KR900008698B1

KR900008698B1 - 밀베마이신 d 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900008698B1
Application number: KR1019830003387A
Authority: KR
Inventors: 준야 이데; 시게끼 무라마쓰; 야스오 나까다; 노리또시 기다노; 마사루 야지마; 요시노리 오오꾸라
Original assignee: 상꾜 가부시끼가이샤; 가와무라 요시부미
Priority date: 1982-07-23
Filing date: 1983-07-22
Publication date: 1990-11-27
Also published as: ZA835354B; EP0102721B1; ES8502126A1; DK337783A; ZW16583A1; IL69295A0; SE8304067L; NZ205003A; JPS5920285A; AU559048B2; KR840005447A; IE55552B1; DK337783D0; DE3361293D1; SE8304067D0; IE831709L; ES524399A0; AU1716883A; CA1202967A; EP0102721A1

Abstract

내용 없음.

Description

밀베마이신 D 유도체의 제조방법

본 발명은 밀베마이신 D 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

밀베마이신 D는 미국특허 제4,346,171호에 하기식(I)로 표시되는 "화합물 B-41D"로 기재되어 있다.

밀베마아신 D는 유용한 구충 및 살비성을 갖고 있으며, 일본국 통상 산업성 공업 기술원 미생물 공업기술 연구소에 수탁번호 FERM-1438로 기탁된 스트렙토미세스 균주 B-41-146의 배양에 의해 제조될 수 있다.

본 발명자들은 밀베마아신 D 유도체가 어떤 시험계에서 밀베마아신 D 그 자체의 활성보다 훨씬 우수한 구충, 살비 및 살충성을 갖는다는 것을 발견하였다.

본 발명에 의해 제조된 화합물은 이 염기산의 5-밀베마아신 D 반-에스테르 및 그의 염이다. 이 반-에스테르는 하기 일반식(II)로 표시될 수 있다.

[식중, R은 1∼4 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌기, 비닐렌기 또는 일반식

(식중, X는 수소원자 또는 1∼6 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.]

본 발명은 또한 유효성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약학적, 농업적 또는 원예학적으로 수용할 수 있는 담체 또는 희석계와 혼합물을 특징으로 하는 살비, 구충 및 살충 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 기생충, 진딧물 및 곤충에서 선택된 기생물에 의해 기생된 인체 또는 비인체의 동물에 사용 또는 투여함을 특징으로 하는 동물 처리방법을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 동물, 종자, 식물 또는 구역에 하나이상의 본 발명의 화합물을 사용함으로써 진딧물, 기생충 및 곤충의 군에서 선택된 기생물에 의한 손상으로부터의 식물 또는 동물의 보호방법을 제공한다.

일반식(II)의 화합물에서, R은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기, 더 바람직하게는 에틸렌 또는 트리메틸렌기일 수 있는 알킬렌기를 나타낸다.

R은 일반식

의 치환 또는 비치환 페닐렌기를 나타낸다. 이중 X는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸기, 더 바람직하게는 메틸기와 같은 1∼6, 더 바람직하게는 1∼4 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 축쇄기일 수 있는 알킬기를 나타낸다. 그러나, X는 수소원자를 나타내는 것이 가장 바람직하다.

일반식(II)의 화합물은 염, 예를들면 리튬, 소듐 또는 포타슘 염과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 바륨염과 같은 알칼리토금속염, 마그네슘염과 같은 기타 금속염, 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 염, 암모늄염, 및 시클로헥실아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 아닐린, N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘과 같은 유기아민의 염을 형성할 수 있다. 이들 중에서, 소듐 및 포타슘 염은 수용성염이기 때문에 동물체에 잘 흡수되므로 특히 바람직하다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R이 에틸렌, 트리메틸렌, 비닐렌 또는 0-페닐렌기를 나타내는 일반식(II)의 화합물 및 그의 소듐 및 포타슘염이다.

일반식(II)의 화합물은 상기식(I)로 표시되는 밀베마아신 D를 일반식 HOOC-R-COOH(R은 상기와 같다)의 이염기산과 또는 상기 산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

적당한 반응성 유도체로는 산 할라이드(바람직하게는 일산 할라이드), 모노카르복실산과의 혼합무수물 및 내부 무수물과 같은 통상 에스테르화 반응에 상용되는 것이 있다. 바람직한 산 및 반응성 유도체는 일반식(III)의 화합물

즉, 내부 무수물, 및 일반식(IV)의 화합물

Y-CO-R-COOH (IV)

(식중, R은 상기와 같고, Y는 히드록시기, 할로겐원자 또는 C2∼C5 알킬카르복시기를 나타내며, 기 -COOH는 임의로 보호된다)이다.

반응성 유도체가 일산 할라이드일 때, 디카르복실산의 나머지 카르복실기는 바람직하게는 알킬(예를들면 t-부틸), 아르알킬(예를들면 벤즈히드릴) 또는 할로알킬(예를들면 2,2,2-트리클로로에틸)기와 같은 공지의 보호기로 보호된다. 디카르복실산 및 그의 반응성 유도체 중에서, 나머지 카르복실기가 보호된 일산 할라이드 또는 내부 무수물, 더 바람직하게는 일반식(III)으로 표시되는 내부 무수물을 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응은 바람직하게는 염기 및 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 적당한 염기의 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5 또는 1,8-디아자비시클로 [5,4,0]운데켄-7과 같은 유기아민이 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별한 제한이 없다. 적당한 용매로는 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 및 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다.

일반적으로, 반응 온도는 넓은 범위에서 변화될 수 있으나, 부반응을 최소로 하기위해 비교적 낮은 온도가 바람직하다. 따라서 적당한 온도 범위는 -10∼+50℃, 더 바람직하게는 실온이다. 이 범위의 반응온도에서, 반응은 보통 1∼50시간이 걸린다.

카르복실기가 보호된 일산 힐라이드가 반응성 유도체로서 사용되었을 때 , 보호기는 공지의 방법, 즉 기의 성질에 따른 정확한 반응에 의해 제거될 수 있다.예를 들면,기가 알킬 또는 아르알킬기일때,생성물을 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며,할로알킬기일때는 아연/아세트산과 반응시킴으로써 제거될 수 있다.

반응 완결후, 목적 생성물은 공지의 방법에 의해, 예를들면 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 수-불혼화성 유기용매로 추출함으로써 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 유기 추출물을 건조시켜 용매를 유거한 후,생성된 잔류물은 필요하다면 재결정 및/또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 공기의 기술에 의해 더 정제될 수 있다.

일반식(Ⅱ)화합물의 염은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적당한 알칼리 또는 염기로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를들면, 바람직한 소듐 및 포타슘의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 바람직하게는 소듐 또는 포타슘 중탄산염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 과수, 채소 및 꽃에 기생하는 테트라니쿠스(Tetranychus),파포니쿠스(Panonychus) 및 붉은 병무늬병 진드기(rust mites)의 성충, 유충 및 란에 대해 강한 살비성을 갖는다. 또한 동물에 기생하는 익소디다크(Ixodidac), 더마니시데(Dermanysside) 및 사르콥티다에(Sarcoptidae)에 대한 활성이 있다. 또한 동물 및 조류에 기생하는 오에스트루스(Oestrus), 루실리아(Lucilia), 히포데르마(Hypoderma), 가우트로필루스(Gautrophilus), 기생충 및 벼룩과 같은 체외 기생물 ; 돈벌레 및 집파리와 같은 곤충류 ; 및 진디 및 유충 레피토프테라(Lepidoptera)와 같은 농업 및 원예에 해로운 각종 곤충에 대한 활성이 있다. 또한 이 화합물은 토양의 멜로이도진(Meloidogyne) 및 피조글리푸스(Phizoglypus)에 대해 효과적이며, 콜레오프테라(Coleoptera), 호모프테라(Homoptera), 헤테로프테라(Heteroptera), 디프테라(Diptera), 티사노프테라(Thysanoptera), 오르토프테라(Orthoptera), 아노프루라(Anoplura), 시포나프테라(Siphonaptera), 말로파아지(Mallophage), 티사누라(Thysanura), 이소프테라(Isoptera), 소코프테라(Psocoptera), 및 히메노프테라(Hymenoptera)목의 곤충에 대해 효과적이다.

본 발명의 화합물은 기타 식물을 손상시키는 곤충, 특히 식물을 먹음으로써 손상을 입히는 곤충을 방제하는데 사용될 수 있다. 이 화합물은 채소류(예를들면 킬로 스프레살리스 및 라오델팍스에 대해)뿐만 아니라 장식용 식물 및 생산성식물, 특히 목화(예를들면, 스포도프테라 리토랄리스 및 헬리오티스 비레센스)를 보호하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 활성은 체계적으로 판명된다. 따라서 이 화합물은 공지의 조성물로 방제되기 어려운 흡인(sucking) 곤충, 특히 호모프테라(Homoptera) 목, 및 더 특별히 아피스 파바에(Aphis fabae), 아피스 크라시보라(Aphis craccivora) 및 미주시 페르시카에(Myzus persicae)와 같은 아파디다에(Aphididae)과의 흡인 곤충에 대해 매우 효과적이다.

따라서 본 발명의 화합물은 상기 예시한 곤충으로부터 보호하기 위해 모든 종류의 식물(이 식물의 종자 및 그 주위환경 포함)을 처리하는데 사용될 수 있다. 이 식물로는 곡류(예를들면 옥수수 또는 벼), 채소(예를들면 감자 또는 콩), 과일 및 기타 식물(예를들면 목화)가 있다.

본 발명의 화합물은 이 화합물을 동물 또는 동물의 환경, 예를들면 가축사, 동물 사육장, 목초지 및 기타 초지 및 감염될 수 있는 기타 장소에 사용함으로써 각종 체외 기생물로부터 동물을 보호하는데 사용될 수 있다. 이 화합물은 또한 감염되기 전에 동물의 외부에 사용될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 화합물은 각종 기생충에 대해 효과적이다. 이들 기생충은 가축, 가금 및 애완동물(예를들면, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이 및 새)를 공격하여 심한 경제적 손해를 야기시킨다. 기생충 중에서, 특히 선충류는 심각한 감염을 일으킨다. 이들 동물에 기생하는 대표적 종류의 선충류 즉 하기의 종속에 대하여 본 발명의 화합물은 효과적이다.

하에몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 오스테르타지아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 코오페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 오에소파고스토뭄(Oesophgostomum), 카베르티아(Chabertia), 트리츄리스(Trichuris), 스트롱길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤파라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris).

네마토디루스, 코오페리아 및 오에소파고스토뭄 속의 종류는 장을 공격하며, 하에몬쿠스 및 오스테르타지아 속의 종류는 위에 기생하고, 딕티오카울루스 속에 속하는 기생충은 폐에서 발견된다. 필라리이다에 및 세타리이다에 과에 속한 기생충은 내부조직 및 기관, 예를들면 심장, 혈관, 피하조직 및 림프관에서 발견된다. 본 발명의 화합물은 이와 같은 모든 기생충에 대해 활성이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 인체를 감염시키는 기생충에 대해서도 효능이 있다. 인간의 소화기관에서 가장 일반적으로 발견될 수 있는 기생충의 종류는 안실로스토마(Ancylostoma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트롱길로이데스(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아(Capilleria), 트리쿠리스(Trichuris) 및 엔테로비우스(Enterobius)속의 기생충이 있다. 이 화합물은 또한 특히 장외관을 감염시키는 필라리이다에(Filariidae)과의 우케레리아(Wuchereia), 브루기아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 및 로아(Loa)속의 기생충(혈액, 조직 및 소화기 이외의 기관에서 발견되며 의학적으로 중요), 드라쿤쿨루스(Dracunculus)속의 기생충 및 스트롱길이데스(Strongyloides) 및 트리키넬라(Trichinella)속의 기생충에 대해 활성이 있다.

본 발명의 조성물의 형태 및 사용된 담체 또는 희석체의 성질은 조성물의 용도에 따라 변화된다. 예를들면, 본 발명의 화합물이 구충제로 사용될 때, 바람직하게는 경구, 비경구 또는 국부적으로 투여되며 조성물의 형태는 투여 경로에 따라 적당한 형태로 취해진다.

경구투여의 경우, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 활성화합물을 현탁제(벤토나이트), 수화제 또는 기타 희석제와 혼합한 비독성 수용액 또는 현탁액을 함유하는 액체 드링크의 형태이다. 일반적으로 드링크는 기품 방지제를 함유한다. 활성화합물은 보통 0.01∼0.5중량%, 바람직하게는 0.01∼0.1중량%의 양이 드링크에 존재한다.

경구 투여용 조성물은 필요량의 활성 화합물을 함유한 캡슐, 환약 또는 정제와 같은 건조 고체형, 바람직하게는 단위 투여형일 수 있다. 이들 조성물은 활성화합물을 적당한 희석제, 충전제, 분해제 및/또는 결합체, 예를들면 녹말, 락토오즈, 활석, 마그네슘스테아레이트 및 식물고무와 혼합함으로서 제조될 수 있다. 제제의 중량 및 함량은 처리될 동물의 특성, 감염도, 기생충의 특성 및 처리될 동물의 체중에 따라 넓은 범위로 변화한다.

이 화합물은 또한 사료에 균일하게 분산될 수 있는 경우 동물사료에 첨가되어 투여될 수 있으며, 탑 드레싱(top dressing)으로서 사용되거나 펠릿형으로 사용될 수 있다. 사료에서 활성화합물의 함량은 바람직한 구충성을 얻기 위해 0.0001∼0.02%가 바람직하다.

비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 액체 부형제, 바람직하게는 두유 또는 목화씨유와 같은 식물유에 용해 또는 현탁된다. 화합물이 일반식(Ⅱ)의 화합물의 염일 때, 액체 부형제는 물 또는 기타 수성매질일 수 있다. 처리될 동물에 따라, 피하, 전위, 근육 또는 기관에 주사될 수 있다. 이와 같은 제제는 보통 0.05∼50중량% 농도의 활성 화합물을 함유한다.

본 발명의 화합물은 탄화수소 용매와 같은 적당한 담체와 혼합하여 국소적으로 투여될 수 있다. 이와 같은 제제는 분무(예를들면 손분무 또는 분무기), 침지(예를들면 플런지 첨지), 용액에 붓기 또는 수공법(예를들면 핸드 드레싱)에 의해 동물외부에 직접 사용된다.

활성화합물의 투여량은 처리될 동물의 특성, 및 기생감염의 성질 및 정도에 따라 변화될 수 있다. 그러나 경구 투여시 체중 1㎏당 0.01∼100㎎, 더 바람직하게는 0.05∼0.5㎎의 양으로 최대의 효과를 얻을 수 있다. 화합물은 일회 투여 또는 1∼5일의 비교적 단기간 동안 분할 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물이 농업 또는 원예에 사용될 때, 각종 형태 및 제제가 가능하다. 예를들면 분진, 조분진, 가용성 분말, 미세과립, 극미세과립, 수화분말, 희석에멜젼, 유화농축물, 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액(직접분무 또는 희석하여 분무될 수 있는), 에어로졸 또는 중합 물질의 캡슐로서 제형될 수 있다. 담체는 천연 또는 합성 및 유기 또는 무기일 수 있다. 담체는 활성 화합물이 처리될 기질에 도달하는 것을 돕고, 활성화합물을 저장, 운반 또는 취급하기 쉽게한다. 고체, 액체 및 기체 담체는 공지의 담체로부터 선택되어 같은 형태의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 이와 같은 체제는 공지의 방법, 예를들면 활성성분을 담체 또는 희석제, 예를들면 용매, 고체담체 또는 임의의 표면활성제와 혼합 및/또는 마쇄함으로써 제조될 수 있다.

적당한 용매는 크실렌 혼합물 또는 치환된 나프탈렌과 같은 석유 종류로부터의 C₈∼C₁₂방향족 탄화수소; 디부틸 또는 디옥틸 프탈레이트와 같은 프탈산의 에스테르; 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족탄화수소; 에탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 같은 알콜 및 글리콜 또는 그의 에스테르; 시클로헥사논과 같은 케톤; N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 매우 극성인 용매; 에폭시화 코코낫유 또는 대두유와 같은 임의 에폭시화 식물유; 및 물이 있다.

분진 및 분산성 분말에 사용될 수 있는 고체담체는 예를들면 방해석, 활석, 카올린, 몬모릴로나이트 또는 애터펄자이트와 같은 천연광물 충전재가 있다. 조성물의 물리적 성질을 향상시키기 위해, 고도로 분산된 규산 또는 고도로 분산된 흡수 중합체를 가할 수 있다. 적당한 과립 흡착 담체는 경석, 벽돌흙, 세피오라이트 또는 벤토나이트와 같은 기공성 또는 방해석 또는 모래와 같은 비기공성일 수 있다. 각종 유기 또는 무기의 전과립화 물질이 사용될 수 있다. 예를들면 백운석 및 땅속식물 잔류물이 있다.

사용될 수 있는 표면활성제는 공지의 것이며 우수한 유화, 분산화 및 수화성을 갖는 비이온, 양이온 또는 음이온성 시약 일 수 있다. 이 시약의 혼합물이 사용될 수도 있다.

조성물은 안정제, 거품 방지제, 점도조절제, 결합체 또는 부착제 또는 이의 배합물 및 특별한 효과를 얻기 위해 비료 또는 기타 활성물질을 함유할 수 있다.

살충 조성물은 일반적으로 0.01∼95중량%의 활성화합물, 1∼99.99%의 고체 또는 액체 첨가물, 및 0∼25%, 더 바람직하게는 0.1∼25%의 표면활성제를 함유한다. 상품인 농축된 조성물은 구입하였을 때는 최종사용시 0.001∼0.0001중량%(10∼1ppm)의 농도가 되도록 희석한다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명되며, 실시예 1∼6은 본 발명의 각 화합물의 제조를 설명하고 있고, 실시예 7∼12는 본 발명의 조성물의 제제를 설명하고 있으며, 실시예 13∼18은 본 발명의 화합물의 활성을 나타내고 있다. 각 실시예에서, 모든 퍼센트는 중량%이다.

[실시예 1]

[밀베마이신 D의 5β-(3-카르복시프로피오닐옥시)유도체]

111㎎의 밀베마이신 D 및 25㎎의 4-디메틸아미노피리딘을 2㎖의 피리딘에 용해시킨다. 빙냉(0∼5℃)하면서 120㎎의 숙신산 무수물을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응 말기에 빙냉하면서 혼합물을 2N 염산에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 수세하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 감압하 유거한다. 생성된 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트의 부피비가 10 : 5∼4 : 6인 혼합물을 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 129∼134℃인 75㎎의 표제화합물을 수득한다.

[적외선 흡수 스펙트럼]

(누졸-상품명)υ_mex㎝^-1: 3470, 3200, 1740, 1720, 1165.

질량 스펙트럼(m/e) : 656(M⁺), 428, 209.

[실시예 2]

[밀베마이신 D의 5β-(3-카르복시프로피오닐옥시)유도체]

실시예1의 방법을 반복하여, 4.33g의 밀베마이신 D, 50㎖의 피리딘, 4.68g의 숙신산 무수물 및 0.1g의 4-디메틸아미노피리딘으로부터 4g의 표제 화합물을 제조한다.

[실시예 3]

[밀베마이신 D의 5β-(3-카르복시프로피오닐옥시)유도체의 소듐염]

밀베마이신 D의 5β-(3-카르복시프로피오닐옥시)유도체를 수용액 중에서 동몰량의 중탄산나트륨과 반응시켜 융점 185∼190℃(분해)의 목적염을 수득한다.

[실시예 4]

[밀베마이신 D의 5β-(4-카르복시부티릴옥시)유도체]

숙신산 무수물 대신 글루타르산 무수물을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복함으로써 융점 121∼123℃(분해)의 표제화합물을 수득한다.

[실시예 5]

[밀베마이신 D의 5β-(3-카르복시-2-프로페노일옥시)유도체]

숙신한 무수물을 말레산 무수물로 대치하여 실시예 1의 방법을 반복함으로써 융점 132∼135℃의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 6]

[밀베마이신 D의 5β-(2-카르복시벤조일옥시)유도체]

숙신산 무수물을 프탈산 무수물로 대치하여 실시예 1의 방법을 반복함으로써 융점 152∼155℃의 목적 화합물을 수득한다.

[실시예 7]

[수화 분말]

사용된 성분은 하기와 같다.

사용된 폴리에틸렌 글리콜 에테르의 경우, 에틸렌 글리콜의 중합도는 7∼8이다.

활성 화합물을 다른 성분과 잘 혼합하고, 혼합물을 밀(mill)에서 철저히 마쇄한다. 물에 의해 필요한 농도의 현탁액으로 희석될 수 있는 수화 분말이 수득된다.

[실시예 8]

[유화 농축물]

사용된 성분은 하기와 같다.

단순히 성분을 혼합하여 유화 농축물을 제조하며, 물로 희석하여 필요한 농도의 에멀젼을 수득할 수 있다.

[실시예 9]

[분전]

하기의 성분을 혼합하고 밀에서 마쇄하여 분진을 수득한다.

[실시예 10]

[압출 과립]

사용된 성분은 하기와 같다:

활성 화합물을 다른 성분과 함께 혼합 및 마쇄한다. 혼합물을 물로 축인 후, 압출하고 공기 중에서 건조시킨다.

[실시예 11]

[코우팅된 과립]

사용된 성분은 하기와 같다:

카올린을 폴리에틸렌 글리콜로 축이고 이 축인 카올린에 미세하게 마쇄된 활성 화합물을 혼합하여 분진이 없는 코우팅된 과립을 수득한다.

[실시예 12]

[현탁 농축물]

미세하게 마쇄된 활성 화합물을 하기의 비율로 다른 성분과 혼합한다.

생성된 현탁 농축물을 물로 희석하여 필요한 농도의 현탁액을 수득할 수 있다.

[실시예 13]

[쥐에서 아스카리스 수움(Ascaris suum) 이동 유충에 대한 효과]

이 시험에 사용되는 동물은 각 무게 25∼30g의 백색 수컷 쥐이다. 쥐를 비감염 및 비처리된 군, 감염 및 비처리된 군, 감염 및 밀베마이신 D로 처리된 군, 또는 감염 및 밀베마이신 D의 5β-(3-카르복시프로피오닐옥시)유도체의 소듐염(밀베마이신 D의 Na 숙시네이트로 약칭)으로 처리된 군으로 각 군 5마리씩 나눈다.

감염군의 각 쥐를 위 튜브에 의해 아스카리스 수움(돼지의 것)의 약 3,000알로 경구 접종한다.

24시간 후, 처리군의 각 쥐를 체중 1㎏당 0.8㎎의 활성 화합물이 되는 량의 밀베마이신 D 또는 그의 소듐 숙시네이트 유도체를 함유한 제약적 조성물로 경구 투여한다. 이 조성물은 1.0g의 밀베마이신 D 또는 그의 소듐 숙시네이트 유도체, 0.1g의 부틸화 히드록시톨루엔, 10㎖의 디메틸 아세트아미드 및 충분량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400)을 포함하여 총 부피가 100㎖가 되도록 한다.

처리군의 쥐에 조성물을 피하주사하는 것을 제외하고 같은 방법을 반복한다.

7일 후 모든 쥐를 죽여 무게를 잰 후, 이 폐의 장애 및 유충의 수를 검사한다. 병리적 폐 장애는 브라운 및 찬의 분류(1955, Am. J. Vet. Res.,

, 613∼615)에 따라 등급 짓는다. 폐의 유충을 베어만(Baremann)장치에 의해 모아서 수를 센다. 결과를 하기 표에 감염 비처리 동물 및 감염처리 동물의 폐에서 나온 유충의 수 차리를 계산하고 감염 비처리 동물의 폐에서 나온 유충 수의 퍼센트로 표시하여 폐에서 유충의 수의 감소율을 표로 나타내었다.

각 동물의 시험 기간에 증가한 중량을 계산하고, 각 감염군의 증가한 중량을 비감염 비처리군의 중량 증가의 퍼센트로써 표시하여 하기 표에 기재하고 있다.

경구 투여에 대한 결과는 표 1에 기재되어 있고, 피하 주사의 결과는 표 2에 기재되어 있다.

[표 1]

[경구 투여]

[표 2]

[피하 주사]

[실시예 14]

[스포도프테라 리토랄리스(Spodoptera littoralis) 및 렐리오티스 비레센스(Heliothis virescens)에 대한 살충성]

0.6, 0.8, 1.0, 1.2 또는 1.4ppm의 시험될 화합물을 함유한 용액으로 목화 식물을 분무한다. 코우팅을 건조시킨 후, 식물을 스포도프테라 리토랄리스(L3-단계) 또는 헬리오티스비렌센스(L3-단계)종의 유충으로 감염시킨다. 각 시험 화합물 및 시험종을 두 식물에 사용하고, 유충을 가한 후, 2, 4, 24 및 48시간 되었을 때 사망한 수를 센다. 시험은 28℃ 및 상대습도 60%에서 수행된다.

실시예 1∼6의 화합물은 0.8∼1.2ppm의 용액 농도에서 24시간내에 두종의 유충에 대한 100%살충 효과를 나타낸다.

[실시예 15]

[미주스 페르시카에(Myzus persicae)에 대한 살충 접촉성]

시험 시작하기 전, 물에서 재배된 콩식물(비시아 파바)을 미주스 페르시카에 종의 약 200곤충으로 감염시킨다. 3일 후, 처리된 식물을 식물이 흠뻑 젖을 때까지 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3ppm의 시험 화합물을 함유한 용액으로 30cm 거리에서 분무한다. 각 농도의 시험 화합물을 두 식물에 사용하고, 24시간 후 사망률을 측정한다. 이때, 실시예1∼6의 화합물 전부는 1.5∼2.5ppm 범위의 농도에서 곤충을 100% 살충하는 효과를 나타낸다.

[실시예 16]

[아피스 크라시보라(Aphis craccivora)에 대한 조직적 살충성]

뿌리가 자란 콩식물을 600cm3의 토양이 담긴 포트에 심고, 시험 화합물 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0ppm을 함유한 50㎖의 용액을 직접 토양에 붓는다. 24시간 후, 토양 위의 식물 부분을 아피스 크라시보라 종의 기생충으로 감염시키고, 기생충을 시험 동안 직접 또는 증발을 통한 화합물과의 접촉으로부터 보호하기 위해 식물 위에 플라스틱 실린더를 살짝 덮는다. 시험 시작 후 24 및 48시간 지나 사망률을 측정한다. 각 농도의 각 시험 물질을 서로 다른 포트의 두 식물에 사용한다. 시험은 25℃ 및 70%의 상대 습도에서 수행된다.

1.5∼2.5ppm 농도 범위에서, 실시예 1∼6의 화합물의 이 곤충에 대해 100%의 조직적 살충성을 갖는다.

[실시예 17]

[아에데스 아에집티(Aedes aegypti)에 대한 활성]

아세톤에 녹인 0.01%w/w 시험 화합물 용액 적당량을 비이커 중의 150㎖ 물 표면에 피펫으로 떨어뜨려 활성 화합물의 농도가 0.1, 0.2 또는 0.3ppm이 되게 한다. 아세톤을 증발시킨 후, 아에데스 아에집티 종의 2일 된 유충을 각 비이커에 넣는다(각 비이커당 30∼40). 1, 2 및 5일 후 사망률을 측정한다.

0.1∼0.2ppm의 농도로 실시예 1∼6의 화합물을 사용한 경우 5일 후에 이들 유충이 100% 사망한다.

[실시예 18]

[테트라니쿠스 우르티카에(Tetranychus urticae) 및 테트라니쿠스 신나바리누스(Tetranychus cinnabarinus)에 대한 살비성]

파세올루스 불가리스(Phaseolus vulgaris) 종의 제1엽 식물을 테트라니쿠스 우르티카에(유기 인산에 민감) 또는 테트라니쿠스 신나바리누스(유기 인산에 내성) 종의 잔딧물로 감염된 잎을 접촉시켜 감염시킨다. 내성은 디아지논에 대한 것이다. 감염된 후 16시간 지나서, 감염된 식물을 흠뻑 젖을 때 까지 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0ppm의 시험 화합물을 함유한 시험 용액으로 분무한다. 24시간 및 7일 후 쌍안 현미경으로 성충 및 유충(움직이는 것)을 검사하여 생존 및 사망수를 측정한다. 각 농도의 각 시험 화합물을 한 식물에 사용한다. 시험 동안 식물을 25℃의 온실에서 유지시킨다.

실시예 1∼6의 화합물은 시험 기간동안 0.4∼0.6ppm 범위의 농도에서 테트라니쿠스 우르티카에 및 테트라니쿠스 신나바리누스 종의 진딧물에 대해 100% 활성을 나타낸다.

[실시예 19]

[부필루스 마이크로플루스(Boophilus microplus)에 대한 살비 효과]

부필루스 마이크로플루스(군주 비아라)종의 10충혈 암컷 진드기를 함유한 로우(Raw)를 폴리비닐클로라이드 패널에 편양측 점착 테이프에 붙인다. 진드기를 1, 0.1 또는 0.01×10^-6g의 활성 화합물로 주사한다. 이것을 28℃ 및 80%의 상대 습도에서 공기 상태의 방에 유지한다. 화합물의 효과는 IR₉₀으로 판단된다. IR₉₀은 처리 후 30일 내에 10암컷 중 9이상의 생식(즉 유충의 부화)을 방해하는 투여량이다. 실시예 1∼6의 화합물은 0.1×10^-6g의 농도에서 충분히 효과적이다.

Claims

하기 식(I)의 화합물을 일반식 HOOC-R-COOH의 이염기산 또는 상기 산의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물의 제조방법.

[식 중, R은 1∼4 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬렌기, 비닐렌기 또는 일반식
(식중, X는 수소원자 또는 1∼6 탄소원자를 갖는 알킬기이다)의 기를 나타낸다.]
제1항에 있어서, 산의 반응성 유도체가 산할라이드, 모노카르복실산과의 혼합 무수물 또는 내부 무수물인 방법.
제1항에 있어서, 산의 반응성 유도체가 일반식
의 화합물 또는 일반식 Y-CO-R-COOH(식 중, Y는 히드록시기, 할로겐원자 또는 C2∼C5 알킬 카르보닐기이다)의 화합물인 방법.
제1항에 있어서, 반응기 염기 및 불활성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 반응이 -10℃∼+50℃의 온도에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 반응성 유도체는 R이 에틸렌인 내부 무수물이며, 반응이 4-디메틸아미노피리딘 및 피리딘의 존재하에 수행되는 방법.