DE69008399T2 - Avermectin-Ketal-Derivate, die als Antiparasitenmittel geeignet sind. - Google Patents
Avermectin-Ketal-Derivate, die als Antiparasitenmittel geeignet sind.Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Die Avermectine (bisher als C-076-Verbindungen bezeichnet) sind eine Reihe von Verbindungen, die durch Fermentation von Avermectin-produzierenden Stämmen von Streptomyces avermitilis und von Abkömmlingen davon produziert werden. Die morphologischen Eigenschaften der Kultur werden in der US-A-4 310 519 ausführlich beschrieben. Produktion, Isolierung und Strukturbestimmung der Avermectine werden ausführlich bei Albers-Schonberg et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221 und in den dort angegebenen Referenzen beschrieben. Die Umwandlung von naturlichem Avermectin B1 zu 22,23-Dihydroavermectin B1, dem wirksamen Breitband- Antihelminthicum, das als Ivermectin bekannt ist, wurde auch in der Literatur beschrieben (Chabala et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1134-1136). Die natürlich auftretenden Avermectine und die erfindungsgemäßen Derivate davon besitzen einen sehr hoben Grad an antihelminthischer und antiparasitärer Aktivität.
- Die natürlich vorkommenden Avermectine stellen eine Reihe von makrocyclischen Lactonen dar, die an Position 13 mit einem Disaccharid substituiert sind, das aus zwei Oleandrose-Resten besteht. Die Herstellungseigenschaften der synthetischen Avermectinaglycone, bei denen die Disaccharidgruppierung entfernt worden ist, wodurch eine freie Hydroxygruppe in Position 13 zurückblieb, wurden von Mrozik et al., J. Org.Chem. 1982, 47, 489-492 und von Chabala et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1134- 1136, beschrieben. Die natürlichen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Struktur:
- worin die gestrichelte Linie zwischen der 22,23-Position eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; sind
- R&sub1; für Hydroxy steht und nur vorhanden ist, wenn die genannte gestrichelte Linie für eine Einfachbindung steht;
- R&sub2; Isopropyl oder sec-Butyl bedeutet: und
- R&sub3; Methoxy oder Hydroxy darstellt.
- Es existieren acht natürliche Hauptavermectinverbindungen, die als A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a und B2b bezeichnet werden. Diese Bezeichnungen beziehen sich auf die Struktur der einzelnen Verbindungen, wie in der folgenden Tabelle gezeigt ist (unter Bezugnahme auf die vorgenannte Strukturformel). Verbindung 22,23-Bindung Doppelbindung Einfachbindung sec-Butyl iso-Propyl
- Die Avermectine werden im allgemeinen als Gemische der A- und B-Komponenten isoliert (typischerweise ≥ 80 % a und ≤ 20 % b). Solche Verbindungen unterscheiden sich nur in der Art des R&sub2;-Substituenten. Es wurde gefunden, daß dieser geringfügige strukturelle Unterschied eine sehr geringe Wirkung auf die chemische Reaktivität oder biologische Aktivität der Verbindungen besitzt. Obwohl die A- und B-Komponenten voneinander chromatographisch getrennt werden können ist dies aus diesem Grund nicht notwendig und wird normalerweise auch nicht durchgeführt. Das Vorliegen eines Gemisches aus den Komponenten A und B kann dadurch gezeigt werden, daß A oder B aus der Bezeichnung für die Verbindung gestrichen wird. Ein Gemisch aus Avermectin B1a und Avermectin B1b wird also als Avermectin B1 bezeichnet. Alternativ wird ein Schrägstrich (/) zwischen die Verbindungsbezeichnungen eingefügt, um das Gemisch zu kennzeichnen, wie in "B1a/B1b".
- Die obige Strukturformel wird ohne eine bestimmte Stereochemie an bestimmten und mit einer festgelegten Stereochemie in anderen Teilen gezeigt. Jedoch können im Verlauf der Syntheseverfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen verwendet werden oder in dem Racemisierungs- oder Epimerisierungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, angewendet werden, die Produkte aus solchen Verfahren, ein Gemisch aus Stereoisomeren sein. Insbesondere können die Stereoisomere in der 13- und 23-Position entweder die α- oder β-Orientierung aufweisen, die die Gruppen so zeigen daß sie sich unterhalb bzw. oberhalb der Hauptebene des Moleküls befinden. Es ist beabsichtigt, daß in jedem Fall und an weiteren Positionen in dem Molekiil sowohl die α- als auch die β-Konfiguration innerhalb des Umfangs der Erfindung liegt.
- Eine verwandte Familie von Naturprodukten ist als Milbemycine bekannt. Die Milbemycine weisen dieselbe makrocyclische Ringstruktur auf wie die Avermectine, besitzen jedoch in Position 13 keine Substitution und weisen in Position 25 eine Methyl- oder Ethylgruppe auf (R&sub2; = Methyl oder Ethyl anstelle von Isopropyl oder sec-Butyl, wie bei den Avermectinen). Die Milbemycine und die Fermentationsbedingungen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden, werden in der US-A-3 950 360 beschrieben. Die eng verwandten 13-Desoxyacvermectin-Aglycone werden durch eine chemische Modifikation der naturlichen Avermectine hergestellt, und wurden in dei US-A-4 171 134 und der US-A-4 173 571 beschrieben.
- Unlängst wurde eine Anzahl verwandter Verbindungen in der EP-A-170 006 und der GB-A-2 166 436 beschrieben (siehe auch Carter et al., J. Antibiotics 1988, 41, 519-529). Diese Verbindungen sind im wesentlichen 13-Desoxyaverinectin-Aglycone, bei denen die R&sub2;-Seitenkette eine Doppelbindung enthält und in manchen Fällen weitere Kohlenstoffatome einschließt.
- Die Erfindung betrifft bestimmte Derivate von Avermectin-Aglyconen, bei denen eine Ketalfunktionalität in Position 13 eingeführt worden ist, und die Verwendung dieser Derivate als antiparasitäre Mittel. Somit ist es Aufgabe der Erfindung, diese Avermecunderivate zit beschreiben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu beschreiben. Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als antiparasitäre Mittel zur Behandlung und Prävention parasitärer Krankheiten zu beschreiben. Eine weitere Aufgabe ist es, Präparate zur Behandlung parasitärer Krankheiten zu beschreiben, die die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als deren aktiven Bestandteil enthalten. Weitere Aufgaben werden beim Lesen der folgenden Beschreibung klar.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ain besten durch die folgende Struktur dargestellt:
- worin: Substruktur A
- oder Substruktur B Substruktur C
- oder Substruktur D
- Z = Einfach- oder Doppelbindung
- R = Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl;
- n = 2 oder 3
- R&sub5; = H, Niedrigalkyl;
- R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn Z = Einfachbindung); und
- R&sub2;&sub6; = Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl.
- Erfindungsgemäß soll Niedrigalkyl diejenigen Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen entweder in geraden oder verzweigten Ketten einschließen. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen.
- Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy" soll diejenigen Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen in entweder einer geraden oder verzweigten Kette einschließen. Beispiele für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und dergleichen.
- Die Bezeichnung "Niedrigalkoxyniedrigalkyl" soll diejenigen alkoxysubstituierten Alkylgruppen einschließen, die 2-8 Kohlenstoffatome und 1-3 Sauerstoffatome in entweder einer geraden oder verzweigten Kette enthalten. Beispiele für solche Alkoxyalkylgruppen schließen Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methoxyethoxyethoxymethyl, Ethoxyethyl und dergleichen ein.
- Die Bezeichnung "Halogen" soll die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
- Die Bezeichnung "Halogenniedrigalkyl" soll diejenigen halogensubstituierten Niedrigalkylgruppen einschließen, die 1-7 Kohlenstoffatome entweder in einer geraden oder verzweigten Kette und 1-3 Halogenatome enthalten. Beispiele für solche Halogenalkylgruppen umfassen Fluormethyl, Bromethyl, Chlorpropyl, Iodpentyl und dergleichen.
- Die Bezeichnung "Niedrigalkenyl" soll diejenigen Alkenylgruppen einschließen, die 2-8 Kohlenstoffatome in entweder einer geraden oder verzweigten Kette enthalten die 1-2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dopppelbindungen enthalten. Beispiele für solche Alkenylgruppen schließen Allyl, Butenyl, Pentadienyl, Hexenyl und dergleichen ein.
- Die Bezeichnung "Niedrigalkinyl" soll diejenigen Alkinylgruppen einschließen, die 2-8 Kohlenstoffatome in entweder einer geraden oder verzweigten Kette enthalten, die 1-2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für solche Alkinylgruppen schließen ein Propargyl, Butinyl, Pentadienyl, Hexinyl und dergleichen.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind realisiert, wenn
- X = Substruktur A oder Substruktur B;
- Y = Substruktur C oder Substruktur D;
- Z = Einfach- oder Doppelbindung
- R = Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl;
- n = 2 oder 3
- R&sub5; = H, Niedrigalkyl;
- R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn Z = Einfachbindung); sind
- R&sub2;&sub6; = Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl.
- Die mehr bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind realisiert, wenn:
- X = Substruktur A oder Substruktur B;
- Y = Substruktur C oder Substruktur D;
- Z = Einfach- oder Doppelbindung
- R = Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl,
- n = 2 oder 3
- R&sub5; = H;
- R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn Z = Einfachbindung); und
- R&sub2;&sub6; = Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl.
- Noch mehr bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind realisiert, wenn:
- X = Substruktur A oder Substruktur B;
- Y = Substruktur C;
- Z = Einfach- oder Doppelbindung
- R = Niedrigalkyl;
- n = 2 oder 3;
- R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn X = Einfachbindung); und
- R&sub2;&sub6; = Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl.
- Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden realisiert, wenn:
- X = Substruktur A oder Substruktur B;
- Z = Einfachbindung
- R = Niedrigalkyl;
- n = 2;
- R&sub2;&sub3; = H:
- R&sub2;&sub6; = Niedrigalkyl.
- Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen lauten:
- 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal;
- 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-methylketal:
- 13-Oxo-13-desoxy-avermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal;
- 13-oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal-5-oxim;
- 13-Oxo-13-desoxy-avermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal-5-methoxim;
- 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-phenylketal;
- 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-(2-methoxyethyl)-ketal;
- 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-(2-fluorethyl)-ketal;
- 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-allylketal;
- 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-(3-butinyl)-ketal;
- 13-Oxo-13-desoxyavermectin B1-Aglycon-13-(1,3-dioxapropyl)-ketal;
- 13-Oxo-13-desoxy-26,27-didehydroavermectin B2a-Aglycon-13-ethylenketal;
- 3-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydro-26,27-didehydroavermectin B1a-Aglycon-13- ethylenketal.
- Die Ausgangsmaterialien für diese Erfindung werden bei Albers-Schönberg et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221 und in den dort angegebenen Referenzen (natürlich vorkommende Avermectine), Chabala et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1134-1136 (22,23-Dihydroavermectin B1 (Ivermectin) und 22,23-Dihydroavermectin B1-Aglycon), Mrozik et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 489-492 (Avermectin-Aglycone), und in der U.K.-Anmeldung 2 166 436 (Verbindungen mit nicht gesättigtem Charakter in der R&sub2;-Seitenkette, siehe auch Carter et al., J. Antibiotics 1988, 41, 519-529) beschrieben.
- Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch das folgende Verfahren hergestellt:
- Die in Position 13 der Avermectinaglycone vorhandene Hydroxygruppe kann durch eine Reihe von Oxidationsverfahren in ein Keton umgewandelt werden, die eine Oxidation mit Systemen auf Dimethylsulfoxid (DMSO)-Basis, die Fachleuten im allgemeinen als Swern (oder Mofatt)-Oxidationen (DMSO-Oxalylchlorid, DMSO-Acetanhydrid, DMSO- Trifluoressigsäureanhydrid und dergleichen) bekannt sind, sowie Oxidationen mit Reagentien auf Chrombasis (Pyridiniumchlorchromat, Pyridinumdichromat und dergleichen) oder weitere den Fachleuten bekannte Verfahren einschließen. Die Oxidationsverfahren auf DMSO-Basis werden bevorzugt. Diese Oxidationen umfassen die Behandlung einer Lösung aus DMSO in einem nicht nucleophilen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran und dergleichen, mit einem elektrophilen Aktivierungsmittel, wie Oxalylchlorid (bevorzugt), Dicyclohexylcabodiimid (DCC), Phosgen und dergleichen, bei Temperaturen, die im Bereich von -90 ºC bis -55 ºC liegen, und das Rühren des so gebildeten Gemisches bei dieser Temperatur für 10 bis 60 Minuten. Zu dem so erzeugten Oxidationsmittel wird bei derselben Temperatur eine Lösung des Alkohols in dem zur Erzeugung des Reagens verwendeten Lösungsmittels gegeben. Die Lösung wird bei Temperaturen im Bereich von -90 ºC bis -55 ºC 10 bis 90 Minuten lang geruhrt. Anschließend wird eine sterisch gehinderte Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen, hinzugegeben. Die Temperatur wird auf 0 ºC bis 30 ºC erhöht, und das Gemisch bei dieser Temperatur 10 bis 90 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend aufgearbeitet und das Produkt isoliert und unter Anwendungen und Standardtechniken, die den Fachleuten bekannt sind, gereinigt.
- Während des Oxidationsverfahrens ist es notwendig, weitere sekundäre Hydroxygruppen in dem Molekül (zu beachten ist, daß es nicht notwendig ist, die in Position 7 vorhandene tertiäre Hydroxygruppe zu schützen) mit einer Schutzgruppe zu schützen, die nach beendeter Oxidation wieder entfernt werden kann. Geeignete Schutzgruppen umfassen tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Phenoxyacetyl, Acetyl und dergleichen. Die tert-Butyldimethylsilylgruppe wird bevorzugt und wird eingeführt, indem eine Lösung des Alkohols in Dimethylformamid (DMF) mit einem Überschuß an Imidazol und einem Silylierungsreagens, wie tert-Butyldimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von 25 ºC bis 50 ºC 4 bis 48 Stunden lang behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend aufgearbeitet und clas Produkt isoliert und unter Anwendung von Fachleuten bekannten Standardtechniken gereinigt. Die Schutzgruppe kann entfernt werden indem mit einer Lösting aus p-Toluolsulfonsäure (0,5-2 %) in Methanol bei 0 ºC bis 25 ºC 0,5 bis 8 Stunden lang behandelt wird. Alternativ kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Lösung aus Fluorwasserstoff in einem Lösungsmittelgemisch aus Pyridin/Tetrahydrofüran entfernt werden. In beiden Fällen erfolgen die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Produktisolierung sind Reinigung durch den Fachleuten bekannte Standardtechniken.
- Die Ketalfunktion wird anschließend in Position 13 durch eines von mehreren Verfahren eingeführt. Eine Lösung des Ketons in dem erforderlichen Alkohol (Methanol für ein Methylketal, Ethanol für ein Ethylketal etc.) wird mit einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure und dergleichen, oder einer Lewissäure, wie Bortrifluoridetherat, Aluminiumchlorid und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich vom 25 ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 1 bis 64 Stunden lang, eingeführt. Alternativ kann die Reaktion tur hochsiedende Alkohole in einem nicht hydroxyhaltigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ether, Benzol und dergleichen, mit 1 bis 10 Moläquivalenten des zugegebenen Alkohols durchgeführt werden. Bei sämtlichen dar obigen Verfahren wird ein Mittel zugegeben, um das durch die Ketalbildung erzeugte Wasser zu entfernen und somit die Reaktion bis zur Beendigung voranzutreiben. Typische Reagentien für diesen Zweck umfassen das entsprechende Orthoformiat oder Orthoacetat (Trimethylorthoformiat fur Methylketale, 1-Methoxy-1,3-dioxolan fur Ethylenketale etc.) oder die Verwendung aktivierter Molekularsiebe oder die azeotrope Entfernung von Wasser unter Durchführung der Reaktion in Benzol. In allen Fällen wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und das Produkt isoliert sind unter Anwendung von Fachleuten bekannten Standardtechniken gereinigt.
- Oxime können über das 5-Keton in Position 5 erzetigt werden. Dieses Keton wird durch Oxidation einer Verbindung mit einer 5-Hydroxygruppe unter Verwendung von einem der oben beschriebenen Oxidationsverfahren hergestellt. Die Oxidation mit Mangandioxid wird bevorzugt. Die Oxidation wird durch Behandlung einer Lösung des Alkohols in einem nicht hydroxylischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran und dergleichen, mit einem Überschuß an Mangandioxid bei Temperaturen im Bereich von 25 ºC bis Rückfiußtemperatur des Lösungsmittels 4-48 Stunden lang durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet und das Produkt isoliert und unter Verwendung von Fachleuten bekannten Standardverfahren gereinigt. Das so hergestellte Keton kann zur Herstellung von Oximen oder Alkoximen durch eine Reihe von Verfahren verwendet werden. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Hydroxylamin- Hydrochlorid oder einem geeigneten Alkoxylamin-Hydrochlorid (Methoxylamin- Hydrochlorid) für ein Methoxim etc. zu einer Lösung des Ketons in Pyridin gegeben, und die Lösung bei Temperaturen im Bereich von 0 ºC bis 50 ºC 3 bis 36 Stunden lang gerührt.
- Alternativ wird das Aminhydrochlorid zu einer Lösung des Ketons in einem neutralen Lösungsmittel, wie Benzol Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Ethanol und dergleichen, gegeben, worauf 1 Moläquivalent einer Base, wie Natriumacetat, Natriumhydroxid, Triethylamin und dergleichen, hinzugegeben wird. Das resultierende Gemisch wird bei Temperaturen im Bereich von 0 ºC bis 50 ºC 3 bis 36 Stunden lang gerührt. In beiden Fällen wird die Reaktion aufgearbeitet und das Produkt isoliert und unter Anwendung von Fachleuten bekannten Standardtechniken gereinigt.
- In den Fällen, bei denen die letzte Vorstufe eine Verbindung vom Milbemycintyp (ohne die Substitution in Position 13) ist, ist es notwendig, in Position 13 eine Hydroxygruppe einzuführen. Dies kann durch eine allylische Oxidation des C-14-15-Olefins mit Selendioxid erreicht werden. Die Oxidation wird durch Zugabe eines Überschusses an Selendioxid zu einer Losung des Olefins in einem Lösungsmittel wie Ethanol methanolische Ameisensäure und dergleichen, durchgeführt. Das Gemisch wird bei Temperaturen im Bereich von 25 ºC bis Rückflußtemperatur 3 bis 36 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird autgearbeitet und das Produkt isoliert und unter Anwendung von den Fachleuten bekannten Standard-verfahren gereinigt. Das resultierende 1,3-Hydroxyanalogon wird sodann zu dem 13 Keton oxidiert, indem eines der oben beschriebenen Oxidationsverfahren an gewendet wird. Zu beachten ist, daß die Stereochemie der Hydroxygruppe in Position 13 unwichtig ist, da diese Stereochemie bei dei Umwandlung des Alkohols in das Keton verlorengeht.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unerwartet wirksame antiparasitäre Mittel gegen Endo- und Ectoparasiten insbesondere gegen Helminthen und Arthropoden, die zahlreiche parasitäre Krankheiten bei Menschen, Tieren und Pflanzen hervorrufen.
- Parasitäre Krankheiten können entweder durch Endoparasiten oder Ectoparasiten hervorgerufen werden. Endoparasiten sind diejenigen Parasiten, die im Körper des Wirtes entweder in einem Organ (wie Magen, Lungen, Herz, Eingeweiden etc.) oder einfach unter der Haut leben. Ectoparasiten sind diejenigen Parasiten, die auf der äußeren Oberfläche des Wirtes leben, jedoch ihre Nahrung noch von dem Wirt beziehen.
- Die endoparasitären Krankheiten werden aufgrund der Infektion des Wirtes mit parasitären Würmern, die als Helminthen bekannt sind, im allgemeinen als Helminthiasen bezeichnet. Die Helminthiase ist aufgrund der Infektion von Haustieren, wie Schwein, Schaf, Pferden, Rindvieh, Ziegen, Hunden, Katzen und Geflügel ein vorherrschendes und ernstes weltweites wirtschaftliches Problem. Viele dieser Infektionen werden durch die Gruppe von Würmern hervorgerufen, die als Nematoden beschrieben werden, die bei verschiedenen Spezies von Tieren überall in der Welt Krankheiten hervorrufen. Diese Krankheiten sind häufig ernst und können zum Tode des infizierten Tieres führen. Die meisten allgemeinen Gattungen von Nematoden, die die oben erwähnten Tiere infizieren, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Viele Parasiten sind speziesspezifisch (infizieren nur einen Wirt) und besitzen meistens auch eine bevorzugte Infektionsstelle innerhalb des Tieres. So infizieren Haemonchus und Ostertagia hauptsächlich den Magen, während Nematodirus und Cooperia meistens die Eingeweide angreifen. Andere Parasiten halten sieh vorzugsweise im Herzen, in den Augen, Lungen, Blutgefaßen und dergleichen auf während wiederum anderesubkutane Parasiten sind. Eine Helminthiase kann zu Schwäche, Gewichtsverlust, Anämie, Darmschädigung, Unterernährung und zu einer Schädigung von weiteren Organen führen. Unbehandelt konnen diese Krankheiten zum Tode des Tieres führen.
- Infektionen durch ectoparasitare Arthropoden, wie Zecken, Milben, Läuse, Stallfliegen, Hornfliegen, Schmeißfliegen, Flöhe und dergleichen, stellen ebenfalls ein ernstes Problem dar. Die Infektion durch diese Parasiten führt zu einem Verlust an Blut, zu Hautverletzungen und kann die normalen Ernährungsgewohnheiten stören und somit einen Gewichtsverlust verursachen. Die Infektionen können zu einer Übertragung ernster Krankheiten, wie Enzephalitis, Anaplasmose, Schweinepocken und dergleichen, führen, die tödlich sein können.
- Tiere können durch mehrere Parasitenspezies gleichzeitig infiziert werden, da eine Infektion durch einen Parasiten das Tier schwächen und es anfälliger gegenüber einer Infektion durch eine zweite Parasitenspezies machen kann. Somit ist eine Verbindung mit einem breiten Aktivitätsspektrum zur Behandlung dieser Krankheiten besonders vorteilhaft. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen unerwarteterweise eine hohe Aktivität gegen diese Parasiten und sind außerdem gegen Dirofilaria bei Hunden, Nematospiroides und Syphacia bei Nagetieren, gegen saugende Insekten und wandernde zweiflügelige Larven, wie Hypoderma sp. bei Rindern, und gegen Gastrophilus bei Pferden aktiv.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner gegen Endo- und Ectoparasiten geeignet, die parasitäre Krankheiten bei Menschen verursachen. Beispiele für solche Endoparasiten, die den Menschen infizieren, umfassen die gastrointestinalen Parasiten der Gattungen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius und dergleichen. Weitere Endoparasiten, die den Menschen infizieren, kommen im Blut oder in weiteren Organen vor. Beispiele für solche Parasiten sind die Bandwürmer Wucheria, Brugia, Onchocerca und dergleichen, sowie die extraintestinalen Stadien der Darmwürmer Strongylides und Trichinella. Ectoparasiten, die den Menschen parasitieren, umfassen Anthropoden, wie Zecken, Milben, Flöhe, Läuse und dergleichen, und, was Haustiere betrifft, so können Infektionen durch diese Parasiten zu einer Übertragung von ernsten und sogar tödlichen Krankheiten führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen diese Endo- und Ectoparasiten und ferner auch gegen saugende und weitere zweiflügelige Schädlinge, die eine Belastung für die Menschen darstellen, aktiv.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch gegen allgemeine Haushaltsschädlinge aktiv, wie Blatella sp. (Schabe), Tineola sp. (Kleidermotte), Attagenus sp. (Teppichkäfer), Musca domestica (Zimmerfliege) und gegen Solenopsis Invicta (importierte Feuerameise) geeignet.
- Die Erfindungen sind außerdem gegen landwirtschaftliche Schädlinge, wie Aphiden (Acyrthiosiphon sp.), Heuschrecken, Baumwollkapselkäfer, sowie gegen Insektenschädlinge, die gelagertes Getreide befallen, wie Tribolium sp., und gegen die unreifen Stadien von Insekten, die auf Pflanzengewebe leben, geeignet. Die Verbindungen sind auch als Nematozid zur Kontrolle von Bodennematoden geeignet, was landwirtschaftlich wichtig sein kann.
- Zur Verwendung als antiparasitäres Mittel bei Tieren können die erfindungsgemäßen Verbindungen intern entweder oral oder durch Injektion oder topisch als flüssige Spülung oder als Shampoo verabreicht werden.
- Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in einer Kapsel, Tablette oder in Pillenform verabreicht werden oder sie können alternativ unter das Tierfutter gemischt werden. Kapseln, Tabletten und Pillen bestehen aus dem aktiven Bestandteil in Kombination mit einem geeigneten Arzneimittelträgerstoff, wie Maisstärke, Talg, Magnesiumstearat oder Dicalciumphosphat. Die Einheitsdosierungsformen werden durch inniges Vermischen des aktiven Bestandteils mit geeigneten fein gepulverten inerten Bestandteilen hergestellt, die Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Zerfallsmittel und/oder Bindemittel umfassen, so daß ein einheitliches Gemisch erhalten wird. Ein inerter Bestandteil ist einer, der mit der erfindungsgemäßen Verbindung nicht reagiert und der für das zu behandelnde Tier nicht toxisch ist. Inerte geeignete Bestandteile umfassen Stärke, Lactose, Talg, Magnesiumstearat, Pflanzengummen und Öle und dergleichen. Die Formulierungen können eine stark variierbare Menge der aktiven und inaktiven Bestandteile in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren enthalten, wie der Größe und des Typs der zu behandelnden Tierspezies und des Typs und der Schwere der Infektion. Der aktive Bestandteil kann auch als Zusatz zu Futter durch einfaches Vermischen der Verbindung mit dem Futter oder durch Aufbringen der Verbindung auf die Futteroberfläche verabreicht werden. Alternativ kann der aktive Bestandteil mit einem inerten Träger vermischt werden und die resultierende Masse kann anschließend entweder mit dem Futter vermischt oder direkt au das Tier verfüttert werden. Geeignete inerte Trägerstoffe umfassen Maismehl, Zitrusmehl, Fermentationsrückstände, Sojaschnitzel, getrocknete Getreidekörner und dergleichen. Die aktiven Bestandteile werden innig mit diesen inerten Trägerstoffen durch Mahlen, Ruhren, Vermahlen oder Schleudern vermischt, so daß die fertige Masse 0,001 bis 5 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthält.
- Die Verbindungen können alternativ parenteral über eine Injektion einer Formulierung verabreicht werden, die aus einem in einem inerten flüssigen Trägerstoff aufgelösten aktiven Bestandteil besteht. Die Injektion kann entweder intramuskulär, intraruminal, intiatracheal oder subkutan erfolgen. Die injizierbare Formulierung besteht aus dem aktiven Bestandteil in einer Mischung mit einem geeigneten inerten flüssigen Trägerstoff. Verträgliche flüssige Trägerstoffe umfassen Planzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl. Sesamöl und dergleichen, sowie organische Lösungsmittel, wie Solketal, Glycerin-Formal und dergleichen. Als Alternative können auch wäßrige parenterale Formulierungen verwendet werden. Pflanzenöle sind die bevorzugten flüssigen Trägerstoffe. Die Trägerstoffe. Die Formulierungen werden hergestellt, indem der aktive Bestandteil in dem flüssigen Trägerstoff aufgelöst oder suspendiert wird, so daß die fertige Formulierung 0,05 bis 10 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthält.
- Die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch Anwendung einer flüssigen Spülung oder eines Shampoos möglich, das die erfindungsgemäßen Verbindungen als wäßrige Lösung oder Suspension enthält. Diese Formulierungen enthalten im allgemeinen ein Suspensionsmittel, wie Bentonit, und enthalten normalerweise auch ein Antischaummittel. Formulierungen, die 0,005 bis 10 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, sind verträglich. Bevorzugte Formulierungen sind diejenigen, die 0,01 bis 5 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hauptsächlich als antiparasitäre Mittel zur Behandlung und/oder Prävention der Helminthiase bei Haustieren, wie Rindvieh, Schafen, Pferden, Hunden, Katzen, Ziegen, Schweinen und bei Geflügel geeignet. Sie sind ferner zür Prävention und Behandlung parasitärer Infektionen dieser Tiere durch Ectoparasiten, wie Zecken, Milben, Läuse, Flöhe und dergleichen, geeignet. Ferner sind sie zur Behandlung von parasitären Infektionen beim Menschen wirksam. Zur Behandlung solcher Infektionen können die erfindungsgemäßen Verbindungen einzeln oder in einer Kombination miteinander oder mit weiteren nicht verwandten antiparasitären Mitteln erwendet werden. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen für beste Ergebnisse häugt von mehreren Faktoren ab, wie von der Spezies und der Schwere der Infektion, dem Verabreichungsverfahren und der verwendeten Verbindung. Die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosiskonzentration von 0,0005 bis 10 mg/kg des tierischen Körpergewichts entweder in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen im Abstand von einigen Tagen ergibt im allgemeinen gute Ergebnisse. Eine einzige Dosis von einer der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt normalerweise eine ausgezeichnete Kontrolle, jedoch können wiederholte Dosen gegeben werden, um die Reinfektion oder Parasitenspezies zu bekämpfen, die ungewöhnlich hartnäckig sind. Die Verabreichungsverfahren fur diese Verbindungen an Tiere sind Fachleuten auf dem Gebiet der Veterinärmedizin bekannt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden, um landwirtschaftliche Schädlinge zu bekampfen, die Getreide entweder auf dem Feld oder während der Lagerung befallen. Die Verbindungen werden für solche Anwendungen als Sprays, Stäube, Emulsionen und dergleichen auf die wachsenden Pflanzen oder die geernteten Früchten angewendet. Die Verfahren zum Aufbringen Verbindungen auf diese Weise sind Fachleuten auf dem Gebiete der landwirtschaftlichen Technik bekannt.
- Die folgenden Beispiele sind zum besseren Verständnis der Erfindung angegeben, sie sollen die Erfindung jedoch nicht einschränken. Die folgenden Beschreibungen erläutern die Herstellung der Zwischenstufen genau. Die hergestellten Avermecunderivate werden im allgemeinen eher als amorphe Feststoffe statt als kristalline Feststoffe isoliert. Sie werden analytisch tinter Verwendung von Techniken, wie der kernmagnetischen Resonanz, Massenspektrometrie und dergleichen, charakterisiert. Da sie amorph sind, werden diese Verbindungen nicht durch scharfe Schmelzpunkte charakterisiert, jedoch beweisen die eingesetzten chromatographischen und analytischen Verfahren, daß sie rein sind.
- tert-Butyldimethylsilylchlorid (851 mg) wurde zu einer Lösung aus 22,23-Dihydroavermectin B1-Aglycon (3,0 g, hergestellt wie bei Chabala et al. J. Med. Chem. 1980, 23 1134 beschrieben) und eines Imidazols (873 mg) in 10 ml reines trockenes Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether (50 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 12,5 % Aceton in Hexan eluiert wurde, um 1,97 g eines weißen Schaumes zu ergeben, der anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 5-O-t-Butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin B1- Aglycon identifiziert wurde.
- Dimethylsulfoxid (DMSO, 0,168 ml) wurde zu einer kalten (-78 ºC) Lösung aus Oxalylchlorid (0,100 ml) in 5 ml trockenem Dichlormethan gegeben und die Lösung bei -78 ºC 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 5-O-t-Butyldimethyl-silyl-22,23- dihydroavermectin B1-Aglycon (500 mg) in 10 ml trockenem Dichlormethan wurde sodann hinzugegeben und die Lösung bei -78 ºC 45 Minuten lang gerührt. Triethylamin (0,720 ml) wurde anschließend hinzugegebeu und das Gemisch auf Raumtemperatur aufgewärmt und bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (75 ml) und Dichlormethan (35 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 35 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 9 % Aceton in Hexan eluiert wurde, um 380 mg eines hellgelben Öles zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 5-O-t-Butyldimethylsilyl-13-oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon identifiziert wurde.
- Wasser (10 ml) und p-Toluolsulfonsäure (1,6 g) wurden zu einer kalten (0 ºC) Lösung aus 5-O-t-Butyldimethylsilyl-13-oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon (2,85 g) in 160 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank (ca. 5 ºC) 7 Stunden lang stehen gelassen anschließend zwischen Dichlormethan (75 ml) und 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 x 75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 25 % Aceton in Hexan eluiert wurde, um 1,65 g eines hellgelben Schaumes zu ergeben, der anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 13-Oxo-13- desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon identifiziert wurde.
- Ethylenglycol (0,110 ml) und 2-Methoxy-1,3-dioxolan (0,190 ml, Aldrich Chemical Co.) wurden zu einer Lösung aus 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon (115 mg) in 5 ml trockenem Toluol gegeben. Bortrifluoridetherat (0,025 ml) wurde anschließend hiuzugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 63 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ether (3 ml) und 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (3 x 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 1,5 mm-Kieselgelplatte, eluiert mit 50 % Ethylacetat in Hexan, chromatographiert, um 87 mg eines hellgelbem Öls zu ergeben. Das Öl wurde noch durch präparative Schichtchromatographie auf einer 1,0 mm-Kieselgelplatte gereinigt. die mit 15 % Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wurde, um 80 mg eines farblosen Öls zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13- ethylenketal identifiziert wurde.
- Trimethylorthoformiat (0,050 ml) wurde zu einer Lösung aus 13-Oxo-13-desoxy-22,23- dihydroavermectin B1-Aglycon (25 mg) in 1,5 ml trockenem Methanol gegeben. Bortrifluorid-etherat (0,005 ml) wurde anschließend hinzugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 80 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ether (5 ml) und 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat (2 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (3 x 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet. filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0.5 mm-Kieselgelplatte, eluiert mit 25 % Aceton in Hexan, chromatographiert, um 10 mg eines hellgelben Öls zu ergeben. Dieses Öl wurde noch durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0.5 mm-Kieselgelplatte, eluiert mit 50 % Ethylacetat in Hexan, gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1- Aglycon-13-methylketal identifiziert wurde.
- tert-Butyldimethylsilylchlorid (35 mg) wurde zu einer Lösung aus Avermectin B1-Aglycon (124 mg) hergestellt, wie beschrieben bei Mrozik et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 489), und Imidazol (36 mg) in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether (25 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die wäßrie Schicht wurde mit Ether (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 2,0 mm-Kieselgelplatte, eluiert mit 25 % Aceton in Hexan, gereinigt, um 82 mg eines weißen Schaumes zu ergeben, der anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 5-O-t-Butyl-dimethylsilylavermectin B1-Aglycon identifiziert wurde.
- Dimethylsulfoxid (DMSO, 0,028 ml) wurde zu einer kalten (-78 ºC)-Lösung aus Oxalylchlorid (0,016 ml) in 2 ml trockenem Dichlormethan gegeben und die Lösung bei -78 ºC 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 5-O-t-Butyldimethylsilylavermectin B1- Aglycon (82 mg) in 2 ml trockenem Dichlormethan wurde anschließend hinzugegeben und die Lösung bei -78 ºC 45 Minuten lang gerührt. Triethylamin (0,118 ml) wurde sodann hinzugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur aufgewärmt und bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (5 ml) und Dichlormethan (5 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 35 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Maguesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 1,0 mm-Kieselgelplatte, eluiert mit 9 % Aceton in Hexan gereinigt um 64 mg eines farblosen Öls zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 5-O-t-Butyldimethylsilyl-13-oxo-13-desoxyavermectin B1-Aglycon identifiziert wurde.
- Wasser (0,2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (35 mg) wurden zu einer kalten (0 ºC) Lösung atis 5-O-t-Butyldimethylsilyl-13-oxo-13-desoxyavermectin B1-Aglycon (64 mg) in 3,5 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank (ca. 5 ºC) 23 Stunden lang stehen gelassen, anschließend zwischen Dichlormethan (3 ml) und 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat (3 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 x 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten uber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 1,0 mm-Kieselgelplatte, eluiert mit 25 % Aceton in Hexan chromatogiaphiert, um 35 mg eines farblosen Öls zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 13-Oxo-13-desoxy-avermectin B1-Aglycon identifiziert wurde.
- Ethylenglycol (0,035 ml) und 2-Methoxy-1,3-Dioxolan (0,060 ml) wurden zu einer Lösung von 13-Oxo-13-desoxyavermectin B1-Aglycon (35 mg) in 1,5 ml trockenem Toluol gegeben. Bortrifluoridetherat (0,008 ml)wurde anschließend hinzugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 21,5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ether (5 ml) und 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (3 x 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert sind eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,5 mm-Kieselgelplatte, eluiert mit 25 % Aceton in Hexan, chromatographiert, um 24 mg eines farblosen Öls zu das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 13-Oxo-13-desoxyavermectin B1- Aglycon-13-ethylenketal identifiziert wurde.
- 1,3 Propandiol (0,250 ml) und aktivierte 3 Å-Molekularsiebe werden zu einer Lösung aus 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon (100 mg) in 5 ml trockenem Toluol gegeben. Bortrifluoridetherat (0,025 ml) wird anschließend hiuzugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur bis zur Beendigung, gemäß analytischer TLC, gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ether (3 ml) und 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt und die wäßrige Schicht mit Ether (3 x 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte gereinigt, um 13-Oxo- 13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-(13-dioxapropyl)-ketal zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Substitution von 2-Methoxyethanol anstelle von 1,3-Propandiol bei dem Verfahren in Beispiel 6 liefert 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-(2-methoxyethyl)-ketal, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Substitution von 2-Fluorethanol anstelle von 1,3-Propandiol bei dem Verfahren von Beispiel 6, liefert 13-Oxo- 13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-(2- fluorethyl)-ketal, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Substitution von Allylalkohol anstelle von 1,3-Propandiol bei dem Verfahren von Beispiel 6 liefert 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-allylketal, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Substitution von Phenol anstelle von 1,3-Propandiol bei dem Verfahren von Beispiel 6 liefert 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-phenylketal, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Substitution von 3-Butin-1-ol anstelle von 1,3-Propandiol bei dem Verfahren von Beispiel 6, liefert 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-(3-butin-1)- ketal, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Mangandioxid (42 mg) wurde zu einer Lösung von 100 mg 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal in 5 ml trockenem Benzol gegeben. Das resultierende Gemisch wird bei 35 ºC bis zur Beendigung gemäß Dünnschichtchromatographie gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ether (5 ml) und Wasser (5 ml) verteilt und die wäßrige Schicht mit Ether (3 x 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte gereinigt, um 5-Oxo-13-oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13- ethylenketal zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Hydroxylaminhydrochlorid (44 mg) wird zu einer Lösung aus 5-Oxo-13-oxo-13-desoxy- 22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal (100 mg) in 3 ml trockenem Pyridin gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur bis zur Beendigtung gemäß analytischer Dünnschichtchromatographie gerührt, anschließend zwischen Ether (10 ml) und Wasser (10 ml) verteilt und die wäßrige Schicht mit Ether (2 x 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert sind eingedampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte gereinigt, um 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal-5- oxim zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Methoxylaminhydrochlorid (60 mg) wird zu einer Lösung aus 5-Oxo-13-oxo-13-desoxy- 22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal (100 mg) in 3 ml trockenem Pyridin gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur bis zur Beendigung gemäß analytischer Dünnschichtchromatographie gerührt, anschließend zwischen Ether (10 ml) und Wasser (10 ml) verteilt und die wäßrige Schicht mit Ether (2 x 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Maguesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte gereinigt, um 13-Oxo-13-desoxy-22,23-dihydroavermectin B1-Aglycon-13-ethylenketal-5- methoxim zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Selendioxid (78 mg) wird zu einer Lösung aus 26,27-Didehydro-13-desoxyavermectin B2a-Aglycon (100 mg, siehe Carter et al., J. Antibiotics 1988, 41, 519-529) in 4 ml Ethanol gegeben und die resultierende Lösung wird 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zwischen Ether (10 ml) und 5 % wäßrigem Natriumbicarbonat (5 ml) verteilt und die wäßrige Schicht mit Ether (3 x 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Maguesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt, das aus einem Gemisch aus Alkoholen besteht, wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte gereinigt. Die Bande, die dem gewünschten Produkt entspricht, wird isoliert, um 26,27-Didehydroavermectin B2a- Aglycon zu ergeben, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- tert-Butyldimethylsilylchorid (70 mg) wird zu einer Lösung aus 26,27-Didehydroavermectin B2a-Aglycon (120 mg) und Imidazol (75 mg) in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid gegeben und die Lösung bei 35 C 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ether (25 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Ether (20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt, das aus einem Gemisch aus Isomeren besteht, wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte gereinigt. Die Bande, die dem gewünschten Produkt entspricht, wird isoliert und durch ¹H-NMR und Massenspektrometrie als 5,23-Bis-O-t-butyldimethylsilyl-26,27-didehydroavermectin B2a-Aglycon identifiziert.
- Die Oxidation von 5,23-bis-O-tert-butyldimethylsilyl-26,27-didehydroavermectin B2a- Aglycon gemäß dem Verfahren aus Beschreibung 2, liefert 13-Oxo-13-desoxy-5,23-bis-O- tert-btityldimethylsilyl-26,27-didehydroavermectin B2a-Aglycon, das anhand von ¹H-NMR sind Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Behandlung von 13-Oxo-13-desoxy-5,23-bis-O-tert-butyl-dimethylsilyl-26,27- didehydroavermectin B2a-Aglycon mit p-Toluolsulfousäure gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1, liefert 13-Oxo-13-desoxy-26,27-didehydroavermectin B2a-Aglycon, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Umsetzung von 13-Oxo-13-desoxy-26,27-didehydroavermectin B2a-Aglycon mit Ethylenglycol, wie in Beispiel 2 beschrieben, liefert 13-Oxo-13-desoxy-26,27- didehydroavermectin 132a-Aglycon-13-ethylenketal, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Oxidation von 26,27-didehydro-22,23-Dihydro-13-desoxyavermectin B1a-Aglycon (siehe EP-Anmeldung 262384) mit Selendioxid, wie in Beschreibung 5 beschrieben, liefert (nach Reinigung) 26,27-Didehydro-22,23-dihydroavermectin B1a-Aglycon, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Silylierung von 26,27-Didehydro-22, 23-dihydroavermectin B1a-Aglycon, wie in Beschreibung 1 beschrieben, liefert das 5-O-t-Butyldimethylsilyl-26,27-didehydro-22,23- dihydroavermectin B1a-Aglycon, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Oxidation von 5-O-t-Butyldimethylsilyl-26,27-didehydro-22,23-dihydroavermectin B1a-Aglycon gemäß dem Verfahren aus Beschreibung 2, liefert 13-Oxo-13-desoxy-5-O-t- butyldimethyl-silyl-26 27-didehydro-22,23-dihydroavermectin B1a-Aglycon, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Behandlung von 13-Oxo-13-desoxy-5-O-t-butyldimethylsilyl-26,27-didehydro-22,23- dihydroavermectin B1a-Aglycon mit p-Toluolsulfousäure, gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1, liefert 13-Oxo-13-desoxy-26,27-didehydro-22,23-dihydroavermectin B1a- Aglycon, das anhand von ¹H-NMR und Massenspektrometrie identifiziert wurde.
- Die Umsetzung von 13-Oxo-13-desoxy-26,27-didehydro-22,23-dihydroavermectin B1a- Aglycon mit Ethylenglycol, wie in Beispiel 2 beschrieben, liefert 13-Oxo-13-desoxy- 26,27-didehydro-22,23-dihydroavermectin B1a-Aglycon-13-ethylenketal das anhand von ¹H-NMR und Masseuspektrometrie identifiziert wurde.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel:
worin:
Substruktur A
ODER
Substruktur B
Substruktur C
ODER
Substruktur D
Z = Einfach- oder Doppelbindung;
R = C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, Phenyl, Alkoxyalkyl, enthaltend 2 bis 8 Kohleustoffatome und 1
bis 3 Sauerstoffatome, Halogenalkyl, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome
und 1 bis 3 Halogenatome, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl,
C&sub2;&submin;&sub8;-Alkynyl;
n = 2 oder 3;
R&sub5; = H, C&sub1;&submin;&sub7;Alkyl;
R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn Z = Einfachbindung); sind
R&sub2;&sub6; = C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin:
X = Substruktur A oder Substruktur B;
Y = Substruktur C oder Substruktur D;
Z = Einfach- oder Doppelbindung;
R = C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, Alkoxyalkyl, enthaltend 2 bis 8 Kohlenstoffatome und 1 bis 3
Sauerstoffatome;
n = 2 oder 3;
R&sub5; = H;
R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn Z = Einfachbindung); und
R&sub2;&sub6; = C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin:
X = Substruktur A oder Substruktur B;
Y = Substruktur C;
Z = Einfach- oder Doppelbindung;
R = C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl;
n = 2 oder 3;
R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn Z = Einfachbindung); und
R&sub2;&sub6; = C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin:
X = Substruktur A oder Substruktur B;
Z = Einfachbindung;
R = C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl;
n = 2:
R&sub2;&sub3; = H, OH (OH nur, wenn Z = Einfachbindung); und
R&sub2;&sub6; = Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sec-Butyl.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin:
X = Substruktur A oder Substruktur B;
R = Methyl;
n = 2;
R&sub2;&sub3; = H; und
R&sub2;&sub6; = Isopropyl oder sec-Butyl.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, bei dem 13-Oxo-13-
desoxyavermectin-Aglycone oder 13-Oxomilbemycine an der funktionellen
Ketogruppe 13 umgesetzt werden, um die Verbindungen nach Anspruch 1
herzustellen.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments,
das zur Behandlung oder Prävention parasitärer Infektionen bei Tieren geeignet ist.
8. Verfahren zur Behandlung von Schädlingen von Pflanzen, welches umfaßt Behandeln
der genannten Pflanzen oder des Bodens, in dem sie wachsen, mit einer wirksamen
Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
9. Präparat, das zur Behandlung oder Prävention parasitärer Infektionen bei Tieren
geeignet ist, welches einen inerten Trägerstoff und eine Verbindung nach Anspruch 1
umfaßt.
10. Präparat, das zür Behandlung von Schädlingen von Pflanzen geeignet ist, welches
einen inerten Trägerstoff und eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
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