PT90621B - Processo para a preparacao de novas avermectinas com um anel furano clivado e um grupo hidroxi 8a - Google Patents

Description

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rafari? :cmo L-u/o) tos iso1 ad os do c a 1 d o d e e s a v e r rn 11111 s produtora c t. e r i s t. icas ÍTí o r fológicas tas na F’at. U-S. No. uma série de fT*5 ac rol idas, posição 13 c QiO um grupo 0 termo avermec usado para d&sc rever unia. T S i '•«tentação de u« ta estirpe ds st repto de avermectina e seu s deriv ad os. As c. da c u 11. u. r a, s S o c o m d .1 e t a m e n t a des cada·, um dos quais é substituído na sua posição 13 r os i 1 > —a --L —o 1 e andri r-> <rç. Os compostos avermectina e n te deriva d o s tem um elevado g · a u de actividads a , i nsec t ic ici a e ant.i—j parasita. a; eu ai

Também incluídos na arte anterior estão certos avermic-tinas sinteticamente modificados tal como 22,23~dihidra avermec-tina. Bla/Bl b, também conhecidos como ivermectina. A série de compostos avermectina, que são isolados do :em a estrutura sequente caldo de fermentarão r’

BAD ORIGINAL

e em que a linha a tracejada indica uma ligação simples cu dupla é hidroxi e está. presente somente quando a linha a tracejado indica uma ligação simples; F;o é iso-propilo ou sec-butilo; e R_, é metοκά. ou hidroxi. principais "de produto s dc-signaçSes Ala., A1 b s estruturas dos corapos Hâ oito compostos diferentes, avermectina natural e a eles são dadas Λ ·”> Λ.·~>Κ O i ti PI K pOj r-. DOS -·= «-·,

Hj._ç.tr} ru.u ! i_- j. ct <t ΓΓ> X O L.‘ jl. ct £p* ijçtrcduu/b:' <j· tos individuais. Γ ? os compostos a verme i r - 0 grupo R é 4' -

Ma f órmul a ss trutural ai tina individuais são apresentados « □ leandrosil ) -a-L-olearidrosa ) : BAD ORIGINAL ft

22,23 *1 R2 R3

Ala Ligação dupla - sec-butilo -OCH3 Alb Ligação dupla - iso-propilo -OCH3 A2a Ligação simples -OH sec-butilo -OCH3 A2b Ligação simples -OH iso-propilo -OCH3 Bla Ligação dupla - sec-butilo -OH Blb Ligação dupla - iso-propilo -OH B2a Ligação simples -OH sec-butilo -OH B2b Ligação simples -OH iso-butilo -OH 0 s c 0 m p 0 s 10 s a v e r m e c t. i n a sSci 1ΐΤΊ£'Γίΐ0 ISO lad os com misturas dos . componentes a s b. Tais c ompostos difere m s □mente n natureza do substituinte R^, e tem—se observado que * d i ferença e<=. f r i 111 ira is m e rv a r e s t e m m u i 10 pouco efeito nos p r 0 c essos d iso .lamen to , reactividade quia»iz cl c:' cl C tivida.de biolóq íca de t a i

C D111 p D

Us C D mpostos mi 1bemicina, que tem um grupo ,7i c 11 1 ϋ O e t i 10 na pds iça O ^3 O falta d 0 Q r u po 13-di sa. cari. tí eo s a. 0 també ma teri r.'·. j. z> J ‘v.‘ pa '"tida p ara os presen te compostos. Eles O dl V Li I 0 a d os na Pat . U r' u O · No. 3,950

RESUI10_ DO_INVEiiTO 0 presen rp t. f ivento diz respeito a cer tos de ri vades. d a v 0 nnectina tendo um ar t c i t Li . r a n 0 c 1 i v a d 0 e um qrupo hidroid n ρ 0 s i ç ão 8 a. Assim H & um obj ec to deste in ven to d es c r e v e r t a. i .r. i. v a d 0 s a v e r m e c t ina... Um obj ecto adicional O d e screve r processo pai- a θ. ρ r e ρ a. r a c a o de tais compostos. A.i n d a ou t r 0 objecto cies C C 0 V0 i·" 05 U. SOS de tais compo s 10 s C C; (Ti ( j a c a n Jct-u BAD ORIGINAL Λ

ant.i—hel minticos. Um obj ecto adicional é descrever os usos de tais compostos como agentes inssctieidas para d tratamento de pestes de insectos domésticos e agrícolas. Ainda outros obj ectos se tornarSc aparentes da leitura da descrição seguinte.

DESCRICAU DQ INVENTO

Lis compostos do presente invento tem a fórmula seguinte:

emi que a linha a tracejado na posição 22,23 indica uma ligação simples ou dup 1 a.; é H cu hidrox i ; estando· o hidrox i presente sòments quando a linha a tracejado indica uma ligação simples; R._, é met.ilo, etilo, iso —propilo ou sec-bu. ti 1 o 5 é hidrcgén io, meti lo ou acilo; e Rc Sdu hidrogénio ou acilo; X é oxigénio ou uma dupla ligação; bad original ^

F;..

h í d Γ O Q i=? Π .1 O

em que R., é hidroxi , NR0R0, em que R e F:0 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcanoiio inferior, alquil su.lfoni. lo inferior ou ben ienssu 1 f on i 1 o substituído, em que o substituinte é ha.logéneo ou R^(-.COQ-, em que R ê um alquilo inferior, fehilo ou. alquilo inferior fenilo substituído.

Na presente descrição, o termo " alquilo inferior " pretende incluir os grupos alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono numa cadeia linear ou rami f içada. Exemplos de tais g ru posai qui lo são meti lo, etila, propila, iosopropi lo, bu tilo, sec-bu-t i 1 o , pen til o , he ;·; i 1 o e a n è 1 oqos . □ termo "alcanoiio inferior" pretende incluir os grupos alcanoiio de 2 a ó átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada. Tai.s grupos são exemplificados por ace ti lo, propionilo, bucirilo, pentanoilo, hexanoilo e análogos. neos, flúor, cloro, bromo e iodo. i n c I u i r 0 termo "alquilo inferior fenilo substituído11 pre t s fenilos- subst i tuidos tendo grupos alquilo contende n d e 1-4

BAD ORIGINAL

átomos de cãrbono DS CSQSid ! íriÇâr OU (".amif i.CS.d -5 » fai tilo e anâ1oqos„ l ;a o p> 1 o s d u — c o m p- o s o o ^ prsItTidob r ~ — t o i s j v a π τ o a e. o e e sequm les: 6 , Sa-Deepo;·:i-6,Sd-dibidro:: iavsrmectina B1 a e/ou BI b 6 , 8a—Deepox i-ó , Ba-dihidroxi --22., 23—d ihidroeverraec tina B1 a/B 1 b 6, Sa-Despo; ! 1 η η ÍUU. —dihidro; < i a v e r m «= c tin a B2a/B2b ò, 8a—Deepo; < i — 6 , tía —dihidro ; .i. a v e r m e c t .i n a. A1 a / A1 b ò,Sa-Deepo; : i — ò , fci a -d ihid ro: ; i a v e r m e c t i n a Bla/Blb monosacar i deo ò ! 3d "‘Ει00 jI)Q !·' < i —6,da —d i hidro; ri-22,23-d ihid roaverme c tina Bla/Bl b ag1icona 6,8a-Deepoxi-6,8a-di hidrox i-13-deox i -22 , 23-dihidroavermec tina B1 a ag1icona 6,8a.--Deepox i-6 , 8a-di hidroxi-13-deox i-22,23-d 1 hidroavermec tina B1 b ag1icona 6 , Ba-E>eepoxi-6 , Ba - d i hidrox imi 1 bem icin u._, 4 "-Me? ti 1 ami no-4 " -deo;< i-6, 8a-deepo xi-6 , Ba-di hidrox.i-22,23-dihidroa vsrmec t iπ a B1 a/Bíb 4" 3,6 , Ba-Tetra-O-aceti 1 -6,8a—di hidroxiavermec tina B1 a /B1 b ò,Ba-Daspaxi-ò,Sa-dihidroxi-22,23-dihidroavermec tina Bla/Blb-— 8V — ó i □ o .1. ... II l_ são muita difíceis de separar do contpcsl 1 ΓΓ.ΟΓ.1 les com um grupo 20- i Ξ O p rupi1 o„ composto a." cor res n.den t. e c o m tai os compostos são Μ Ξ' r a 1 mente compostos„ Assim a s refe ΓΡΠ c .1 3. S tos "a" tal com: o BI H .1 ct n ô: tinindo q compost o pur G bcí ííf como ta proporção do o ompos tl i-j c o r r e s “ cr.- c: £ gg cu r * k* çzj <r íli p + ç; /- % o d e u m a m is tu re.

BAD ORIGINAL é pQ r v e zes •f* ço i ta por refere Pi “ 7 ,-i aos " CDíiocstos bl cu B2 " ou por & r- p a raçã O do c empesto "a" !_J l_p CDfiiposto d }! per barra { / ) tal como B1 a / £> 1 b, íd / t?· b ti 0 3. ná 1 oq os. : ι . 3 V 3 \ ΓΠ l .11 i β TD1 coma um metabólito da solo de avermectina BI (Bu11 et aI., J. of Agricultursl and Food Chemistry, 32 , 94 (1984). 0 material de partida Sa—oxo—avermectina do presente invento á descrito na Patente U.S. No. 4.547.491 e pode ser preparado por tratamento de uma avermectina pro teqida na C O iTi dicromato de piridina produto pode ser 8. seguir de (PDC) em N,N-dimeti1formamida« 0 rotegido e reduz ido com borohidreto de sódio para obtermos d produto anel furano clivado [Esquema I D. De preferencia, o derivado 3a-hidro>;iavermectina de? anel furano clivado pode ser preparado per tratamento de uma avermectina protegida na posição 5 e num solvente orgânico com terc-buti 1 pe-- r o;·: i. b e η z o a t o na presença de cloreto de cobre ( I), hidrólise da função Ba-aci lo seguida. por uma r e e.c çSo de cesprotecç3o na posição 5. 0 derivado Sa-hidro;;i está em equ.il ifa rid com a sua •forma aldeído a b er to. A for ma a 1 d e ido da anel fu r a π α ft i d r o .11 ado pode ser red uzida por tratamento com r~- _ p- 7 ”7 H^O em stanD.1 e borohidreto da sódio [Esquema. III. η o s e s q u e vr. a =. s e q u. intes;

Sá.O i1ustradas BAD ORIGINAL É

ESQUEMA I \

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ΙΑ II

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DISCUSEÕU DE UTILIDADE

Os novos compostos

snti —heiminticos na saúde humana s d esto invsníi: tem actividads parasi-, setop5.rasit.icidas , msecticidas o animal s na agricultura. A doença ou grupo de doenças genericamente descritos corno helmintiases è devida à infecçSo de um animal hospedeiro com vermes pa r as i ticos conhecidos como helmintos . A hei min ti a se ê u.m problema prevalente s económico sério em animais domésticos tal como suínos, ovelhas, cavalos, vacas, cabras, cães, gatos e criação. Entra os helmintos, o grupo de vermes descrito como nematodos causa infecçSo generalizada e por vezes séria em várias espécies de animais . Os géneros de nematodos mais comuns que infectam os animais acima referidos são Haemonchus, Trichostron-qylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, T richuris, Strongy1us, T richonema, Di.c:tyocaulus, Capi liaria, Heterakis, Tcxocara , Ascaridia, Oxcyu-ris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Certos destas atacam primar1amente o aparelho intestinal enquanto outros, tal como Haemonchus e Ostertagia, são mais prevalentes no sstonaqo enquanto ainda outros sá o encontrados nos pu1meies. Ainda outros parasitas podem ser localizados noutros tecidos e crgSos do corpo humano tal corno coração a vasos sanguíneos, tecido subcutâneo e linfático e análogos. As infecçSes parasitas conhecidas como hei m.int iases conduze’ à anemia, má nutrição, fraqueza, perda de pesa, dano severo às caredes tío intestino e outros tecidos o orgãos a, se deixadas não tratadas, podem causar a morte do hospedeiro infectado. Os compostos de anel. íurano c 1 1 v a d 0 d s· Ξ· t Θ rren 10 LiAiTi além disso s/é.o tâílibéll: a C t i V í: 0 s p 1 r 0 i d e Z ( s yphacia, A^p artrópodes n a-í an imais e p- ictividads contra estes parasitas., e s con tra Di rof 1.1 ar ia em cães , Nama-~ ;piculuris em rosdzzzs, ectcparasitas e passares tal como carrapatos, ácaros.

BAD ORIGINAL

H a I; Γ 3. ·~. --'.Ο η n s ar:: t o s m o r d adores e la u-vp rj -1 p f r e 3 s d s m i q r a s a d tal c o ypoderma sp. das vacas, G- astrcjohi lus ei!; C S V 8. i C- s , e Cute rebra s m roBd;jítft· Os ρresente comp> O ^ t q '3. w -¾ O t ambém citeis contra pa ras i t ue infectam os seres hu manos. Qs generos de parasi tas ma omuns do apa relho qastro - i n t es t i n a 1 □ c^ homem são Ano y1 ostom

Necãtar, Asoaris, Stongy I ο ides , Tric h.i.nel 1 a , Ca pi liaria, Trichu-ris, e Enterobius. Outros generos de parasitas medicalmente

iπ:par tsntes que são ubb e rvad cs no sangue OU ou.t r os te i_ idiJb o r q 2 o s f o r a d o apa reiho qastrc- intestinal são os vermes f i 1 r i. a i s t a 1 c o m o W 'ucheria, Brugia, Uno π o c e r c a e L 03. D r ac. lu"i CL! 1 US estágios intestinais e;-ctra dos vermes intestinais- Strongyloides e Trichinella. Os compostos são também de valor contra artrópodes parasitas do homem, insectco mordedores- e outras pestes- diptereas causadoras de incomodo ao homem. tara tas, st OS S c? O também 6 BI a te 11a sp., t 1 c a t i f as , A t taqi en ' Θ. pe ·Ξ· t0S C 3. S Ef 1 Γ 3. < i p-*3- I J. Π GQ I 3. S p -a m o s c a d o m é s t i c -: riu sc a,

Os compostos são também úteis- centra pestes de insectos i. arma Ltn»a d u a t a 1 coma Tr I j'jl ilidi s p„, Tem e b r i. o sp. a de i r i c ο I a. s tal c o rn o aranhas d e d li ·? s mano ha. s ^ í Te tra nvc hu s ieos, ( Ac v r t.h.i.ca i phon sp - ^ !í ccn tr a ortd-p taros n id ra to··· c o mo qa fanhotoa e estáq ios irmat uros de inse o t o 3 q li e t e o i d os das pia ntas. 0 s comocst CS SãO . ·; i~ .... ; — COCiQ U-íii . para o c c: n t rolo de nem atodos do s o 1 o e paras i t a = d a s- j e o u \ n - q ricu 1 tu ra . Os comopos tos- são a c ti vos contra outi BAD ORIGINAL ft ί s ο ι a π r a •Ξ ι orno \

Η ο π L! m a C.5 LfcT=> Ι'Π> DD =· Τ. DS DDQ ΒΠΙ \Ginn isl raaos ι ΰ Γι’; ir! dt? d O =·ΰ0 S:sTi uni tá ria tal como um-a cápsul pasti 11":as, ou como unia. poção 11 πuida. qu .ã.ntíO u s a. d o s ítíiπ 11 cos em ntara íts ros. H poç â O O Ll d O S S à ncr 'ma 1 men suspensão ou dispersSo do incrediente activa norma 1 roen te em água *rv euspensão tal análogo. Eu; qera 1, as da 'Sí=S podem >spuma . As torrnul a çoss d a . pOÇaõ ΰϋ. do 0,001 a 0,5 % em peso do compos- dsridãs d — pecao podem conter de e πί c o n i u n t o c o m u »t*í a c Çt> p i1ulas são formadas pe 1 o u ,Ti veiou 1 o suporte tal como t-O w. O t X VO > H de Ί" Ο Γ mU 1 cd L, Ό p í 0,01 a 0,1 λ em pesa . As c c ingredien te ac t i vo ;r»istursd: amido, talco, estearato de magnésio, ou fosfato dicálcico,

Onde se dess j a administrar os de rivados ave forma de dosagem u n i t é r i a só 1 i d a , cr £i·. /-—4 — ·— <·'· ^ empregamos c á ρ u 1 a s . , pílulas ou pastilhas cont sndo a □ u a n f i d a d e c o m p (a s c o a c c ι v o d o xn t ir amen ta E* un iformements o ι n grsd 105 , agentes d 0 o n c h i m e n t o e d e s i n t. o Ç Γ8.Π c!iv ididos e/ OU 1 x g 3. n t e s t a 1 c o m o a ;Ti .1 r-l -f w ·» de magnésio, gomas v e o e t a i s e a n á 1 ogo d OS agem unit ária pc dsiii varií.r gran ι ... íiten t tot al e teor do age n te an ti-paras i t. n d :—j C D ffi -j o tipo •j an x mal hesoedeiro a ser t I p c; de infe C Ç S (j u C; pO LLÍ í íL; - ;-;0 U U 1 ,1·- í"} l;'U ·-'; ; ·-> i_ompu= .o a.-Li-lvu - p c* r de uma raçao an .1 (h 3. 1, é intimamen to d is 0 Ο f;'. o lí;Ma pra p Γ) de topo ou na t o rmn. f orms.s de dosaaeni são preoa.ra.da.s mis tu ns.msn ce . ... 1 „ ... '

r a Ο ,ΤίΠ 1 S l 3 na raç ” ,=! Γ') r ' 1 H ! ,i□ n BAD ORIGINAL Ά

exemplo, por injecção intraruminal , in trarauscu lar, intratraqueal , ou subcutânea em cujo caso o ingrediente activo é dissolvido ou disperso num veiculo suporte liquido. Para admnistração parente— ral, o material ac t i v o á a ρ r c ρ r i a d a m e n t a ? fil i ·=> t U. Γ 3. d G com um v. siculo aceitável, de pref erencia uma variedade Hf—, 2 eo y0Γ 3 e t a 1 tal c o mo óleo de amendoim. 61 e o d e s e m ente d e _ 1 _ .. V >_ _ cd. 1 Q UU cl *_i 0 a riá 1 o g o s São também usados outros veículos parenterais tal como preparação organica usando solquetal, gliceral formal, e formulações parenterais aquosas. 0 composto ou compostos avermectina activo são dissolvidos ou suspensos na tormul ação paren ter a 1 para ad.T.nis tração; tais formulações contem em geral de 0,005 a 5 /' em peso de c ompos ta act i να. u t e i s na prevenção e t ra t aiTíen tc de s pa rasitas, por eremoí Q η P -3. r ·?. 3 i tas tos , piolhos, pulgas, áca ros e out ros. m a 4. s domésticos a criaç ão„ Eles sSo to de doenças ρ aras111cas q u e o c o r refíi seres humanos, a quantid ade óptima ,.q

Embora os agentes anti-parasitas deste invento encontrem o seu uso primárίο no tratamento e/ou prevenção de he1min— tiases, eles são também doenças causadas por outr artrópodes tal corno carrai i ri s e c t. c s m o r d e d o r e s e m a r ser uti1i zada para os melhores resultados dependerá claro está, do composto particular empregado, a espécie de animal a ser t. ratado e do tipo e se ver idade de infeccao ou infestação oarasi —

Em geral obtem-se bons resultados com os

Jb ÍIUVUS compor =.tos por aomnietraçao de eõi I_a de 0 , Γ;, Λ 1 a 10 mg Qí ΟΓDQ3 por ':y de peso do corpo do animal , sendo t 31 CjO se dada de u--ia só vez ou. em ζΐ γ-··~ ço “. ,3 i .vi d i d as durante um peri _ .. uyj d e tempo f " e 1 a t i v a m e n t e c u. r t o tal coiTi: ) 1-5 dias. Com OS COdipOS t- Q ÇÇ. P re fer o. dos d o i rί v a n l. ο ^ con trol de tais parasitas é obtido em animais por administração

BAD ORIGINAL de cerca de 0,025 a 1 mg por Kg de pese; do corpo do animal numa doce única» Os tratamentos repetidos são dados o orno necessário para combater as re-infecçSss e são dependentes das espécies de parasitas e das técnicas de criação empregadas» As técnicas para admnistração destes materiais aos animais são conhecidas dos especialistas no campo veterinário.

Quando os compostos aqui descritos são administrados como um componente da ração dos animais, ou dissolvidos ou suspensos na água de beber, fornecem-se comocsições nas quais o comciposto ou. compostos a c ti vos são in timamente dispersos num suporte ou diluente inerte. Um suporte inerte é um que não reage com o agente anti-parasita e um que pode ser admnistrado com s e g u r a n ç a a o s a n i m a i s. D e ρ ref e r encia, u m s u p o r te p a r a admnis t. r a -•ç3o á ração é um que é, ou pode ser, um ingrediente da ração animal.

Ccmpcsiçoes apropriadas incluem premires ou suplementos de rações nos quais o ingrediente activo está presente em quantidade?:. re 1 at i vamen te grandes a os quais são próprios para alimentação directa ao animal ou para adição ã ração quer direc-Lamenta ou após uma etapa intermédia de diluição ou mistura. Suportes ou diluentes típico? próprios para tais composições incluem, por exemplo, cereais secos de destilarias, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, cascas de ostra moidas, farelos de trigo, me lassos solúveis,, farinha de espiga de milho, ração comestível de feijão incido, soja mexo ifioida, calcáreo esmagado s análogos» Οχ; compostos avermectma activcs são infimamente dispersos no suporte por métodos tal como ;π ο ο ρ oc’,, agitação, trituração ou precipitação. As composições contendo da cerca de 0,005 a 2,0 a em pesa do composto activo são par t i .cu .1 arme te próprios como premires de alimentação. Suplementos

BAD ORIGINAL

a 1 ií!!'-’!·: tarcb ? qu>~ ali Τι e π tam directamente G 3. ! í. «.; i η · _ i_* í i C_ ipp* t í · de cerca de 0,0002 a 0,3 % em pe SP dos C OÍTl pos tos .-q r ^ i vos. Tais su.p 1 e 7?en t o s s ã o a d i. c ion 3 d G S à ração ani m a 1 n ij.cn a quantidade para dar á r a ç. ã o a. c a b a d a a con centração de composto 3.c fci. vo deoe j ada. ρ<3Γβ α tratamento e con Á- :j- ,-λ 1 '..1 O i. d e d o e n ç a s parasiti- cas. Embora a concentração desej ada de com coe to activc· varie em Γ1Ç <â G d G s f ac to re s menoluiiad u-·, previamente bem Luiiiu uO s deriva- s aver mectina na r t i c. li 1 a r es- empregados, os compos tos deste vsn to São ΠϋΓιΤι a 1 mente al.im e π tado s c o m CG.ICSfi t .· '·'· Ç Ses en tt"e 0000i a Cy, (Ή') 2 "i na ração afim de obtermos o resu.ltado anti-pa- ras i t i.co d esej a d o „

Os compostos avermectina deste invento são também úteis no combate cia pestes agrícolas que causam dano às colheitas, enquanto crescem ou. em celeiro. Os compostos são aplicados usando técnicas conhecidas como atomizaçoes, pás, emulsões e análogos, aos cercais em crescimento ou no celeiro para proteqer contra tais pestes agrícolas.

Ao usar os compostos deste invento, os componentes V r m f c. t ina substitu i.dus xn ÍlVluUâJ.5 p!.J G _.'ΓΠ '=•^1'" ;J{' e μ arados e usados d aquela forma. A 1 tern at i v a ment e , a s m .1 s t li r a a de d 01S OU mais dos C O ;T- pΟΠ0Π tãS avermec tina indiv idua i s pedem t :0Γ L.i. G 3. d i j G , bem como misturas dos compostos avermectina origem, outros compostos avermectina ou outros compostos activos rio re1 acionado!·' c: (jm avermec t ina , com os compostos deste invento. 1*υ 1 ujO 1 cíiíjêi i to d O -] «Ti μ.ιo ::> tOa ve Γ il;t'L t i a partir do st ma. ser a iguais. Em atei"iais de partida para os presente proces ado terem sido preparados· em quantidades. ;bad original <3 t particular um composto da série "a" ssrá preparado nu.ma proporção superior à de correspondente composto da série "b"*

Os compostos " b " , aqueles com um grupo it-iscpropila, não precisam de ser separados do composto "a" correspondente com um grupo 25—sec-butilo e como tal os compostos são geral mente isolados como misturas dos dois componentes. Assim, referencias na aplicação presente a compostos "a" tal como BI a. Ala e análogos,, pretendem definir o composto puro bem como os que real mente contem uma certa proporção do composto "b" correspondente. Alternativamente, esta representação de uma mistura é algumas vezes feita por referencia aos compostos BI ou B2 ou por separação do composto "a" do composto "b" por um traço (/) tal como Bla/Blb, B2a/B2b, e análogos.

PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE PARTIDA

Os materiais de partida elementares para. os compostas deste invento sSo os produtos de fermentação de avermectina e mi 1bemicina acima definidos. Assim é aparente que são precises reaeçoes adie ienai s para preparar· muitos dos materiais de partida para os presente compostos. Especificamente, efecruamos rsacçôes nas posições 5, 4" , 4' , 13 , 22 , e 23,. Frefsre-ss geral mente preparar os substituintss que sSo necessários nestas posiçSes antes de sfsetuar as rsacçôes para clivar o anel furano. Tal processo evita geral mente rsacçôes secundárias indesejáveis. Esta técnica não e precisa, no entanto, e se o desejarmos,, outras sequenciais podem ser usadas. Além disso,, é mui tas vezes necessário proteger certos grupos bídrozi rsactivos onde não se deseja a reacção com os reagentes ar;teriores;. Com as oosições apraqr Ladas protegidas, as reacções anteriores podem ser efectuacas sem afectar o resto da molécula. Sunsequente a qualquer uma das rsacçôes acima descritas o grupo de protecção pode ser' removido e

:bad original

u prudutu tiãu ρι· utsyidu lísul csduí« U Çjru.sJu de ides 1 men te um qu-b pode ser proo temer·, te sin te ti sado , m o 1 é c u .la. No- 13 — Ξ 0 Q U 0 C 0 r tos C O ff! p O 3 t Ο 3· Ο Γ O 10 Q 1 d O 3 presentes <= 3" Γi O V o s e tem c ο π s i d e r á v e 1 actividada an ti-parasi. ti ca. Eles as tio i n c 1.i dos do ntro do ambi to do presente invento. Um tipo prefer ido de gru .po de orotecção para o tipo de mo1écu1a avermactina e mi 1 bem i 1 C ί Π 3. é o qrupo s i 1 i 1 o t r i - su bs t i t u .1. do, d e pref erenc i a. o grupo t r i. a 1 q ui 1 sililo. Um e> empio esρecia 1 menta preferida é o q ru po t-but i 1 d i me ti 1 si 1 i. lo. A r&3CC30 G 0 p ΓΘΡο Γ -3.0 ír( O d O C O iTi p O sto protegido é afectuada por reacção do composto hidraxi com a halogenetc de si 1i1 o apropriadamente substituído, de preferencia o cloreto de si.lila num solvente aprótica polar tal como dimeti1~ formamida. Juntamos imidazol como catalisador. A reacção comple- ta-se de 1 a 24 horas de 0‘"'a 25 posição 5 a reaccão fica. completa temperatura ao biente. Es ta reacção · as cond icSe s acima desc r i t a. s e o b outros qru.p OS h I. d r O >' 1 . A1 ternatj.v. derivado 5, 4" , 23 -tri(tenori o r i. q i n a r A o 23--0-subst.it uinte altami ca s q 1 u. ρ o r 3 - e 4"—0—fene ,r i aceti 1 t r e a c ç a o . A p C S 1Ç a O P p O d e ser selec d o s c r .11 cã c o c. terc — butild i me tilsiiiii reagir. D grupo si 1i1 o pode 59 efectuadas as outras re acçUes cor. i 1 Λ 1 O 3-3.0 agitação < COfii LUT>3. CjU an t.idade cata 1 i ti.ca de i ácido suIfõ nico tal como ácido p-to CQiTip 1 0 ta. O;Ti c e r c a d e 1 a 1 d Γι O 3 3.3 d í entre 1/: !rupo si 1 i 1 0' r*'cdo sei 3 horas de 0':'C è. i 1 ) . A hidrólise bás nce impedido mas hidrali: rnando—os disponíveis para íHIfcíi i o qrupo . d o d o t - t r a t a m e n t □ nos um ..da como acima •hidroxi pode tsre m s i d o !;jo ou. prupos o ecn metanol t reacçlo fica com complexo BAD ORIGINAL d \ \

HF~ciridina em tetrahidrof urano e piridina. a rsacção fica completa em cerca de 12 horas a 5 diae à temperatura ambiente..

Outro dos materiais de partida usados no esquema rsaccional anterior são aqueles em que a dupla ligação 22,23 dos compostos AI e BI foi reduzida, a uma ligação simples. Como é prontamente aparente a partir de uma análise da estrutura dos materiais de partida avermectina há 5 insa.tu.rações nas séries 1 de compostos. Assim nas séries "1" de compostos é necessário redu.z.ir a dupla ligação 22, 23 embora não afectando a.s restantes 4 insaturações ou qualquer' outro grupo funcional presente na mo 1 écu 1 a. afim de prepararmcs selectivamen te as 22,23-dihidro avermectinas. έ necessário sei eccion-ar um oatalizador especifico para a. hitíroçenação, um que hidrogenará selectivamente a menos camuflada da série de insaturações. 0 catalisador preferido para tal processo de nidrogenaçã.o selectivo é um tendo a fórmula;

[ ( Ph-.F') -.RhZ ) D F'h é fenilo e Z é haloqéneo. 0 processe } de redu.eeao é coiTip 1 e tamen ta descrito na Pat, U.S. Mo. 4. 199.56? por Chabala et a. ].

Certos dos materiais de partida avermect compostos deste i nven tc erigem a remoção de õ.mhss a—L --o l eand ros i 1 o í descrita na Fiat. U . S . No,. 4 „206 n 2 as ínetades 05 por Mrczik et_a_l , ) . A ac 11 ação selectiva dos qruoos hidrod su.scl-p ti.veis é descrita na F'at.. U.S. Mc.- 4.201 „Sól por Mzorik et a 1 .. fis condições de reacção que são oeralmente aplicáveis á preparação da aqiicona envolvem a dissolução do composto svermec-tina ou do composto avermec tina hidrooenado num solvente orqa.n ico bad original ^ aquoso acidico não nuclecfilc, miscivel com água, de preferencia diopano, tetrahidrofurar.o, d imoto:; i etano , d ime t i 1 f ormam i da , éter bis-2-ιηε ter is ti 1 o, e análogos , nos quais a concentração de água é de 0, 1 a 20 % em volume. Juntamos ácido concentrado ao solvente orgânico aquoso até la 10 V. em volume. A mistura reagente é garaImante agitada a cerca de 20*-4Õ‘-C, de preferencia à temperatura ambiente, de cerca de 6 a 24 horas. Os produtos são isolados , e as misturas são separadas por técnicas tal como coluna, camada fina, cromatografia preparativa e liquida, de alta pressão, e outras técnicas conhecidas.

Os ácidos que se podem empregar nos processos anteriores incluam ácidos minerais s ácidos orgânicos tal como sulfuri-co, haloqenados, fosfóricos, tri f 1 uoroacético , t r i f 1 uorome tan o sul fónico b análogos. Os ácidos ha 1ogenados são de preferencia clorídrico ou bromidrico. 0 ácido preferido nos processos anteriores é o ácido sulfurico.

Um outro processo para a preparação de aglicona dos compostos avermectina utiliza um sistema solvente diferente. Para a preparação da aglicona, foi observado ser aprccriado, IX de ácido, em volume, em metanol sob as condiçóes de rearçáo anteriores .

Quando se emprega este processo nos materiais de partida contendo a dupla ligação 22,23 „ há uma possibilidade de uma adição de solvente catalisada por ácido, á dupla ligação. Se tal ocorrer, a purificação cromatográfica removerá o sub-pruiuto afio de permitir reacçóes adicionais..

Os ácidos acima listados são apropriados para este processo, e de novo o ácido sulfurico è o preferido.

BAD ORIGINAL JD

j“{ 1 í j f~ 1 __ grupos hidra;; i too pooe ser f ICSiDenie pro t.BQ IDO p p í 5 άγ^Ο H »=· -butildimetiIsi1i1c ou descrito por Mrozik et ' u d e r i v a d o s i ]. 1.1 u =· u G =. 11 tui d o >_ o rn o in Tetranedron Letters 24: 5333-5336 \ I 9 cio.)

Os e ;-:emp 1 os seguintes saio fornecidos afim de descreverem mais completamente o presente inventa e π3o devem ser entendidos como limitativos deste invento. .ui u OS preparados no como s 61 i d os. EIes s3 as tal c ο -η o espectro 1 ear , e análogos, D ;s par pen to de fusS os e c roiTiatoq r áf ico- pureza a ρ r c ρ r i. a. d a. „ a i s d e partida por t an e comp os-tos a vermes t.i- a. r a c 3 o e is o 1 a. m e n t o }—1 3 li "2 h. ! <— « 1 1 '3. a U n i < uj d i h i d r o de composto'

Os derivados avermectina sul exemplos seguintes são qeralmente i so 1 < anali.ticamente caracterizados usando ti me t r i a d e massa , resson ancia ma.qné t i c: compostos nSo são geralmente caracter: rápido; no entanto, os métodos ana empregados ind iceuTt que os compostos sãc i~ _ _ rji ... ·. tJ to cá.iJ U. |_Jm μ o S t G av e > me o 11 n a 0 ·;-> com pos tos a vermec. t i partir u e b a ri π o s d e Terme rι rf -r j Α·|· . ·.:« i u 51 9'. G d e riVndos 5Ve Γΐ7ί£· c t i n a e. 3 o d esc r i. t os

Hat» 11. S. Mo, 4, i 99,569, Us derivados aq 1 i c on a e monosaca rideo de· compostos avermec t i na são descri— a ver moo tina sao descritos- na Patente Li. 3, No. 4,427.663« Os

BAD ORIGINAL \ I li 3. íaver

A uma S O 1 U r 'ã n d b 7 10 mq de 5 ' •0— ( terc—buti 1 d imeti 1 s i -- erma c t i n a B1 e/Blb a π idr o em 10 m 1 _J — U id henzeno seco, juntam 03 e cl o r e t o de cohre ( I ) e .162 ml CÍ 3 t e rc-buti 1 p e r o >: i b e n - SOb u m a a tniosfera in ert e C a z o t D ) A M mistura reagente foi Θ. c o 1 oca d a. num banho de ó 1 eo o qu. ai foi pre-aquecido a QCJ

C . A 111 i s t u. r a foi dicionada a uma amadas; foram sep qua salgada. A agitada a refluxo durante 12 horas e a seguir solução de bicarbonato de sódio a 5 X. As v r a d as a T a s e o r g a d ics la v a J a cr m r s torno coo iQluçã.a organica foi a seguir concentrada para __ J, LJ 1J L rj rmos uma mistur a 3 m b r u t o a q u a 1 foi J i s 111 a d a e debenzo 11 s a d a em 40 ml de ác ido acético/égua o O / H 0 por agitação à tampe ra tu. ra ambien te du.ran -L. ._ ~ L C.' Xl 4 horas. A mi st ura reagente τοι c on c ent r a da sob press So reduzi da e o resídua d i sso 1 \ / ido em a. C 3' 13. t. o de etilo. cr L_ sta solução f oi lavada com sol u ç ã o d e b i c ar bcnato de sód i o 0. 5 v. e ã q u a s a 1ç ad a. A soluçã o orga n i c a f o i s eca sob re su 1 fat i J d e s ó dic anidr o e a seguir ccn c en t rad a para c r-, 4· ermos 5 / o mq de p r o d Lt t D em brut o . E s t e m a t e r i a 1 f 0.1. 3 r oma.tog r a f a d o s o b r e s.i. 1 ira 9 } ' 2/1 a c e t at o de etilo/c i D T eto de met il eno) pa ra outermos 170 mq de Sa -hid roy. iavermec t 1 Π -0. Bi a / B1 b . 0 3 3 pectro :lH NiTíR e 1 J C N! ;R \ ouo 1 > indicou aproxima rJa.T. ente uma mis t U ^ i w -T de uiTi d;ar L V Cl UÍ : _j Sa-hidrox i e seu isómero 0 1 d e i d o, res ρβ L_ X. V' JT i CC' H 4- pç L Bu 11 3 t T =li n Journa1 o f A ç r i c u 11 u. r a 1 and F o o d Chemis c r \ / 3' .·' ·.· q J.. 1' <0· /}. (1934) 1 - *· produto pode ser ainda p 71 c a o e os CC mopcnent e 3 Bla e B 1 b seo arados n uma coluna de fa se i n v e rsa Wha t.iH an sob . Ά cp r* rxn CÍ 1 r s seg •3 I n t 3 3 1 Po 1 una (‘unatman C' .Γ, λ. i ... .: L .J. p: -L Γ1-20 10 /50 DBS T ..· / "v~ 3 C e ton i trilo/ácu a ; 1.1 m 1 / m i n u. t n 'i 4l. .1 'V n m ; .t. e_ 3 :1'í L; 3 P 3 C. U. Γ' 3 amio.en Λ..... p ·-·. i v sa?c-3 3a -hi drcu iavermect i n -a 31a "‘‘zi ’ 3 Ba-hidr Li — "mectina Blb (7,5 mg) purificados. bad or/ginal ^

óx 1PLCS 2 ó,, 82:::1) esçjc xi~6 , 8a—dibidroxiavermectina BI a

Uma solução de Sa-hidrox iavsnnac tina Bla (25,3 mg ) e CsCl . 7Ho0 (12,2 mg) em 1,5 ml de etanol a -5 *:’C foi tratada com uma solução de borohidreto de sódio (1,6 mg em 0,16 ml de etanol) e a mistura resultante agitada durante 1,5 noras a -5 °C. A mistura, reagente foi distribuída entre acetato de atilo e solução de bicarbonato de sódio a 5 V. e as camadas separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo (2 10 ml). □ conjunto das camadas orçanicas fo.i tratado com água salgada, e a seguir seco sobre sulfato de magnésio anidro,, A solução foi concentrada para obtermos 25,6 mg de produto em bru.to. Este material foi purificado por TLC preparativa sobre silica gel (3 de metanol em acetato de etilo) para obtermos 24,3 mg de produto puro„ Os espectros NME, UV e de massa são consistentes com a e s t r u. tura, 6,8a- d e e p o x i-ó, 8a-dih i d r o x i a v e r m e c t. i π a Bla.

EXEMPLO 6,6 a —Deere.- i - o , 6a—d i hiri ro >: i a ver m et: t.i_na._. E·: 1 b

Uma solução de bcrohidreto de sódio (1,2 mg) em 0,15 ml de etanol ê adicionada a uma solução fria (-5 ':'C) de 8a~hidroxia~ vernoc t i.na B1 b (5 mg í e CeC. 7H^,0 (2,2 mg) am 0,5 ml de etanol. A ííiistu.ra reagente - agitada durante 1,5 horas a -5':'C e a seguir dividida entre acetato de etilo e solução a 5% de bicarbonato de sódio. As camadas são· separadas s a camada aquosa de novo extraída com acetato de etilo. 0 conjunto dos extractos orgânicos é lavado em retorno com égua salgada s a seguir seco sobre sulfato de magnésio anidro, A concentração originou, o produto em bruto o

BAD ORIGINAL

Q IJ

I :¾ V S 'r ;! i E? C li,' z··.

F: b] :V:. ** 11 ;·; u ~ &. v -? r m « c 11 ri .s B1 =t / B 1 b 4" ,5-di -0-í terc - bu t. i 1 d i me t i 1 s i 1 il ) a ver fi: e c t i π a Bla / B1 b an i d r 0 ( 0,5 q ) B dicromat 0 de pi ri dina C F'DC 1 ( t 2 g) em 17 ml de dimeti 1formamida seca. ( DMF ) foi aqit ad a â temp era cura a m b i en te sob az oto durante 3 dias. A mi s tura reage n te foi a segui r adieiD- nada a 125 ml de acetato de etilo e í 00 ml de 3. ei u. a . A s cam adas T Ο Γ &. Ml :z j c .· p c‘v Γ c1-. b ζ~\. iS Et a tas Ξ' aquosa de novo Ed ) \ L raid a com ac X. _ .1. ... ttd L ct L Ci e? etilo. 0 conjunto das camadas organicas foi lavado em retorno com água (2 >; 50 ml) e àqua salgada (50 ml) e a seguir seco sobre sulfato de sódio anidro. Esta solução foi passada através de uma pequena coluna de sílica gel (ó0 ml) e o eluente concentrado para obtermos 0,223 g de produto em bruto. Este material foi cromato-grafado sobre silica gel (5/1 hexancs/acetato de etilo) para obtermos 41,5 mg de 4" ,5—di—0~( terc — !:hj.ti 1 — dimeti 1 si 111 ) --83.-0:-:0--— a-ι v o r í:· c t i n a Bis / B í b . A 41 mg de 4",5-di-0-(terc-òuti1-dimetiIsi1i1)-Ba-oxo-avermectina Bla/Blb num frasco de polipropileno, j un tamos 1 ml de uma solução stock de HF-pãridina [preparada num frasco de polίο 2 inl de < HF)— piridma comercial .qua bi c arbona to de sód i o iqua ro.úílei iu pur di luiuão < A11] r i c h ) com 14 ml de tet rah 1 d rofurano seco €£’ 4 ml de ρ secai e a mistura reage — i.. _ i 1 U'-· re 5U. 1 tanta permiti da ag 1 ta.d a só durante 2 d i a. s . A m i s t ij ·; “ s k oi a d ic ionada a uma S O 1 U C ã O arrefsc i. cia per gelo de L_ •J 1 C 1. {·" D onato de sódi α com ag i.faç S 0 O U i Γ Γ td p- 0 x. i. rj 4· χ! Pp; Xtr1 £? ,< t r 3 ida com acetato de eti lo. Q c

> 1 LI ___j-______F _ -J ~ s a t u f =t u a u e

BAD ORIGINAL

salgada. A so 3. u c S o foi seca sobre s ulfato de sódio anidro e concentrada pa ra cbt ermos 37 mg de pr odu to em bruto o qual foi p u. r i f i c a d o o o r TLC p reparativa sobre s i. 1 i c a gel κ a/ i c 1 or0t.o d0 íTi eti 1 e η o / a, c e t a to de etilo) para obterm .... - 7 mo de 3a-oxo-avermec- t i n a B1 a / B1 b . ΕΧί A . Sa-Deepoxi ~A , Sa-d 1. hid rc x iavermec tina B1 a /51 b A uma solução d= 1 em 0,5 m 1 de metanol aπ idro SÓdíO. A mistura reage n te ía-o;< o - a v ermectms

Zj 1 =. / p1 J.' J, ct/ X ij minutos em cujo momento TLC indicou a ausência de material de partida- Juntamos acetona (0,5 ml) para arrefecer o excesso de borohidreto de sódio. a mistura reaqence 'foi aqitada durante 5 minutos e a se-q uir dividida entrs are tato de etil o í 15 iiíl ) s ácido clorídrico 1 M (20 ml) . A c a π; a da organica foi a seguir ,l a v a d a c o m água , solução de bicarbcna to de sódio _ C7 ", ... 1 _..... C\ !·* CÍ _? Z* sa1gad a . A so1u r 3. o f o i s e c a sobre su. 1 f a t o d e s ó d i n anidro 0 evaporada para o btermos 14 mg de produt o em bruto,, Ξ — 4- __4. — - 1 “ u 3 #Tl ci L »7 i 1 cí i foi purifica d o por TLL, pt ep a r a t i v a s obre silica qe 1 ( 3 *·· d 0 metanol em 3/1 a cstato de etil o / he;< an os ) para origm ar A,2 mg de A,Sa-deepcr i-A , 8 a-d ihidrox i.ave r mecti na B 3. a / B1 b a c; u a 1 é .idêntica & iTi t D d O 3 D 3 3 £ p Θ c t: j s a d s ;t! .a d e r lais prod ucidos nos Er eniplos 2 e 3- EXEMP LQ A r;> i.r rj r -- T — .·-* -i 1--. -i -< __. ,;.jr„i;ir λ. q , „ 0 1 Jun tam os terc-but.i 1 percKibei nzoato (0,82 ml ) a uma o; i_> J U. tr cAJJ d 0 350 mq d 3

BAD ORIGINAL

> r <= t n ri 1 1 } - ihidroav 3 Γ”'”?'·Ξ· b [ Ç~‘ ( I ) em 5 ml de be à C 1 ,_j ^ r! u rfi b a n Γl O d ’í?. ΑΠ 1 tl ci d 8 8 ret 1 lí ;< o d Lí r h 1 Γ azoto . η πiistur c i ci o a 95 °C e r e a c ç a o é errei :xda e-Ti soiucac te 12 horas. A jonato cte sódio a 51» e sao sepsraaas fase a seguir concan t.ra urqani'_a lavada e<ii returnu com água salgar da sob pressão reduzida,, 0 resíduo é tratado com 20 ml de 80/20 ácido acético/água e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reagente é evaporada e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Esta solução é lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5/í e água salgada. A mistura é seca sobre sulfato iódi.o anidro conci para írnius Ο ϋί'υί,ϋ Cu e;;i DrUiu qual <â purificado por TLC preparativa sobre sílica gel seguido por HPLC preparativa numa coluna de fase inversa para ob<

"iTiDS

Ba- hid rox i- :3-d i hidroavermec t ina Bla/Blb pura. como uma mistur; em equilíbrio de ssníiacetal s aldeído» EXf 7 A uma solução de Ba-hidro;·; E< 1 a / Εί 1 b (50 mg) e CeUl . 7H,_G (24 mg) 2 2,2 3 — d ih i d roa ve rmectina a® 3 ml de etanol a -5 J U.i t 13.l!Iij =· U.(Tt3. bO 1 Ul ão de OO Γυ i t1. d reto d e a ó d 1 iJ ( 3,5 íT»*. j e m 0,4 i'i’i 1 de etanol). A reacção resu 1 t a. nte é· aq i t a d a d u r an t e 1 , b ho r a Έ· a — =, c e a seguir deitada num a mi s t u i- a de acetato de e 11 lo a so1uça ci 0 bicarbona.to de sód - c* a o X . As c a iT,adâs s 3 o ssp ara d a s &· a f 8. se aquosa foi ainda e V t !*- i -j L. (Ti ace t ato de Stl i o „ □ c o n j u.n to f_Í f J :£ a d (r_ i_ J.. q u a J H sobre sulfato de ns a c\ π A a i _ 1 _i ci n x lí ro. A e v a p u r a. cão _ i. _ 'O L w. ç: o 1 u.çã.o bador/q/nal d

u 1* iglu-=i O μ Tudu .to em bruto o o r e ρ arativa c r i gma ò,Hd-dffe a ve rmect i π a Bla/ Blb. d rοi — ν2 » 2*3—d i hid ro— iaveriiisctina b2a/D2b 11

Um a solução de 540 l mg de 5-C s- (terc- bu f· IdimetiIsi 1 i 1 ) - avermec tina B2a/2b e 2 iTi g d e c Iore to d 3 C O u i” 0 ( I ) em 7,5 m 1 de benceno seco é tratad a c ofíi - 13 ml de terc-bu ti 1 pe r o i ben zoa to sob uma. atine sfera iner te ( a s o to) . A m i s tura ra ^ l-j 0 Γi t e foi a s s g u. i r colocada num banho de ó 1 ec* o qus 1 foi ΡΓ0 aQ L! ec id o a 95 C'C e a mistura foi agitada a reflu;: o du ran ta 1 2 horas u A mistura re aq 0Π- te foi adicionada a uma solução de acetato de etilo/ bicarbonato de sódio a 5 V. e as camadas foram separadas. A fase organica é lavada em retorno com âqua salgada e a. seguir concentrada. 0 uo é d 1 ssol V i. d O em 30 ;Τι 1 d 80/ 20 e agi tado á t empei "a tu ra. sn 10 A con cen trad a la acética/

A •.mbiente durante 24 hora ed i sso 1 v i d a em ac e ta to u e eti. lo. Esta solução foi lavada com soluça'o de bicarbonato de sódio a d ”/» e Agua saloada. A solução organica foi seca sobro sulfato de sódio anidro e a seguir concentrada para obtermos o i a 1 f o i. 111 v t; Γ s a r i. a 1 foi. puri.fi. o -ct d Kj primeiro por TLC loa segui r por HPLC P r e p r 31 i v a Γ; U. ΓΠ a para o b t e r m o s Sa-h idro;: a. ave me ctina -U i a Ideido). ρ re ρara t i va s ohre s i1i c a g e 1 ca 1 ur

BAD ORIGINAL

B2h (2ó tTiC! untamos um

A uma solução de Ba-hidroxiavermectina E'2a/B2b (2ò CeCl . ΤΗ,-,ϋ (12 mg > em 1,5 ml ds etãnol a -5 °C >ódio (1,7 mg em 0,2 ml mistura resultante é agitada durante 1,':; horas a ~ii *C. A mistura reagente foi distribuída entr; tato de etilo e soIuçSd de bicarbonato de sódio a 5 7. As camadas são separadas e a fase aquosa f oi ainda e ;·; traida com acs tato ds etilo. 0 conjunto das camadas orça.n ic as foi lav ado com água salgada e a seguir s e c o s o b r a s lí 1 í a t o d a? m agnésio anidro. A so 1u c ã o foi c on c en t rad -a sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC prepa.ra.ti' EXEtiPLO 10 8 a -H í d ror isver.nec t ina AI a /Ά1 b A uma so1uç í 3o de a vertnec t ina A1 a/Alt anidro ( ò m 1 d e bemzeno 3 0 C O »i juntamos 1 mg de c 1 o r e t o d s c o b r e ml de te r c-bu til pe ro;· •íibenzoato sob um a atmosfera de az ( I ) A mistura reagente fci a seguir colorada num banho de óleo pre-aquec ido a *?5 °C e agitada a re f 1 u x o durante 12; horas . A / b .1 c & r bon ato de sódio a 5 V, e as camadas foram separádas. A fase crganica foi lavada em retorna com água salgada e concentrada á ~.a j- ; / a , :/ uij e mistura agitada á temperatura ambiente durar ite a noice. r e a o en te foi e v a ρ o r a d o r e s i d u o r e d i s s o 1 vi d o e m sobre sílica gel para mectin a B2a./B2b . : ermos í*“i _ Γ"-I r-i í~/ — 4— a-ur-epox i w/ i\ OJ U ' -di hidro;<iaver- Λ

BAD ORIGINAL 0

0 Γ .o f* .-=¾ f* Γ'. G Q e t i 1 o , tsta solução foi 1a nato de s 5 λ e áoua saload su. 1 fato de Cqíí r) anidro. A conc.entra.ç p r o d U t o e mi bruto o qual após purif .·> fia-hi i n v e r s a sobre silica gel e HPLC preparativa numa coluna, de fase u r i q x ri c

xiavermectina Ala/AI XEMPLO 11 6 8a~Dsepoxi-6 oa-dihi dror iavar.iigc t in a AI a/AI:

Uma solução de bcrehidreto de sódio (2,5 mg) em 0,3 ml de etanol é adicionada a uma solução fria (-5*0 de Sa-hidro;ci-avermectina Ala/Alb(ll mg) e CeC1_.7H_0 (4,5 mg) em 1 ml de etanol. A mistura reacjente é agitada durante 3 horas a --5*C e a seguir d ividid a entre acetato de etilo e solução a 5/1 de bi n ato d e sódio. As c amad as são separadas e a camada aquosa d extraída com a cstatc de etilc· - 0 ccnjun to dos ertractos o rq é lavado ·em retorno com água salgada e a seguir seco sobre 'sulfato cie sódio anidro. A concentração da solução orqanica sob pressão reduzida originou o produto em bruto o qual quando punf içado po: ρ r e ρ a. r a' si í. originara -deepo: i-6,8a-d 1 hidror i.avermec tina A1 a/A 1 h . jolução de 600 mq de 5—0···( terc~buti 1 d imet.i 1 si 111 ) averscc tin BAD ORIGINAL d

Bla/Blb monosacarideo e 1 mg de cloreto de cobre (I) em 10 ml de □enceno sob ízdío. A mistura reagente e colocada num banho de óleo pre-aquecido a 95 '-C e a mistura agitada a refluxo durante 12 horas. A mistura é adicionada a uma solução de bicarbonato de sódio a 5%/ acetato de et.ilo e as camadas são separadas. A fase organica é lavada com égua salgada e a seguir evaporada à secura. 0 resíduo é redisso1vida com 40 ml de 60/20 ácido acético/água e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reagente é concentrada e o resíduo dividido entre acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio a 5/1. A fase de acetato de et.ilo é lavada com água salgada e a seguir seca sobre sulfato de sódio anidro. A concentração origina o produto em bruto o qual é purificado por TLC preparativa sobre si 1ica gel seguido por HF’LC preparativa numa coluna de fase inversa para obtermos Sa-hidroxiavermectina Bla/B1b moncsacarideo. 6 „ óa—Deeoo;; i—ó , Ba—d i. hidro x i avermec tina B2a/ 32 b monosace ri d eci

Uma solução de Sa-hidroxiavermectina Bla/Blb nonosaca-rideo (21 mg) e CeC 1 _. 7H_,0 (12 mg) em 1,5 ml de etanol a -5 ’:'C é tratada com uma solução etanólica de borohidreto de sódio (1,6 mg em 0,2 ml de etanol>. A mistura reagente é agitada durante 1,5 horas a —5 °C e a seauir dividida entre acetato de etilo e solução de bicarbonato do sódio a 5 %. As camadas são separadas s a fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo. 0 conjunto das camadas organicas foi lavado com água salgada s a seguir seco sobre sulfato de magnésio anidro. A evancrapSo originou o produto em bruto o qual foi purificado por TLC preparativa sobre sílica gel para obtermos 6,Sa-deepoxi-ó,8a-dihidroxisvermectina Bla/Blb ffion o s ao a r i d so .

BAD ORIGINAL .ar ι η ι g r d a v e r m ec r i n a b' 1 a /1·'

. cena

Uma solução de 380 mg de 5-0-( terc-but i ld imeti lsi 111 ) -avermectina Bla/Blb aglicona anidra e 2 mg de cloreto de cobre (I) em 7,5 ml de benzeno seco é tratada com 0,13 ml de terc-butil benzoato sob azoto. A mistura reagente é colocada num banho de óleo pre-aquecido a 95 °C e a mistura agitada a refluxo durante 12 horas em cujo momento é dividida entre solução de bicarbonato de sódio a 57. e acetato de etilo. As camadas são separadas e a fase aquosa de novo extraída com acetato de etilo. 0 conjunto das oama-ja.s orgaol.ca.s e i ave. do em retorno com á. qu-e. salga.da e evapora. — do à secura. 0 residuo é redissolvido em 30 ml de 80/20 ácido acético/água e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reagente é concentrada e o residuo dissolvido em acetato de etilo e 1avadu oi-jm sul uç3u de b i.laΓbut ι ci tu d ir.* sódio a 57. o d.gua salgada. A s o 1 uç ão organica έ s e ca sobre su 11 rato de sódio anidro e concen trada para obtermos O jji^uu LI to em farut O . ri purific •3.0 á ΰ d teste ma tem 3.1 v" i a TLC grega r a t í V Θ. S O b r e s i 1 i c a qe 1 s eguido por HPL.C pre parativa nu ima coluna _1 _ __„ 4 — U tC 1 -3.^:-0 .1. i ι versa ori g ina Ba-hidr O rí .1. — 22,23-d i hid roavermectina B1 a/b1b l 1 1 l_ O! ! a ~mei ój, 8a-JDeepqx i-6 , Sa-dih idrox i-22,23-d i hid ~ο< aq1ioona A uírra s o 1 u c 3 o d e b--3 — tf 1 d Γ O ·. i “ Bla/ulb aq1 1COH-3 J 9 5 m n ) ~. CeC 1 _r π etanai a —b *C, j untamos uma solução ue b S — d i hi d r o a v e r m e c t i n a . mg) em 1 ,5 m. 1 de ódio í1,7

BAD ORIGINAL mg em 0,2 mi etanoi i e a mistura resultante é agitada durante 1,5 horas a -5 *C. A mistura reagente foi distribuída entre acetato de etilo e solução ds bicarbonato de sódio a 5 As camadas- são separadas e a fase aquosa foi ainda extraída corri acetato da etilo. Q conjunto das camadas orgânicas foi lavado com água salgada e a seguir seco sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação desta solução origina o produto em bruto o qual após purificação sobre silica gel origina 6,Ba—deepoxi-è,Ba-dihidroxi--22,23-d i hidroaverinec tina. B1 a/B 1 b ag 1 icona . EXEMFLQ ló 8a-Hid rox i-6,Sa-decxi-22,25-di hidroavermectina B1 a aq1icona A uma solução 5-0- < terc-but.i 1dimeti1 si 1 i 1 )-13-d=oxi-avermectina BI a anidra (A80 mq) em 10 ml de benzenc seco, juntamos i mq ds cloreto de cobre (I) e 0.,16 ml de terc-but.i 1 peroxi-benzoato sob uma atmosfera de azoto.A mistura reagente foi a seguiu· colocada num banho ds óleo pre—aquecido a 93 ,:'C e agitada a refluxo durante 12 heras. A mistura foi a seguir adicionada a uma solução ds acetato de etilo/bicarbonato de sódio a 5 V, e as camadas foram secaradas. A fase organica foi lavada em retorno com água salgada e concentrada à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 30 ml de ácido a.céticc/águ.a 80/20 e a mistura, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reagente foi concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5 X e água salgada antes de ser seca sobre sulfato do sódio anidro. A concentração desta solução origina o produto em bruto o qual após purificação por TLC prsparativa sobre silica gel e HPLC preparativa numa coluna de fase inversa origina Sa-hidrox i-13-deo;íi-22 23-d ihid roavermec tina Bla ag 1 .icona . BAD ORIGINAL ^

-1 1 1 j S - ο ·_ί £ aq I icona . Η idrdk i - 13-dso ;< i-22 ,, k’3-di hidroavermect iπ a

Uma solução de- borohidreto de sódio (1,6 mq) em 0,2 ml nte 2 hui· as a -5°C e a sequir dividida en tre acetato olução a 57. de bicarbonato d' e sódio. As camadas são a camada aquosa de- novo e t r a i d a c om acetato de de et anal é adicionada, a. uma. solução fria (-5':'C) de 8a~hidro;:i---13-deo:<i-22,23-dihidroavermectina Bla aglicona (16 mq) e CeCl-..7H_,D (12 mg) em 1,5 ml de etanol . A mistura reagente é agitada durante de etilo <= água salgada, e a seguir seco sobre sulfato de sódio anidro. A concentração da solução organics sob pressão reduzida originou o produto em bruto o qual quando purificado por TLC preparativa 11 h.i.d roí; i -1 3-dao;; i — obre silica gel originará 6, Ba-deepo y. i -6. 22,23-di hidroa ventiec tina Bla aql icona.

Ga—H l.d ro ;·; i — 15-deox i —22,25—d i hidroavermec tina Bla aq 1 i c ona

Juntamos terc-butil percmibenzoato (0,032 ml) o 1 u ç 3 o d e 2 3 0 λ- — —v — rr /*· í ÍTíM Q y j 1j·" \ terc-bu ti 1di met 11 S1.1 i 1 )- 13-deo ,< 13 v ETiTie- tina BIb aglic ona em Smi de benzeno s 0 C O e J. mq d i0 c 1 o r 0 LO d e o b r e ( I ) s o b a z o t o . A m i s tura reaqen te & c o 1 oc a d a num ban t: Cl d -0 leo pre-aqueci d O ô' '? D O e a mistura LKQ i t ada a r 0 t i L· ;·ί O d :J ran to d hufiiS » A ΓΠ1*Ξ rijra é adie 1 Ο Π 3 d 3 3. Li!T, 3 30 I ‘ ! C y C d 0 Q i C 3 Γ LJ on a t n □ 0 ódio a. 57./ ace tato de et ilo e as ca íí; cd ç; as sã O 00 parada 0 a !~i r ase Γ O. v r?. i r £> 1 a y aí da rom água salgada e a ç.pn ;j i Γ w ·./ s. p orada ·.:· se cura . Γ y j. d vJ. IJ cd C c.' ·_ι 1 y s ]_ j “J p, íTi dfJ ΓΠ í Ci0 '-d Γ] / 2.Ό ác • H y acátic :.· /Aq Lí 0. i-j o i. tado a tem p erat u r a. a m Ij i p.n t— Π i f Γ Γ-, f p, y 0- ho r as , A m i 3 T M 0,

BAD ORIGINAL

\ ri ο ο Q t éf c dn cen trad a e o res i H I Ci ΐ s ... Ί . LJ 1 ução de bic arfconato d e e t i 10 ό lavada com •áciua salqa da Sd i. O 3 ί ί iíjrο» A con or ; t bre sul f .3. +_ O bruto 0 a lí a 1 seguido po r ra cbte rmos con a« gu.ir seca ngina ο ρroduto s é purificado por TLC preparativa sobre sílica gel sequido Hi-lL ρ r s ρ a r ri l i v ci n lí T; a _ o .1. u n a. de Ta se invcrss pa 8a-hidrG5<i-13~deoKÍ-22,23-dihidroavermec tina BIb aq I icona. EXE:¥!F"_0 19 t>, Sa — Deepg x i —ή , 8a— d 1 hid rox i -13— decx; aq 3icona

Uma s-o 1 uçao de b a — ί 11 c t i n a B1 b aglicona (32 mq ) e etanol a -5 °C }~i f· .-3 coai u de sódio 1 "d ' \ ·- h ·*·· mq eiTi 0 ,, 3 m 1 ag i tada durant e 1,5 hor as a acetat0 d e e t i lo e solu ç a o d camadas Ξ-dO S e a a. r a d a s e a t a 3X1- i -.'-oeo x i-o , 10-Qi mo roaverme— mg ) e CeCl-,. TH^O (24 mg) em 3,0 ml de soluçao etanólica da borohidreto etanol). A mistura reagente é °C e a seguir dividiria entre 3ic a r bona to de sód i o a 5 V.. As aquosa foi ainda extraída com acetato da e h i Ί o. 0 conj un to das camadas orqanicas foi lavado com águ.a salgada e a seguir seco sobra sul fato de sódio anidro. A evaporação originou o produto em bruto o qual foi purificado por í d — g r r-· a r a l 1 v 3. ρ a. r a u —j l. — r m s o , u o e yc ρ o x .l ί, η a a d 1 b i d r o x .1. a v e r mec tina B'1 b ao 1 iccna , dorlMjj 20

Ba—H id ro :< i—mi 1 bem i c i n o. i /o.'·.' m i .1. bem i c i n a ai/c(3 anidra e 1 mq de cloreto de cc u er l; e íiZuí u o a í a. a a. lljíií

Xe r 1 ísi i 1 J. 1 em 10 ml t o r c — b u c 11 BAD ORIGINAL Ά

d í? ό ]. Bc;.· pr 0 — 0quse idO durante 12 horas em bicarbon Θ. t O de sódio

to. H mistura r saye,; te a 95 °C e s. mistura cujo m 'omen to j : . . : j : d U X V i. u X. u .. CT'*/ O -.J fu e a c e t a to de eti u 1 U L. 0 d 3. Π U iT5 b a π h Q g i t ad a a. ref 1 u x o . As camadas sSo se μ-ar a d a. s e -d f ase aquosa de Π u vo extraída com acata to de etilo. □ con j un to d a. s camadas organic as é lavado em reto r η o com á q u. a 3 cl lga da 0 0 V apo rado à secura. 0 resíduo è redisso1v iuO em 40 ml de S o /20 s. c ido acético/água 0 a.qita.do à temperat u r a ambien te reagen to concentrada e o resíduo duran te a nai te . A mist dissolvido em acetato de ta c!e sódio a 5'/. e água sulfato de sódio anidro b r u t α . A p u. r i f i. c a ç 3 o d e sílica gel seguido por inversa origina Sa-hidra e t i 1 o e 1 a vado com soluç3o de bicarbona- algada. A soluç 3 o o r g e. n i c a s e c a s q b r" e concentrada pa ra. obtermos O produto em a» ateria i via ireparativi sobre H1-'LC ρreρarativa numa co 1 una de fase

EXbnóLD 1 6„8a-Deeoa>; i-6 lura; foi. dist de sódio a a i n d a (Mfcintft* so 1 uç3o de ba-hidroxi-mi 1 bemicina al/aZ (15,0 mq ) CeC 1 . 7H,_Q (12 mg) em 1,5 ml de stanol a -5 °C, juntamos urna de bo r oh idreto d e sódio (1,7 mg em 0,2 ml d s st anol)„A resu. 1 tan te é agi tada dur ante 1,5 horas a -*-S '-:C s a s e g u .1 r r i b u i r-f ··, •_i C*. entre ac stato de eti lo e soluças d s- d i c a rbonato rr: a ·_.> Λ - As caí!; s.das saio separa (das e a fase aqu.Q s a foi iraid o cri aos 1. .1. ... ._j to das camadas o sobre

i q i n a or:u] ma BAD ORIGINAL ft

. η ο—4 " -d eo ;< i - 8a· i h 1 d Γ D 3 V 0 Γ \T) 0 C t -1 Π 3. A uma solução de cloreto de 5~0—<terc—butildimetii~ ii 1 )-4“-metilamina-4" —dea:·: i-22,23-dihidroavermectina Bla/Blb anidro (370 mg) e 1 mg de cloreto de c o b r 0 (I) em 5 ml de ben z en o an id ro juntamos 1,2 iTi 1 de terc-bu i.til psr o i ben :oa to . A mis tura ram sep s r a d a v e a fase o r g a η i c a f o i. sa1g ada e con centrada sob pressão do com 20 m 1 de ácido a C ético / A q Ll 3; à t em ρ era tu ra. ambiente durante 24 reagente foi a seguir colocada num banho de óleo pre—aquecido a 95 °C e agitada a refluxo durante 12 horas» A mistura foi. a seguir adicionada a uma solução de acetato de eti1o/bicarbonafco de sódio a 5 V»» fts camadas kd 2. u 3. cr ».' _ x . . _ u f* *-k tf.QU.d Έ 3.1 Lj 0 0 · H m i s t ura é saca sobre E ó d J . O anidro e conc entrada para o b t e rmos e produto em .1 o qu ial é usado na r s e c ç d. o 0- e g u 1Γ: l. 0 sem puri f i.caçao .

80/20 e a mistura agitada horas» A mistura reagente é evaporada e o resíduo dissolvido ern acetato de etiíe. Esta solução foi lavada com solução de bicarbonato de sul fato c bruto O L y p; íepoxi-u, ba-dihid ermec t ina Bla/Ei □ produto em bruto (130 mg) Jo h; ; amplo v2 ’\ 73 1 ί 1 L. j j são dissolvidos em lo ml de stanol C.. Ί . j X. _ - ...pop A esta mistura juntamos 1entamente u m o. s o 1 u. c Ή- d reto de sódio ( 1 ti my ) em 1 iTi I d 0 etanol e a mistura aqi cada a —5°C durarite 4 horas. A mistura reagente e a BAD ORIGINAL 0i \

deitada numa mistura de acetato de e t. i 1 o e 5λ de solução de bicarbonato de sódio. As ZX 3 xicí .* 3 ο:· ~ 3 O separadas 0 3. "7 3. Ξ-8 3 L> _ Ο Ξ- 3. de novo extraída com acetato de etilo. 0 c;on j un to dos extractos 3ΪΟ 1 Ci V -3. LJ L J iT< 8ιί} retorno com 3. ZJ Lí 3 — X 3. d oi e secos sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração origina o produto em bruto o qual é purificado per TLC preparativa sobre sílica gel seguido por HPLC preparativa numa colune, de fase inversa, para obtermos; 4 " -Meti 1 ami.no-4 " -deox i-6, 3a-d ee po x i-ó, 8a-dihidrox i -22,23-d i hi dro-avermectina B1 a/B1h. EXEMFL'3 24

Sa-Q-Aceti 1 —6 , 8a—deepoxi-6, Sa—ri :l hid ro;-· lavormec tina B1 a

Uma solução de 100 mg de 6,3a-deepcxi-ó,8a-dihidroxi-avermectina Bla (Exemplo 2) em 10 ml de acetato de etilo anidro é agitada, sob uma atmosfera de aseto a 60 ':'C na presença de Ig de alumuna natural. A reacção é vigiada por TLC. No momento apropriado a mistura reagente é filtrada e a alumina sólida é vigorosamente lavada com acetato de etilo. 0 conjunto filtrado é lavado com solução de bicarbonato de sódio a 52, s a seguir concentrado à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por TLC preparativa para obtermos o derivado menoaestato desejado. EXEMPLO 25 4" ,_5 ój óa -Te t ra-Q-ac st i 1 -6 „ 3a-dsepcx i-ó , Sa-d i h id rox i ave - a a 11 m a Bla/Blb

Um a solução de 6 , Sa-dee ροχ i - 6 ,, Sa-di h.i d rox i ave r mec t ina Bla/Bíh (50 mg) em 1 ml de piridina anidra é agitada rapidae-nte a 0 *C snquanti juntamos lentamente 0,5 ml de amdrido acético. A bad original p antes de mistura fria è a sagu.ir agitada durante 6 heras em áqua gelada. Juntamos acetato de et i lo e as camadas são misturadas. As camadas são separadas e a camada aquosa de novo extraída, com acetato de etilo. 0 conjunto dos extractos orgânicos ê lavado com solução de bicarbonato de sódio a 57. e água salgada e a sequ.ir seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução é concentrada e o resíduo purificado por TLC preparativa originou o c omρosto em titulo. EHPL.0 4",O-Di —Q-accti 1-Ba—hirfroxi-22,25-dihidrcxiavermectina 51a/B1b A uma solução de 4" , 5-di-0-acet i 1 -22,2-3-dihidroavermec-

tina Bla/Blb anidro (300 mg) e 0,5 mg de cloreto de cobre (I) em 5 ml de benzeno anidro juntamos 0,82 ml de tsrc-butil peroxiben-zoato sob azoto. A mistura reagente foi a seguir colocada num bani·)o de óleo pre-aquecido a 95 *C s agitada a refluxo durante 12 horas. A mistura foi a seguir adiei, o nada a uma solução cie acetato de etiio/bicarbcnato de sódio a 5 λ. As camadas foram separadas a a 'fe.se orçanica foi lavada, em retorno com água s.aIçada e concentrada . 0 resíduo foi tratada com 20 ml de ácida acético/água 80/20 e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, A mistura reagente é concentrada sob pressão reduzida s o resíduo dissolvido em acetato de eti lo. Esta. solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5 % s água salgada, A mistura é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obtermos; o produto em bruto o qual o qual é purificado per TLC preparativa sobre sílica gel e a seguir HF'LC preparativa numa coluna do fase inversa para obtermos 4 , 5--di.-C’-a 111 -8a-hi d ror i- -22,23- d i. hi. d reave rmec t ina B1 s./Bí b.

bad original 40 /.

implq :3-d; errne- c t i n a B1 -a. / B1 b A uma so 1 u ç S o de 41' d i-u-aceti1 di- h i d roave rmec t i n a Bla/Blb (25 mg) e CeC 1 . 7H._,0 (12 mg ) em 2 ml de etsnol a —5-’C juntamos lentamente uma solução de borohidreto de sódio (3 mg) em 0,4 ml de etanol . A mistura reagente é agitada a. -5*C durante 2 horas e a seguir deitada numa mistura, de acetato i. As camadas são acetato de etilo. o com água salgada evaporação desta purificado por TLC a-deepo;·: i-6, Sa-di— de etilo e 5/1 de solução de bicarbonato de sód separadas e a fase aquosa, de novo extraída com □ conjunto dos sxtractcs são lavados em retorn e secos sobre.sul fato de magnésio anidro. A solução origina oproduto em bruto o qual é preparativa para obtermos 4",5-di—0-aceti1-ó,8 h.id roxi-22,23-d i hidro-avermectina Bla/Blb. EXEMPLO 28

Li Sa-Deepoxi-á , 8a-dihidrc::i~22 23-di hid reaver,mec tina BI a/Bl b-B , 9--ó>; ido

A uma solução de 120 mg de 6 , Ba-deepoxi-6,8a-dihidra;·;i--22,23-dihidroavermectina Bla/Blb (Exemplo 7) e 5 mg de acetonato de aceti1 vanádio em 10 ml de benzeno, juntamos lentamente à temperatura ambiente 25 míg de terc-but.il hidroperóx ido a 70 7.. A

ÍTU tura } t’ cl Q S Γ· l r? è agi ta d a até j u1q a da Dfnp 1 eta por TLC. A tu ra. reacente é d i 1 u i d a com aceta. to d e etilo e a segui r tu ra da CQiD sol ução aq uosa de bissul 4- — U w de sódio • As camad as sec aradas e a camada org anica. lavai d 3. de novo co ítí b i ssulti r; n B.!“' Í d Γ O S C O H C 0 Π t \ ~ ·:

BAD ORIGINAL

A oduto em bruti e ouriticatío po í LU pr .11 i c 1 par bad original ^

Claims (3)

1. lé. -* Frocesso μ reparação de luti composto tendo a fórnuI a:

   em que a linha. a tracejado na posição 22,23 indica, uma ligação R. R R_, é ou dupla; H ou hidro:; i q estando o hidroxi presente somente quando a linha a tracejado indica Lima ligação simples; metilo, etilo, iso-prapilo ou sec-butilo; hidrogénio, metilo ou acilo; R R, é são hidrogénio ou a.cilo; oxigénio ou uma. dupla ligação; hidrogénio, hidro>; i ,

   ou

   BAD ORIGINAL d

   em que R_, 0 hidrox 1 , MR^R^,, em que kCi e k^ sao indepsn — dentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcanoilo inferior, alqu.il in ferior-su 1 f oni lo ou hen zenossu 1 fon χία substituído, em que o substituinte é halogéneo ou R,.CDD—, em que R,. é um alquilo inferior, fenilo ou lu i O fenilo substituído com alquilo inferior, caracterizado por: A) se colocar um derivado 8a-hidro;-;i-avermectina em solução loíti Cf C1 _r" 7H^0 num solve n te alcoólico, e se tratar β 301UÇão r e s u 11 a n t e c 0 m um agente de r e d lí ç 3 0 í 0 u. B) se co1 e se tratar a ocar uma Ba—oro—avermectina num solvente alcoólico, solução resultante com um agente de redução. Prormssr. de acordo com a Reivindicação 1, carac- derivado S a - h i. d r 0 i - a vermectina ser obt ido por uma averme ctina proteq ida num solvente orq3nico ben zoata de t—butilo n a p r e s e π ç a d s c 1 o reto cie uido de desqrotecção do referido composto. terizada por t r a t a m e r 11 o ri e c an ten d o pe ro;; cobre (I), seg 3£. — Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou ;rac ter i z ado por, na a 1 ter nativa A), se utilizai" etanol , como ! 1ven te alcoó 1 i c 0 , e boro -hidret 0 de sódi.a, como agsn te de 'Clue:3o 43 . - Rrocess _J — acordo com a Reivindicação 1., carac- riz a. d 0 por, n a. a 11. e r n ativa Pi Ϊ <r μ> utilizar etanol, como solven- alcoó 1.1 c 0 , e bcro—hi d reto ds só d id, como agente de redução,, Λ BAD ORIGINAL flj 55. -

   t. e r i z d d p o r s e P r e ρ a r a r i. a v e r m e c t i n a B1 a / B1 b . R tí i v i i! d i c «. c <3 u 1 , c a r o cofflposto 6 , Sa-Desepc< x i — 6, 8a—d i —hid 65. — Processo de acordo com a Reivindicação 1, car terizado por se preparar a composto «lonossacarídeo de 6,8a-De ρ ο κ i - 6, B a-di-hidro ;< i a v e r mectina B1 a / Blb. 7â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, car terizado por se preparar o composto aglicona de 6,Ba-Desepo -6,Ba-di-hidroHiavermectina Bla/Blb. Processo de acordo com a. Reivindicação 1, car preparar o composto 4 "-Me 111 ami.no-4 " -desox i~6 , B5 - terizado por = -deeepoK i-6, Ba-d i —hid ro;< i-22,23 -cli-hidroavermectina Bla/Bl b . 95·» - Processo de acordo· com a Reivindicação 1, car terizado por se preparar o composto ag1iccna 6,Sa-Desepoxi-6, —di—hidroxi—22,23—d i-hidroavermectina B1 a aq 1 i con a.
2. 105. - Processo de acordo com a Reivindicação caracterizado por se preparar o composto 4",5,6,Ba-Tetra-O-a ti 1-6, Ss.-Desepo>: i.-6 , Ba-di hid ra;; iavermec tina B1 a/B 1 b. 115. froce; ae dcuruo com Keiv indicac 3o *c terizado por se preparar o compcs*"·' = μβ|· ar o LUiupus '..u O , ·-. — L-e -i-.· μϋ 1 - h i d ro i-22,23-d i — h i droave r mec tina Bla/Bl b—B , 9-6 x ido .
3. 125. -PrO”0£8n de acordo com a Rei vir. d icaç áu 1 „ erizado por s e prepara Γ O CO ΓΠ p O S t. O a tgl icona de 6 , Ba L1 6 , Ba—u i. — h i. d ro yr 1 — i 3 — d e s o . j _nn _rj ί _‘ρ i j-j rciavermec tina Blb- !BAD ORIGINAL Cl 0 i -C*dv . “ r r"'·_>l_ ^·=··=>O u0 ·=·»C '·_< Γd O «_ uiu 0. K0 1 -’.l ZÁ !_ í.t:! Ί sedo por se propafar o coiTt posto ò < Be—L'©s Z'Xi-6, Ba-di- -hidro>;i.-mi 1 bemicina. a / Lisboa, 22 de Maio dfi Γ;υΟ / u /

   Agants Cfaisl : RUA VICTCa CCPiOCM, 10-A. !.· 1200 usaoA BAD ORIGINAL