NO892087L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye avermectiner med enspaltet furanring og en 8alfa -hydroxygruppe. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye avermectiner med enspaltet furanring og en 8alfa -hydroxygruppe.Info
- Publication number
- NO892087L NO892087L NO89892087A NO892087A NO892087L NO 892087 L NO892087 L NO 892087L NO 89892087 A NO89892087 A NO 89892087A NO 892087 A NO892087 A NO 892087A NO 892087 L NO892087 L NO 892087L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deepoxy
- avermectin
- blb
- solution
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- -1 HYDROXY GROUP Chemical group 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 229940058299 avermectines Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 28
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 18
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 2
- QEQBMZQFDDDTPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOOC(=O)C1=CC=CC=C1 QEQBMZQFDDDTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 abstract description 6
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 77
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 38
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGATOJEFAKFBK-PDVFGPFMSA-N 5-o-demethyl-22,23-dihydro-23-hydroxy-(13r,23s)-avermectin a1a Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CWGATOJEFAKFBK-PDVFGPFMSA-N 0.000 description 1
- ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 6-amino-5-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-n-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NN=1)N)=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N Ac-(E)-8-Tridecen-1-ol Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- 241001177135 Anthrenus verbasci Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 1
- 241000760149 Aspiculuris Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000257161 Calliphoridae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000692095 Cuterebra Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000462639 Epilachna varivestis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- 241000257162 Lucilia <blowfly> Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001143352 Meloidogyne Species 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000305186 Persectania ewingii Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000254105 Tenebrio Species 0.000 description 1
- 241001454294 Tetranychus Species 0.000 description 1
- 241001454293 Tetranychus urticae Species 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SHURRSUZDBDBMX-JLSLGBNPSA-N avermectin B2a Natural products CC[C@H](C)[C@H]1O[C@@]2(C[C@@H]3C[C@@H](CC=C(/C)[C@@H](O[C@H]4C[C@H](OC)[C@@H](O[C@H]5C[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O5)[C@H](C)O4)[C@@H](C)C=CC=C6/OC[C@@H]7[C@H](O)C(=C[C@@H](C(=O)O3)[C@]67O)C)O2)C[C@@H](O)[C@@H]1C SHURRSUZDBDBMX-JLSLGBNPSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Uttrykket averraectin (tidligere angitt som C-076) anvendes for å beskrive en serie av forbindelser isolert fra fermenteringskraften av en avermectinproduserende stamme av Streptomyces avermitilis og derivater derav. De morfologiske karakteristika av kulturen er fullstendig beskrevet i US patentskrift 4.310.519. Avermectinforbindelsene er en serie av makrolider som hver er substituert derpå ved 13-stilling med en 4 1 - (cC-L-oleandrosyl)-oc-L-oleandrosegruppe . Avermec-tinf orbindelsene og foreliggende derivater derav har en meget høy grad av anthelmintisk, insekticid og antiparasitt-
isk aktivitet.
Også innbefattet innen den kjente teknikk er visse syntetisk modifiserte avermectiner slik som 22,23-dihydroavermectin Bla/Blb, også kjent som ivermectin.
Avermectinseriene av forbindelser som isoleres fra
en fermenteringskraft, har den følgende struktur:
hvori R er 4 1 - ( <x-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosegruppen av strukturen:
og hvori den stiplede linje indikerer en enkelt- eller dobbeltbinding;
R-L er hydroxy og er til stede bare når angitt stiplede linje indikerer en enkeltbinding;
R2er isopropyl eller sek-butyl; og
R3er methoxy eller hydroxy.
Det er åtte forskjellige naturlige hoved-avermectinforbindelser, og de er blitt gitt betegnelsene Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a og B2b basert på strukturen av de individuelle forbindelser.
I den foregående strukturformel er de individuelle avermectinforbindelser som angitt nedenfor. (R-gruppen er 4 ' - ( cc-L-oleandrosyl) -a.-L-oleandrose ) :
Avermectinforbindelsene isoleres generelt som blandinger av a- og b-komponenter. Slike forbindelser av-viker bare i arten av R2-substituenten, og de mindre struk-turelle forskjeller er blitt funnet å ha meget liten effekt på isoleringsprosedyrer, kjemisk reaktivitet og biologisk aktivitet av slike forbindelser.
Milbemycinforbindelsene som har en methyl- eller ethylgruppe ved 25-stilling og som mangler 13-disaccharid- gruppen, er også utgangsmaterialer for foreliggende forbindelser. De er beskrevet i US patentskrift 3.950.360.
Foreliggende oppfinnelse angår visse derivater av avermectin som har en spaltet furanring og en hydroxygruppe i 8a-stilling. Et mål med foreliggende oppfinnelse er således å beskrive slike avermectinderivater. Et ytterligere mål er å beskrive fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser. Et ytterligere mål er å beskrive anvendelsen av slike forbindelser som anthelmintiske midler. Et ytterligere mål er å beskrive anvendelsen av slike forbindelser som insekticide midler for behandling av skadeinsekter innen husholdning og landbruk. Ytterligere mål fremgår fra den etterfølgende beskrivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgende formel:
hvori den stiplede linje ved 22,23-stilling indikerer en enkelt- eller dobbeltbinding;
R-L er H eller hydroxy; idet hydroxygruppen er til stede bare når den stiplede linje indikerer en enkeltbinding;
R2er methyl, ethyl, isopropyl eller sek-butyl;
R 3 er hydrogen, methyl eller acyl;
R 4 og R5er hydrogen eller acyl;
X er oxygen eller en dobbeltbinding;
Rg er hydrogen, hydroxy,
hvori R7er hydroxy, -NRgRg, hvori Rg og Rg uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkylsul-fonyl eller substituert benzensulfonyl, hvori substituenten er halgoen eller R<->j_0COO-, hvori R-j_0er lavere alkyl, fenyl eller lavere alkyl-substituert fenyl.
I foreliggende beskrivelse er uttrykket "lavere alkyl" beregnet på å innbefatte de alkylgrupper inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer i enten en rettkjedet eller forgrenet kjede. Eksempler på slike alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, pentyl, hexyl og lignende.
Uttrykket "lavere alkanoyl" er beregnet på å innbefatte de alkanoylgrupper med fra 2 til 6 carbonatomer med enten rettkjedet eller forgrenet kjede. Slike grupper er eksemplifisert ved acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl og lignende.
Uttrykket "halogen" er beregnet på å innbefatte halogenatomene fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "lavere alkyl-substituert fenyl" er beregnet på å innbefatte de substituerte fenylgrupper som har alkylgrupper inneholdende fra 1 til 4 carbonatomer med enten rettkjedet eller forgrenet kjede. Slike grupper er eksemplifisert ved tolyl, fenethyl, fenbutyl, 3-fenyl-2-isobutyl og lignende.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er følgende: 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla og/eller Blb 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,2 3-dihydroavermectin Bla/Blb 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin B2a/B2b 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Ala/Alb 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/Blb-
monosaccharid
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin
Bla/Blb-aglycon
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-13-deoxy-22,23-dihydroavermectin Bla-aglycon
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-13-deoxy-22,23-dihydroavermectin Blb-aglycon
6, 8a-deepoxy-6, 8a-dihydroxymi lbemycin a 2
4"-methylamino-4"-deoxy-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb
4",5,6,8a-tetra-0-acetyl-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/Blb
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb-8,9-oxyd
"b"-forbindelsene, de med en 25-isopropylgruppe, er meget vanskelige å separere fra den tilsvarende '^"-forbindelse med en 25-sek-butylgruppe, og som sådanne isoleres generelt forbindelsene som blandinger av de to forbindelser. Henvisninger i foreliggende oppfinnelse til "a"-forbindelser slik som Bla, Ala, og lignende, er beregnet på å definere den rene forbindelse såvel som de som inneholder en viss mengde av den tilsvarende "b"-forbindelse. Alternativt foretas denne representasjon av en blanding enkelte ganger ved å henvise til "Bl- eller B2-forbindelser" eller ved å separere "a"-forbindelsen fra "b"-forbindelsen med en skråstrek (/) slik som Bla/Blb, B2a/B2b og lignende.
8a-hydroxyavermectin Bl-forbindelsen er blitt identifisert som en jordmetabolitt av avermectin Bl (Bull et
al., J. of Agricultural and Food Chemistry, 3_2, 94 ( 1984)). 8a-oxo-avermectin-utgangsmaterialet ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i US patentskrift 4.547.491 og kan fremstilles ved behandling av et avermectin beskyttet ved 4"-, 5- og 23- (om nødvendig) stilling med pyridiniumdikromat (PDC) i N,N-dimethylformamid. Produktet kan deretter avbeskyttes og reduseres med natriumborhydrid under dannelse av det spaltede furanringprodukt (reaksjonsskjerna I) . Fortrinnsvis kan det spaltede furanring-8a-hydroxy-avermectinderivat fremstilles ved behandling av et avermectin beskyttet i 5-stilling og i et organisk løsningsmiddel, med tert-butylperoxybenzoat i nærvær av kopper(I)-klorid, hydrolyse av 8a-acylfunksjonen etterfulgt av en avbeskytt-elsesreaksjon ved 5-stilling. 8a-hydroxyderivatet er i likevekt med dets åpne aldehydform. Aldehydformen av den hydroxylerte furanring kan reduseres ved behandling med CeCl-j^r^O i ethanol og natriumborhydrid (reaksjonsskjerna II) . Disse reaksjoner er illustrert i følgende reaksjons-skj emaer:
REAKSJONSSKJEMA I
REAKSJONSSKJEMA II
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har para-sitticidal aktivitet som anthelminticider, ectoparasitti-cider, insekticider og acaricider, både når det gjelder human og animalsk helse og i landbruket.
Sykdommen eller gruppen av sykdommer beskrevet generelt som helminthiasis, skyldes infeksjon av en dyre-vert med parasittiske ormer kjent som helminter. Helminthiasis er et fremherskende og alvorlig økonomisk pro-blem i husdyr slik som svin, sauer, hester, kveg, geiter, hunder, katter og fjærkre. Blant helmintene forårsaker gruppen av ormer beskrevet som nematoder, en vidt utbredt og ofte alvorlig infeksjon i forskjellige dyrearter. Den mest vanlige slekt av nematoder som infiserer de ovenfor angitte dyr, er Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophago-stomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxcyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris og Parascaris. Visse av disse, slik som Nematodirus, Cooperia og Oeso-phagostomum, angriper primært den intestinale traktus, mens andre slik som Haemonchus og Ostertagia, er mer fremherskende i magen, mens ytterligere andre slik som Dictyocaulus, finnes i lungene. Ytterligere andre parasitter kan være lokalisert i annet vev og organer i kroppen slik som hjertet og blodkar, subkutant og lymfatisk vev og lignende. De parasittiske infeksjoner kjent som helminthiasis, fører til anemi, underernæring, svekkethet, vekttap, alvorlig skade på veggene av den intestinale traktus og annet vev og organer, og kan, hvis den forblir ubehandlet, resultere i at den infiserte vert dør. Forbindelsene med spaltet furan-
ring ifølge oppfinnelsen utviser aktivitet overfor disse parasitter, og er i tillegg også aktive mot Dirofilaria i hunder, Namatospiroider, Syphacia, Aspiculuris i gnagere, arthropode ectoparasitter av dyr og fugler slik som flott (lus), midd, lus, lopper, spyflue i sauer Lucilia sp., bitende insekter slik som vandrende tovingede larver slik
som Hypoderma sp. i kveg, Gastrophilus i hester og Cuterebra sp. i gnagere.
Foreliggende forbindelser er også anvendbare mot parasitter som infiserer mennesker. Den mest vanlige slekt av parasitter i den gastrointestinale traktus hos mennesker er Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichin-ella, Capillaria, Trichuris og Enterobius. Andre medisinsk viktige slekter av parasitter som finnes i blodet eller annet vev og organer utenfor den gastrointestinale traktus, er de filiariale ormer slik som Wuchereria, Brugia, Onchocerca og Loa, Dracunculus og ekstraintestinale trinn av intestinale ormer Strongyloides og Trinchinella. Forbindelsene er også av verdi mot arthropoder som virker parasitt-isk hos mennesker, bitende insekter og andre tovingede insekter som forårsaker irritasjon på mennesker.
Forbindelsene er også aktive mot skadeinsekter innen husholdning slik som kakkerlakk, Blatella sp., kles-møll, Tineola sp., museumsbilie, Attagenus sp. og husfluen Musea domestica.
Forbindelsene er også anvendbare mot skadeinsekter i lagret korn slik som Tribolium sp., Tenebrio sp. og på landbruksplanter slik som toflekket spindelmidd, (Tetra-nychus sp.), bladlus, (Acyrthiosiphon sp.); mot vandrende orthopteraner slik som gresshopper og ikke utviklede trinn av insekter som lever på plantevev. Forbindelsene er anvendbare som et nematocid for kontroll av jordnematoder og planteparasitter slik som Meloidogyne spp. som kan være av betydning innen landbruket. Forbindelsene er aktive mot andre planteskadeinsekter slik som "southern army worm" og meksikansk bønnebillelarve.
Disse forbindelser kan administreres oralt i en enhetsdoseringsform slik som en kapsel, bolus eller tab-lett, eller som en stor væskedose når de anvendes som anthelmintisk middel i pattedyr. Den store væskedose er normalt en løsning, suspensjon eller dispersjon av den aktive bestanddel, vanligvis i vann sammen med et suspen- deringsmiddel slik som bentonitt og et fuktemiddel eller lignende eksipient. Generelt inneholder også de store væskedoser et antiskumningsmiddel. Store væskedoser ("drench"-formuleringer) inneholder generelt fra 0,001 til 0,5 vekt% av den aktive forbindelse. Foretrukne "drench"-formuleringer kan inneholde fra 0,01 til 0,1 vekt%. Kaps-lene og bolusene omfatter den aktive bestanddel blandet med en bærer slik som stivelse, talkum, magnesiumstearat eller dikalsiumfosfat.
Hvor det er ønskelig å administrere avermectinderi-vatene i en tørr, fast enhetsdoseringsform, anvendes kapsler, boluser eller tabletter inneholdende den ønskede mengde av aktiv forbindelse. Disse doseringsformer fremstilles ved intim og jevn blanding av den aktive bestanddel med egnede finoppdelte fortynningsmidler, fyllstoffer, oppbrytende midler og/eller bindemidler slik som stivelse, lactose, talkum, magnesiumstearat, vegetabilske gummier og lignende. Slike enhetsdoseringsformuleringer kan varieres vidt med hensyn til deres totale vekt og innhold av det antiparasittiske middel avhengig av faktorer slik som typen av det vertdyr som skal behandles, strengheten og type infeksjon og vekten av verten.
Når den aktive forbindelse skal administreres via et dyrefor, dispergeres den intimt i foret eller anvendes som en "toppdressing" eller i form av pellets som deretter kan tilsettes til det ferdig f6r eller eventuelt gis separat. Alternativt kan de antiparasittiske forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres til dyr parenteralt, f.eks. ved intraruminal, intramuskulær, intratracheal eller subkutan injeksjon i hvilket tilfelle den aktive bestanddel er oppløst eller dispergert i en væskeformig bærer. For parenteral administrering blandes det aktive materiale hen-siktsmessig med en akseptabel bærer, fortrinnsvis av vege-tabilsk oljeopprinnelse slik som peanøttolje, bomullsfrø-olje og lignende. Andre parenterale bæreie slik som organiske preparater under anvendelse av solketal, glycerol- formal og vandige parenterale formuleringer, anvendes også. Den aktive avermectinforbindelse eller forbindelser opp-løses eller suspenderes i den parenterale formulering for administrering, og slike formuleringer inneholder generelt fra 0,005 til 5 vekt% av den aktive forbindelse.
Selv om de antiparasittiske midler ifølge oppfinnelsen finner sin primære bruk ved behandling og/eller for-hindring av helminthiasis, er de også anvendbare ved for-hindring og behandling av sykdommer forårsaket av andre parasitter, f.eks. arthropode parasitter slik som flott, lus, lopper, midd og andre bitende insekter i husdyr og fjærkre. De er også effektive ved behandling av parasittiske sykdommer som oppstår i andre dyr innbefattende mennesker. Den optimale mengde som skal anvendes for de beste resultater, vil selvsagt avhenge av den bestemte forbindelse som anvendes, den dyreart som skal behandles og typen og strengheten av den parasittiske infeksjon eller insekt-angrep. Generelt erholdes gode resultater med foreliggende nye forbindelser ved administrering av ca. 0,001 til 10 mg legemiddel pr. kg dyrekroppsvekt, og en slik total dose gis én gang eller i oppdelte doser over en relativt kort tidsperiode slik som 1-5 dager. Med de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen erholdes kontroll av slike parasitter i dyr ved administrering av fra 0,025 til 1 mg pr. kg kroppsvekt i en enkel dose. Gjentatte behandlinger gis om nødvendig for å bekjempe reinfeksjoner og er avhengig av parasittartene og de jordbruksteknikker som anvendes. Teknikkene for administrering av disse materialer til dyr, er kjent for fagmannen innen veterinærområdet.
Når de her beskrevne forbindelser administreres som en komponent av f<5ret til dyr, eller oppløst eller sus-pendert i drikkevannet, tilveiebringes preparatene hvori den aktive forbindelse eller forbindelser er intimt dispergert i en inert bærer eller fortynningsmiddel. En inert bærer er en som ikke vil reagere med det antiparasittiske middel og en som kan administreres sikkert til dyrene. For trinnsvis er en bærer for foradministrering en som er eller kan være en bestanddel av dyreforet.
Egnede preparater innbefatter f6r-forblandinger eller tilskudd hvori den aktive bestanddel er til stede i relativt store mengder og som er egnet for direkte f6ring til dyret eller for tilsetning til f6ret enten direkte eller etter et mellomliggende fortynnings- eller blandetrinn. Typiske bærere eller fortynningsmidler egnet for slike preparater, innbefatter f.eks. destillasjonskornberme, maismel, sitrusmel, fermenteringsrester, malte østersskjell, hvetekli, løselig melasse, maiskolbemel, spiselig bønne-møllefor, soyagrøpp, knust kalkstein og lignende. De aktive avermectinforbindelser dispergeres intimt i bæreren ved metoder slik som maling, omrøring eller rotering. Preparatene inneholdende fra 0,005 til 2,0 vekt% aktiv forbindelse, er særlig egnet som fdr-forblandinger. Fdrtilskudd som gis direkte til dyret, inneholder fra 0,0002 til 0,3 vekt% av de aktive forbindelser.
Slike fdrtilskudd tilsettes til dyreforet i en mengde som gir det ferdige for den ønskede konsentrasjon av aktiv forbindelse for behandling og kontroll av parasittiske sykdommer. Selv om den ønskede konsentrasjon av aktiv forbindelse vil variere avhengig av faktorer som tidligere er angitt, såvel som det bestemte avermectinderivat som anvendes, gis forbindelsene ifølge oppfinnelsen vanligvis i konsentrasjoner på mellom 0,00001 til 0,002% i foret for å oppnå det ønskede antiparasittiske resultat.
Avermectinforbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare for å bekjempe landbruksskadeinsekter som bevirker skade på avlinger mens de vokser eller under lagr-ing. Forbindelsene påføres under anvendelse av kjente teknikker slik som spray, støv, emulsjoner og lignende, til de voksende eller lagrede avlinger for å bevirke beskyttelse mot slike landbruksskadeinsekter.
Ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan de individuelle substituerte avermectinkompon- enter fremstilles og anvendes i denne form. Alternativt kan blandinger av to eller flere av de individuelle avermectin-komponenter anvendes, såvel som blandinger av moder-avermectinforbindelser, andre avermectinforbindelser eller andre aktive forbindelser som ikke er beslektet med avermectin, med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Ved isolering av avermectinforbindelsene som tjener som utgangsmaterialer for foreliggende fremgangsmåter, fra fermenteringskraft, vil det sees at de forskjellige avermec-tinf orbindelsene erholdes i ulike mengder. I særdeleshet vil en forbindelse av "a"-serie bli fremstilt i en større proporsjon enn den tilsvarende forbindelse av "b"-serie.
"b"-forbindelsene, de med en 25-isopropylgruppe, behøver ikke å separeres fra den tilsvarende '^"-forbindelse med en 25-sek-butylgruppe, og forbindelsene isoleres generelt som blandinger av de to forbindelser. Henvisninger i foreliggende søknad til "a"-forbindelser slik som Bla, Ala og lignende, er beregnet på å definere den rene forbindelse såvel som de som virkelig inneholder en viss mengde av den tilsvarende "b"-forbindelse. Alternativt kan denne presentasjon av en blanding enkelte ganger foretas ved å henvise til Bl- eller B2-forbindelsene ved å separere "a"-forbindelsen fra "b"-forbindelsen ved en skråstrek (/) slik som Bla/Blb, B2a/B2b og lignende.
De sluttelige utgangsmaterialer for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de ovenfor angitte avermectin- og milbemycin-fermenteringsprodukter. Således er det innlys-ende at ytterligere reaksjoner er nødvendig for å fremstille mange av utgangsmaterialene for foreliggende forbindelser. Spesifikt utføres reaksjoner ved 5-, 4"-, 4'-, 13-, 22- og 23-stillingene. Det er generelt foretrukket å fremstille hvilke som helst av de nødvendige substituenter ved disse stillinger før utførelse av reaksjoner for å spalte furanringen. En slik prosedyre unngår generelt uønskede bireaksjoner. Denne teknikk er imidlertid ikke nødvendig, og, om ønsket, kan andre sekvenser anvendes. I tillegg er det ofte nødvendig å beskytte visse reaktive hydroxygrupper hvor reaksjon med de ovenfor angitte reagenser ikke er ønskelig. Med de egnede stillinger beskyttet, kan de ovenfor angitte reaksjoner utføres uten å påvirke resten av molekylet. Etter hvilke som helst av de ovenfor beskrevne reaksjoner kan den beskyttende gruppe fjernes, og det ubeskyttede produkt isoleres. Den anvendte beskyttende gruppe er ideelt en som lett kan syntetiseres og som lett kan fjernes uten å påvirke andre funksjoner av molekylet. Det skal bemerkes at visse av foreliggende beskyttede forbindelser er nye og har betydelig antiparasitt-isk aktivitet. De er innbefattet innen oppfinnelsens ramme. En foretrukket type av beskyttende gruppe for avermectin- og milbemycin-molekyltype er den tri-substituerte silylgruppe, fortrinnsvis trialkylsilylgruppen. Et spesielt foretrukket eksempel er t-butyldimethylsilylgruppen. Reaksjonen for fremstilling av den beskyttede forbindelse utføres ved om-setning av hydroxyforbindelsen med det egnede substituerte silylhalogenid, fortrinnsvis silylkloridet i et aprotisk polart løsningsmiddel slik som dimethylformamid. Imidazol tilsettes som en katalysator. Reaksjonen er fullført i fra 1 til 24 timer ved 0 til 25°C. For hydroxygruppen i 5-stilling er reaksjonen fullført i fra 1/2 til 3 timer ved fra 0°C til romtemperatur. Denne reaksjon er selektiv for 5-stillingen under de ovenfor beskrevne betingelser, og meget liten silylering observeres ved andre hydroxygrupper. Alternativt kan et 5-, 4"-, 23-tri(fenoxyacetyl)-derivat fremstilles. Basisk hydrolyse vil etterlate den sterkt hindrede 23-0-substituent, men vil hydrolysere- 5- og 4"-0-fenoxy-acetylgruppene og gjøre dem tilgjengelige for reaksjon. 5-stillingen kan selektivt beskyttes som ovenfor beskrevet med tert-butyldimethylsilyl, og 4"-hydroxygruppen kan omsettes.
Silylgruppen kan fjernes etter at de andre reaksjoner som er tatt i betraktning, er blitt utført. Silylgruppen eller -gruppene fjernes ved omrøring av silylfor- bindelsen i methanol med en katalytisk mengde av en syre, fortrinnsvis en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre. Reaksjonen er fullført i fra 1 til 12 timer ved fra 0 til 50°C. Alternativt kan silylgruppen fjernes ved behandling med HF-pyridinkompleks i tetrahydrofuran og pyridin. Reaksjonen er fullført i fra 12 timer til 5 dager ved romtemperatur .
Andre av utgangsmaterialene anvendt i det foregående reaksjonsskjema, er de hvori 22,23-dobbeltbindingen av Al- og Bl-forbindelsene er blitt redusert til en enkeltbinding. Som det klart fremgår fra en analyse av strukturen av avermectin-utgangsmaterialene, er det fem umettetheter i forbindelsene av 1-seriene. I "l"-seriene av forbindelsene er det således nødvendig å redusere 22,23-dobbeltbindingen uten samtidig å påvirke de gjenværende fire umettetheter eller enhver annen funksjonell gruppe tilstedeværende på molekylet for selektivt å fremstille 22,23-dihydroavermec-tinene. Det er nødvendig å velge en spesifikk katalysator for hydrogeneringen, en som vil selektivt hydrogenere den minst hindrede fra en serie av umettetheter. Den foretrukne katalysator for en slik selektiv hydrogeneringsprosedyre er en med formelen:
hvori pH er fenyl og Z er halogen. Reduksjonsprosedyren er fullstendig beskrevet i US patentskrift 4.199.569.
Visse av avermectin-utgangsmaterialene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen krever fjerning av begge a-L-oleandrosylgruppene. Den selektive acylering av de ømfintlige hydroxygrupper er beskrevet i US patentskrift 4.201.861.
Reaksjonsbetingelsene som generelt er anvendbare for fremstilling av aglyconet, innbefatter oppløsning av avermectinforbindelsen eller den hydrogenerte avermectinforbindelse i et vandig surt ikke-nucleofilt organisk løs- ningsmiddel som er blandbart med vann, fortrinnsvis dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethylformamid, bis-2-methoxyethylether, og lignende, hvori vannkonsentrasjonen er ' fra 0,1 til 20 volum%. Konsentrert syre tilsettes til det vandige, organiske løsningsmiddel i en grad på 1 til 10 volum%. Reaksjonsblandingen omrøres generelt ved 20 -
40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i fra 6 til 24 timer.
Produktene isoleres, og blandingene separeres ved teknikker slik som kolonne-, tynnskikts-, preparativ og høy-trykksvæskekromatografi og andre kjente teknikker.
Syrene som kan anvendes i den ovenfor angitte prosess, innbefatter uorganiske syrer og organiske syrer slik som svovelsyre, hydrohalogensyre, fosforsyre, tri-fluoreddiksyre, trifluormethansulfonsyre og lignende. Hydrohalogensyrene er fortrinnsvis saltsyre eller hydro-bromsyre. Den foretrukne syre i den ovenfor angitte prosess er svovelsyre.
En ytterligere prosedyre for fremstilling av aglyconet av avermectinforbindelsene eller av de hydrogenerte avermectinforbindelsene gjør bruk at et annet løs-ningsmiddelsystem. For fremstilling av aglyconet er 1 volum% syre i methanol under de foregående reaksjonsbe-tingelser blitt funnet å være egnet.
Når denne prosedyre anvendes på utgangsmaterialene inneholdende 22,23-dobbeltbindingen, er det en mulighet for en syrekatalysert addisjon av løsningsmidlet til dobbeltbindingen. Hvis slikt oppstår, vil kromatografisk rensing fjerne biproduktet slik at dette kan anvendes i ytterligere reaksjoner.
De ovenfor angitte syrer er egnet for denne
prosess, og igjen er svovelsyre den foretrukne syre.
Bl- og 22,23-dihydro Bl-forbindelsene har to tilgjengelige hydroxygrupper: ved 4"- og 5-stilling. Imidlertid har de to hydroxygrupper forskjellige reaktiviteter. 5-hydroxygruppen kan beskyttes spesifikt ved fremstilling av 5-0-tert-butyldimethylsilyl eller annet trisubstituert silylderivat som beskrevet avMrozik et al. i Tetrahedron Letters _24: 5333-5336 (1933).
De etterfølgende eksempler er tilveiebrakt for mer fullstendig å beskrive foreliggende oppfinnelse.
De substituerte avermectinderivater fremstilt i de etterfølgende eksempler, isoleres generelt som faste materialer. De erkarakterisertanalytisk under anvendelse av teknikker slik som massespektrometri, kjernemagnetisk resonans og lignende. Forbindelsene er ikke genereltkarakterisert vedskarpt smeltepunkt, men de kromatografiske og analytiske metoder som anvendes, indikerer at forbindelsene er av egnet renhet.
I de etterfølgende eksempler er de forskjellige utgangsmaterialer avermectinforbindelser eller derivater av avermectinforbindelser. Avermectinforbindelsene og fremstilling og isolering derav fra fermenteringskraft er beskrevet i US patentskrift 4.310.519. De selektive 22,23-dihydroderivater av avermectinforbindelsene er beskrevet i US patentskrift 4.199.569. Aglycon- og mono-saccharid-derivatene av avermectinforbindelsene er beskrevet i US patentskrift 4.206.205. Aminoderivatene av avermectinforbindelsene er beskrevet i US patentskrift 4.427.663. Milbe-mycinforbindelsen er beskrevet i US patentskrift 3.950.360, 4.171.314 og 4.173.571.
Eksempel 1
8a- hydroxyavermectin Bla/ Blb
Til en løsning av 710 mg av vannfritt 5-0-(tert-butyldimethylsilyl) avermectin B-^</>B-^i 10 ml tørr benzen ble tilsatt 1 mg kopper(I)-klorid og 0,162 ml tert-butylperoxybenzoat under en inert atmosfære (nitrogen). Reaksjonsblandingen ble deretter anbrakt pa et oljebad som var forvarmet til 95°C. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløps-temperaturen i 12 timer og ble deretter tilsatt til en 5% løsning av natriumbicarbonat. Lagene ble separert, og den organiske fase ble tilbakevasket med saltvann. Den organ iske løsning ble deretter konsentrert under dannelse av en uren blanding som ble desilylert og debenzolysert i 40 ml 80/20 eddiksyre/vann ved omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med 5% natriumbicarbonatløsning og saltvann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert under dannelse av 578 mg urent produkt. Dette materiale ble kromatografert over silicagel (2/1 ethylacetat/methylenklorid) under dannelse av 170 mg 8a-hydroxyavermectin Bla/Blb. -^ H NMR-og 13C NMR-spektra (CDCl^) indikerte ca. en 1:3 blanding av 8a-hydroxyderivat og dets aldehydiske isomer, (Bull et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, 32, 94 (1984)). Dette produkt kan ytterligere renses og<B>la- og B-^-komponentene separeres på en Whatman omvendt fasekolonne under følgende betingelser: Whatman "Partisil" M-20 10/50 0DS3-kolonne; 68/32 acetonitril/vann; 11 ml/minutter; 254 nm; omgivende temperatur. 92 mg renset 8a-hydroxyavermectin 3^a og 7,5 mg 8a-hydroxyavermectin B-^ble erholdt.
Eksempel 2
6, 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxyavermectin Bla
En løsning av 25,3 mg 8a-hydroxyavermectin B-^a og 12,2 mg CeCl3-7H20 i 1,5 ml ethanol ved -5°C ble behandlet med en løsning av natriumborhydrid (1,6 mg i 0,16 ml ethanol), og den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer ved -5°C. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med 2 x 10 ml ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble behandlet med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningen ble konsentrert under dannelse av 25,6 mg urent produkt. Dette materiale ble renset ved preparativ TLC på silicagel (3% methanol i ethylacetat) under dannelse av 24,3 mg rent produkt. NMR-, UV- og masse- spektra var i overensstemmelse med strukturen, 6,8a-deepoxy-6 , 8a-dihydroxyavermectin B-^ .
Eksempel 3
6, 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxyavermectin Blb
En løsning av 1,2 mg natriumborhydrid i 0,15 ml ethanol ble tilsatt til en kald (-5°C) løsning av 5 mg 8a-hydroxyavermectin Blb og 2,2 mg CeCl-j^r^O i 0,5 ml ethanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 time ved -5°C og ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natrium-bicarbonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tilbakevasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Konsentrering ga det urene produkt som kromatografert på silicagel ga 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin B-^.
Eksempel 4
8a- oxo- avermectin Bla/ Blb
0,5 g vannfritt 4",5-di-0-(tert-butyldimethylsilyl)avermectin B-^</>B-^og 1,2 g pyridiniumdikromat (PDC) i 17 ml tørt dimethylformamid (DMF) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til 125 ml ethylacetat og 100 ml vann. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med 2 x 50 ml vann og 50 ml saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Denne løsning ble ført gjennom en kort silicagelkolonne (60 ml), og det eluerte produkt ble konsentrert under dannelse av 0,293 g urent produkt. Dette materiale ble kromatografert på silicagel (5/1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 41,5 mg 4",5-di-0-(tert-butyldimethylsilyl)-8a-oxo-avermectin<B>la</B>lb-
Til 41 mg 4",5-di-0-(tert-butyldimethylsilyl)-8a-oxo-avermectin B^/B-^ i en polypropylenampulle ble 1 ml av en lagerløsning av HF-pyridin (fremstilt i en polypropylen ampulle ved fortynning av 2 ml kommersielt (HF)-pyridin med 14 ml tørt tetrahydrofuran og 4 ml tørt pyridin), og den resulterende reaksjonsblanding fikk omrøres under nitrogen i 2 dager. Blandingen ble tilsatt til en isavkjølt, vandig løsning av natriumbicarbonat under omrøring og ble deretter gjentagne ganger ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med 0,5 N saltsyre, vann, mettet natriumbicarbonatløsning og saltvann. Løs-ningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert under dannelse av 37 mg urent produkt som ble renset ved preparativ TLC på silicagel (2/1 methylen-klorid/ethylacetat) under dannelse av 27 mg rent 8a-oxo-avermectin B-^/B-^.
Eksempel 5
6, 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxyavermectin Bla/ Blb
Til en løsning av 15,7 mg 8a-oxoavermectin B-^ /B-^ i 0,5 ml vannfri methanol ble tilsatt 6,7 mg natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 30 minutter ved hvilket tidspunkt TLC indikerte fravær av utgangsmateriale. 0,5 ml aceton ble tilsatt for å destruere overskudd av natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 5 minutter og ble deretter fordelt mellom 15 ml ethylacetat og 20 ml 1 M saltsyre. Det organiske lag ble deretter vasket med vann, 5% natriumbicarbonatløsning og saltvann. Løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble fordampet under dannelse av 14 mg urent produkt. Dette materiale ble renset ved preparativ TLC på silicagel (3% methanol i 3/1 ethylacetat/hexan) under dannelse av 6,2 mg 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin B^/B^k som var identisk i alle henseender med materialene fremstilt i eksempel 2 og 3.
Eksempel 6
8a- hydroxy- 22, 2 3- dihydroavermectin Bla/ Blb
0,82 ml tert.-butylperoxybenzoat ble tilsatt til en løsning av 350 mg vannfritt 5-0-(tert.-butyldimethylsilyl)-22 , 23-dihydroavermectin Bj_ /B-^^ og 0,5 mg kopper(I)-klorid i 5 ml vannfri benzen under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad ved 95°C, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Reaksjonen ble stanset i 5% bicarbonatløsning, og løs-ningen ble fortynnet med ethylacetat. Lagene ble separert, og den organiske fase ble tilbakevasket med saltvann og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 20 ml 80/20 eddiksyre/vann og ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Denne løs-ning ble vasket med 5% natriumbicarbonatløsning og saltvann. Blandingen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av urent produkt som ble renset ved preparativ TLC på silicagel etterfulgt av preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne under dannelse av rent 8a-hydroxy-22,23-dihydroavermectin B-^ /B^^ som en likevekts-blanding av hemiacetal og aldehyd.
Eksempel 7
6, 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxy- 22, 2 3- dihydroavermectin Bla/ Blb
Til en løsning av 50 mg 8a-hydroxy-22,23-dihydroavermectin B-j^/B-]^°9^ m9CeCl3*7H20 i 3 ml ethanol ved ;-5°C ble en løsning av natriumborhydrid (3,5 mg i 0,4 ml ;ethanol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5°C i 1,5 timer og ble deretter helt over i en blanding av ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tilbakevasket med saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampning av denne løsning ga urent produkt som etter rensing via preparativ TLC ga 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,2 3-dihydroavermectin 3ia</B>ib« ;Eksempel 8;8a- hydroxyavermectin 32a/ B2b;En løsning av 540 mg tørt 5-0-(tert-butyldimethylsilyl)avermectin B2a/<B>2b°9 2 m9kopper(I)-klorid i 7,5 ml tørr benzen ble behandlet med 0,13 ml tert-butylperoxybenzoat under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad ved 95°C, og blandingen ble omrørt i 12 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i ethylacetat/5% natrium-bicarbonatløsning, og lagene ble separert. Det organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og ble deretter konsen-tert, residuet ble oppløst i 30 ml 80/20 eddiksyre/vann og ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og oppløst på nytt i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med 5% natriumbicarbonatløsning og saltvann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert under dannelse av urent produkt. Dette materiale ble renset først ved preparativ TLC på silicagel og deretter ved preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne under dannelse av 8a-hydroxyavermectin<B>2a</>32b ^hemiacetal/aldehydblanding). ;Eksempel_ 9;6, 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxyavermectin B2a/ 32b;Til en løsning av 26 mg 8a-hydroxyavermectin<B>2a</3>2bog 12 mg CeCl3-7H20 i 1,5 ml ethanol ved -5°C ble tilsatt en løsning av natriumborhydrid (1,7 mg i 0,2 ml ethanol), og den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer ved -5°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved preparativ TLC på silicagel under dannelse av 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin B2a^<B>2b*
Eksempel 10
8a- hydroxyavermectin Ala/ Alb
Til en løsning av 360 rng vannfritt avermectin<A>la</A>lb i 6 ml tørr benzen ble tilsatt 1 mg kopper(I)-klorid og 0,085 ml tert-butylperoxybenzoat under et teppe av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et for-
varmet oljebad ved 95°C og ble omrørt ved tilbakeløps-temperatur i 12 timer. Blandingen ble deretter tilsatt til en ethylacetat/5% natriumbicarbonatløsning, og lagene ble separert. Den organiske løsning ble tilbakevasket med saltvann og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 20 ml 80/20 eddiksyre/vann, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og residuet ble oppløst på nytt i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med 5% natriumbicarbonatløsning og saltvann før den ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av denne løsning ga urent materiale som etter rensing via preparativ TLC på silicagel og preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne ga 8a-hydroxyavermectin A]_a/•&]_)_>.
Eksempel 11
6, 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxyavermectin Ala/ Alb
En løsning av 2,5 mg natriumborhydrid i 0,3 ml ethanol ble tilsatt til en kald (-5°C) løsning av 11 mg 8a-hydroxyavermectin A-j^/A-^ og 4,5 mg CeCl^-TF^O i 1 ml ethanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved -5°C og ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natrium-bicarbonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Den organiske løsning ble konsentrert under redusert trykk, og det urene produkt ble renset på preparativ TLC på silicagel under dannelse av 6 , 8a-deepoxy-6 , 8a-dihydroxyavermectin Aj_a/A-^.
Eksempel 12
8a- hydroxyavermectin 31a/ Blb- monosaccharid
Til en løsning av 600 mg vannfritt 5-0-(tert-butyldimethylsilyl)avermectin B-|_a/B^j;)-monosaccharid i 10 ml tørr benzen ble det tilsatt 0,162 ml tert-butylperoxybenzoat og 1 mg kopper(I)-klorid under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad (95°C) og ble deretter omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Blandingen ble tilsatt til en ethylacetat/5% natrium-bicarbonatløsning, og de resulterende lag ble separert. Den organiske fase ble vasket med saltvann og ble deretter fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst på nytt i 40 ml 80/20 eddiksyre/vann og ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Ethylacetatfasen ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering ga urent produkt som ble renset ved pre<p>arativ TLC på silicagel og preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne under dannelse av 8a-hydroxyavermectin B-[_a/3-| ^-monosaccharid.
Eksempel 13
6 , 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxyavermectin Bla/ Blb- monosaccharid
En løsning av 21 mg 8a-hydroxyavermectin B-^/B-]^-monosaccharid og 12 mg CeCl^-TH^O i 1,5 ml ethanol ved -5°C ble behandlet med en ethanolisk løsning av natriumborhydrid (1,6 mg i 0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5°C i 1,5 timer og ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampning ga urent produkt som kan renses ved preparativ TLC under dannelse av 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin B-^</>B^^-monosaccharid.
Eksempel 14
8a- hydroxy- 22, 23- dihydroavermectin 31a/ Blb- aqlycon
En løsning av 380 mg vannfritt 5-0-(tert-butyldimethylsilyl ) avermectin<B>la</>Blb-aglycon og 2 mg kopper(I)-klorid i 7,5 ml tørr benzen ble behandlet med 0,13 ml tert-butylperoxybenzoat under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad ved 95°C, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer ved hvilket punkt den ble fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst på nytt i 30 ml 80/20 eddiksyre/vann og ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet oppløst i ethylacetat og vasket med 5% natriumbicarbonat-løsning og saltvann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av urent produkt. Rensing av dette materiale via preparativ TLC på silicagel og preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne ga 8a-hydroxy-22 , 23-dihydroavermectin B^g/B-^^-aglycon.
Eksempel 15
6 , 8a-deepoxy-6 , 8a-dihydroxy-22 , 23-d.ihydroavermectin Bla/ Blb- aglycon
Til en løsning av 18,5 mg 8a-hydroxy-22,23-dihydroavermectin B-^</>B^k-aglycon og 12 mg CeC^^P^O i 1,5 ml ethanol ved -5°C ble tilsatt en ethanolisk løsning av natriumborhydrid (1,7 mg i 0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer ved -5°C og ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicar-bonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampning av denne løs- ning ga urent produkt som etter rensing på silicagel ga 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb~a<31ycon-
Eksempel 16
8a- hydroxy- 13- deoxy- 2 2, 2 3- dihydroavermectin Bla- aglycon
Til en løsning av 460 mg 5-0-(tert-butyldimethylsilyl ) -13-deoxy-22 , 23-dihydroavermectin B-^ -aglycon i 10 ml tørr benzen ble det tilsatt 1 mg kopper(I)-klorid og 0,16 ml tert-butylperoxybenzoat under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad ved 95°C og ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Blandingen ble deretter tilsatt til en ethylacetat/5% natriumbicarbonat-løsning, og lagene ble separert. Den organiske løsning ble tilbakevasket med saltvann og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 30 ml 80/20 eddiksyre/vann, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet oppløst i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med 5% natriumbicar-bonatløsning og saltvann før den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Xonsentrering av denne løsning ga urent materiale som etter rensing ved preparativ TLC på silicagel og preparativ HPLC (omvendt fasekolonne) ga 8a-hydroxy-13-deoxy-22,2 3-dihydroavermectin B-^-aglycon.
Eksempel 17
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-13-deoxy-2 2,23-dihydroavermectin Bla- aglycon
En løsning av 1,6 mg natriumborhydrid i 0,2 ml ethanol ble tilsatt til en kald (-5°C) løsning av 16 mg 8a-hydroxy-13-deoxy-22,23-dihydroavermectin B^a~aglycon og 12 mg CeCl^r^O i 1,5 ml ethanol. Reaks j onsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -5°C og ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble tilbake vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den organiske løsning ble konsentrert under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved preparatiav TLC på silicagel under dannelse av 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-13-deoxy-2 2,23-dihydroavermectin B-^-aglycon.
Eksempel_ 18
8a- hydroxy- 13- deoxy- 22, 23- dihydroavermectin Blb- aglycon
Til en løsning av 230 mg 5-0-(tert-butyldimethylsilyl ) -13-deoxy-22 , 23-dihydroavermectin B-^k-aglycon i 5 ml tørr benzen ble tilsatt 0,082 ml tert.-butylperoxybenzoat og 1 mg kopper(I)-klorid under nitrogen. Reaksjonsbland-
ingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad (95%) og ble deretter omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Blandingen ble tilsatt til en ethylacetat/5% natriumbicarbonat-løsning, og de resulterende lag ble separert. Den organiske fase ble vasket med saltvann og ble deretter fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst på nytt i 20 ml 80/20 eddik-syre/vann og ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Ethylacetatfasen ble vasket med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering ga urent produkt som ble renset ved preparativ TLC på silicagel og preparativ HPLC på omvendt fasekolonne under dannelse av 8a-hydroxy-13-deoxy-22 , 23-dihydroavermectin B-^-aglycon.
Eksempel 19
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-13-deoxy-2 2 , 23-dihydroavermectin Blb- aglycon
En løsning av 32 mg 8a-hydroxy-13-deoxy-22,23-dihydroavermectin B-Ltø-aglycon og 24 mg CeCl-j^H^O i 3,0 ml ethanol ved -5°C ble behandlet med en ethanolisk løsning av natriumborhydrid (3,2 mg i 0,3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5°C i 1,5 timer og ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at. Fordampning ga urent produkt som kan renses ved preparativ TLC under dannelse av 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-13-deoxy-22,23-dihydroavermectin Blb-aglycon.
Eksempel 20
8a- hydroxy- milbemycin g<->^/<g>j
En løsning av 460 mg vannfritt 5-0-(tert.-butyldimethylsilyl)-milbemycin a_/a3og 1 mg kopper(I)-klorid i 10 ml tørr benzen ble behandlet med 0,18 ml tert.-butylperoxybenzoat under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad ved 95°C, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer ved hvilket tidspunkt den ble fordelt mellom ethylacetat og 5% natrium-bicarbonatløsning. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 40 ml 80/20 eddik-syre/vann og fikk omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble brakt til tørrhet under vakuum, og det resulterende residuum ble oppløst på nytt i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med 5% natriumbicarbonat-løsning og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av denne løsning ga urent produkt. Rensing av dette materiale ved preparativ TLC på silicagel etterfulgt av preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne ga 8a-hydroxy-milbemycin a^/a3.
Eksempel 21
6 , 8a- deepoxy- 6 , 8a- dihydroxy- milbemycin a-^/ g3
Til en løsning av 15,5 mg 8a-hydroxy-milbemycin g]_/g3 og 12 mg CeC<l>3<«>7H20 i 1,5 ml ethanol ved -5°C ble det tilsatt en ethanolisk løsning av natriumborhydrid (1,7 mg i 0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved -5°C og ble deretter fordelt mellom ethylacetat og 5% natriumbi- carbonatløsning. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble tilbakevasket med saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampning av denne løsning ga urent produkt som etter rensing på silicagel ga 6,8a-deepoxy-6 , 8a-dihydroxy-milbemycin a-^/a-j.
Eksempel 22
4"-methylamino-4"-deoxy-8a-hydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/ Blb
Til en løsning av 370 mg vannfritt 5-0-(tert-butyldimethylsilyl)-4"-methylamino-4"-deoxy-22,2 3-dihydroavermectin Bla/Blb-hydroklorid og 1 mg kopper(I)-klorid i 5 ml vannfri benzen ble tilsatt 1,2 ml tert-butylperoxybenzoat. Blandingen ble deretter anbrakt i et forvarmet oljebad ved 95°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble blandet med 5% natriumbicarbonatløsning og ble fortynnet med ethylacetat. Lagene ble separert, og den organiske fase ble tilbakevasket med saltvann og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 20 ml 80/20 eddiksyre/vann og ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet oppløst i ethylacetat. Løsningen ble vasket med 5% natriumbicarbonat-løsning og saltvann. Blandingen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av urent produkt som ble anvendt i neste reaksjon uten rensing.
Eksempel 23
4"-methylamaino-4"-deoxy-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22 , 23- dihydroavermectin Bla/ Blb 150 mg av det urene produkt fra eksempel 22 og 75 mg CeCl^«TH^O ble oppløst i 10 ml absolutt ethanol og ble avkjølt til -5°C. Til denne blanding ble det langsomt tilsatt en løsning av 10 mg natriumborhydrid i 1 ml ethanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved -5°C i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en blanding av ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ytterligere separert med ethylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tilbakevasket med saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Konsentrering ga det urene produkt som ble renset ved preparativ TLC på silicagel og preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne under dannelse av 4"-methylamino-4"-deoxy-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,2 3-dihydroavermectin Bla/Blb.
Eksempel 24
8a- 0- acetyl- 6, 8a- deepoxy- 6, 8a- dihydroxyavermectin Bla
En løsning av 100 mg 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla (eksempel 2) i 10 ml vannfritt ethylacetat ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved 60°C i nærvær av lgnøytralt alumina. Reaksjonen ble overvåket ved TLC. Ved det egnede tidspunkt ble reaksjonsblandingen filtrert, og det faste alumina ble grundig vasket med ethylacetat. Det kombinerte filtrat ble vasket med 5% natriumbicarbonat-løsning og ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ TLC under dannelse av det ønskede monoacetatderivat.
Eksempel 25
4",5,6,8a-tetra-0-acetyl-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/ Blb
En løsning av 50 mg 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/Blb i 1 ml vannfritt pyridin ble omrørt hurtig ved 0°C mens 0,5 ml eddiksyreanhydrid ble langsomt tilsatt. Den kalde blanding ble deretter omrørt i 6 timer før den ble helt over i isvann. Ethylacetat ble tilsatt og lagene blandet. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med 5% natriumbicarbonatløsning og vann og ble deretter tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert og residuet renset ved preparativ TLC under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 26
4", 5- di- 0- acetyl- 8a- hydroxy- 22, 2 3- dihydroavermectin Bla/ Blb
0,82 ml tert-butylperoxybenzoat ble tilsatt til en løsning av 300 mg vannfritt 4",5-di-0-acetyl-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb og 0,5 mg kopper(I)-klorid i 5 ml vannfri benzen under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et forvarmet oljebad ved 95°C, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 5% natriumbicarbonatløsning og ble fortynnet med ethylacetat. Lagene ble separert, og den organiske fase ble tilbakevasket med saltvann og deretter konsentrert. Residuet ble behandlet med 20 ml 80/20 eddik-syre/vann og ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble op<p>løst i ethylacetat. Løsningen ble vasket med 5% natriumbicarbonatløsning og saltvann og ble deretter tørket med vannfritt natriumsulfat. Konsentrering ga det urene produkt som ble renset ved preparativ TLC på silicagel og deretter preparativ HPLC på en omvendt fasekolonne under dannelse av rent 4",5-di-0-acetyl-8a-hydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb.
Eksempel 27
4",5-di-0-acetyl-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/ Blb
Til en løsning av 25 mg 4",5-di-0-acetyl-8a-hydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb og 12 mg CeCl^^F^O i 2 ml ethanol ved -5°C ble tilsatt en løsning av natriumborhydrid (3 mg i 0,4 ml ethanol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5°C i 2 timer og ble deretter helt over i en blanding av ethylacetat og 5% natriumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte, organiske eks trakter ble tilbakevasket med saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fordampning av denne løsning ga urent produkt som etter rensing ved preparativ TLC ga 4", 5-di-0-acetyl-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb.
Eksempel 28
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/ Blb- 8, 9- oxyd
Til en løsning av 120 mg 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectinBla/Blb (eksempel 7) og 5 mg vanadylacetylacetonat i 10 ml benzen ble 25 mg 70% tert-butylhydroperoxyd langsomt tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil reaksjonen ble bedømt å være fullført ved TLC. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ethylacetat og ble deretter blandet med en vandig løs-ning av natriumbisulfitt. Lagene ble separert, og det organiske lag ble ytterligere vasket med natriumbisulfitt, natriumbicarbonat og saltvann. Den organiske løsning ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Det urene produkt ble renset ved preparativ TLC på silicagel under dannelse av 8,9-oxyd(er).
Claims (7)
1. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved at de har formelen:
hvori den stiplede linje ved 22,23-stillingen indikerer en enkelt- eller dobbeltbinding;
Rj_ er H eller hydroxy, idet hydroxygruppen er til stede bare når angitte stiplede linje indikerer en enkeltbinding;
R2 er methyl, ethyl, isopropyl eller sek.-butyl;
R3 er hydrogen, methyl eller acyl;
R4 °9 R5 er hydrogen eller acyl;
X er oxygen eller en dobbeltbinding;
Rg er hydrogen, hydroxy,
hvori R7 er hydroxy, NRgRg, hvori Rg og Rg uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkylsul-fonyl eller substituert benzensulfonyl, hvori substituenten er halogen eller R-^ qCOO-, hvori R-^ q er lavere alkyl, fenyl eller lavere alkyl-substituert fenyl.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/Blb, 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/Blb-monosaccharid,
6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/Blb-aglycon, 4"-methylamino-4"-deoxy-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,2 3-dihydroavermectin Bla/Blb, 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla-aglycon , 4",5,6,8a-tetra-0-acetyl-6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxyavermectin Bla/Blb, 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-22,23-dihydroavermectin Bla/Blb-8,9-oxyd, 6,8a-deepoxy-6,8a-dihydroxy-13-deoxy-22,23-dihydroavermectin Blb-aglycon,
6 , 8a-deepoxy-6 , 8a-dihydroxy-milbemycin a-^/ a^ •
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et 8a-hydroxy-avermectinderivat,
karakterisert ved at a) et beskyttet avermectin i et organisk løsningsmiddel inneholdende tert.-butylperoxybenzoat, behandles i nærvær av kopper(I)-klorid, og b) angitte forbindelse avbeskyttes.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av avermectinforbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at en 8a-hydroxy-avermectinforbindelse bringes i oppløsning med CeCl-^ Vr^O i et alkoholisk løsningsmiddel, og den resulterende løs-ning behandles med et reduksjonsmiddel.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av avermectinforbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at (a) en 8a-hydroxy- avermectinforbindelse bringes i oppløsning med CeCl-^ TH-O i ethanol, og (b) den resulterende lø sning behandles med natriumborhydrid.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at en 8a-oxo-avermectinforbindelse oppløses i et alkoholisk løsningsmiddel, og den resulterende løsning behandles med et reduksjonsmiddel.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at (a) en 8a-oxo-avermectinforbindelse oppløses i ethanol, og (b) den resulterende løsning behandles med natriumborhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/198,271 US5008250A (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Avermectins with a cleaved furan ring and an 8a hydroxy group |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892087D0 NO892087D0 (no) | 1989-05-24 |
| NO892087L true NO892087L (no) | 1989-11-27 |
Family
ID=22732675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89892087A NO892087L (no) | 1988-05-25 | 1989-05-24 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye avermectiner med enspaltet furanring og en 8alfa -hydroxygruppe. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008250A (no) |
| EP (1) | EP0343715B1 (no) |
| JP (1) | JPH0641468B2 (no) |
| KR (1) | KR900018110A (no) |
| AT (1) | ATE121092T1 (no) |
| AU (1) | AU612841B2 (no) |
| DE (1) | DE68922136D1 (no) |
| DK (1) | DK251289A (no) |
| FI (1) | FI892531A (no) |
| IL (1) | IL90314A0 (no) |
| NO (1) | NO892087L (no) |
| NZ (1) | NZ229118A (no) |
| PT (1) | PT90621B (no) |
| ZA (1) | ZA893917B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707817A (en) * | 1993-02-05 | 1998-01-13 | Colorado State University Research Foundation | Carbohydrate-based vaccine and diagnostic reagent for trichinosis |
| US5541075A (en) * | 1993-02-05 | 1996-07-30 | Heska Corporation | Carbohydrate-based vaccine and diagnostic reagent for trichinosis |
| GB0302309D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4 -position having pesticidal properties |
| CN103242338B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-03-04 | 东北农业大学 | 一种大环内酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093629A (en) * | 1977-04-11 | 1978-06-06 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of antibiotic substance milbemycin and processes therefor |
| US4173571A (en) * | 1977-12-19 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds |
| JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| US4285963A (en) * | 1980-08-07 | 1981-08-25 | Merck & Co., Inc. | Novel derivatives of C-076 compounds |
| JPS57139079A (en) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Sankyo Co Ltd | 8,9-epoxy derivative of antibiotic substance b-41 and its preparation |
| US4333925A (en) * | 1981-05-11 | 1982-06-08 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of C-076 compounds |
| PT80577B (pt) * | 1984-06-05 | 1987-09-18 | American Cyanamid Co | Processo para a producao de novos agentes macrolidos ll-f28249 uteis no tratamento de infeccoes helminticas por ectoparasitas artropodes e por acarideos |
| US4547491A (en) * | 1984-07-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use |
| US4789684A (en) * | 1985-05-02 | 1988-12-06 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic fermentation products of microorganisms |
| US4873224A (en) * | 1988-05-23 | 1989-10-10 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
-
1988
- 1988-05-25 US US07/198,271 patent/US5008250A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-15 NZ NZ229118A patent/NZ229118A/en unknown
- 1989-05-16 IL IL90314A patent/IL90314A0/xx unknown
- 1989-05-17 DE DE68922136T patent/DE68922136D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-17 AT AT89201237T patent/ATE121092T1/de active
- 1989-05-17 EP EP89201237A patent/EP0343715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-22 PT PT90621A patent/PT90621B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-22 AU AU35045/89A patent/AU612841B2/en not_active Ceased
- 1989-05-24 KR KR1019890006927A patent/KR900018110A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-05-24 NO NO89892087A patent/NO892087L/no unknown
- 1989-05-24 DK DK251289A patent/DK251289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-24 FI FI892531A patent/FI892531A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-05-24 ZA ZA893917A patent/ZA893917B/xx unknown
- 1989-05-25 JP JP1130292A patent/JPH0641468B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5008250A (en) | 1991-04-16 |
| ATE121092T1 (de) | 1995-04-15 |
| AU612841B2 (en) | 1991-07-18 |
| JPH0219382A (ja) | 1990-01-23 |
| DK251289D0 (da) | 1989-05-24 |
| FI892531A0 (fi) | 1989-05-24 |
| FI892531A (fi) | 1989-11-26 |
| JPH0641468B2 (ja) | 1994-06-01 |
| DE68922136D1 (de) | 1995-05-18 |
| AU3504589A (en) | 1989-11-30 |
| PT90621A (pt) | 1989-11-30 |
| PT90621B (pt) | 1994-10-31 |
| EP0343715B1 (en) | 1995-04-12 |
| NZ229118A (en) | 1992-02-25 |
| EP0343715A3 (en) | 1991-03-20 |
| ZA893917B (en) | 1990-02-28 |
| NO892087D0 (no) | 1989-05-24 |
| KR900018110A (ko) | 1990-12-20 |
| IL90314A0 (en) | 1989-12-15 |
| DK251289A (da) | 1989-11-27 |
| EP0343715A2 (en) | 1989-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4171314A (en) | 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds | |
| US4457920A (en) | 4a-Substituted avermectin compounds | |
| US4206205A (en) | Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076 | |
| US4895837A (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0074758B1 (en) | 4a-substituted avermectin compounds, their production and antiparasitic use, and compositions containing them | |
| US4906619A (en) | Alkyl avermectin derivatives | |
| NO149662B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive c-076-forbindelser. | |
| EP0379341A3 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0040913A1 (en) | 23-Keto derivatives of C-076 compounds, their preparation and anti-parasitic use | |
| HU181458B (en) | Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds | |
| AU614123B2 (en) | Fluoroavermectin and fluoromilbemycin derivatives with antiparasitic and pesticidal properties | |
| US4547491A (en) | C-8A-Oxo-avermectin and milbemycin derivatives, pharmaceutical compositions and method of use | |
| US4530921A (en) | Avermectin epoxide derivatives and method of use | |
| US4622313A (en) | O-sulfate derivatives of avermectins and milbemycins having improved water solubility | |
| US4833168A (en) | Avermectin reformatsky adducts | |
| EP0400975A2 (en) | Avermectin derivatives | |
| US5030622A (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0293549B1 (en) | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds | |
| US4581345A (en) | Avermectin 8,9-cyclopropyl compounds, pharmaceutical composition and therapeutic methods of use | |
| USRE32006E (en) | 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds | |
| EP0293548B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds | |
| EP0343715B1 (en) | New avermectins with a cleaved furan ring and an 8A hydroxy group | |
| EP0280928B1 (en) | 23-Deoxy-27-halo(chloro or bromo) derivatives of LL-F28249 compounds | |
| EP0530901A1 (en) | 13-beta-O-methoxymethyl-22,23-dihydro avermectin B1A/B1B aglycone | |
| CA1115698A (en) | Selective hydrogenation products of c-076 compounds and derivatives thereof |