DE3850814T2

DE3850814T2 - Mono- und Diepoxid-Derivate von LL-F28249-Verbindungen.

Info

Publication number: DE3850814T2
Application number: DE3850814T
Authority: DE
Inventors: Goro Asato; Susan Yoshiko Tamura
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1987-03-06
Filing date: 1988-02-05
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2008-02-06
Also published as: DK119088A; EP0293548A3; KR960004942B1; IL85390A0; DK119088D0; PT86897A; HU200773B; ES2056840T3; EP0293548A2; KR880011161A; IE66731B1; JP2703551B2; BR8800943A; ATE109150T1; AR244692A1; NZ223641A; AU603874B2; JPS63238080A; ZA881579B; US4876272A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Mono- und Diepoxidderivate von Verbindungen, die zusammen mit der Bezeichnung LL-F28249 definiert werden. Diese LL-F28249- Antibiotika werden vorzugsweise durch die Fermentierung mit der Unterart noncyancanogenus des Mikroorganismus streptomyces cyaneogriseus hergestellt, die in der NRRL unter der Nummer (deposit accession number) 15773 hinterlegt ist. Die morphologischen Eigenschaften dieser Kultur, die Verbindungen, sowie die Methode der Herstellung der Verbindungen sind in der Europäischen Patentanmeldung Nummer 170.006 offenbart, auf die zu Offenbarungszwecken hingewiesen wird.
Die LL-F28249-Verbindungen sind komplexe Makrolide mit fünf olefinische Bindungen. Die regioselektive Epoxidierung der C(26,27)olefinischen Bindung in Verbindung mit oder ohne gleichzeitiger Epoxidierung der C(14,15)-olefinischen Bindung ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Mono- und Diepoxidderivate besitzen anthelmintizide, ektoparasitizide, insektizide, akarizide und nematizide Aktivität und sind deshalb nützlich bei der Prävention, Bekämpfung und Behandlung von Infektionen von warmblütigen Tieren, sowie bei Befall von landwirtschaftlichen Nutzpflanzen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt neue C(26,27)-Epoxid und C(14,15; 26,27)-Diepoxidderivate von Verbindungen bereit, die mit LL- F28249 α, β, &epsi;, ξ, R und bezeichnet werden.
Diese Verbindungen haben die folgende allgemeine Strukturformel: Verbindung R&sub1;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche Anthelmintizide, Ektoparasitizide, Insektizide, Akarizide und Nematizide zur Behandlung, Prävention oder Bekämpfung dieser Krankheiten in warmblütigen Tieren, wie z. B. Geflügel, Rindern, Schafen, Schweinen, Hasen, Pferden, Hunden, Katzen und Menschen, sowie landwirtschaftlichen Nutzpflanzen.
Obwohl diese Krankheiten bereits seit Jahren erkannt sind und Theraphien für die Behandlung und Prävention dieser Krankheiten existieren, stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen auf der Suche nach einer entsprechenden wirksamen Therapie bereit. Z. B. stellen die U. S. Anmeldungen mit den Nummern (U. S. Application for Letters Patent Serial Numbers) 907,283; 907,188; 907,281; 907,259; 907,187 und 907,284 von Asato und Asato et al. , mit Anmeldedatum dem 12. September 1986, die Verbindungen für eine solche Therapie bereit, worauf zu Offenbarungszwecken hingewiesen wird. Die europäische Patentanmeldung Nummer 0 136 892 beschreibt Avermectin-Derivate, die in mindestens einer der Positionen 8, 9 und 14, 15 epoxidiert sind.
Die nicht-vorveröffentlichte europäische Anmeldung EP-0 241 146 beschreibt Macrolidverbindungen einschließlich der D¹&sup4;, D²&sup6; -Bisepoxide und der D²&sup6;-Epoxide.
Das U. S. Patent 3,950,360 (Aoki et al., 13. April 1976) offenbart bestimmte antibiotische Substanzen, die aus dem Microorganismus streptomyces gewonnen werden und nützliche Insektizide und Akarizide sind.
Weiterhin bezieht sich eine ganze Serie von U. S. Patenten auf bestimmte Verbindungen, die durch die Fermentierung mit streptomyces avermitilis hergestellt werden (U. S. Patent 4,171,314, Chabala et al., 16. Oktober 1979; U. S. Patent 4,199,569, Chabala et al., 22. April 1980; U. S. Patent 4,206,205, Mrozik et al. 3. Juni 1980; U.S. Patent 4,310,519 Albers-Schonberg, 12 Januar 1982; U.S. Patent 4,333,925, Buhs et al., 8. Juni 1982). Das U.S. Patent 4,423,209 (Mrozik, 27. Dezember 1983) bezieht sich auf ein Verfahren bei dem einige der weniger bevorzugten Bestandteile in bevorzugtere umgewandelt werden. Schließlich offenbaren die britische Patentanmeldung Nummer 21 66 436 A, sowie die belgische Patentanmeldung 904,709A ebenfalls Antibiotika.
Die vorliegenden Verbindungen oder deren pharmazeutisch und pharmakologisch verträgliche Salze ergeben exzellente und wirksame Behandlungen, Prävention, und/oder Bekämpfung dieser ernsten Krankheiten von warmblütigen Tieren.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue C(26,27)-Epoxid- und C(14,15; 26,27)-Diepoxidderivate von LL-F28249 α, β, &epsi;, ξ, R und bereitzustellen.
Es ist weiterhin Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung dieser Derivate bereitzustellen, sowie Verfahren zur Prävention, Behandlung oder Bekämpfung von ento- und ektoparasitären (zusammen als "parasitär" bezeichneten) Insekten-, Nematoden- und Akariden-Infektionen und Befall von warmblütigen Tieren, sowie landwirtschaftlichen Nutzpflanzen durch die Bereitstellung von Mitteln mit prophylaktisch, therapeutisch, pharmazeutisch oder pestizid wirksamen Mengen der vorliegenden Verbindungen, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe dieser Verbindungen ist es als Zwischenstufe für die Herstellung von anderen, neuen antiparasitären und insektiziden Verbindungen zu dienen.
Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende detailliertere Beschreibung offensichtlich.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die LL-F28249 Verbindungen, die als Vorstufe für die vorliegenden Verbindungen dienen können, werden von der folgenden allgemeinen Strukturformel beschrieben: Verbindung R&sub1;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden mit der folgenden all gemeinen Strukturformel beschrieben,
wobei R&sub1; eine Methylgruppe oder eine Isopropylgruppe ist; R&sub2; Wasserstoff oder eine Ethylgruppe ist; und die gepunktete dreieckige Figur mit Sauerstoff an C(14,15) andeutet, daß entweder eine Doppelbindung oder ein Epoxid vorliegt.
Die Monoepoxid- und Diepoxidverbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Umsetzung einer in geeigneter Weise geschützten LL-F28249-Verbindung bei einer Temperatur von weniger als -15ºC mit einem Oxidationsmittel hergestellt. Das für die vorliegende Erfindung geeignete Oxidationsmittel ist in der Lage, die C(26,27) Doppelbindung, sowie die C(14,15) Doppelbindung selektiv zu oxidieren und dabei die anderen Doppelbindungen des Moleküls unversehrt zu lassen. Selektivität wird u. a. durch Temperaturkontrolle bei der Oxidation in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, erreicht. Peroxidoxidationsmittel, wie m- Chloroperoxobenzoesäure, sind stellvertretend für die bevorzugten Oxidationsmittel für die Herstellung der Monoepoxy- und Diepoxyverbindungen der vorliegenden Erfindung.
Im allgemeinen wird ein leichter Überschuß des Oxidationsmittels verwendet, wie z. B. ein 15-20% Überschuß, wenn die Herstellung des C(26,27) Epoxids in guten Ausbeuten gewünscht ist. Wenn die Epoxidierung an C(14,15) ebenfalls gewünscht ist, wird zwischen einer entsprechenden equivalenten Menge bis zu einem leichten Überschuß von 2 Mol des Oxidationsmittels verwendet. Diese Epoxide können leicht mittels chromatographischer Standard-Techniken, wie z. B. Säulen- und präparativer Plattenchromatographie, getrennt werden.
Die Epoxidierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von weniger als -20ºC bis zu 78ºC durchgeführt, wobei sie in 3-6 Stunden beendet ist. Die Trennung der Monoepoxy- von den Diepoxyverbindungen wird leicht durch chromatographische Standard-Techniken, wie z. B. Säulen- und präparative Plattenchromatographie, erreicht.
Das Ausgangsmaterial für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die oben aufgeführten LL-F28249 Fermentierungsprodukte. Diese Verbindungen werden zu Beginn an den 5- und 23-Hydroxygruppen mit trisubstituierten Alkylsilylgruppen derivatisiert. Eine bevorzugte Schutz gruppe ist die t-Butyldimethylsilylgruppe. Die Reaktion wird ausgeführt, indem man die LL-F28249 Verbindung mit zwei molaren Equivalenten eines substituierten Silylhalogenids, vorzugsweise eines Silylchlorids, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Ethylendichlorid, in Gegenwart von Imidazol und/oder 4-Dimethylaminopyridin umsetzt. Die Reaktion ist bei 50-80ºC in 2-8 Stunden beendet.
Die Silylgruppen werden nach der Epoxidierung durch Rühren des Silylderivats in Methanol in Gegenwart einer Säure, wie z. B. p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat, oder- in methanolfreier Essigsäure, entfernt. Die Reaktion ist in 1-8 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC bis 250ºC, vorzugsweise bei 10ºC bis 25ºC, beendet. Es ist außerdem von besonderem Nutzen, wenn diese Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von FeCl&sub3; ausgeführt wird.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen signifikante antiparasitäre Aktivität als Anthelmintizide, Ektoparasitizide, Insektizide, Nematizide und Akarizide, im Hinblick auf die menschliche und tierische Gesundheit und im Hinblick auf die Landwirtschaft.
Die Krankheit oder Gruppe von Krankheiten, die allgemein als Helminthiasis bezeichnet wird beruht auf der Infektion des Wirtstieres mit parasitären Würmern, die als Helminthen bekannt sind. Helminthiasis ist ein verbreitetes und ernstes wirtschaftliches Problem bei Haustieren wie Schweinen, Schafen, Pferden, Rindern, Ziegen, Hunden, Katzen und Geflügel. Unter den Helminthen ruft die Gruppe der Würmer, die als Nematoden beschrieben werden weitverbreitete und oft ernste Infektionen bei verschiedenen Tierarten hervor. Die häufigsten Genera der oben beschriebenen Nematoden, die diese Tiere infizieren, sind haemanchus, trichostrangyius, ostertagia, nematodirus, cooperia, ascaris, bunostomum, oesophagostomum, chabetia, trichuris, strangylus, trichonema, dichtyocaulus, capillaria, heterakis, toxocara, ascaridia, oxyuris, ancyclostoma, uncinaria, toxascaris und parascaris. Einige davon, wie z. B. nematodirus, cooperia und oesophagostomum greifen vorwiegend den Verdauungstrakt an, während andere, wie z. B. haemonchus und ostertagia vorwiegend im Magen sind, während wieder andere, wie z. B. dichtyocaulus, in den Lungen gefunden werden. Wieder andere Parasiten können sich in anderen Geweben und Organen des Körpers wie dem Herz, den Blutgefäßen, in subkutanem und lymphatischen Gewebe und dergleichen, befinden. Parasitäre Infektionen, die als Helm in thiasis bekannt sind, führen zu Anämie, Unterernahrung, Schwäche, Gewichtsverlust, schweren Schäden der Wände des Verdauungstraktes und anderer Gewebe und Organe, und können im unbehandelten Zustand zum Tode des infizierten Wirtes führen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine unerwartet hohe Aktivität gegen diese Parasiten und sind zusätzlich aktiv gegen dirofiliara in Hunden, nematospiroides, syphacia, aspiculuris in Nagetieren, arthropode Ektoparasiten von Tieren und Vögeln, wie z. B. Zecken, Milben, Läuse, Flöhe, Schmeißfliegen, bei Schafen lucilia sp., beißende Insekten und solche wandernden dipterösen Larven wie hypoderma sp., bei Rindern, gastrophilus bei Pferden und cuterebra sp., bei Nagetieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich bei der Behandlung, Prävention, oder Bekämpfung von Parasiten, die auch Menschen infizieren. Die häufigsten Genera von Parasiten des Magen- und Darmtraktes beim Menschen sind Ancyclostoma, necator, ascaris, strongyloides, trichinella, capillaria, trichuris, und enterobius. Andere medizinisch wichtige Genera von Parasiten, die im Blut oder anderen Geweben außerhalb des Magen- und Darmtraktes gefunden werden sind die Fadenwürmer wie wuchereria, brugia, onchocerca, und loa, bracunulus und extraintestinale Stadien der Eingeweidewürmer strangyloides und trichinella. Die vorliegenden Verbindungen habe auch einen gewissen Wert gegen den Menschen parasitizierende Anthropoden, beißende Insekten und andere dipteröse, den Menschen belästigende Schädlinge.
Diese Verbindungen sind weiterhin aktiv gegen Haushaltsschädlinge wie z. B. Schaben, blattella sp., Kleidermotten, tineola sp., Tepplichkäfer, attagenus sp., und die Stubenfliege, musca domestica.
Schädlingsinsekten von gelagertem Getreide wie z. B. tribolium sp., tenebrio sp., und von Nutzpflanzen wie z. B. Blattspinnmilben, tetranychus sp., Südliche Heerwürmer (southern army worms), tobacco budworms, Baumwollkapselkäfer, Blattläuse, (acyrthiosiphon sp.), migratorische ortopterane wie z. B. Heuschrecken und unreife Stadien von auf Pflanzengewebe lebenden Insekten werden mit den vorliegenden Verbindungen kontrolliert, sowie die Bekämpfung von Bodennematoden und Pflanzenparasiten wie z. B. meloidogyne sp., die in der Landwirtschaft von Bedeutung sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Gebrauch bei Tieren und Menschen oral oder parenteral angewendet werden, während sie zum landwirtschaftlichen Gebrauch in flüssiger oder fester Form angerichtet werden können. Orale Anwendung kann in Form einer Einheitsdosis, wie z. B. als Kapsel, Arzneikugel (Bolus), oder Tablette erfolgen, oder als flüssiger Arzneitrank wenn ein Anthelmintizid für Säugetieren verwendet wird.
Der Tierarzneitrank ist normalerweise eine Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs, gewöhnlich in Wasser, zusammen mit einem Suspendiermittel wie Bentonit und einem Netzmittel oder Bindemittel. Im allgemeinen enthalten die Arzneitränke auch ein Anti-Schaummittel. Arzneitrankrezepturen enthalten ungefähr 0.001 Gew.-% bis 0.5 Gew.-% des Wirkstoffs. Bevorzugte Arzneitrankrezepturen enthalten ungefähr 0.01 Gew.-% bis 0.1 Gew.-%. Kapseln und Arzneikugeln umfassen den Wirkstoff vermischt mit einem Trägerstoff wie z. B. Stärke, Talk, Magnesium Stearat, oder Dicalziumphosphat.
Wo es gewünscht ist die vorliegenden Derivate in einer trockenen, festen Einheitsdosis zu verwenden, werden gewöhnlich Kapseln, Arzneikugeln, oder Tabletten mit der gewünschten Menge an Wirkstoff verwendet. Diese Dosierungsformen werden durch inniges und gleichmäßiges Mischen des Wirkstoffs zu geeigneten feingemahlenen Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, sich zersetzende Mittel und/oder Bindemittel wie z. B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesium Stearat, pflanzliche Bindemittel (vegetable gums), und dergleichen, hergestellt. Solche Einheitsdosis-Rezepturen können im Hinblick auf ihr Gesamtgewicht und den Wirkstoffgehalt in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der Art des zu behandelten Wirtstieres, der Schwere und der Art der Infektion und des Gewichtes des Wirtstieres in weiten Grenzen variiert werden.
Wenn der Wirkstoff über das Tierfutter verabreicht werden soll, dann wird er innig im Futter verteilt oder darauf aufgebracht, oder in Form von Körnern zum fertigen Futter dazugegeben oder wahlweise getrennt verfüttert. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung Tieren parenteral verabreicht werden, so z. B. durch intraruminale, intramusculäre, intratracheale, oder subkutane Injektion. In diesem Fall wird der Wirkstoff in einem flüssigen Trägermaterial gelöst oder dispergiert.
Zur parenteralen Anwendung wird der Wirkstoff mit einem verträglichen Trägerstoff, vorzugsweise einem pflanzlichen Öl, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, oder ähnlichem, vermischt. Andere parenterale Trägerstoffe wie organische Ansätze, die Solketal, Propylenglycol, Glycerinformal, und wäßrige parenterale Rezepturen werden auch verwendet. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden in den parenteralen Rezepturen zur Anwendung gelöst oder suspendiert. Solche Rezepturen enthalten im allgemeinen ungefähr 0.005 Gew.-% bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs.
Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung primär zur Behandlung, Vorbeugung, oder Bekämpfung von Helminthiasis verwendet werden, sind sie auch nützlich bei der Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die durch andere Parasiten verursacht werden. Z.B. anthropode Parasiten wie Zecken, Läuse, Flöhe, Milben und andere beißende Insekten bei Haustieren und Geflügel werden durch die vorliegende Erfindung kontrolliert. Diese Verbindungen sind ebenfalls wirksam bei der Behandlung von parasitären Erkrankungen die in anderen Tieren, einschließlich dem Menschen, vorkommen. Die optimale zu verwendende Menge für beste Ergebnisse wird natürlich von der jeweiligen benutzten Verbindung, der behandelten Tierart, sowie von der Art und Schwere der parasitären Infektion oder Befall abhängen. Im allgemeinen ist die nützliche Menge dieser neuen Verbindungen zur oralen Verabreichung von 0.001 mg pro kg bis 10 mg pro kg Tierkörpergewicht, die einmal als gesamte Dosis oder als aufgeteilte Dosis verteilt über eine relativ kurze Zeit von 1-5 Tagen verabreicht wird. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung ergeben eine exzellente Bekämpfung solcher Parasiten in Tieren durch die Verabreichung von 0.025 bis 5 mg pro kg Körpergewicht als einmalige Dosis. Wiederholte Behandlungen werden, falls erforderlich, gegeben um Reinfektionen zu bekämpfen, was jedoch von der Parasitenart und der verwendeten landwirtschaftlichen Technik abhängt. Die Techniken zur Verabreichung dieser Stoffe an Tiere ist dem Veterinärfachmann bekannt.
Wenn die beschriebenen Verbindungen als Bestandteil des Tierfutters oder im Trinkwasser gelöst oder suspendiert verabreicht werden, werden Zusammensetzungen bereitgestellt, in denen der Wirkstoff innig in einem inerten Träger oder Verdünner verteilt ist. Mit einem inerten Träger ist gemeint, daß dieser nicht mit dem antiparasitär wirkenden Stoff reagiert und dieser sicher an Tiere verabreicht werden kann. Vorzugsweise ist, ein solcher Träger für die Verfütterung ein Bestandteil der Tiernahrung, bzw. kann ein solcher sein.
Geeignete Zusammensetzungen beinhalten Fertigfutter (premixes) oder Zusätze, in denen die Wirkstoffe in relativ großen Mengen' vorliegen, wobei dieses Fertigfutter oder diese Zusätze entweder zum direkten Verfüttern an die Tiere, oder, unmittelbar oder nach einem zwischengeschalteten Verdünnungs- oder Vermischungsschritt, als Futterzugabe geeignet sind.
Typische geeignete Träger oder Verdünnungsmittel für solche Zusammensetzungen enthalten Getreidebestandteile (distillers dried grains), Maisschrot, Zitrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Weizenkleie, lösliche Molasse, Maiskolbenschrot, Bohnenbestandteile (edible bean mill feed), Soyagrütze, zerstoßener Kalkstein, und dergleichen. Die Wirkstoffe werden durch Methoden wie z. B. Zerkleinern, Rühren, Mahlen oder Schleudern innig im Trägermaterial verteilt. Zusammensetzungen, die ungefähr 0.005 Gew.-% bis 2.0 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten sind als Fertigfutter (premix) besonders geeignet.
Nahrungszusätze, die direkt an die Tiere verfüttert werden, enthalten ungefähr 0.0002 Gew.-% bis 0.3 Gew.-% der Wirkstoffe. Diese Zusätze werden dem Tierfutter in solcher Menge zugegeben, daß das fertige Futter die gewünschte Konzentration an Wirkstoff zur Behandlung und Bekämpfung der parasitären Erkrankungen hat. Obwohl sich die gewünschte Konzentration des Wirkstoffs in Abhängigkeit sowohl der vorhergehend erwähnten Faktoren als auch des jeweiligen verwendeten Derivats ändert, werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen zum Erreichen des gewünschten antiparasitären Ergebnisses im Futter in Konzentrationen 0.00001% bis 0.02% verfüttert.
Die Verbindungen können auch durch Übergießen der Haut der Tiere mit einer Lösung verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Wirkstoffe dabei in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Propylenglycol, und dergleichen, oder in einer anderen Ausführungsform in einem Lösungsmittelgemisch, gelöst.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind außerdem nützlich bei der Bekämpfung von landwirtschaftlichen Schädlingen, die wachsenden oder gelagerten Feldfrüchten Schaden zufügen. Die vorliegenden Verbindungen können auf wachsende oder. gelagerte Feldfrüchte mit bekannten Techniken, wie z. B. als Sprays, Pulver, Emulsionen und dergleichen zum Schutz vor solchen landwirtschaftlichen Schädlingen angewendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, die diese jedoch nicht eingrenzen.

Beispiel 1

5,23-O,O-(Bis-tert-butyldimethylsilyl)-LL-F28249α

2.0 g LL-F28249α, 3.72 g t-butyldimethylsilyl-chloride und 2.38 g Imidazol werden in 20 mL Dimethylformamid unter Stickstoff auf dem Ölbad 6 Stunden auf 60ºC erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, dann mit 5 mL H&sub2;O abgebrochen (gequenscht) und mit 100 mL H&sub2;O und 50 mL Kochsalzlösung verdünnt. Das Produkt wird dann aus dem wäßrigen Gemisch mit 2 · 50 mL Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten Et&sub2;O-Extrakte werden mit 2 · 25 mL H&sub2;O und 10 mL Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Entfernen des Äthers ergibt die Titelverbindung die massenspekroskopisch und NMR-spektroskopisch identifiziert wird.

Beispiele 2 und 3

LL-F28249α-C(26,27)-Epoxid und LL-F28249α-C(14,15; 26,27)-Diepoxid

In 5 mL CH&sub2;Cl&sub2; werden 105.4 mg 5,23-O,O-(bis-t- Butyldimethylsilyl)-LL-F28249α gelöst und mit einem Trockeneis/Azeton-Bad während der Zugabe von 27,8 mg m- Chloroperoxobenzoesäure in 300 mL gekühlt. Nach einer Stunde Rühren unter N&sub2;-Athmosphäre wird die Temperatur für 2 Stunden auf -42ºC und dann für eine Stunde auf -20ºC erhöht. Die Lösung wird dann mit 1 mL einer gesättigten Na&sub2;SO&sub3;-Lösung, 1 mL einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und 1 mL Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wird die Lösung eingedampft und der Rückstand wird wird auf Silicagel mit 5% EtOAc/Hexan und dann mit 10% EtOAc/Hexan flash-chromatographisch getrennt. Die Fraktionen 16 bis 20 ergeben 45 mg des Monoepoxids, wogegen Fraktionen 31-36 12.1 mg des Monoepoxids liefern.
30.3 mg Epoxid wird unter Stickstoff in 1 mL MeOH mit 10.2 p- Toluolsulfonsäure Monohydrat für 7.5 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit 1 mL gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 5 mL H&sub2;O verdünnt und mit 3 · 2 mL Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit 2% Isopropanol/CH&sub2;Cl&sub2; flashchromatographiert und ergibt 9.4 mg LL-F28249α-C(26,27)-Epoxid, das massenspekroskopisch und NMR-spektroskopisch identifiziert wird.
Das Diepoxid wird in gleicher Weise mit p-Toluolsulfonsäure zum ungeschützten LL-F28249α-C(14,15; 26,27)-Diepoxid umgesetzt.

Beispiele 4-7

Mit der Vorschrift wie in Beispiel 1 wurden die folgenden disilylierten Produkte hergestellt:

Beispiele 8-15

LL-F28249αC(26,27)-Epoxid und LL-F28249α-C(14,15; 26,27)-Diepoxid

Mit der Vorschrift wie in Beispiel 2 wurden die folgenden Epoxide und Diepoxide der allgemeinen Strukturformel (I) hergestellt:
¬

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I),

worin R&sub1; eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist; und die gepunktete dreieckige Figur mit einem Sauerstoffatom an C(14,15) bedeutet, daß entweder eine Doppelbindung oder ein Epoxid vorliegt.

2. Verfahren zur topischen oder systemischen Bekämpfung von Pflanzeninsekten und zum Schutz von Feldfrüchten, Bäumen, Sträuchern, gelagertem Getreide und Zierpflanzen, umfassend die Anwendung einer insektizid wirksamen Menge der Verbindung der allgemeinen Strukturformel (I),

3. Verfahren zur Bekämpfung von Pflanzennematoden, umfassend die Anwendung einer nematizid wirksamen Menge der Verbindung der allgemeinen Strukturformel (I),

worin R&sub1; eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist; und die gepunktete dreieckige Figur mit einem Sauerstoffatom an C(14,15) andeutet, daß entweder eine Doppelbindung oder ein Epoxid vorliegt, auf das Blattwerk der Pflanzen, auf den Boden auf dem diese wachsen, oder auf deren Stiele.

4. Mittel zur Behandlung, Prävention oder Bekämpfung von parasitären Infektionen bei warmblütigen Tieren, umfassend eine prophylaktisch, therapeutisch oder pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Strukturformel (I),

worin R&sub1; eine Methylgruppe oder Isopropylgruppe ist; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist; und die gepunktete dreieckige Figur mit einem Sauerstoffatom an C(14,15) andeutet, daß entweder eine Doppelbindung oder ein Epoxid vorliegt; und ein inertes Trägermaterial.

5. Mittel zur Bekämpfung von Insekten, umfassend eine insektizid wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Strukturformel (I),

worin R&sub1; eine Methylgruppe oder Isopropylgruppe ist; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist; und die gepunktete dreieckige Figur mit einem Sauerstoffatom an C( 14,15) andeutet, daß - entweder eine Doppelbindung oder ein Epoxid vorliegt; und ein inertes Trägermaterial.