HU200773B - Process for producing mono- and diepoxide derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing mono- and diepoxide derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU200773B HU200773B HU881073A HU107388A HU200773B HU 200773 B HU200773 B HU 200773B HU 881073 A HU881073 A HU 881073A HU 107388 A HU107388 A HU 107388A HU 200773 B HU200773 B HU 200773B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- active ingredient
- preparation
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az LL-28249cC, β és jelölésű vegyületek új C(26, 27)monoés C(14,15;26,27) diepoxiszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű vegyületekből előállított 5,23-0,0-biszszililezett vegyületet -70 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten oxidálószerekkel, előnyösen persavakkal regioszelektíven e poxidál jak, majd deszililezik.
A találmány szerint előállított új vegyületek anthelmintikus, inszekticid, ektoparaziticid, nematocid és akaricid hatásúak és további más új, biológiailag aktiv vegyületek előállításának hasznos köztitermékei.
A leírás terjedelme: 6 oldal, 1 rajz, 2 ábra
HU 200773 Β
A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új monoés diepoxiszármazékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773 számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. Ennek a tenyészetnek a morfológiai jellemzőit, az előállítási eljárást és a kapott terméket a 170 006 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, amely szabadalmat referenciaként építünk a leírásba.
Az LL-F28249 komponensek komplex makrolidok, amelyek 5 olefin kötést tartalmaznak.
A találmány tárgya a C(26,27)-olefin kötés önmagában vagy a C(14,15)-olefin kötéssel egyidejű regioszelektiv epoxi dálása. A találmány szerint előállított mono- és diepoxiszármazékok felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, rovarok, atkák és nematódák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó, állatok kezelésére alkalmas készítmények előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerint az új C{ 26,27 )-epoxi- és C(14,15;26,27)-diepoxiszármazékokat az LL-F28249oC, 0 és ( jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesitői az alábbiak:
| Komponens | Rí | R2 |
| LL-F28249oC | -CH(CH3,2 | -CH3 |
| LL-F28249fi | -CH3 | -CH3 |
| LL-F28249C | -CH(CH3,2 | -CH2CH3 |
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos anthelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyűi, ló, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak.
Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek űj hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez.
Ilyen terápiákban alkalmas ismert vegyületek például az Asato és munkatársai által 4849 466 és 4886 828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a T/45535, T/45534 és T/50181 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületek, amely bejelentéseket itt referenciaként hozunk fel.
A 3 950 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314 (Chabala és mtsai), a 4 199 569 (Chabala és mtsai), a 4 206 205 (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. A 4 423 209 (Mrozik, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé kívánatos komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani.
A találmány szerint előállított vegyületek vagy gyógyszergyártásilag és farmakológiailag elfogadható sóik kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.
A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249oC, β és i jelölésű vegyületek új C(26,27)-epoxid és C(14,15;26,27)-diepoxiszármazékának előállítása, amely vegyületek ekto- és endoparaziták (közös néven paraziták), rovarok, nematódák és atkák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek további új parazitaellenes és inszekticid hatású készítmények közti termékei.
A következőkben részletesebben ismertetjük a találmányt.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló LL-F28249 jelölésű vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesitói az alábbiak:
| Komponens | Rí | Rz |
| LL-F28249oC | -CH(CH3)2 | -CH3 |
| LLrF28249B | -CH3 | -CHa |
| LL-F28249< | -CH(CH3)2 | -CH2CH3 |
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport;
- R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és a pontozott háromszög jelölés az oxigénatommal a C(14,15)-helyzetben kettőskötést vagy epoxidcsoportot jelöl.
Rí jelentése előnyösen izopropilcsoport;
R2 jelentése metilcsoport; és a pontozott háromszög az oxigénatommal a
C(14,15)-helyzetben kettőskőtést vagy epoxicsoportot jelöl.
A legelőnyösebb vegyületben
Rí jelentése izopropilcsoport,
HU 200773 Β
Rí jelentése metilcsoport és a pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést jelöl.
A vegyület 23-helyzetében a hidroxilcsoporton kívül további helyettesítők, például 23-helyzetű éter és észtercsoportok is könnyen szintetizálhatok, ezt a találmány szerinti eljárásban kihasználjuk.
A találmány szerint a megfelelően védett LL-F28249 jelölésű vegyületekból oxidálószerrel -15 °C hőmérséklet alatt végzett kezeléssel állítjuk elő a monoepoxi- és diepoxiszármazékokat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oxidálószerek a C(26,27)-helyzetű kettőskötés, valamint a C(14,15)-helyzetű kettöskötés szelektív oxidálására képesek, de a molekulában lévő többi kettőskötést érintetlenül hagyják. A szelektivitást az oxidációnak közömbös oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, a hőmérséklet szabályozása mellett való elvégzésével is elérhetjük. A monoepoxi- és diepoxiszármazékok találmány szerinti előállítása során előnyös oxidálószerek a persavak, például perecetsav, perftálsav, nitro-perbenzoesav és főleg a m-klór-peroxi-benzoesav. Használható hidrogén-peroxid is, de ennek alkalmazásakor az átalakulás kevéssé hatékony, melléktermékek képződnek és a regiospecificitás gyengébb.
Ha a C(26,27)-epoxidot jó hozammal kívánjuk előállítani, az oxidálószert általában enyhe, például 5-20% feleslegben alkalmazzuk. Ha a C(14,15,-helyzetű kettőskötést is epoxidálni kívánjuk, ekvivalens és enyhe, 2 mól feleslegben lévő közötti mennyiségű oxidálószert alkalmazunk. A kapott epoxidok könnyen elválaszthatók szokásos kromatográfiás eljárásokkal, például oszlopkromatográfiás vagy preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással.
Az epoxidálást általában -20 és -78 °C közöttinél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció 3-6 óra alatt lejátszódik. A monoepoxidnak a diepoxidtól való elválasztása szokásos kromatográfiás eljárással, például oszlopkromatográfiás vagy preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással könynyen megoldható.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló vegyüietek az előzőekben említett LL-F28249 jelölésű fermentációs termékek. Ezekből a vegyületekból először az 5és 23-hidroxilcsoportokon triszubsztituált alkil-szilil-csoporttal származékot képezünk. Előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A reagáltatást úgy végezzük, hogy az LL-F28249 jelölésű vegyületet 2 mólekvivalens helyettesített szilil-halogeniddel, elónyösen szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy etilén-dikloridban imidazol és/vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció 50-80 °C hőmérsékleten 2-8 óra alatt játszódik le.
Az epoxidálást kővetően a szilil-szérmazékról a szililcsoportot savat, például p-toluolszulfonsav-monohidrótot tartalmazó metanolban vagy ecetsavval metanol nélkül keverés mellett távolitjuk el. A reakció 0-25 °C, elő4 nyösen 10-25 °C hőmérsékleten 1-8 óra alatt játszódik le. Előnyös, ha a reakció során katalitikus mennyiségű FeCla-t alkalmazunk.
A találmány szerint előállított vegyületek jelentős parazita-ellenes aktivitásűak, mint anthelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban.
Az általában helmintiázisként leirt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bűnös tóműm, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, mig mások, igy például a Haemochus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, tőmegvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállitott származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállitott vegyüietek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszárnyúak lárváival szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophiíus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerint előállitott vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének kezelésére, megelőzésére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoz-35
HU 200773 Β nak a fonalférgek, Így például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa, és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális formái. A találmány szerint előállított vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszárnyü rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak.
A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelmintikumokként való felhasználásra folyékony gyógyszerkészítményekké alakíthatók.
Az állatok számára készített folyékony készítmény általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendálöszert, például bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. Fenti készítmények általában habzásgátló szert is tartalmaznak, hatóanyagtartalmuk általában 0,001-0,5 tömegX, előnyösen 0,01-0,1 tömegX.
A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal összekeverve tartalmazzák.
Ha a találmány szerint előállított származékot száraz állapotban, szilárd dózisegység formájában kívánjuk használni, például a kívánt hatóanyagmennyiséget tartalmazó kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk. Ezeket a dózisformákat a hatóanyagnak a megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő- vagy szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktözzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges és egyenletes keverésével állítjuk elő. Az ilyen dózisegység készítmények össz-tömege és hatóanyagtartalma tág tartományban változhat számos tényezőtől függően, amelyek közül a kezelendő gazdaállat típusát, a fertőzés súlyosságát és típusát, valamint a gazdaállat testtömegét említjük.
Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett .top-dressing formájában vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális vagy szubkután injekciók formájában. Ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, igy például földimogyoró olajjal vagy gyapotmagolajjal elegyítjük. Más, parenterális adagolásra megfelelő hordozóanyagok például az olyan szerves készítmények, mint a propilén glikol, a solketalok és a glicerin-formái, valamint vizes parenterális készítmények is használhatók. A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított hatóanyag vagy hatóanyagok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005-5 tömegX hatóanyagot tartalmaznak.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére is. Így például a találmány szerint előállított vegyületekkel Ízeltlábú paraziták, így például kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és a háziállatokat és a baromfit csípő más rovarok pusztíthatok. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban, beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magától, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001-10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025-5 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőzödések leküzdésére. Az ilyen újrakezdésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy higítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.
Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígitóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a
HU 200773 Β kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-órlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömegX hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tómegX hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bér a hatóanyag kivánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001-0,02 tömegX mennyiségben etetve érjük el a kivánt parazita-ellenes hatást.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában oldva használjuk a leöntéses kezeléshez.
A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. Példa
5,23-0,0-Bisz-(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249oC előállítása ml dimetil-formamid, 2,0 g LLF28249oC, 3,72 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 2,38 g imidazol elegyét nitrogéngéz atmoszférában, olajfürdőben 60 °C hőmérsékleten 6 órán át melegitjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá és 100 ml vizzel és 50 ml sóoldattal meghigitjuk. A terméket a vizes elegybői 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 2x25 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból a dietil-étert eltávolitva a cím szerinti vegyületet nyerjük. A terméket tömegspektormetriás és magmágneses rezonancia spektrometriás (NMR) vizsgálatokkal azonosítjuk.
2. és 3. Példa
LL-F28249oC-C(26,27)-epoxid és
LL-F28249cC-C(14,15;26,27)-diepoxid előállítása
105,4 mg 5,23-0,0-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249cC-t 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szárazjég-aceton fürdő6 be hűtve 27,8 mg m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük, hőmérsékletét -42 °C-ra emeljük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az oldatot 1 ml telített nátriuin-szulfit-oldattal, 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatografáljuk, eluensként 5X etil-acetát-tartalmú hexánt, majd 10% etil-acetát-tartalmú hexánt alkalmazunk. A 16-20. frakciókból 45 mg monoepoxidot, míg a 31-36. frakciókból 12,1 mg diepoxidot nyerünk._
30,3 mg epoxidot 1 ml metanolban 10,2 mg p-toluol-szulfonsav-monohidráttal nitrogéngáz atmoszférában 7,5 órán át keverünk. Az elegyet 1 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 5 ml vizzel meghigitjuk, majd háromszor 2 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás berendezésen szilikagélen kromatografáljuk 2X izopropanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. így 9,4 mg LL-F28249oC-C(26, 27)-epoxidot nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárásokkal azonosítunk.
13C-NMR: δ 173,1, 142,8, 139,4, 137,7, 137,2,
123,4, 120,6, 120,3, 118,2, 99,4, 80,1, 79,3,
76.3, 69,3, 68,5, 68,4, 67,7, 67,7, 67,5, 61,3,
48.4, 45,7, 41,0, 40,8, 36,6, 36,0, 34,7, 27,7, 22,3, 20,3, 19,9, 18,7, 15,5, 13,8, 11,2
A diepoxidból hasonló módon, p-toluolszulfonsavas kezeléssel nyerjük a védőcsoport nélküli LL-F28249oC-C(14, 15; 26, 27)-diepoxidot.
13C-NMR: 6 172,4, 141,7, 140,2, 137,8, 124,9,
120,2, 118,3, 99,2, 80,3, 79,6, 76,4, 69,2, 68,3,
67.7, 67,6, 67,3, 66,3, 62,2, 61,3, 61,2, 46,8,
45.8, 40,9, 40,6, 36,6, 36,5, 35,6, 35,3, 27,7,
23.5, 20,3, 19,9, 18,7, 16,1, 13,7, 11,1
HU 200773 Β
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (4)
1. Ejárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropil- 5 csoport,
- Rí jelentése metil- vagy etilcsoport és a 0(14,15) helyzetben a pontozott háromszög az oxigénatommal kettóskótést vagy epoxicsoportot jelöl azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - ahol az Rl és Rí helyettesitök jelentése a tárgyi körben megadott 5,23-0,0-biszszililezett származékát -70 és -10 °C közötti hőmérsékleten oxidélószerekkel, előnyösen persavakkal regioszelektiven 15 epoxidáljuk, majd deszililezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí helyettesítő jelentése izopropilcsoport, Rí jelentése metilcsoport és a _θ 0(14,15) helyzetben a pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést vagy epoxicsoportot jelöl, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, 25 amelyekben Rí jelentése izopropilcsoport, Rí jelentése metilcsoport és a C(14, 15) helyzetben a pontozott háromszög az oxigénatommal kettöskötést jelöl, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyago- jq kát alkalmazzuk.
4. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy megszüntetésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-3. igénypontok bármelyike 35 szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a helyettesitők jelentése az 1-3. igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakitunk.
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető
R-4953 - KJK
90.3259.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
-6HU 200773 Β
Int Cl5 C 07 D 493/22 A 61 K 31/335
OH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/022,849 US4876272A (en) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46015A HUT46015A (en) | 1988-09-28 |
| HU200773B true HU200773B (en) | 1990-08-28 |
Family
ID=21811750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881073A HU200773B (en) | 1987-03-06 | 1988-03-04 | Process for producing mono- and diepoxide derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4876272A (hu) |
| EP (1) | EP0293548B1 (hu) |
| JP (1) | JP2703551B2 (hu) |
| KR (1) | KR960004942B1 (hu) |
| AR (1) | AR244692A1 (hu) |
| AT (1) | ATE109150T1 (hu) |
| AU (1) | AU603874B2 (hu) |
| BR (1) | BR8800943A (hu) |
| CA (1) | CA1300616C (hu) |
| DE (1) | DE3850814T2 (hu) |
| DK (1) | DK119088A (hu) |
| ES (1) | ES2056840T3 (hu) |
| HU (1) | HU200773B (hu) |
| IE (1) | IE66731B1 (hu) |
| IL (1) | IL85390A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ223641A (hu) |
| PT (1) | PT86897B (hu) |
| ZA (1) | ZA881579B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106994A (en) * | 1984-06-05 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Agents and method of production thereof |
| US4956479A (en) * | 1987-03-06 | 1990-09-11 | American Cyanamid Company | 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4851428A (en) * | 1987-03-06 | 1989-07-25 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds |
| US4857544A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4886829A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds |
| AU666750B2 (en) * | 1992-09-01 | 1996-02-22 | Novartis Animal Health K.K. | Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4530921A (en) * | 1983-10-03 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin epoxide derivatives and method of use |
| AT396250B (de) * | 1984-09-14 | 1993-07-26 | American Cyanamid Co | Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch wirkenden verbindungen |
| GB8606108D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4857544A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds |
| US4886829A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds |
-
1987
- 1987-03-06 US US07/022,849 patent/US4876272A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-05 ES ES88101683T patent/ES2056840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 DE DE3850814T patent/DE3850814T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-05 AT AT88101683T patent/ATE109150T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-05 EP EP88101683A patent/EP0293548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-10 IL IL85390A patent/IL85390A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 NZ NZ223641A patent/NZ223641A/xx unknown
- 1988-03-03 AR AR88310216A patent/AR244692A1/es active
- 1988-03-04 CA CA000560552A patent/CA1300616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-04 IE IE61788A patent/IE66731B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DK DK119088A patent/DK119088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-04 KR KR1019880002274A patent/KR960004942B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 AU AU12711/88A patent/AU603874B2/en not_active Expired
- 1988-03-04 PT PT86897A patent/PT86897B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 JP JP63049891A patent/JP2703551B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-04 HU HU881073A patent/HU200773B/hu unknown
- 1988-03-04 BR BR8800943A patent/BR8800943A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 ZA ZA881579A patent/ZA881579B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ223641A (en) | 1991-01-29 |
| KR880011161A (ko) | 1988-10-26 |
| JPS63238080A (ja) | 1988-10-04 |
| US4876272A (en) | 1989-10-24 |
| DE3850814D1 (de) | 1994-09-01 |
| PT86897A (pt) | 1988-04-01 |
| ES2056840T3 (es) | 1994-10-16 |
| AU1271188A (en) | 1988-09-08 |
| IE66731B1 (en) | 1996-01-24 |
| CA1300616C (en) | 1992-05-12 |
| BR8800943A (pt) | 1988-10-11 |
| EP0293548B1 (en) | 1994-07-27 |
| IL85390A0 (en) | 1988-07-31 |
| HUT46015A (en) | 1988-09-28 |
| DK119088A (da) | 1988-09-07 |
| EP0293548A2 (en) | 1988-12-07 |
| KR960004942B1 (ko) | 1996-04-18 |
| IE880617L (en) | 1988-09-06 |
| JP2703551B2 (ja) | 1998-01-26 |
| AU603874B2 (en) | 1990-11-29 |
| AR244692A1 (es) | 1993-11-30 |
| ZA881579B (en) | 1988-08-29 |
| DK119088D0 (da) | 1988-03-04 |
| ATE109150T1 (de) | 1994-08-15 |
| DE3850814T2 (de) | 1995-02-23 |
| PT86897B (pt) | 1992-05-29 |
| EP0293548A3 (en) | 1989-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4201861A (en) | Acyl derivatives of C-076 compounds | |
| JP2530344B2 (ja) | 還元されたアベルメクチン誘導体 | |
| US4285963A (en) | Novel derivatives of C-076 compounds | |
| AU3809293A (en) | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents | |
| HU203107B (en) | Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU200773B (en) | Process for producing mono- and diepoxide derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU201765B (en) | Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of mono- and diepoxides of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0401029A1 (en) | Avermectin derivatives | |
| EP0280927B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta 22-ll-f28249 compounds | |
| HU199145B (en) | Process for producing new mono- and diacyl derivative of ll-f 28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2531727B2 (ja) | ２３−デオキシ−ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 | |
| AU615598B2 (en) | Derivatives of 3'- and 3"-0-desmethyl avermectin compounds | |
| HU200772B (en) | Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5362862A (en) | Process for 4"-EPI-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin-B1 | |
| HU200774B (en) | Process for producing 23-deoxi-27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0481672A1 (en) | 5Beta- and 13beta ivermectin monoglucopyranosides |