KR880001868B1 - 디데히드로 밀베마이신 유도체의 제조방법 - Google Patents

디데히드로 밀베마이신 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

디데히드로 밀베마이신 유도체의 제조방법
본 발명은 "밀베마이신"으로 알려진 화합물, 특히 밀베마이신A3, 밀베마이신A4및 밀베마이신 D의 신규 유도체에 관한 것이다.
밀베마이신 D는 미합중국 특허 4,346,171에 "화합물 B-41D"로서 기재되어 있고, 밀베마이신 A3및 A4는 미합중국 특허 3,950,360에 기재되어 있다.
이들 화합물은 하기 일반식( I )로 표시될 수 있다.
Figure kpo00001
식중 R1은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기를 나타내며, R1에 따라서 이들 화합물은 각각 밀베마이신A3, 밀베마이신A4및 밀베마이신D를 나타낸다.
이들 밀베마이신 화합물은 발효연구소(Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan)에 기탁번호 FERM-1438로 기탁된 스트렙토미세스 균주 B-41-146의 배양액으로 부터 분리될 수 있다. 이 화합물은 우수한 구충 및 살비작용을 한다.
본 발명자들은 어떤 시험계에서 모 화합물의 상응하는 활성보다 더 나은 활성, 특히 외부 기생체에 대한 활성이 증명된 일련의 밀베마이신 유도체를 발견하였다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식( II )의 5-디데히드로 밀베마이신의 5-옥심유도체, 및 R2가 수소원자를 나타내는 경우 그의 염 및 에스테르이다.
Figure kpo00002
[상기 식중, R1은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고 R2는 수소원자, C1~C6알킬기, 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐 또는 니트로 치환체를 임의 함유하는 아르알킬기, 또는 일반식 -CH2COOR3의 기(식중 R3는 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.]
본 발명은 또한 일반식( II )의 화합물, 그의 염 및 에스테르 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 구충 살비 및 살충화합물, 및 약학적, 농업적, 원예학적으로 무독인 담체 또는 희석제를 함유하는 구충, 살비 및 살충 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 기생충, 진드기 및 곤충 등의 기생물이 기생하는 인체 또는 동물에 일반식( II )의 화합물, 그의 염 및 에스테르, 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 활성 화합물을 사용 또는 투여함을 특징으로 하는 동물의 처리방법을 제공한다.
또한 본 발명은 동물, 식물 또는 식물의 종자 또는 장소에 일반식( II )의 화합물, 그의 염 및 에스테르 및 그의 혼합물로 부터 선택된 활성 화합물을 사용함을 특징으로 하는 진드기, 기생충 및 곤충으로 부터 손상받고 있는 동물 또는 식물의 보호 방법을 제공한다.
일반식( II )의 화합물에서 R2또는 R3는 직쇄 또는 측쇄의 C1~C6알킬기, 바람직하게는 C1~C4, 알킬기이고, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 sec - 부틸기이다.
R2가 임의 치환된 아르알킬기일때, 벤질기가 바람직하며, 이는 비치환되거나 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐 또는 니트로치환체를 가질 수 있다. 아르알킬기에 치환될 수 있는 C1~C6알킬기는 R2및 R3와 관련하여 선택되며, 바람직한 알킬기는 메틸기이다. 아를알킬기에 치환될수 있는 바람직한 할로겐은 염소 및 브롬원자이다. 임의 치환된 아르알킬기의 예를 들면 벤질, m-메틸 벤질, p-메틸 벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질 및 p-니트로벤질기가 있다.
바람직한 본 발명의 화합물은 R2가 수소원자, C1~C6알킬기, 벤질기 또는 카르복시 메틸기, 가장 바람직하게는 수소 원자를 나타내는 것이다.
R2가 수소원자를 나타내는 화합물은 산으로써 작용하여 각종 양이온과 염을 형성하거나, 염기로써 작용하여 각종 산과 에스테르를 형성할 수 있다.
염의 경우에는 있어서, 일반식( II )의 화합물은 각종 금속, 특히 알칼리금속(리튬, 소튬 또는 포타슘등), 알칼리토금속(칼슘 또는 바륨 등) 또는 기타 금속(마그네슘 또는 알루미늄등)과, 또는 어떤 유기아민, 특히 3차아민(트리에틸 아민 또는 트리에탄올아민)과 함께 염을 형성할 수 있다.
이들 중에서 알칼리 금속염 및 특히 소듐 또는 포타슘염이 바람직하다.
에스테르는 카르복실산, 카르밤산, 카르본산, 술폰산 또는 인산의 에스테르가 바람직하며, 바람직한 에스테르는 하기 일반식( II a)의 화합물이다.
Figure kpo00003
상기 R1는 상기에 정의한 바와 같고 R2a는 일반식-COR4의 기(식중 R4는 C1~C6알킬기 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐 또는 니트로치환체를 임의로 갖는 아르알킬기, 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시 또는 C2~C7알콕시카르보닐 치환체를 임의로 갖는 페닐기 또는 일반식 -(CH2)nCOOR5기 (n는 1~3의 정수이고, R5는 수소원자 또는 C1~C6알킬기이다.)를 나타낸다):
일반식 -CONR6R7의 기(식중 R6는 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타내고, R7은 수소원자, C1~C6알킬기, 아릴기 또는 일반식-CH(R8)COOR9의 기 (R8및 R9은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타낸다)를 나타낸다):
일반식 -COOR10의 기(식중 R10은 C1~C6알킬기, 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐 또는 니트로치환체를 임의로 갖는 아르알킬기, 아릴기 또는 임의 보호된 슈가알콜로 부터 오메가 히도록시기를 제거함으로써 유도된 기를 나타낸다):
일반식 -SO2R11의 기(식중 R11은 C1~C6알킬기 또는 아릴기를 나타낸다):
일반식 -(Y1=)P(Y2-R12)2의 기(식중 Y1및 Y2는 같거나 서로 다르며 각각 산소원자 또는 황원자를 나타내고, Y2로 표시되는 두원자는 같거나 서로 다를 수 있고, R12로 표시 되는 각 기는 같거나 서로 다른 C1~C6알킬기이다)를 나타낸다.
R4, R5, R7, R8, R9, R10또는 R12가 C1~C6알킬기를 나타낼 때, 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있으며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸. 이소부틸 또는 sec - 부틸기와 같은 C1~C4알킬기이다, R6또는 R11이 C1~C6알킬기를 나타낼 때 이들 기중의 하나일 수 있으나 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.
R4는 R10이 임의 치환된 아르알킬기를 나타낸때, 상기 R2에서 예시한 기중 어떤 것일 수 있다.
R4가 임의 치환된 페닐기를 나타낼때, 치환체는 C1~C6알킬, 할로겐. 니트로, 카르복시 또는 C2~C7알콕시카르보닐 치환체이다. R4로 표시되는 기의 예를 들면 페닐, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, O-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, p-니트로페닐, o-카르복시페닐, m-카르복시페닐, p-카르복시페닐, o-메톡시카르보닐페닐, m-메톡시카르보닐페닐, p-메톡시카르보닐페닐, o-에톡시카르보닐페닐, m-에톡시카르보닐페닐,또는 p-에톡시카르보닐페닐기가 있다.
R7, R10또는 R11이 아릴기를 나타낼 때, 바람직하게는 페닐, 톨릴 또는 2,4,6,-트리메틸페닐기이다.
R10이 임의 보호된 슈가 알콜로 부터 오메가 히드록시기를 제거함으로써 유도된 기일때, 슈가 알콜은 예를 들면, 글리세를, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비니톨, 아데니톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 또는 둘시톨이다. 알콜의 보호기는 본 발명을 제한하지 않는 각종기로 부터 선택될 수 있다. 이들기의 예를 들면 지방족 아실기(포르밀 또는 아세틸기 등), 시클릭에테르기(테트라히드로-2-푸라닐 또는 테트라히드로-2-피라닐기 등), 1-알콕시에틸기(1-메톡시에틸 또는 1-에톡시에틸기 등)또는 실릴기(트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 디메틸-t-부틸실릴기등)가 있다. 또한 1- 및 2- 위치의 히드록시기 또는 1- 및 3- 위치의 히드록시기는 알킬렌, 시클로알킬렌, 또는 임의의 아릴 치환체를 갖는 알킬리덴일 수 있으며, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 시클로헥실린기이다.
일반식 ( II a)로 표시되는 에스테르 중에서, 바람직한 화합물은 R2a가 C2~C7알카노일기, C2~C7알킬카르바 모일기, (C1~C6알콕시)카르보닐메틸카르바모일기, C2~C7알콕시카르보닐기, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 메톡시카르보닐기, C1~C6알칸술포닐기, 아렌술포닐기, 디(C1~C6알콕시)포스피닐기 또는 (C1~C6알콕시)-(C1~C6알킬티오)포스피닐기를 나타내는 것이다.
R2a가 C2~C7알카노일기, C2~C7알킬카르바모일기, C2~C7알콕시카르보닐기 또는 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시 카르보닐기인 일반식( II a)의 화합물이 가장 바람직하다.
일반식( II ) 및 ( II a)의 화합물은 옥심기의 질소원자로 인해 신 및 안티 이성체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 이성체를 제한하지 않는다. 그로므로 본 발명의 화합물은 신 이성체, 안티 이성체 또는 그의 혼합물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서, 밀베마이신 A4및 D의 유도체[즉 R1이 에틸 또는 이소프로필기를 나타내는 일반식( II ) 및 ( II a)의 화합물 및 그의 염 및 에스테르]가 바람직하다.
일반식( II )의 화합물은 일반식( III )의 화합물을 일반식( IV )의 옥심화제 또는 그의 염과 불활성 용매에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
(식중 R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같다).
물론 일반식( IV )의 화합물의 특성은 제조될 일반식( II )의 화합물에 따른다. 일반식( IV )의 화합물의 특성은 제조될 일반식( II )의 화합물에 따른다. 일반식( IV )의 옥심화제의 적당한 염은 염산, 질산 또는 황산과 같은 무기산과의 염이 있으며, 히드로클로라이드가 바람직하다.
반응에 역효과를 나타내지 않는한, 반응에 사용된 용매는 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 아세트산과 같은 지방상, 이들 유기용매 둘이상의 혼합물, 및 이들 하나이상의 유기용매와 물의 혼합물이있다.
반응은 넓은 범위의 온도, 예를 들면 -10℃~+100℃에서 수행될 수 있으나, 바람직하게는 0℃~50℃범위에서 수행된다. 이 범위의 반응 온도에서, 본 반응은 30분~15시간, 바람직하게는 1~8시간이 필요하다.
본 반응은 소듐 아세테이트, 포타슘아세테이트, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 수행함으로써 촉진될 수 있다.
본 발명의 출발물질로서 사용된 일반식( III )의화합물은 일반식( I )의 밀베마이신 A3, 밀베마이신 A4또는 밀베마이신 D를 공지의 방법에 의해 바람직하게는 크롬산 무수물로 산화함으로서 쉽게 제조될 수 있다. 이들 일반식( III )의 화합물은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필기를 나타내는데 따라 각각 5-디데히드로밀베마이신 A3, A4또는 D로 나타내진다.
본 발명의 화합물은 일반식( III )으로 표시되는 케톤 화합물의 옥심유도체로서 명명된다.
일반식( II )의 화합물의 염은 R2가 수소원자인 일반식( II )의 화합물을 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 적당한 알칼리 또는 상술한 3차 아민으로 반응 시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
R2a가 카르복실산, N,N-이치환카르밤산, 카르본산 술폰산 또는 인산의 잔기를 나타내는 일반식( II a)의 화합물은 R2가 수소원자인 일반식( II )의 화합물을 상응하는 산할라이드로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 염기 및 불활성 용매 존재하에 바람직하게 수행된다. 염기는 산결합제로써 작용하며, 역반응을 일으키지 않으며 이 작용을 나타낼 수 있는 어떤 염기도 사용될 수 있다. 염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔과 같은 유기 아민이 바람직하다. 본 반응에 사용된 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않는 다면 특별한 제한이 없으며, 적당한 용매로는 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 디 에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 및 메티렌클로라이드 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 반응온도는 특별히 제한되지 않으며, 편리하게는 실온에서 반응을 수행하는 것이 효과적이다.
이 온도에서, 반응은 정상적으로 30분~5시간이 필요하다.
일반식( II a)의 화합물에서 R2a로 표시되는 기중 R10가 히드록시기가 보호된 슈가알콜잔기를 나타낼때 보호기는 필요하다면 본 반응후 공지방법에 의해 제거될 수 있으며, 방법은 기의 성질에 따라 선택한다. 예를 들어, 보호기가 시클릭기에테르, 실릴, 1-알콕시에틸, 알킬렌, 시클로알킬렌 또는 알킬리덴기일때, 생성물을 염산, 질산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 도는 P-톨루엔술폰산과 같은 산으로 처리함으로써 보호기가 제거될 수 있다. 보호기가 지방족 아실기일때, 수성 또는 알콜성 암모니아로 반응시킴으로써 제거될 수 있다. 또한, 보호기가 실릴기일때, 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 제거될 수 있다.
R2a가 카르바모일 또는 N-치환 카르바모일기인 일반식( II a)의 화합물은 R2a가 수소원자인 일반식( II a)의 화합물을 하기 일반식( V )의 적당한 이소시아네이트로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R13-NCO ( V )
(식중 R13은 일가의 유기기를 나타낸다).
이 반응은 염기 및 불활성 용매 존재하에 바람직하게 수행되며, 그의 예로는 일반식( II a)의 화합물과 산할라이드 사이의 반응이 예시될 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 실온에서 수행하는 것이 정상적이며, 이 온도에서 반응시간은 1~20시간이 필요하다.
이 반응에 의해 수득된 생성물이 R2a가 N-트리할로아세틸 카르바모일기를 나타내는 화합물일때, 이 생성물을 환원제 인 아연/아세트산 또는 아연/메탄올과 반응시킴으로써 R2a가 카르바모일기를 나타내는 상응하는 화합물로 전환 시킬수 있다.
상기의 반응 완결후, 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 필요한 생성물을 회수할 수 있다. 예를 들면 적당한 회수 방법은 반응 혼합물(필요하다면 불용성 물질을 제거한 후)을 빙수에 붓고, 필요하다면 혼합물을 염기 또는 산으로 중화한 후 혼합물을 수혼화성 유기용매로 추출하는 방법이 있다. 유기 추출물을 건조시키고 용매를 유지한 후, 생성된 잔류물을 필요하다면 재결정 및/또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 공지 방법에 의해 더 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 과수, 채소 및 꽃에 기생하는 테트라니쿠스(Tetranychus), 파노니쿠스(Panonychus) 및 녹병균의 성충, 유충, 알에 대해 강한 살비성을 갖는다. 또한 동물에 기생하는 익소디닥(Ixodidac), 데마니시드(Dermanysside) 및 사르콥티다에 (Sarcoptidae)에 대해서도 활성을 갖는다. 더우기 동물 및 조류 특히 가축 및 가금에 기생하는 오에스트루스(Oestrus), 루실리아(Lucilia), 하이포데마(Hypoderma), 가우트로필루스(Gautrophilus), 이 및 벼룩과 같은 외부 기생충: 진딧물 및 집파리와 같은 집벌레: 및 진딧물 및 레피도프테라(Lepidoptera)유충과 같은 농원예 경작에 해로운 각종 곤충에 대해 활성을 갖는다. 또한 토양의 멜로이도진(Meloidoptera),부르사펠렌쿠스(Bursapheleuchus) 및 피조글리푸스(Phizoglyphus)에 효과적이다. 또한 콜레오프테라(Coleoptera), 호모프테라(Homoptera), 헤테로프테라(Heteroptera), 디프테라(Dipt-era), 티사노프테타(Thysanoptera), 오르토프테라(Otthopera), 아노플루라(Anoplura), 시포나프테라(siph-onaptera), 말로파지(Mallophage), 티사누라(Thysanura), 이소프테라(Isoptera), 프소코프테라(Psocoptera) 및 히메노프테라(Hymenoptera)류의 곤충에 대해 효과적이다.
본 발명의 화합물은 기타 식물 손상 곤충 특히 식물을 먹는 곤충을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 이 화합물은 장식성 식물 및 생산성 식물, 특히 면화(예를 들면 스포도프테라 리토랄리스(Spodoptera littora-lis) 및 헬리오티스 비레센스(Heliothis virescens)에 대해) 뿐만 아니라 채소(예를 들면 레프티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata) 및 마주스페르시카에 (Mizus persicae)에 대해) 및 곡물(예를 들면 칠로 서프레살리스(Chilo suppressalis) 및 라오델팍스(Laodoe phax)에 대해)을 보호하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 체계적으로 및 접촉에 의해 나타난다. 따라서, 본 발명의 화합물은 공지의 조성물로는 억제가 곤란한 흡입곤충, 특히 호모프테라(Homoptera) 목의 흡입곤충, 더욱 특별하게는 아피디다에(Aphididae)과 (아피스 파바에, 아피스 크라시보라 및 미주스 페르시카에)에 대해 매우 효과적이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 상기에 예시한 곤충으로 부터 보호하기 위해 모든 식물(종자 및 식물의 성장하는 환경 포함)을 처리하는데 사용될 수 있다. 이들 식물로는 곡류(예를들면 옥수수 또는 쌀), 채소(예를 들면 감자 또는 콩), 과일 기타 식물(예를 들면 목화)가 있다.
본 발명의 화합물은 동물 또는 동물의 환경(예를들면 가축사, 동물집, 도살장, 목장, 기타 목초지 및 감염된 기타 장소)에 사용함으로써 각종 외부 기생충으로 부터 동물을 보호하는데 유사하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 감염되기 전에 동물의 외부에 사용될 수 있다.
더우기, 본 발명의 화합물은 각종 기생충에 대해 효과적이다. 이들 기생충은 가축, 가금 및 애완동물(돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 새와 같음)을 괴롭히므로 막심한 경제적 손실을 야기 시킬 수 있다.
기생충중에서, 선충류는 특히 심한 감염을 일으킨다. 이들 동물에 기생하는 선충류의 속은 하기와 같으며 본 발명의 화합물은 이에 대하여 효과적이다.
헤몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱실루스(Trichostrongylus), 오스테르타지아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodlrus), 코베리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunos tomum), 에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 카베트리아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트롱길루스(strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocauulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 앤실토스토마(Ancylostoma), 운시나리아(U-ncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris), 및 파라스카리스(Parascaris), 네마토디루스, 코페리아 및 에소파고스토뭄 속의 기생충은 창자를 공격하는 반면, 헤몬쿠스 및 오스테르타지아 속의 기생충은 위에 기생하고, 딕터오카울루스 속의 기생충은 폐에서 발견된다. 필라리이다에(Filariidae) 및 세타리이다에(Setatiidae)과의 기생충은 내부조직 및 기관, 예를 들면 심장, 혈관, 피하조직 및 림프관에서 발견된다.
본 발명의 화합물은 이들 모든 기생충에 대해 효과적이다. 본 발명의 화합물은 인체를 감염하는 기생충에 대해도 효과적이다. 인체의 소화관에서 가장 일반적으로 발견되는 기생충은 앤실로스토마(Ancylostomma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트룽실로이데스(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinellla), 카필라리아(Capillaria), 트리쿠리스(Trichuris), 및 엔테로비우스(Enterobius)속의 기생충이다. 본 발명의 화합물은 필라리이다에(Filariidae)과의 운케레리아(Wnchereria), 브루지아(Brugia), 온코세르카(O-nchocerca), 및 로아(Loa)속의 기생충(소화군 이외의 혈액, 조직 및 기관에서 발견되며, 의학적으로 중요), 드라쿤쿨루스(Dracunculus) 속의 기생충 및 스트룽길로이데스(Strongyloides) 및 트리키넬라(Trichinella)속의 기생충에 대해 효과적이다.
본 발명의 조성물의 형태 및 사용된 담체 또는 희석제의 종류는 조성물의 사용목적에 따라 달라진다. 예를 들면 본 발명의 화합물은 구충제로서 사용되며, 투여 경로에 따라 적당한 조성물의 형태로 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여된다. 경구 투여의 경우 본 발명의 조성물은 비독성 용액 또는 현탁액을 함유한 액체드링크형, 바람직하게는 활성 화합물을 현탁제(벤토나이트 등), 수화제 또는 기타 희석제와 혼합한 액제형이다. 일반적으로 드링크제는 거품 방지제를 함유한다.
드링크제에 보통 0.01~0.5중량% 바람직하게는 0.01~0.1중량%의 활성 화합물이 포함된다.
경구 투여용 조성물은 필요량의 활성 화합물을 함유한 고형, 바람직하게는 캡슐, 환약 또는 정제와 같은 단위 투여형일 수 있다. 이들 조성물은 활성 화합물을 적당한 희석제, 충진제, 분해제 및/또는 결합제, 예를 들면 녹말, 락토오즈, 활석, 마스네슘 스테아레이트 및 식물성 고무와 균일하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 제제의 중량 및 함량은 치료될 동물의 종류, 감염정도, 기생충의 종류 및 치료될 동물의 체중에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 사료에 균일하게 분산될 수 있을 경우 동물사료에 참가하여 투여될 수 있으며, 탑드레씽 또는 펠릿형으로 사용될 수 있다. 사료 중의 활성 화합물의 함량은 바람직한 구충효과를 얻기 위해서는 0.0001~0.02%가 바람직하다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 액체 부형제, 바람직하게는 땅콩기름 또는 면실유와 같은 식물성 기름에 용해 또는 현탁된다. 화합물의 일반식( II )의 화합물의 염일경우, 액체부형제는 물 또는 기타액체 매질일 수 있다.
치료될 동물에 따라, 피하, 전위, 근육 또는 기관지에 주사될 수 있다. 제제는 0.05~50중량%농도의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 디메틸술폭시드 또는 탄화수소용매와 같은 적당한 담체와 혼합되어 국소적으로 투여될 수 있다.
이 제제는 분무(즉, 핸드분무 또는 분무레이스), 디핑(즉 플런지딥), 가축위에 붓거나 또는 직접적 방법(즉 핸드 드레씽)에 의해 동물의 몸에 직접사용된다.
활성 화합물의 양은 치료될 동물의 종류 및 기생충 감염의 성질 및 정도에 따라 변화된다.
그러나 경구 투여용으로는 체중 1kg당 0.01~100mg, 바람직하게는 0.5~50mg을 투여하는 것이 좋다. 이 화합물은 1회 투여되거나 1~5일의 비교적 단기간에 나누어서 투여될수 있다.
본 발명의 조성물이 농원예용으로 사용될 때, 각종의 형태 및 제제가 가능하다. 예를 들면 분제, 조분제, 용해성분말, 희석유제, 유화농축물, 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액(직접 또는 희석하여 분무될 수 있다), 에어로솔 또는 캡슐로 제제될 수 있다. 사용된 담체는 천연 또는 합성 및 유기 또는 무기 담체일 수 있으며, 활성 화합물이 치료될 부분에 도달하게 하고, 활성 화합물의 저장, 운반 또는 취급을 용이하게 한다.
이런형의 조성물에 사용되는 공지 담체로 부터 선택된 고체, 액체 및 기체 담체가 사용될 수 있다.
제제는 활성 화합물을 담체 또는 희석제, 에를 들면 용매, 고체담체 또는 임의의 표면 활성제와 혼합 및/또는 마쇄함으로써 공지방법에 의해 제조될 수 있다.
적당한 용매로는 크실렌 혼합물 또는 치환 나프탈렌과 같이 석유 증류로 부터 제조된 C8~C12방향족 탄화수소, 디 부틸 또는 디옥틸프탈레이트와 같은 프탈산에스테르, 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족 탄화수소, 에탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 또는 에틸렌글리콜모노에틸에테르와같은알콜 및 글리콜 또는 그의 에스테르, 시클로헥사논과 같은 케톤, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름 아미드와같은 강한 극성용매, 에폭시화 코코낫유 또는 대두유와 같은 임의 에폭시화 식물성유, 및 물이 있다.
분진 및 분산성 분말에 사용될수 있는 고체 담체로는 예를 들면 방해석, 활석, 카올린, 몬모릴로나이트 또는 애터펄자이트와 같은 천연무기 충전제가 있다. 조성물의 물리적 특성을 향상시키기 위해 고분산규산 또는 고분산 흡수제 중합체를 가할 수 있다. 적당한 과립 흡착담체는 통기성(경석, 그라운드 블릭, 세피오라이트 또는 벤토나이트 등) 또는 비통기성(방해석 또는 모래)일 수도 있다. 각종의 유기 또는 무기의 미과립 물질이 사용될 수 있으며, 예를 들면 돌로마이트 및 땅속식물 잔류물이 있다.
사용될 수 있는 표면 활성제는 공지의 것이며, 우수한 유화, 분산 및 수화성을 갖는 비이온, 양이온 또는 음이온제일 수 있다. 이들의 혼합물이 사용될 수도 있다. 조성물은 안정제, 거품방지제, 점도조절제, 결합제 또는 부착제 도는 그의 배합물 및 특수한 효과를 얻기 위해 비료 또는기타활성물질을 함유할수 있다.
살충 조성물은 일반적으로 0.01~99중량%, 바람직하게는 0.1~95중량%의 활성화합물, 1~99.99%의 고체 또는 액체 첨가물, 및 0~25%, 바람직하게는 0.1~25%의 표면 활성제를 함유한다. 반면 농축 조성물로서 시판되는 상업용 제품은 최종 사용자가 0.001~0.0001중량%(10~1ppm)의 농도로 희석해야 한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며 실시예 1~15는 본 발명의 각종 화합물의 제법을 나타내며, 실시예16~20은 본 발명의 화합물의 활성을 나타내며 실시예에서 사용된 출발물질의 제법은 하기의 제법에서 설명된다.
[제법]
5-디데히드로밀베마이신D
50mℓ의 메틸렌 클로라이드에 녹인 2.78g의 밀베마이신D용액을 빙냉하면서 5.0g의 크롬산 무수물, 8.0g의 피리딘 및 115mℓ의 메틸렌 클로라이드로 부터 제조된 크롬산 무수물/피리딘 착체에 적가한다. 혼합물을 빙냉하 1시간 교반한후, 700mℓ의 헥산과 혼합하고 셀라이트(상품명)여과기로 사용하여 여과한다. 여과액을 감압하 증발 농축하고, 잔사를 부피비가 90:10인 헥산 및 에틸아세테이트 혼합물로 응출시키면서 100g의 실리카겔로 크로마토그래피하여 표제화합물 1.5g을 수득하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(Nujol - 상품명 - mull)
νmaxcm-1:3470, 1735, 1680
핵자기 공명 스펙트럼(CDCL3) δppm:
6.50(1H, 단일선, 3위치에 -CH=)
3.80(1H, 단일선, 6위치에 CH)
4.71(2H, 다중선, 26위치에 CH2)
[실시예 1]
5-디데히드로밀베마이신D 5-옥심
히드록실아민 히드로클로라이드 62.5mg 10-15℃에서 디옥산 5mℓ, 아세트산 54mg 및 나트륨 아세테이트 74mg과의 혼합물에 가하고, 상기 온도를 유지하면서 5분간 교반한다. 5-디데히드로밀베마이신 D(상기 제법에서 제조)166mg을 상기 혼합물에 가한 다음에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 나트륨 아세테이트 74mg 및 히도록실아민 히드로클로라이드 62.5mg을 추가로 가하고 실온에서 40분간 교반한다. 그리고는 물 5방울을 상기 혼합물에 가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한후, 감압하에 증발시킴으로써 최초 부피의 절반으로 농축시킨다. 형성된 농축물을 물로 희석시킨 다음에 디에틸에테르로 추출한후, 추출물을 무수황산 나트륨으로 건조시키고 용매는 감압증류 시킨다. 이때 생성된 잔사를 부피비가 3:2이 헥산과 에틸아세테이트 혼합물로 응출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 시켜 분리, 정제하여 표제 화합물 76mg을 수득하였다. 이외에도 3-히드록시아미노-5-디데히드로-3,4-디히드로밀베마이신 D5-옥심 53mg을 수득 하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(Nujol mull)
νmaxcm-1:3350, 1715,
핵자기 공명 스펙트럼(CDCL3) δppm:
1.91(3H, 단일선, 4위치에 CH3):
3.95(1H, 단일선, 7위치에 OH):
4.63(1H, 단일선, 6위치에 CH):
4.68(2H, 다중선, 26위치에 CH2):
8.20(1H, 단일선, =N-OH).
질량 스펙트럼(m/e):569(M+), 551(m-18)
[실시예 2]
5-디데히드로밀베마이신D 5-옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 166mg, 메탄올 2mℓ 및 디옥산 2mℓ와의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 125mg과 물과의 용액에 적가하고, 실온에서 6시간동안 교반한다. 감압 증발시켜 혼합물 중 용매를 제거하고, 디에틸 에테르를 잔사에 가한 다음, 에테르성 용액을 물로 세정한후 무수황산 나트륨으로 건조 시킨다. 용매를 감압 증류시키고, 이때 형성된 잔사를 부피비가 3:1인 헥산과 아세톤과의 혼합물로 용출 시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피시켜 정제한 결과, 표제 화합물 145mg을 수득하였는데, 제반 특성은 실시예1의 생성물의 특성과 동일하다.
[실시예 3]
5-디데히드로밀베마이신A 4 5-옥심
5-디데히드로밀베마이신 A4820mg 및 히도록실아민 히드로라이드 630mg을 사용하여 실시예2의 절차를 따른 결과 융점이 175~185℃인 표제화합물 770mg을 수득 하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(Nujol mull)
νmaxcm-1:3340, 1710
질량 스펙트럼(m/e):555(M+), 537(m-18)
[실시예 4]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-메틸 옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 109mg 및 메톡시아민 히드로 클로라이드 100mg을 사용하여 실시예2의 절차를 따른 결과 융점이 141~160℃인 표제화합물 97mg을 수득 하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(CCI4)
νmaxcm-1:3500, 1715.
질량 스펙트럼(m/e):583(M+) 565(M-18)
[실시예 5]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-벤질옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 510mg 및 벤질옥시아민 히드로클로라이드 880mg을 사용하여 실시예2의 절차를 따른 결과 융점이 115~120℃인 표제 화합물 420mg을 수득 하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(Nujol mull)
νmaxcm-1:3480, 1715.
질량 스펙트럼(m/e):659(M+), 641(M-18)
[실시예 6]
5-디데히드로밀베마이신D 5-0-(카르복시메틸)옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 350mg 및 카르복시메톡시아민 헤미히드로클로라이드 470mg을 사용하여 실시예2의 절차를 따른 결과 융점이 135~143℃인 표제화합물 370mg을 수득 하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(Nujol mull)
νmaxcm-1:3550, 1735.
질량 스펙트럼(m/e):627(M+), 609(M-180)
[실시예 7]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-(에톡시카르보닐)옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 5-옥심 410mg과 메틸렌클로라이드 8mℓ와의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 100mg, 그리고 에틸클로로포르메이트 80mg을 가한다. 이의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 빙수에 붓고 디에틸에테트로 3회 추출한다. 결합된 추출물을 0.1N염산, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연이어 세정하고, 무수 황산마스네슘을 사용하여 건조시킨다. 용매는 감압 증발시켜 제거하고 잔사를 부피비가 3:1인 헥산과 에틸아세테이트와의 혼합물로 응출시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 시킨 결과, 융점이 134~140℃인 유리와 같은 표제 화합물 276.3mg(수율 60%)을 수득 하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(CCI4)
νmaxcm-1:3480, 1785, 1715
질량 스펙트럼(m/e):641(M+), 623(M-18)
[실시예 8]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-(메틸카르보닐)옥심
5-디데히드 밀베마이신 D 5-옥심 400mg 및 아세틸클로라이드 0.055mℓ를 사용하여 실시예7의 절차를 따라 융점이 147~152℃인 표제 화합물 300mg을 수득하였다.
적외선 흡수 스펙트럼(Nujol mull)
νmaxcm-1:3460, 1780, 1735, 1710.
질량 스펙트럼(m/e):611(M+), 593(M-18), 568(M-43).
[실시예 9]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메톡시카르보닐)옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 5-옥심 600mg 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸클로로포르메이트 0.6mℓ를 사용하여 실시예7의 절차를 따라 융점이 115~119℃인 표제 화합물 610mg을 수득하였다.
질량 스펙트럼(m/e):727(M+), 569(M-158).
[실시예 10]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-메실옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 5-옥심 400mg 및 메탄술포닐클로라이드 0.1mℓ를 사용하여 실시예7의 절차를 따라 융점이 147~150℃(분해)인 표제 화합물 400mg을 수득하였다.
질량 스펙트럼(m/e):647(M+).
[실시예 11]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-p-토실옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 5-옥심 470mg 및 p-토실클로라이드 190mg을 사용하여 실시예7의 절차를 따른 결과 융점이 128~132℃인 표제화합물 420mg을 수득하였다.
질량 스펙트럼(m/e):569(M-154), 551(M-172), 534(M-189).
[실시예 12]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-(0-에틸-s-프로필티오포스포노)옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 5-옥심 330mg 및 o-에틸 s-프로필클로로티오포스페이트 0.15ml를 사용하여 실시예7의 절차를 따른 결과 융점이 104~106℃이 표제화함물 230mg을 수득하였다.
질량 스펙트럼(m/e):569(M-166).
[실시예 13]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)옥심
5-디데히드로빌베마이신 D 5-옥심 450mg 및 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐클로라이드 220mg을 사용하여 실시예7의 절차를 따른 결과 융점이 165~168℃인 표제 화합물 390mg을 수득하였다.
[실시예 14]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-메틸카르바모일옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 5-옥심 362.6mg과 메틸렌클로라이드 12.0mℓ와의 용액에 실온에서 트리에틸아민 0.20mℓ및 메틸이소시아네이트 0.1mℓ를 가하고 상기 온도 에서 10시간동안 교반한 다음, 물에 붓고 디에틸에테르로 3회 추출한다. 그리고는 에테르성 추출물을 결합해 0.1N염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연이어 세정한후, 무수황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 용매는 감압 증발시켜 제거하고, 잔사를 부피비가 3:1인 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물로 용출 시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 시켜 정제한 결과 융점이 171~175℃인 유리와 같은 표제화합물 327.1mg을 수득 하였다.
질량 스펙트럼(m/e):626(M+), 608(M-18), 569(M-57).
[실시예 15]
5-디데히드로밀베마이신 D 5-0-(메톡시카르보닐메틸-카르바모일)옥심
5-디데히드로밀베마이신 D 5-옥심 360mg 및 메톡시 카르보닐메틸 이소시아네니트 0.3ml를 사용하여 실시예14의 절차를 따라 융점이 112~115℃인 표제화합물 260mg을 수득하였다.
질량스펙트럼(m/e) : 684(M+), 569(M-115)
[실시예 16]
데라필라리아 이미티스에 대한 구충성
데라필라리아 이미티스(Derafilaria immitis)에 의해 감염된 체중 8~17kg의 개를 시험동물로써 사용한다.
표1 및 2에 기재된 시험 화합물 각 1.0g을 0.1g의 부틸화 히드록시톨루엔, 10mℓ의 디메틸아세트아미드 및 충분한 폴리에틸렌글리콜(PEG-400)과 함께 혼합하여, 총부피가 100mℓ가 되게 한다.
각개의 체중 1kg당 0.1mg 또는 0.05mg의 시험화합물로 경구투여 또는 피하주사한다.
조성물의 투여하기 직전과 투여후 1주 및 2주에 개의 복재 정맥으로 혈액샘플을 채취한다. 잘리(Zahlia) 피펫을 사용하여 0.02mℓ의 혈액 샘플을 유리슬라이드 위에 두껍게 펴고, 기엠사(Giemsa)용액으로 혈액을 염색한후, 마이크로필라리아의 수를 세어 4유리 슬라이드의 것을 평균한다. 조성물의 투여하기 전의 값과 투여후 1 또는 2주에 얻어진 값을 비교하면 마이크로필라리아의 수가 감소하였다.
결과는 표1 및 2에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00005
[표 2]
Figure kpo00006
[실시예 17]
부필루스 마이크로프러스에 대한 살비효과
가로수의 폴리비닐클로라이드 판넬에 양측 접착테이프를 사용하여 부필루스 마이크로프로스(Boophilus m-icroplus)종의 탐식 암진딧물을 등에 부착시킨다. 각 가로수에 10진딧물이 되도록 한다. 실시에 1, 3, 4, 7, 및 8의 각 화합물을 하기와 같이 실험한다.
진딧물당 2 또는 1㎕의 용매에 용해된 5~0.0005㎍의 시험 화합물로 한편의 진딧물은 복축에 국부 처리하고, 다른 한편은 주사처리한다. 두 치료 형태에 대한 화합물의 효과는 IR90치, 즉 처리후 30일 후에 90%의 암진딧물의 생식을 방해하는 량에 의해 평가된다. IR90치를 기준으로 할때, 시험된 모든 화합물은 국부처리시 진딧물당 0.5~5㎍량, 주사처리시 진딧물당 0.005~0.05㎍량이 효과적이다.
[실시예 18]
아에데스 아에집티에 대한 효과
본 실시예에서 시험된 화합물은 실시예7의 화합물이다.
비이커의 150mℓ 물 표면에 시험될 화합물의 0.1% 아세톤용액 특정량을 피페팅 함으로써 1.0~0.1ppm범위 농도의 활성 성분 희석액을 수득한다. 아세톤을 증발시킨 후 30~40의 2일된 아에데스 아에집티(Aedes aeg-ypti)유충을 비어커에 넣고 1, 2 및 5일후 사망한 것의 수를 센다.
실시예7의 화합물은 0.8ppm농도에서 80%사망시켰다.
[실시예 19]
테트라니쿠스 우르티카에 및 테트라니쿠스 신나바리우스에 대한 살비성
파세오루스 불가리스(Phaselous vulgaris)종 식물의 제1엽을 디아지논에 대한 내성을 갖는 테트라니쿠스 우르티카에 (유가인산에 민감) 또는 데트라니쿠스 신나바리우스(유기인산에 내성)가 배양된 잎으로 감염 시킨다. 감염 16시간후, 0.2~1.5ppm범위 농도의 화합물을 함유한 시험용액으로 충분히 젖을때까지 감염된 식물에 분무한다. 24시간 및 7일 후에 광학 현미경으로 성충 및 유충 (움직이는 단계)을 관찰하여 생존한 것과 사망한 것을 측정한다. 각 농도 및 각 시험 화합물을 한 식물에 사용한다. 시험하는 동안 식물을 25℃의온실에서 유지한다. 실시예1,7 및 8화합물은 시험된 범위의 농도에서 테트라니쿠스 우르티카에 및 테트라니쿠스 신나바리스 종의 진딧물에 대해 시험기간 내에 80℃의 치사율을 나타낸다.
[실시예 20]
아피스 크라시보라에 대한 살충성
카우피아피드 (아피스 크라시보라)로 잘 감염된 완두 묘목을 25~1ppm범위 농도의 화합물을 함유한 40mℓ의 시험용액으로 자동 분무캐빈에서 처리한다. 기생충이 있는 식물을 환기 온실에서 천연 및 인공의 빛을 쪼이면서 20℃, 60%상대습도에서 14시간 유지시킨다.
3일후 생존한 것의 수를 세어 시험결과를 측정한다. 실시예 7의 화합물 3ppm으로 처리하여 아피드의 80%가 사망한다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식( IV )의 옥심화제 또는 그의 염과 반응시키고, 생성된 일반식( II )의 화합물(R2가 수소원자인 경우)을 산할라이드 또는 이소시아네이트와 임의로 반응시켜 화합물( II )의 에스테르를 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식( II )의 화합물 및 R2가 수소원자인 경우, 그의 염 및 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기식중, R1은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고, R2는 수소원자, C1~C6알킬기, 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐 또는 니트로 치환체를 임의로 갖는 아르알킬기, 또는 일반식 -CH2COOR3의 기(R3는 수소원자 또는 C1~C6알킬기를 나타낸다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식( III )의 화합물을 일반식( IV )의 옥심화제 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식( II )의 화합물(R2는 수소, C1~C6알킬기, 벤질 또는 카르복시메틸기를 나타낸다)의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식( III )의 화합물을 히드록시아민 또는 그의 염과 반응시키고, 생성된 일반식( II )의 화합물(R2가 수소원자인 경우)을 일반식 R2a-X(R2aa는 하기와 같고, X는 할로겐원자이다)의 산할라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( II a)의 산화물의 제조방법.
    Figure kpo00008
    상기식중,
    R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필기를 나타내고, R2a는 일반식 -COR4의 기(식중 R4는 C1~C6알킬기, 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐 또는 니트로 치환체를 임의로 갖는 아르알킬기, 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐, 니트로, 카르복시 또는 C2~C7알콕시 카르보닐 치환체를 임의로 갖는 페닐기 또는 일반식 -(CH2)nCOOR5의 기(n은 1~3의 정수이고, R5는 수소원자 또는 C1~C6알킬기이다)를 나타낸다):
    일반식 -CONR6'R7'의 기(식중 R6'는 C1~C6알킬기를 나타내고, R7'는 C1~C6알킬기, 아릴기 또는 일반식 -CH(R8)COOR9의 기(R8및 R9는 같거나 서로 다르고, 각각 수소 또는 C1~C6알킬기이다)를 나타낸다): 일반식 -COOR10의 기(식중 R10은 C1~C6알킬기, 하나 이상의 C1~C6알킬, 할로겐 또는 니트로 치환체를 임의로 갖는 아르알킬기, 아릴기 또는 임의 보호된 슈가 알콜로 부터 오메가 히드록시기를 제거함으로써 유도된 기를 나타낸다):
    일반식 -SO2R11의 기(식중 R11은 C1~C6알킬기 또는 알릴기를 나타낸다): 또는 일반식 -(Y1=)P(-Y2R12)2의 기(식중 Y1및 Y2는 같거나 서로 다르고. 각각 산소 또는 황을 나타내며, Y2로 표시된 두 원자는 같거나 서로 다르고, R12는 표시된 각기는 같거나 서로 다르며 C1~C6알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.
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