫及びヒ
ポダーマ(Hypoderma)種のような移動性双翅幼虫、ウマ
におけるガストロフィルス(Gastrophilus)、並びにげっ
歯動物におけるクテレブラ(Cuterebra)種に対して活性
である。
て知られる寄生虫による動物宿主の感染が原因である。
蠕虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネ
コ及び家禽類のような家畜動物にとって一般的かつ深刻
な経済的問題である。蠕虫の中で線虫と呼ばれる虫の群
は、様々な動物種において広い且つしばしば深刻な感染
を引き起こす。上記動物に感染する線虫で最も一般的な
属は、ヘモンカス(Haemonchus)、トリコストロンギルス
(Trichostrongylus)、オステルタギア(Ostertagia)、ネ
マトジルス(Nematodirus)、コオペリア(Cooperia)、ア
スカリス(Ascaris)、ブノストマム(Bunostomum)、エソ
ファゴストマム(Oesophagostomum)、チャベルチア(Chab
ertia)、トリクリス(Trichuris)、ストロンギルス(Stro
ngylus)、トリコネマ(Trichonema)、ジクチオカウルス
(Dictyocaulus)、カピラリア(Capillaria)、ヘテラキス
(Heterakis)、トキソカラ(Toxocara)、アスカリジア(As
caridia)、オキシキュリス(Oxcyuris)、アンサイロスト
ーマ(Ancylostoma)、ウンシナリア(Uncinaria)、トキサ
スカリス(Toxascaris)及びパラスカリス(Parascaris)で
ある。これらの中であるもの、例えばネマトジルス、コ
オペリア及びエソファゴストマムは主に腸管を攻撃し、
一方へモンカス及びオステルタギア(Ostertagia)のよう
な他のものは胃で更に優勢であり、他方ジクチオカウル
スのような更に他のものは肺でみられる。更に他の寄生
虫も、心臓、血管、皮下及びリンパ組織等のような体内
の他の組織及び器官に存在している。蠕虫病として知ら
れる寄生虫感染は、貧血、栄養不良、虚弱、体重減少、
腸管壁、他の組織及び器官に対して深刻な障害を招き、
未治療のままだと、感染宿主の死に至る。本発明の開裂
されたフラン環化合物はこれらの寄生虫に対して活性を
有しており、しかもイヌにおいてジロフィラリア(Dirof
ilaria)、げっ歯動物においてナマトスピロイデス(Nama
tospiroides)、シファシア(Syphacia)、アスピクルリス
(Aspiculuris)、ヒツジにおいてダニ(tick,mite)、シラ
ミ、ノミ、ハエのような動物及び鳥類の節足動物外部寄
生虫、ウシにおけるルシリア(Lucilia)種咬昆虫及びヒ
ポダーマ(Hypoderma)種のような移動性双翅幼虫、ウマ
におけるガストロフィルス(Gastrophilus)、並びにげっ
歯動物におけるクテレブラ(Cuterebra)種に対して活性
である。
本化合物は、ヒトに感染する寄生虫に対しても有用であ
る。ヒトの胃腸管の寄生虫において最も一般的な属は、
アンサイロストーマ、ネカトール(Necator)、アスカリ
ス、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トリキネラ
(Trichinella)、カピラリア、トリクリス及びエンテロ
ビウス(Enterobius)である。胃腸管以外に血液又は他の
組織及び器官中で存在する他の医学的に重要な寄生虫属
は、ウケレリア(Wuchereria)、ブルギア(Brugia)、オン
コセルカ(Onchocerca)、ロア(Loa)及びドラクンクルス
(Dracunculus)のような後代虫並びに腸外段階の腸内虫
ストロンギロイデス及びトリキネラである。本化合物
は、ヒトに寄生する節足動物、咬昆虫及びヒトに不快感
を与える他の双翅ペストに対しても有用である。
る。ヒトの胃腸管の寄生虫において最も一般的な属は、
アンサイロストーマ、ネカトール(Necator)、アスカリ
ス、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トリキネラ
(Trichinella)、カピラリア、トリクリス及びエンテロ
ビウス(Enterobius)である。胃腸管以外に血液又は他の
組織及び器官中で存在する他の医学的に重要な寄生虫属
は、ウケレリア(Wuchereria)、ブルギア(Brugia)、オン
コセルカ(Onchocerca)、ロア(Loa)及びドラクンクルス
(Dracunculus)のような後代虫並びに腸外段階の腸内虫
ストロンギロイデス及びトリキネラである。本化合物
は、ヒトに寄生する節足動物、咬昆虫及びヒトに不快感
を与える他の双翅ペストに対しても有用である。
本化合物は、ゴキブリのブラテラ(Bratella)種、イガの
チネオラ(Tineola)種、カツオブシムシのアタゲナス(At
tagenus)種及びイエバエのムスカ・ドメスチカ(Musca d
omestica)のような家庭内ペストに対しても活性であ
る。
チネオラ(Tineola)種、カツオブシムシのアタゲナス(At
tagenus)種及びイエバエのムスカ・ドメスチカ(Musca d
omestica)のような家庭内ペストに対しても活性であ
る。
本化合物は、トリボリウム(Tribolium)種、テネブリオ
(Tenebrio)種のような貯蔵穀物及びナミハダニ（テトラ
ニクス種、Tetranychus sp.）、アリマキ（アシルチオ
シホン種、Asyrthiosiphon sp.）のような農植物の昆虫
ペストに対して；バッタのような移動性直翅昆虫及び植
物組織上で生育する未熟成段階の昆虫に対しても有用で
ある。本化合物は、サウザーンアワヨトウ幼虫(souther
n army worm)及びメキシカンビーンビートル幼虫(Mexic
an bean beetle larvae)のような他の植物ペストに対し
ても活性である。
(Tenebrio)種のような貯蔵穀物及びナミハダニ（テトラ
ニクス種、Tetranychus sp.）、アリマキ（アシルチオ
シホン種、Asyrthiosiphon sp.）のような農植物の昆虫
ペストに対して；バッタのような移動性直翅昆虫及び植
物組織上で生育する未熟成段階の昆虫に対しても有用で
ある。本化合物は、サウザーンアワヨトウ幼虫(souther
n army worm)及びメキシカンビーンビートル幼虫(Mexic
an bean beetle larvae)のような他の植物ペストに対し
ても活性である。
これらの化合物は、哺乳動物で駆虫剤として用いられる
場合に、カプセル、ボーラスもしくは錠剤のような単位
投薬形で又は液体ドレンチとして経口投与される。ドレ
ンチは、ベントナイトのような懸濁化剤及び湿潤剤又は
同様の賦形剤と一緒に通常水中における活性成分の溶
液、懸濁液又は分散液であることが一般的である。一般
に、ドレンチは消泡剤も含有している。ドレンチ処方剤
は通常約0.001〜0.5重量％の活性化合物を含有してい
る。好ましいドレンチ処方剤は約0.01〜0.1重量％を含
有している。カプセル及びボーラスは、デンプン、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウム
のような担体ビヒクルと混合して活性成分を含有してい
る。
場合に、カプセル、ボーラスもしくは錠剤のような単位
投薬形で又は液体ドレンチとして経口投与される。ドレ
ンチは、ベントナイトのような懸濁化剤及び湿潤剤又は
同様の賦形剤と一緒に通常水中における活性成分の溶
液、懸濁液又は分散液であることが一般的である。一般
に、ドレンチは消泡剤も含有している。ドレンチ処方剤
は通常約0.001〜0.5重量％の活性化合物を含有してい
る。好ましいドレンチ処方剤は約0.01〜0.1重量％を含
有している。カプセル及びボーラスは、デンプン、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウム
のような担体ビヒクルと混合して活性成分を含有してい
る。
乾燥固体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ボーラス又は錠剤が通常用いられる。
これらの投薬形は、デンプン、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、植物ゴム等のように適切な微
細希釈剤、フィラー、崩壊剤及び／又は結合剤と活性成
分とを完全かつ均一に混合することにより製造される。
このような単位投薬処方剤は、治療すべき宿主動物のタ
イプ、感染症の重篤度及びタイプ並びに宿主の体重のよ
うなファクターに依存して、それらの全重量及び抗寄生
虫剤の含量に関し広く変更されうる。
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ボーラス又は錠剤が通常用いられる。
これらの投薬形は、デンプン、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、植物ゴム等のように適切な微
細希釈剤、フィラー、崩壊剤及び／又は結合剤と活性成
分とを完全かつ均一に混合することにより製造される。
このような単位投薬処方剤は、治療すべき宿主動物のタ
イプ、感染症の重篤度及びタイプ並びに宿主の体重のよ
うなファクターに依存して、それらの全重量及び抗寄生
虫剤の含量に関し広く変更されうる。
活性成分が動物用飼料を介して投与される場合には、そ
れは飼料中に完全に分散されるか又はトップドレッシン
グとしてもしくはペレットの形で用いられるが、ペレッ
トは後で最終飼料に加えられるか又は場合により別々に
給餌される。一方、本発明の抗寄生虫化合物は、例えば
活性成分が液体担体ビヒクル中に溶解又は分散された反
すう胃内、筋肉内、気管内又は皮下注射によって非経口
的に動物に投与される。非経口投与の場合、活性物質は
好ましくはピーナツ油、綿実油等のような植物油の許容
されるビヒクルと混合されることが適切である。ゾルケ
タール、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水
性非経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられ
る。活性アベルメクチン化合物は投与のために非経口処
方剤中に溶解又は懸濁されるが、かかる処方剤は通常0.
005〜５重量％の活性化合物を含有している。
れは飼料中に完全に分散されるか又はトップドレッシン
グとしてもしくはペレットの形で用いられるが、ペレッ
トは後で最終飼料に加えられるか又は場合により別々に
給餌される。一方、本発明の抗寄生虫化合物は、例えば
活性成分が液体担体ビヒクル中に溶解又は分散された反
すう胃内、筋肉内、気管内又は皮下注射によって非経口
的に動物に投与される。非経口投与の場合、活性物質は
好ましくはピーナツ油、綿実油等のような植物油の許容
されるビヒクルと混合されることが適切である。ゾルケ
タール、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水
性非経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられ
る。活性アベルメクチン化合物は投与のために非経口処
方剤中に溶解又は懸濁されるが、かかる処方剤は通常0.
005〜５重量％の活性化合物を含有している。
本発明の抗寄生虫剤は蠕虫病の治療及び／又は予防に主
な用途を見出すことができるが、それらは家畜動物及び
家禽類におけるマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他の咬
昆虫のような例えば節足寄生虫等の他の寄生虫に起因す
る疾患の予防及び治療にも有用である。それらはヒトを
含めた他の動物で起きる寄生虫病の治療にも有効であ
る。最良の結果のために用いられる最適の量は、勿論用
いられる具体的化合物、治療される動物種並びに寄生虫
感染もしくは侵入のタイプ及び程度に依存している。通
常良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体重１kg当
たり薬物約0.001〜１０mgを投与することにより得られ
るが、かかる総用量は１〜５日間のような比較的短時間
で分割して又は１回で投与される。本発明の好ましい化
合物の場合、かかる寄生虫の制御は約0.025〜１mg/kg体
重を１回で投与することにより動物で得られる。繰返し
治療は再感染に対抗するため必要な際に行われるが、寄
生虫の種類及び適用される農業技術に依存している。こ
れらの物質を動物に投与するための技術は、獣医学分野
の業者にとって公知である。
な用途を見出すことができるが、それらは家畜動物及び
家禽類におけるマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他の咬
昆虫のような例えば節足寄生虫等の他の寄生虫に起因す
る疾患の予防及び治療にも有用である。それらはヒトを
含めた他の動物で起きる寄生虫病の治療にも有効であ
る。最良の結果のために用いられる最適の量は、勿論用
いられる具体的化合物、治療される動物種並びに寄生虫
感染もしくは侵入のタイプ及び程度に依存している。通
常良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体重１kg当
たり薬物約0.001〜１０mgを投与することにより得られ
るが、かかる総用量は１〜５日間のような比較的短時間
で分割して又は１回で投与される。本発明の好ましい化
合物の場合、かかる寄生虫の制御は約0.025〜１mg/kg体
重を１回で投与することにより動物で得られる。繰返し
治療は再感染に対抗するため必要な際に行われるが、寄
生虫の種類及び適用される農業技術に依存している。こ
れらの物質を動物に投与するための技術は、獣医学分野
の業者にとって公知である。
本明細書で記載された化合物が動物飼料の一成分として
投与されるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁される場合
には、活性化合物が不活性担体又は希釈剤に完全分散さ
れた組成物が提供される。不活性担体とは、抗寄生虫剤
と反応せずかつ動物に安全に投与されたものをいう。好
ましくは、飼料投与用の担体は動物食の一成分であるか
又はそれであってもよいものである。
投与されるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁される場合
には、活性化合物が不活性担体又は希釈剤に完全分散さ
れた組成物が提供される。不活性担体とは、抗寄生虫剤
と反応せずかつ動物に安全に投与されたものをいう。好
ましくは、飼料投与用の担体は動物食の一成分であるか
又はそれであってもよいものである。
適切な組成物としては、活性成分が比較的多量に存在し
かつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈も
しくはブレンド工程後のいずれかによる飼料添加用に適
した飼料プレミックス又は補助物がある。かかる組成物
に適した典型的な担体又は希釈剤としては、例えば蒸留
者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残
渣、粉砕カキ殻、小麦ショート、糖蜜可溶物、コーン穂
軸ミール、食用豆ミル飼料、粗びき大豆、粉砕石灰石等
がある。活性アベルメクチン化合物は、グラインド、攪
拌、ミル又はタンブリングのような方法によって担体全
体に完全に分散される。約0.005〜2.0重量％の活性化合
物を含有した組成物は、飼料プレミックスとして特に適
している。動物に直接給餌される飼料補助物は、約0.00
02〜0.3重量％の活性化合物を含有している。
かつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈も
しくはブレンド工程後のいずれかによる飼料添加用に適
した飼料プレミックス又は補助物がある。かかる組成物
に適した典型的な担体又は希釈剤としては、例えば蒸留
者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵残
渣、粉砕カキ殻、小麦ショート、糖蜜可溶物、コーン穂
軸ミール、食用豆ミル飼料、粗びき大豆、粉砕石灰石等
がある。活性アベルメクチン化合物は、グラインド、攪
拌、ミル又はタンブリングのような方法によって担体全
体に完全に分散される。約0.005〜2.0重量％の活性化合
物を含有した組成物は、飼料プレミックスとして特に適
している。動物に直接給餌される飼料補助物は、約0.00
02〜0.3重量％の活性化合物を含有している。
このような補助物は、寄生虫病の治療及び制御にとって
望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうるような量
で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は
前記のファクター及び用いられる具体的アベルメクチン
誘導体に応じて変動するが、本発明の化合物は望ましい
抗寄生虫結果を達成するために飼料中0.00001〜0.002％
の濃度で通常給餌される。
望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうるような量
で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は
前記のファクター及び用いられる具体的アベルメクチン
誘導体に応じて変動するが、本発明の化合物は望ましい
抗寄生虫結果を達成するために飼料中0.00001〜0.002％
の濃度で通常給餌される。
本発明のアベルメクチン化合物は、生長中又は貯蔵中の
作物に損害を与える農業ペストと対抗する上でも有用で
ある。本化合物は、かかる農業ペストから保護するた
め、スプレー、散布剤、エマルジョン等のような公知の
技術を用いて生長又は貯蔵時の作物に適用される。
作物に損害を与える農業ペストと対抗する上でも有用で
ある。本化合物は、かかる農業ペストから保護するた
め、スプレー、散布剤、エマルジョン等のような公知の
技術を用いて生長又は貯蔵時の作物に適用される。
本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アベルメクチ
ン成分が製造され、その形で用いられる。一方、２種以
上の各アベルメクチン成分の混合物、並びに親アベルメ
クチン化合物、他のアベルメクチン化合物又はアベルメ
クチンと無関係の他の活性化合物と本発明の化合物との
混合物も使用可能である。
ン成分が製造され、その形で用いられる。一方、２種以
上の各アベルメクチン成分の混合物、並びに親アベルメ
クチン化合物、他のアベルメクチン化合物又はアベルメ
クチンと無関係の他の活性化合物と本発明の化合物との
混合物も使用可能である。
本プロセス用の出発物質として役立つアベルメクチン化
合物を発酵ブロスから単離する場合、様々なアベルメク
チン化合物が異なる量で産生されていることがわかるで
あろう。特に、“ａ”系化合物は対応“ｂ”系化合物よ
りも高い割合で産生される。
合物を発酵ブロスから単離する場合、様々なアベルメク
チン化合物が異なる量で産生されていることがわかるで
あろう。特に、“ａ”系化合物は対応“ｂ”系化合物よ
りも高い割合で産生される。
２５−イソプロピル基をもつ“ｂ”化合物は２５−sec
−ブチル基をもつ対応“ａ”化合物から分離させること
が不要であり、かかる化合物は通常２種化合物の混合物
として単離される。したがって、本出願においてB1a、A1
b等のような“ａ”化合物に言及する場合は、純粋な化
合物並びにある割合で対応“ｂ”化合物を現実に含有し
たものを示している。一方、この混合物の表示は、Ｂ１
もしくはＢ２化合物として示すか又はB1a/B1b、B2a/B2b
等のようにスラッシュ（／）で“ａ”化合物を“ｂ”化
合物から分けることにより時々行われる。
−ブチル基をもつ対応“ａ”化合物から分離させること
が不要であり、かかる化合物は通常２種化合物の混合物
として単離される。したがって、本出願においてB1a、A1
b等のような“ａ”化合物に言及する場合は、純粋な化
合物並びにある割合で対応“ｂ”化合物を現実に含有し
たものを示している。一方、この混合物の表示は、Ｂ１
もしくはＢ２化合物として示すか又はB1a/B1b、B2a/B2b
等のようにスラッシュ（／）で“ａ”化合物を“ｂ”化
合物から分けることにより時々行われる。
本発明の化合物のために最終出発物質は、前記のような
アベルメクチン及びミルベマイシン発酵産物である。し
たがって、付加的な反応が本化合物用の多くの出発物質
を製造するために必要であることは明らかである。詳し
くは、反応は５，４″，４′，１３，２２及び２３位で
行われる。フラン環を開裂させる反応を行う前に、これ
らの位置で必要とされるいずれの置換基も形成しておく
ことが通常好ましい。このような操作は通常望ましくな
い副反応を回避できる。しかしながら、この技術は不要
であり、所望であれば他の順序であってもよい。しか
も、上記試薬との反応が望ましくない場合には、ある反
応性ヒドロキシ基を保護しておくことがしばしば必要で
ある。適切な位置が保護されていれば、上記反応は分子
の残部に影響を与えることなく行われる。上記反応のい
ずれかの後で、保護基が除去され、未保護生成物が単離
される。用いられる保護基は、容易に合成されかつ分子
のいずれの他の官能基にも影響を与えずに容易に除去さ
れるものが理想的である。保護されたある本化合物を新
規であってかつ顕著な抗寄生虫活性を有していることが
注目される。それらは本発明の範囲内に含まれる。アベ
ルメクチン及びミルベマイシンタイプの分子にとって１
つの好ましいタイプの保護基は、三置換シリル基、好ま
しくはトリアルキルシリル基である。特に好ましい１つ
の例は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。保護化合
物を製造する反応は、ジメチルホルムアミドのような中
性極性溶媒中でヒドロキシ化合物を適切な置換シリルハ
ライド、好ましくはシリルクロリドと反応させることに
より行われる。イミダゾールは触媒として加えられる。
反応は０〜２５℃において１〜２４時間で完了する。５
位ヒドロキシ基の場合、反応は０℃〜室温において0.5
〜３時間で完了する。この反応は上記条件下で５位に選
択的であり、他のヒドロキシ基におけるシリル化は極め
てわずかしか観察されない。一方、５，４″，２３−ト
リ（フェノキシアセチル）誘導体も製造可能である。塩
基性加水分解では高度に障害をうけた２３−Ｏ−置換基
を残留させるが、但し５−及び４″−Ｏ−フェノキシア
セチル基を加水分解して、それらを反応で利用可能にさ
せる。５位は上記のように選択的にtert−ブチルジメチ
ルシリルで保護され、４″−ヒドロキシ基は反応せしめ
られる。
アベルメクチン及びミルベマイシン発酵産物である。し
たがって、付加的な反応が本化合物用の多くの出発物質
を製造するために必要であることは明らかである。詳し
くは、反応は５，４″，４′，１３，２２及び２３位で
行われる。フラン環を開裂させる反応を行う前に、これ
らの位置で必要とされるいずれの置換基も形成しておく
ことが通常好ましい。このような操作は通常望ましくな
い副反応を回避できる。しかしながら、この技術は不要
であり、所望であれば他の順序であってもよい。しか
も、上記試薬との反応が望ましくない場合には、ある反
応性ヒドロキシ基を保護しておくことがしばしば必要で
ある。適切な位置が保護されていれば、上記反応は分子
の残部に影響を与えることなく行われる。上記反応のい
ずれかの後で、保護基が除去され、未保護生成物が単離
される。用いられる保護基は、容易に合成されかつ分子
のいずれの他の官能基にも影響を与えずに容易に除去さ
れるものが理想的である。保護されたある本化合物を新
規であってかつ顕著な抗寄生虫活性を有していることが
注目される。それらは本発明の範囲内に含まれる。アベ
ルメクチン及びミルベマイシンタイプの分子にとって１
つの好ましいタイプの保護基は、三置換シリル基、好ま
しくはトリアルキルシリル基である。特に好ましい１つ
の例は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。保護化合
物を製造する反応は、ジメチルホルムアミドのような中
性極性溶媒中でヒドロキシ化合物を適切な置換シリルハ
ライド、好ましくはシリルクロリドと反応させることに
より行われる。イミダゾールは触媒として加えられる。
反応は０〜２５℃において１〜２４時間で完了する。５
位ヒドロキシ基の場合、反応は０℃〜室温において0.5
〜３時間で完了する。この反応は上記条件下で５位に選
択的であり、他のヒドロキシ基におけるシリル化は極め
てわずかしか観察されない。一方、５，４″，２３−ト
リ（フェノキシアセチル）誘導体も製造可能である。塩
基性加水分解では高度に障害をうけた２３−Ｏ−置換基
を残留させるが、但し５−及び４″−Ｏ−フェノキシア
セチル基を加水分解して、それらを反応で利用可能にさ
せる。５位は上記のように選択的にtert−ブチルジメチ
ルシリルで保護され、４″−ヒドロキシ基は反応せしめ
られる。
シリル基は、他に考えられる反応が行われた後で除去さ
れる。シリル基は、触媒量の酸、好ましくはｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなスルホン酸と共にメタノール中で
シリル化合物を攪拌することにより除去される。反応は
０〜５０℃において約１〜１２時間で完了する。一方、
シリル基はテトラヒドロフラン及びピリジン中ＨＦ−ピ
リジン錯体との処理によって除去される。反応は室温に
おいて約１２時間〜５日間で完了する。
れる。シリル基は、触媒量の酸、好ましくはｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなスルホン酸と共にメタノール中で
シリル化合物を攪拌することにより除去される。反応は
０〜５０℃において約１〜１２時間で完了する。一方、
シリル基はテトラヒドロフラン及びピリジン中ＨＦ−ピ
リジン錯体との処理によって除去される。反応は室温に
おいて約１２時間〜５日間で完了する。
前記反応経路で用いられる他の出発物質は、Ａ１及びＢ
１化合物の２２，２３−二重結合が単結合に還元された
物質である。アベルメクチン出発物質の構造分析から容
易に明らかとなるように、１系の化合物には５つの不飽
和が存在する。したがって、“１”系の化合物において
は、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン類を選択的に
製造するため、分子上に存在する残り４つの不飽和又は
他のいずれの官能基にも影響を与えないで２２，２３−
二重結合を還元することが必要である。水素添加用の特
別な触媒、即ち不飽和群の中で最も障害の少ないものを
選択的に水素添加しうる触媒を選択することが必要であ
る。かかる選択的水素添加操作にとって好ましい触媒
は、下記式を有する触媒である： [(Ph3P)3PhZ)] 上記式中、Ｐｈはフェニル、Ｚはハロゲンである。還元
操作はチャバラ(Chabala)らの米国特許第4,199,569号明
細書で十分に記載されている。
１化合物の２２，２３−二重結合が単結合に還元された
物質である。アベルメクチン出発物質の構造分析から容
易に明らかとなるように、１系の化合物には５つの不飽
和が存在する。したがって、“１”系の化合物において
は、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン類を選択的に
製造するため、分子上に存在する残り４つの不飽和又は
他のいずれの官能基にも影響を与えないで２２，２３−
二重結合を還元することが必要である。水素添加用の特
別な触媒、即ち不飽和群の中で最も障害の少ないものを
選択的に水素添加しうる触媒を選択することが必要であ
る。かかる選択的水素添加操作にとって好ましい触媒
は、下記式を有する触媒である： [(Ph3P)3PhZ)] 上記式中、Ｐｈはフェニル、Ｚはハロゲンである。還元
操作はチャバラ(Chabala)らの米国特許第4,199,569号明
細書で十分に記載されている。
本発明の化合物のためのアベルメクチン出発物質の中で
あるものは、双方のα−Ｌ−オレアンドロシル部分の除
去を要する〔ムロジク(Mrozik)らの米国特許第4,206,20
5号明細書で記載されている〕。反応しやすいヒドロキ
シ基の選択的アシル化は、ムロジクらの米国特許第4,20
1,861号明細書で記載されている。
あるものは、双方のα−Ｌ−オレアンドロシル部分の除
去を要する〔ムロジク(Mrozik)らの米国特許第4,206,20
5号明細書で記載されている〕。反応しやすいヒドロキ
シ基の選択的アシル化は、ムロジクらの米国特許第4,20
1,861号明細書で記載されている。
アグリコンの製造に通常適用される反応条件として、水
と混和しうる水性の酸性非求核性有機溶媒中、好ましく
は水濃度0.1〜２０容量％のジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビ
ス−２−メトキシエチルエーテル等中にアベルメクチン
化合物又は水素添加アベルメクチン化合物を溶解するこ
とが必要である。濃酸は水性有機溶媒に１〜１０容量％
程度加えられる。反応混合物は、約２０〜４０℃、好ま
しくは室温で６〜２４時間にわたり通常攪拌される。生
成物は単離され、混合物はカラム、薄層、プレパレーテ
ィブ及び高圧液体クロマトグラフィー並びに他の公知の
技術のような技術で分離される。
と混和しうる水性の酸性非求核性有機溶媒中、好ましく
は水濃度0.1〜２０容量％のジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビ
ス−２−メトキシエチルエーテル等中にアベルメクチン
化合物又は水素添加アベルメクチン化合物を溶解するこ
とが必要である。濃酸は水性有機溶媒に１〜１０容量％
程度加えられる。反応混合物は、約２０〜４０℃、好ま
しくは室温で６〜２４時間にわたり通常攪拌される。生
成物は単離され、混合物はカラム、薄層、プレパレーテ
ィブ及び高圧液体クロマトグラフィー並びに他の公知の
技術のような技術で分離される。
上記プロセスで使用可能な酸類としては、硫酸、ハロゲ
ン化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等のような鉱酸及び有機酸がある。ハ
ロゲン化水素酸としては、塩酸又は臭化水素酸が好まし
い。上記プロセスで好ましい酸は硫酸である。
ン化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等のような鉱酸及び有機酸がある。ハ
ロゲン化水素酸としては、塩酸又は臭化水素酸が好まし
い。上記プロセスで好ましい酸は硫酸である。
アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメクチン化合
物のアグリコンに関する他の製造方法では、異なる溶媒
系を利用する。アグリコン製造の場合、前記反応条件下
においてメタノール中１容量％の酸が適切であることが
判明した。
物のアグリコンに関する他の製造方法では、異なる溶媒
系を利用する。アグリコン製造の場合、前記反応条件下
においてメタノール中１容量％の酸が適切であることが
判明した。
この操作が２２，２３−二重結合をもつ出発物質で行わ
れる場合、二重結合に溶媒が酸触媒添加する可能性があ
る。そのようなことが生じる場合には、次の反応を続け
るために、クロマトグラフィー精製により副生成物を除
去しておく。
れる場合、二重結合に溶媒が酸触媒添加する可能性があ
る。そのようなことが生じる場合には、次の反応を続け
るために、クロマトグラフィー精製により副生成物を除
去しておく。
上記酸類がこのプロセスに適しており、同様に硫酸が好
ましい酸である。
ましい酸である。
Ｂ１及び２２，２３−ジヒドロＢ１化合物は、４″位及
び５位に２つの利用可能なヒドロキシ基を有する。しか
しながら、２つのヒドロキシ基は異なる反応性を有して
いる。５−ヒドロキシ基は、テトラヘドロン・レターズ
(Tetrahedron Letters)、第２４巻、第５３３３−５３
３６頁、１９８３年でムロジクらにより記載されている
ように、５−Ｏ−tert−ブチルメチルシリル又は他の三
置換シリル誘導体の製造によって特異的に保護すること
ができる。
び５位に２つの利用可能なヒドロキシ基を有する。しか
しながら、２つのヒドロキシ基は異なる反応性を有して
いる。５−ヒドロキシ基は、テトラヘドロン・レターズ
(Tetrahedron Letters)、第２４巻、第５３３３−５３
３６頁、１９８３年でムロジクらにより記載されている
ように、５−Ｏ−tert−ブチルメチルシリル又は他の三
置換シリル誘導体の製造によって特異的に保護すること
ができる。
下記実施例は本発明を更に詳しく説明するために示され
ているのであって、本発明の限定として解釈されるべき
ではない。
ているのであって、本発明の限定として解釈されるべき
ではない。
下記実施例で製造される置換アベルメクチン誘導体は、
通常固体物として単離される。それらは質量スペクト
ル、核磁気共鳴等のような技術を用いて分析学的に特徴
付けられる。本化合物は通常シャープな融点では特徴付
けられないが、しかしながら用いられるクロマトグラフ
ィー及び分析的方法では化合物が適切な純度であること
を示している。
通常固体物として単離される。それらは質量スペクト
ル、核磁気共鳴等のような技術を用いて分析学的に特徴
付けられる。本化合物は通常シャープな融点では特徴付
けられないが、しかしながら用いられるクロマトグラフ
ィー及び分析的方法では化合物が適切な純度であること
を示している。
下記実施例における様々な出発物質は、アベルメクチン
化合物又はアベルメクチン化合物誘導体である。アベル
メクチン化合物並びに発酵ブロスからのその産生及び単
離については米国特許第4,310,519号明細書で記載され
ている。アベルメクチン化合物の選択的２２，２３−ジ
ヒドロ誘導体は米国特許第4,199,569号明細書で記載さ
れている。アベルメクチン化合物のアグリコン及び単糖
誘導体は、米国特許第4,206,205号明細書で記載されて
いる。アベルメクチン化合物のアミノ誘導体は、米国特
許第4,427,663号明細書で記載されている。ミルベマイ
シン化合物は、米国特許第3,950,360号、第4,171,314号
及び第4,173,571号の各明細書で記載されている。
化合物又はアベルメクチン化合物誘導体である。アベル
メクチン化合物並びに発酵ブロスからのその産生及び単
離については米国特許第4,310,519号明細書で記載され
ている。アベルメクチン化合物の選択的２２，２３−ジ
ヒドロ誘導体は米国特許第4,199,569号明細書で記載さ
れている。アベルメクチン化合物のアグリコン及び単糖
誘導体は、米国特許第4,206,205号明細書で記載されて
いる。アベルメクチン化合物のアミノ誘導体は、米国特
許第4,427,663号明細書で記載されている。ミルベマイ
シン化合物は、米国特許第3,950,360号、第4,171,314号
及び第4,173,571号の各明細書で記載されている。
実施例１ ８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 乾燥ベンゼン１０ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ７１０mgの
溶液に塩化銅（Ｉ）１mg及び過安息香酸tert−ブチル0.
162mlを不活性雰囲気（窒素）下で加えた。次いで、反
応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中においた。混
合物を還流下で１２時間攪拌し、しかる後炭酸水素ナト
リウム５％溶液に加えた。各層を分離し、有機相を食塩
水で逆洗浄した。次いで、有機溶液を濃縮して粗混合物
を得、これを８０／２０酢酸／水４０ml中室温で２４時
間攪拌することにより脱シリル化かつ脱ベンゾイルし
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解した。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び
塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、しかる後濃縮して、粗生成物５７８mgを得た。この
物質をシリカゲル（２／１酢酸エチル／塩化メチレン）
クロマトグラフィーに付し、８ａ−ヒドロキシアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ１７０mgを得た。1H NMR及び13C
NMRスペクトル(CDCl3)は、８ａ−ヒドロキシ誘導体及び
そのアルデヒド異性体の各々約１：３混合物であること
を示している（ブルら、ジャーナル・オブ・アグリカル
チュラル・アンド・フード・ケミストリー，第３２巻、
第９４頁、１９８４年）。この生成物は更に精製するこ
とができ、Ｂ１ａ及びＢ１ｂ成分は下記条件下ワットマ
ン(Whatman)逆相カラムで分離された：ワットマン・パ
ーティシル(Partisil)Ｍ−２０ １０／５０ＯＤＳ３カ
ラム；６８／３２アセトニトリル／水；１１ml／分；２
５４nm；環境温度。精製された８ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ（９２mg）及び８ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢ１ｂ（7.5mg）が得られた。
チルシリル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ７１０mgの
溶液に塩化銅（Ｉ）１mg及び過安息香酸tert−ブチル0.
162mlを不活性雰囲気（窒素）下で加えた。次いで、反
応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中においた。混
合物を還流下で１２時間攪拌し、しかる後炭酸水素ナト
リウム５％溶液に加えた。各層を分離し、有機相を食塩
水で逆洗浄した。次いで、有機溶液を濃縮して粗混合物
を得、これを８０／２０酢酸／水４０ml中室温で２４時
間攪拌することにより脱シリル化かつ脱ベンゾイルし
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解した。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び
塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、しかる後濃縮して、粗生成物５７８mgを得た。この
物質をシリカゲル（２／１酢酸エチル／塩化メチレン）
クロマトグラフィーに付し、８ａ−ヒドロキシアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ１７０mgを得た。1H NMR及び13C
NMRスペクトル(CDCl3)は、８ａ−ヒドロキシ誘導体及び
そのアルデヒド異性体の各々約１：３混合物であること
を示している（ブルら、ジャーナル・オブ・アグリカル
チュラル・アンド・フード・ケミストリー，第３２巻、
第９４頁、１９８４年）。この生成物は更に精製するこ
とができ、Ｂ１ａ及びＢ１ｂ成分は下記条件下ワットマ
ン(Whatman)逆相カラムで分離された：ワットマン・パ
ーティシル(Partisil)Ｍ−２０ １０／５０ＯＤＳ３カ
ラム；６８／３２アセトニトリル／水；１１ml／分；２
５４nm；環境温度。精製された８ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ（９２mg）及び８ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢ１ｂ（7.5mg）が得られた。
実施例２ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
１ａ（25.3mg）及びCeCl3・7H2O（12.2mg）の溶液を−５
℃で水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エタノール0.16ml
中1.6mg）により処理し、得られた混合物を−５℃で1.5
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び５％炭酸水
素ナトリウム溶液間で分配し，各層を分離した。水相を
更に酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。合わせた有
機層を塩水で処理し、しかる後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液を濃縮して、粗生成物25.6mgを得た。こ
の物質をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（酢酸エ
チル中３％メタノール）により精製し、純粋な生成物2
4.3mgを得た。ＮＭＲ、ＵＶ及び質量スペクトルは６，
８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベルメク
チンＢ１ａの構造と一致する。
メクチンＢ１ａ エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
１ａ（25.3mg）及びCeCl3・7H2O（12.2mg）の溶液を−５
℃で水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エタノール0.16ml
中1.6mg）により処理し、得られた混合物を−５℃で1.5
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び５％炭酸水
素ナトリウム溶液間で分配し，各層を分離した。水相を
更に酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。合わせた有
機層を塩水で処理し、しかる後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液を濃縮して、粗生成物25.6mgを得た。こ
の物質をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（酢酸エ
チル中３％メタノール）により精製し、純粋な生成物2
4.3mgを得た。ＮＭＲ、ＵＶ及び質量スペクトルは６，
８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベルメク
チンＢ１ａの構造と一致する。
実施例３ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ１ｂ エタノール0.15ml中水素化ホウ素ナトリウム（1.2mg）
の溶液をエタノール0.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメ
クチンＢ１ｂ（５mg）及びCeCl3・7H2O（2.2mg）の冷
（−５℃）溶液に加える。反応混合物を−５℃で1.5時
間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸
エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で逆洗
浄し、しかる後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮
して粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベ
ルメクチンＢ１ｂを得る。
メクチンＢ１ｂ エタノール0.15ml中水素化ホウ素ナトリウム（1.2mg）
の溶液をエタノール0.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメ
クチンＢ１ｂ（５mg）及びCeCl3・7H2O（2.2mg）の冷
（−５℃）溶液に加える。反応混合物を−５℃で1.5時
間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸
エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で逆洗
浄し、しかる後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮
して粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベ
ルメクチンＢ１ｂを得る。
実施例４ ８ａ−オキソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７ml中の無水
４″，５−ジ−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（0.5ｇ）及びピリジニウ
ムジクロメート〔ＰＤＣ〕（1.2ｇ）を窒素下室温で３
日間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル１２５
ml及び水１００mlに加えた。各層を分離し、水相を更に
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２×５０
ml）及び塩水（５０ml）で逆洗浄し、しかる後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。この溶液を短シリカゲルカラム
（６０ml）に通し、溶出液を濃縮して、粗生成物0.293
ｇを得た。この物質をシリカゲル（５／１ヘキサン／酢
酸エチル）クロマトグラフィーに付し、４″，５−ジ−
Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−８ａ−オキソア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ41.5mgを得た。
４″，５−ジ−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）ア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（0.5ｇ）及びピリジニウ
ムジクロメート〔ＰＤＣ〕（1.2ｇ）を窒素下室温で３
日間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル１２５
ml及び水１００mlに加えた。各層を分離し、水相を更に
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２×５０
ml）及び塩水（５０ml）で逆洗浄し、しかる後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。この溶液を短シリカゲルカラム
（６０ml）に通し、溶出液を濃縮して、粗生成物0.293
ｇを得た。この物質をシリカゲル（５／１ヘキサン／酢
酸エチル）クロマトグラフィーに付し、４″，５−ジ−
Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−８ａ−オキソア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ41.5mgを得た。
ポリプロピレンバイアル中４″，５−ジ−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−８ａ−オキソアベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ４１mgにＨＦ−ピリジンの貯蔵溶液１ml
〔市販（ＨＦ）−ピリジン（アルドリッチ，Aldrich）
２mlを乾燥テトラヒドロフラン１４ml及び乾燥ピリジン
４mlで希釈することによりポリプロピレンバイアル中で
調製された〕を加え、得られた反応混合物を窒素下で２
日間攪拌した。混合物を攪拌下炭酸水素ナトリウムの氷
冷水溶液に加え、しかる後酢酸エチルで繰返し抽出し
た。合わせた有機層を0.5Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び塩水で逆洗浄した。溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物３７mgを得、こ
れをシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（２／１塩化
メチレン／酢酸エチル）により精製し、純粋な８ａ−オ
キソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ２７mgを得た。
ブチルジメチルシリル）−８ａ−オキソアベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ４１mgにＨＦ−ピリジンの貯蔵溶液１ml
〔市販（ＨＦ）−ピリジン（アルドリッチ，Aldrich）
２mlを乾燥テトラヒドロフラン１４ml及び乾燥ピリジン
４mlで希釈することによりポリプロピレンバイアル中で
調製された〕を加え、得られた反応混合物を窒素下で２
日間攪拌した。混合物を攪拌下炭酸水素ナトリウムの氷
冷水溶液に加え、しかる後酢酸エチルで繰返し抽出し
た。合わせた有機層を0.5Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び塩水で逆洗浄した。溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物３７mgを得、こ
れをシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（２／１塩化
メチレン／酢酸エチル）により精製し、純粋な８ａ−オ
キソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ２７mgを得た。
実施例５ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 無水メタノール0.5ml中８ａ−オキソアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂ15.7mgの溶液に水素化ホウ素ナトリウム6.
7mgを加えた。反応混合物を窒素下で３０分間攪拌した
が、その時点でＴＬＣは出発物質の不存在を示した。ア
セトン（0.5ml）を加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリ
ウムを不活性化させた。反応混合物を５分間攪拌し、し
かる後酢酸エチル（１５ml）及び１Ｍ塩酸（２０ml）間
で分配した。次いで、有機層を水、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物１４mgを得た。この
物質をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（３／１酢
酸エチル／ヘキサン中３％メタノール）により精製し、
６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ6.2mgを得たが、これはすべて
の点で実施例２及び３で得られた物質と同一であった。
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 無水メタノール0.5ml中８ａ−オキソアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂ15.7mgの溶液に水素化ホウ素ナトリウム6.
7mgを加えた。反応混合物を窒素下で３０分間攪拌した
が、その時点でＴＬＣは出発物質の不存在を示した。ア
セトン（0.5ml）を加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリ
ウムを不活性化させた。反応混合物を５分間攪拌し、し
かる後酢酸エチル（１５ml）及び１Ｍ塩酸（２０ml）間
で分配した。次いで、有機層を水、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物１４mgを得た。この
物質をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ（３／１酢
酸エチル／ヘキサン中３％メタノール）により精製し、
６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ6.2mgを得たが、これはすべて
の点で実施例２及び３で得られた物質と同一であった。
実施例６ ８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 過安息香酸tert−ブチル（0.82ml）を窒素下で無水ベン
ゼン５ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ３５０mg及び塩化銅（Ｉ）0.5mgの溶液に加える。
反応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中におき、混
合物を還流下で１２時間攪拌した。反応を５％炭酸水素
ナトリウム溶液で停止させ、酢酸エチルで希釈する。各
層を分離し、有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後減圧下
で濃縮する。残渣を８０／２０酢酸／水２０mlで処理
し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を５％炭酸水素ナト
リウム溶液及び塩水で洗浄する。混合物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリ
カゲル上プレパレーティブＴＬＣでしかる後逆相カラム
上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製し、ヘミアセタ
ール及びアルデヒドの平衡混合物として純粋な８ａ−ヒ
ドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂを得る。
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 過安息香酸tert−ブチル（0.82ml）を窒素下で無水ベン
ゼン５ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂ３５０mg及び塩化銅（Ｉ）0.5mgの溶液に加える。
反応混合物を９５℃に予め加熱された油浴中におき、混
合物を還流下で１２時間攪拌した。反応を５％炭酸水素
ナトリウム溶液で停止させ、酢酸エチルで希釈する。各
層を分離し、有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後減圧下
で濃縮する。残渣を８０／２０酢酸／水２０mlで処理
し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液を５％炭酸水素ナト
リウム溶液及び塩水で洗浄する。混合物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリ
カゲル上プレパレーティブＴＬＣでしかる後逆相カラム
上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製し、ヘミアセタ
ール及びアルデヒドの平衡混合物として純粋な８ａ−ヒ
ドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂを得る。
実施例７ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ エタノール３ml中８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（５０mg）及びCeCl
3・7H2O（２４mg）の溶液に−５℃において水素化ホウ素
ナトリウムの溶液（エタノール0.4ml中3.5mg）を加え
る。反応混合物を−５℃で1.5時間攪拌し、しかる後酢
酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液の混合物中に
注ぐ。各層を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出す
る。合わせた有機抽出液を塩水で逆洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発により粗生成物
を得、プレパレーティブＴＬＣ精製により６，８ａ−デ
エポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ エタノール３ml中８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（５０mg）及びCeCl
3・7H2O（２４mg）の溶液に−５℃において水素化ホウ素
ナトリウムの溶液（エタノール0.4ml中3.5mg）を加え
る。反応混合物を−５℃で1.5時間攪拌し、しかる後酢
酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液の混合物中に
注ぐ。各層を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出す
る。合わせた有機抽出液を塩水で逆洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発により粗生成物
を得、プレパレーティブＴＬＣ精製により６，８ａ−デ
エポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
実施例８ ８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ 乾燥ベンゼン7.5ml中乾燥５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ５４０mg及
び塩化銅（Ｉ）２mgの溶液を窒素雰囲気下過安息香酸te
rt−ブチル0.13mlで処理する。反応混合物を９５℃に予
め加熱された油浴中におき、混合物を還流下で１２時間
攪拌する。反応混合物を酢酸エチル／５％炭酸水素ナト
リウム溶液中に注ぎ、各層を分離する。有機層を塩水で
逆洗浄し、しかる後濃縮する。残渣を８０／２０酢酸／
水３０mlに溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応混合
物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解する。この溶液を５％
炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄する。有機溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、しかる後濃縮して、粗
生成物を得る。この物質を最初シリカゲル上プレパレー
ティブＴＬＣでしかる後逆相カラム上プレパレーティブ
ＨＰＬＣにより精製し、８ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂ（ヘミアセタール／アルデヒド混合
物）を得る。
チルシリル）アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ５４０mg及
び塩化銅（Ｉ）２mgの溶液を窒素雰囲気下過安息香酸te
rt−ブチル0.13mlで処理する。反応混合物を９５℃に予
め加熱された油浴中におき、混合物を還流下で１２時間
攪拌する。反応混合物を酢酸エチル／５％炭酸水素ナト
リウム溶液中に注ぎ、各層を分離する。有機層を塩水で
逆洗浄し、しかる後濃縮する。残渣を８０／２０酢酸／
水３０mlに溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応混合
物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解する。この溶液を５％
炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄する。有機溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、しかる後濃縮して、粗
生成物を得る。この物質を最初シリカゲル上プレパレー
ティブＴＬＣでしかる後逆相カラム上プレパレーティブ
ＨＰＬＣにより精製し、８ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂ（ヘミアセタール／アルデヒド混合
物）を得る。
実施例９ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ（２６mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶
液に−５℃において水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エ
タノール0.2ml中1.7mg）を加え、得られた混合物を−５
℃で1.5時間攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチ
ル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。各層
を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上プレパ
レーティブＴＬＣにより精製し、６，８ａ−デエポキシ
−６，８ａ−ジヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂを得る。
メクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ（２６mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶
液に−５℃において水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エ
タノール0.2ml中1.7mg）を加え、得られた混合物を−５
℃で1.5時間攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチ
ル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。各層
を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上プレパ
レーティブＴＬＣにより精製し、６，８ａ−デエポキシ
−６，８ａ−ジヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂを得る。
実施例１０ ８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＡ１ａ／Ａ１ｂ 乾燥ベンゼン６ml中無水アベルメクチンＡ１ａ／Ａ１ｂ
（３６０mg）の溶液に塩化銅（Ｉ）１mg及び過安息香酸
tert−ブチル0.085mlを窒素雰囲気下で加える。反応混
合物を９５℃に予め加熱された油浴中におき、還流下で
１２時間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチル／５％
炭酸水素ナトリウム溶液に加え、各層を分離する。有機
溶液を塩水で逆洗浄し、濃縮乾固させる。残渣を８０／
２０酢酸／水２０mlに溶解し、混合物を室温で一夜攪拌
する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶
解する。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
水で洗浄し、しかる後それを無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。この溶液の濃縮により粗物質を得、シリカゲル上
プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラム上プレパレーテ
ィブＨＰＬＣによる精製で８ａ−ヒドロキシアベルメク
チンＡ１ａ／Ａ１ｂを得る。
（３６０mg）の溶液に塩化銅（Ｉ）１mg及び過安息香酸
tert−ブチル0.085mlを窒素雰囲気下で加える。反応混
合物を９５℃に予め加熱された油浴中におき、還流下で
１２時間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチル／５％
炭酸水素ナトリウム溶液に加え、各層を分離する。有機
溶液を塩水で逆洗浄し、濃縮乾固させる。残渣を８０／
２０酢酸／水２０mlに溶解し、混合物を室温で一夜攪拌
する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶
解する。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
水で洗浄し、しかる後それを無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。この溶液の濃縮により粗物質を得、シリカゲル上
プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラム上プレパレーテ
ィブＨＰＬＣによる精製で８ａ−ヒドロキシアベルメク
チンＡ１ａ／Ａ１ｂを得る。
実施例１１ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＡ１ａ／Ａ１ｂ エタノール0.3ml中水素化ホウ素ナトリウム（2.5mg）の
溶液をエタノール１ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＡ１ａ／Ａ１ｂ（１１mg）及びCeCl3・7H2O（4.5mg）
の冷（−５℃）溶液に加える。反応混合物を−５℃で３
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナト
リウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢
酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を減圧下
で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上プレパレーティブＴ
ＬＣにより精製して、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ
−ジヒドロキシアベルメクチンＡ１ａ／Ａ１ｂを得る。
メクチンＡ１ａ／Ａ１ｂ エタノール0.3ml中水素化ホウ素ナトリウム（2.5mg）の
溶液をエタノール１ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチ
ンＡ１ａ／Ａ１ｂ（１１mg）及びCeCl3・7H2O（4.5mg）
の冷（−５℃）溶液に加える。反応混合物を−５℃で３
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナト
リウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢
酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を減圧下
で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上プレパレーティブＴ
ＬＣにより精製して、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ
−ジヒドロキシアベルメクチンＡ１ａ／Ａ１ｂを得る。
実施例１２ ８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサ
ッカライド 乾燥ベンゼン１０ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカ
ライド（６００mg）の溶液に過安息香酸tert−ブチル0.
162ml及び塩化銅（Ｉ）１mgを窒素下で加える。反応混
合物を予め加熱された油浴（９５℃）中におき、しかる
後還流下で１２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル／５
％炭酸水素ナトリウム溶液に加え、得られた層を分離す
る。有機相を塩水で洗浄し、しかる後蒸発乾固する。残
渣を８０／２０酢酸／水４０mlに再溶解し、室温で２４
時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル
及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。酢酸エ
チル相を塩水で洗浄し、しかる後無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲル
上プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラム上プレパレー
ティブＨＰＬＣにより精製し、８ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライドを得る。
ッカライド 乾燥ベンゼン１０ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカ
ライド（６００mg）の溶液に過安息香酸tert−ブチル0.
162ml及び塩化銅（Ｉ）１mgを窒素下で加える。反応混
合物を予め加熱された油浴（９５℃）中におき、しかる
後還流下で１２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル／５
％炭酸水素ナトリウム溶液に加え、得られた層を分離す
る。有機相を塩水で洗浄し、しかる後蒸発乾固する。残
渣を８０／２０酢酸／水４０mlに再溶解し、室温で２４
時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル
及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。酢酸エ
チル相を塩水で洗浄し、しかる後無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲル
上プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラム上プレパレー
ティブＨＰＬＣにより精製し、８ａ−ヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライドを得る。
実施例１３ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライド エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライド２１mg及びCeCl3・7H2O１
２mgの溶液を−５℃において水素化ホウ素ナトリウムの
エタノール溶液（0.2ml中1.6mg）で処理する。反応混合
物を−５℃で1.5時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び
５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。各層を分離
し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層
を塩水で逆洗浄し、しかる後無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸発により粗生成物を得、これをプレパレーテ
ィブＴＬＣにより精製して、６，８ａ−デエポキシ−
６，８ａ−ジヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
モノサッカライドを得る。
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライド エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂモノサッカライド２１mg及びCeCl3・7H2O１
２mgの溶液を−５℃において水素化ホウ素ナトリウムの
エタノール溶液（0.2ml中1.6mg）で処理する。反応混合
物を−５℃で1.5時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び
５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。各層を分離
し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層
を塩水で逆洗浄し、しかる後無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸発により粗生成物を得、これをプレパレーテ
ィブＴＬＣにより精製して、６，８ａ−デエポキシ−
６，８ａ−ジヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
モノサッカライドを得る。
実施例１４ ８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 乾燥ベンゼン7.5ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン
３８０mg及び塩化銅（Ｉ）２mgの溶液を窒素下で過安息
香酸tert−ブチル0.13mlにより処理する。反応混合物を
９５℃に予め加熱された油浴中におき、混合物を還流下
で１２時間攪拌し、しかる後それを酢酸エチル及び５％
炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。各層を分離し、
水相を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩
水で逆洗浄し、蒸発乾固させる。残渣を８０／２０酢酸
／水３０mlに再溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応
混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄する。有機溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得
る。シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラ
ム上プレパレーティブＨＰＬＣによるこの物質の精製
で、８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 乾燥ベンゼン7.5ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン
３８０mg及び塩化銅（Ｉ）２mgの溶液を窒素下で過安息
香酸tert−ブチル0.13mlにより処理する。反応混合物を
９５℃に予め加熱された油浴中におき、混合物を還流下
で１２時間攪拌し、しかる後それを酢酸エチル及び５％
炭酸水素ナトリウム溶液間で分配する。各層を分離し、
水相を更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩
水で逆洗浄し、蒸発乾固させる。残渣を８０／２０酢酸
／水３０mlに再溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応
混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄する。有機溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得
る。シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラ
ム上プレパレーティブＨＰＬＣによるこの物質の精製
で、８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。
実施例１５ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコン エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン（18.5
mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶液に−５℃において
水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液（0.2ml中1.7
mg）を加える。反応混合物を−５℃において室温で1.5
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナト
リウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢
酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発
により粗生成物を得、シリカゲル精製によって６，８ａ
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得
る。
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコン エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン（18.5
mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶液に−５℃において
水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液（0.2ml中1.7
mg）を加える。反応混合物を−５℃において室温で1.5
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナト
リウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢
酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発
により粗生成物を得、シリカゲル精製によって６，８ａ
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得
る。
実施例１６ ８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ａアグリコン 乾燥ベンゼン１０ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１ａアグリコン（４６０mg）の溶液に
塩化銅（Ｉ）１mg及び過安息香酸tert−ブチル0.16mlを
窒素下で加える。反応混合物を９５℃に予め加熱された
油浴中におき、還流下で１２時間攪拌する。次いで、混
合物を酢酸エチル／５％炭酸水素ナトリウム溶液に加
え、各層を分離する。有機溶液を塩水で逆洗浄し、濃縮
乾固する。残渣を８０／２０酢酸／水３０mlの溶解し、
混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム溶液及び塩水で洗浄し、しかる後それを無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の濃縮により粗物
質を得、シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ及びプレ
パレーティブＨＰＬＣ（逆相カラム）による精製で８ａ
−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１ａアグリコンを得る。
ドロアベルメクチンＢ１ａアグリコン 乾燥ベンゼン１０ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１ａアグリコン（４６０mg）の溶液に
塩化銅（Ｉ）１mg及び過安息香酸tert−ブチル0.16mlを
窒素下で加える。反応混合物を９５℃に予め加熱された
油浴中におき、還流下で１２時間攪拌する。次いで、混
合物を酢酸エチル／５％炭酸水素ナトリウム溶液に加
え、各層を分離する。有機溶液を塩水で逆洗浄し、濃縮
乾固する。残渣を８０／２０酢酸／水３０mlの溶解し、
混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム溶液及び塩水で洗浄し、しかる後それを無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の濃縮により粗物
質を得、シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ及びプレ
パレーティブＨＰＬＣ（逆相カラム）による精製で８ａ
−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１ａアグリコンを得る。
実施例１７ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａアグリコン エタノール0.2ml中水素化ホウ素ナトリウム（１．６m
g）の溶液をエタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａアグリコン（１６mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の冷
（−５℃）溶液に加える。反応混合物を−５℃で２時間
攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を減圧下で濃縮
し、粗生成物をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣに
より精製して、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒ
ドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａアグリコンを得る。
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａアグリコン エタノール0.2ml中水素化ホウ素ナトリウム（１．６m
g）の溶液をエタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａアグリコン（１６mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の冷
（−５℃）溶液に加える。反応混合物を−５℃で２時間
攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を減圧下で濃縮
し、粗生成物をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣに
より精製して、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒ
ドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａアグリコンを得る。
実施例１８ ８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコン 乾燥ベンゼン５ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ１ｂアグリコン（２３０mg）の溶液に過
安息香酸tert−ブチル0.082ml及び塩化銅（Ｉ）１mgを
窒素下で加える。反応混合物を予め加熱された油浴（９
５℃）中におき、しかる後還流下で１２時間攪拌する。
混合物を酢酸エチル／５％炭酸水素ナトリウム溶液に加
え、得られた各層を分離する。有機相を塩水で洗浄し、
しかる後蒸発乾固させる。残渣を８０／２０酢酸／水２
０mlに再溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物
を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液間で分配する。酢酸エチル相を無水で洗浄し、し
かる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮により粗生
成物を得、これをシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ
及び逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製
して、８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコンを得る。
ドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコン 乾燥ベンゼン５ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ１ｂアグリコン（２３０mg）の溶液に過
安息香酸tert−ブチル0.082ml及び塩化銅（Ｉ）１mgを
窒素下で加える。反応混合物を予め加熱された油浴（９
５℃）中におき、しかる後還流下で１２時間攪拌する。
混合物を酢酸エチル／５％炭酸水素ナトリウム溶液に加
え、得られた各層を分離する。有機相を塩水で洗浄し、
しかる後蒸発乾固させる。残渣を８０／２０酢酸／水２
０mlに再溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物
を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液間で分配する。酢酸エチル相を無水で洗浄し、し
かる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮により粗生
成物を得、これをシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ
及び逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製
して、８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコンを得る。
実施例１９ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ｂアグリコン エタノール3.0ml中８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコ
ン３２mg及びCeCl3・7H2O２４mgの溶液を水素化ホウ素ナ
トリウムのエタノール溶液（0.3ml中3.2mg）で処理す
る。反応混合物を−５℃で1.5時間攪拌し、しかる後酢
酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配す
る。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。
合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、しかる後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。蒸発により粗生成物を得るが、こ
れはプレパレーティブＴＬＣにより精製することができ
る、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−
１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１ｂアグリコンを生じる。
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ｂアグリコン エタノール3.0ml中８ａ−ヒドロキシ−１３−デオキシ
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコ
ン３２mg及びCeCl3・7H2O２４mgの溶液を水素化ホウ素ナ
トリウムのエタノール溶液（0.3ml中3.2mg）で処理す
る。反応混合物を−５℃で1.5時間攪拌し、しかる後酢
酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液間で分配す
る。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。
合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、しかる後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。蒸発により粗生成物を得るが、こ
れはプレパレーティブＴＬＣにより精製することができ
る、６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−
１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１ｂアグリコンを生じる。
実施例２０ ８ａ−ヒドロキシミルベマイシンα１／α３ 乾燥ベンゼン１０ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）ミルベマイシンα１／α３４６０mg及び塩
化銅（Ｉ）１mgの溶液を窒素下過安息香酸tert−ブチル
0.18mlで処理する。反応混合物を９５℃に予め加熱され
た油浴中におき、混合物を還流下で１２時間攪拌し、し
かる後それを酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶
液間で分配する。各層を分離し、水相を更に酢酸エチル
で抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、蒸発乾
固させる。残渣を８０／２０酢酸／水４０mlに溶解し、
室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧乾固させ、得ら
れた残渣を酢酸エチルに再溶解する。この溶液を５％炭
酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、しかる後無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液の濃縮により粗生
成物を得る。シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣしか
る後逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣによるこの
物質の精製で、８ａ−ヒドロキシミルベマイシンα１／
α３を得る。
チルシリル）ミルベマイシンα１／α３４６０mg及び塩
化銅（Ｉ）１mgの溶液を窒素下過安息香酸tert−ブチル
0.18mlで処理する。反応混合物を９５℃に予め加熱され
た油浴中におき、混合物を還流下で１２時間攪拌し、し
かる後それを酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶
液間で分配する。各層を分離し、水相を更に酢酸エチル
で抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄し、蒸発乾
固させる。残渣を８０／２０酢酸／水４０mlに溶解し、
室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧乾固させ、得ら
れた残渣を酢酸エチルに再溶解する。この溶液を５％炭
酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、しかる後無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液の濃縮により粗生
成物を得る。シリカゲル上プレパレーティブＴＬＣしか
る後逆相カラム上プレパレーティブＨＰＬＣによるこの
物質の精製で、８ａ−ヒドロキシミルベマイシンα１／
α３を得る。
実施例２１ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシミルベ
マイシンα１／α３ エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシミルベマイシンα
１／α３（15.5mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶液に
−５℃において水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶
液（0.2ml中1.7mg）を加える。反応混合物を−５℃で1.
5時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナ
トリウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発
により粗生成物を得、シリカゲル精製によって６，８ａ
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシミルベマイシン
α１／α３を得る。
マイシンα１／α３ エタノール1.5ml中８ａ−ヒドロキシミルベマイシンα
１／α３（15.5mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶液に
−５℃において水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶
液（0.2ml中1.7mg）を加える。反応混合物を−５℃で1.
5時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナ
トリウム溶液間で分配する。各層を分離し、水層を更に
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で逆洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液の蒸発
により粗生成物を得、シリカゲル精製によって６，８ａ
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシミルベマイシン
α１／α３を得る。
実施例２２ ４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−８ａ−ヒドロキ
シ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂ 無水ベンゼン５ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ塩酸
塩（３７０mg）及び塩化銅（Ｉ）１mgの溶液に過安息香
酸tert−ブチル1.2mlを加える。次いで、混合物を９５
℃に予め加熱された油浴中におき、反応混合物を還流下
で１２時間攪拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液と混合し、酢酸エチルで希釈する。各層を分離
し、有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後減圧下で濃縮す
る。残渣を８０／２０酢酸／水２０mlで処理し、室温で
２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルに溶解する。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液
及び塩水で洗浄する。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の反
応で用いる。
シ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂ 無水ベンゼン５ml中無水５−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ塩酸
塩（３７０mg）及び塩化銅（Ｉ）１mgの溶液に過安息香
酸tert−ブチル1.2mlを加える。次いで、混合物を９５
℃に予め加熱された油浴中におき、反応混合物を還流下
で１２時間攪拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液と混合し、酢酸エチルで希釈する。各層を分離
し、有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後減圧下で濃縮す
る。残渣を８０／２０酢酸／水２０mlで処理し、室温で
２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルに溶解する。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液
及び塩水で洗浄する。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の反
応で用いる。
実施例２３ ４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−６，８ａ−デエ
ポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例２２からの粗生成物（１５０mg）及びCeCl3・7H2O
（７５mg）を無水エタノール１０mlに溶解し、−５℃に
冷却する。この混合物にエタノール１ml中水素化ホウ素
ナトリウム（１０mg）の溶液を徐々に加え、得られた混
合物を−５℃で４時間攪拌する。次いで、反応混合物を
酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液の混合物中
に注ぐ。各層を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出す
る。合わせた有機抽出液を塩水で逆洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。濃縮により粗生成物を得、これ
をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラム
上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製して、４″−メ
チルアミノ−４″−デオキシ−６，８ａ−デエポキシ−
６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
ポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 実施例２２からの粗生成物（１５０mg）及びCeCl3・7H2O
（７５mg）を無水エタノール１０mlに溶解し、−５℃に
冷却する。この混合物にエタノール１ml中水素化ホウ素
ナトリウム（１０mg）の溶液を徐々に加え、得られた混
合物を−５℃で４時間攪拌する。次いで、反応混合物を
酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム溶液の混合物中
に注ぐ。各層を分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出す
る。合わせた有機抽出液を塩水で逆洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。濃縮により粗生成物を得、これ
をシリカゲル上プレパレーティブＴＬＣ及び逆相カラム
上プレパレーティブＨＰＬＣにより精製して、４″−メ
チルアミノ−４″−デオキシ−６，８ａ−デエポキシ−
６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
実施例２４ ８ａ−Ｏ−アセチル−６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ 無水酢酸エチル１０ml中６，８ａ−デエポキシ−６，８
ａ−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ（実施例２）１００
mgの溶液を窒素雰囲気中中性アルミナ１ｇ存在下６０℃
で攪拌する。反応をＴＬＣでモニターする。適切な時点
で反応混合物を濾過し、固体アルミナを酢酸エチルで十
分に洗浄する。合わせた濾液を５％炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、しかる後減圧下で濃縮乾固する。残渣を
プレパレーティブＴＬＣにより精製し、所望のモノアセ
テート誘導体を得る。
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ 無水酢酸エチル１０ml中６，８ａ−デエポキシ−６，８
ａ−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ（実施例２）１００
mgの溶液を窒素雰囲気中中性アルミナ１ｇ存在下６０℃
で攪拌する。反応をＴＬＣでモニターする。適切な時点
で反応混合物を濾過し、固体アルミナを酢酸エチルで十
分に洗浄する。合わせた濾液を５％炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、しかる後減圧下で濃縮乾固する。残渣を
プレパレーティブＴＬＣにより精製し、所望のモノアセ
テート誘導体を得る。
実施例２５ ４″，５，６，８ａ−テトラ−Ｏ−アセチル−６，８ａ
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ 無水ピリジン１ml中６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−
ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（５０mg）の溶
液を０℃で急速に攪拌しながら、無水酢酸0.5mlを徐々
に加える。次いで、冷混合物を６時間攪拌し、しかる後
氷水中に注ぐ。酢酸エチルを加え、各層を混合する。各
層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせ
た有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄
し、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を濃
縮し、残渣をプレパレーティブＴＬＣにより精製し、標
題化合物を得る。
−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ 無水ピリジン１ml中６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−
ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（５０mg）の溶
液を０℃で急速に攪拌しながら、無水酢酸0.5mlを徐々
に加える。次いで、冷混合物を６時間攪拌し、しかる後
氷水中に注ぐ。酢酸エチルを加え、各層を混合する。各
層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。合わせ
た有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄
し、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を濃
縮し、残渣をプレパレーティブＴＬＣにより精製し、標
題化合物を得る。
実施例２６ ４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−８ａ−ヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 過安息香酸tert−ブチル（0.82ml）を窒素下で無水ベン
ゼン５ml中無水４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ３００mg及
び塩化銅（Ｉ）0.5mgの溶液に加える。反応混合物を９
５℃に予め加熱された油浴中におき、混合物を還流下で
１２時間攪拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液に加え、酢酸エチルで希釈する。各層を分離し、
有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後濃縮する。残渣を８
０／２０酢酸／水２０mlで処理し、室温で２４時間攪拌
する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶解する。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
水で洗浄し、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲル上プレパレ
ーティブＴＬＣしかる後逆相カラム上プレパレーティブ
ＨＰＬＣにより精製し、純粋な４″，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ 過安息香酸tert−ブチル（0.82ml）を窒素下で無水ベン
ゼン５ml中無水４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ３００mg及
び塩化銅（Ｉ）0.5mgの溶液に加える。反応混合物を９
５℃に予め加熱された油浴中におき、混合物を還流下で
１２時間攪拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液に加え、酢酸エチルで希釈する。各層を分離し、
有機相を塩水で逆洗浄し、しかる後濃縮する。残渣を８
０／２０酢酸／水２０mlで処理し、室温で２４時間攪拌
する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶解する。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
水で洗浄し、しかる後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲル上プレパレ
ーティブＴＬＣしかる後逆相カラム上プレパレーティブ
ＨＰＬＣにより精製し、純粋な４″，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−８ａ−ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
実施例２７ ４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−６，８ａ−デエポキシ−
６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ エタノール２ml中４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−８ａ−
ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ（２５mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶液
に−５℃において水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エタ
ノール0.4ml中３mg）を加える。反応混合物を−５℃で
２時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナ
トリウム溶液の混合物中に注ぐ。各層を分離し、水相を
更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を塩水
で逆洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶
液の蒸発により粗生成物を得、プレパレーティブＴＬＣ
により精製して、４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−６，８
ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ エタノール２ml中４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−８ａ−
ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ（２５mg）及びCeCl3・7H2O（１２mg）の溶液
に−５℃において水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エタ
ノール0.4ml中３mg）を加える。反応混合物を−５℃で
２時間攪拌し、しかる後酢酸エチル及び５％炭酸水素ナ
トリウム溶液の混合物中に注ぐ。各層を分離し、水相を
更に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を塩水
で逆洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶
液の蒸発により粗生成物を得、プレパレーティブＴＬＣ
により精製して、４″，５−ジ−Ｏ−アセチル−６，８
ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを得る。
実施例２８ ６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ−
８，９−オキシド ベンゼン１０ml中６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジ
ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ（実施例７）１２０mg及びバナジルアセチル
アセトネート５mgの溶液に７０％過酸化水素tert−ブチ
ル２５mgを室温で徐々に加える。ＴＬＣにより完了した
ことが判明するまで、反応混合物を攪拌する。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、しかる後亜硫酸水素ナトリウ
ムの水溶液と混合する。各層を分離し、有機層を更に亜
硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗
浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
乾固させる。粗生成物をシリカゲル上プレパレーティブ
ＴＬＣにより精製し、８，９−オキシドを得る。
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ−
８，９−オキシド ベンゼン１０ml中６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジ
ヒドロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂ（実施例７）１２０mg及びバナジルアセチル
アセトネート５mgの溶液に７０％過酸化水素tert−ブチ
ル２５mgを室温で徐々に加える。ＴＬＣにより完了した
ことが判明するまで、反応混合物を攪拌する。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、しかる後亜硫酸水素ナトリウ
ムの水溶液と混合する。各層を分離し、有機層を更に亜
硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗
浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
乾固させる。粗生成物をシリカゲル上プレパレーティブ
ＴＬＣにより精製し、８，９−オキシドを得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/71 ＡＦＪ 8314−4Ｃ (72)発明者 ヘルムート ムロツイク アメリカ合衆国，07747 ニユージヤーシ イ，マタワン，アイドルブルツク レーン 159
Claims (10)
- 【請求項１】下記式を有する化合物： 〔上記式中、２２，２３位の破線は単又は２重結合を示
す； Ｒ１はＨ又はヒドロキシである；ヒドロキシは上記破線
が単結合を示す場合のみ存在する； Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル又はsec−ブチル
である； Ｒ３は水素、メチル又はアシルである； Ｒ４及びＲ５は水素又はアシルである； Ｘは酸素又は二重結合である； Ｒ６は水素、ヒドロキシ、 である。 （上記式中、Ｒ７はヒドロキシ、NR8R9であって、ここ
でＲ８及びＲ９は各々独立して水素、低級アルキル、低
級アルカノイル、低級アルキルスルホニル又は置換ベン
ゼンスルホニルであり、その置換基はハロゲン又はR10C
OO−であり、Ｒ10は低級アルキル、フェニル又は低級ア
ルキル置換フェニルである）〕。 - 【請求項２】６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒド
ロキシアベルメクチンB1a/B1bである、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒド
ロキシアベルメクチンB1a/B1bモノサッカライドであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒド
ロキシアベルメクチンB1a/B1bアグリコンである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項５】４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−
６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒド
ロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1aアグ
リコンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】４″，５，６，８ａ−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒドロキシア
ベルメクチンB1a/B1bである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒド
ロキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b
−８，９−オキシドである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒド
ロキシ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンB1bアグリコンである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１０】６，８ａ−デエポキシ−６，８ａ−ジヒ
ドロキシミルベマイシンα１／α３である、請求項１記
載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/198,271 US5008250A (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Avermectins with a cleaved furan ring and an 8a hydroxy group |
| US198,271 | 1988-05-25 |
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|---|---|
| JPH0219382A JPH0219382A (ja) | 1990-01-23 |
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|---|---|---|---|
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| US4547491A (en) * | 1984-07-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use |
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