DE69104746T2

DE69104746T2 - Milbemycinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Anthelmintika.

Info

Publication number: DE69104746T2
Application number: DE69104746T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Ch-4147 Aesch Gehret; Susumu Shinagawa-Ku Tokyo 140 Kaneko; Louis-Pierre Ch-4102 Binningen Molleyres; Yasuhiro Shinagawa-Ku Tokyo 140 Morisawa; Satoru Shinagawa-Ku Tokyo 140 Naito; Akio Shinagawa-Ku Tokyo 140 Saito; Toshimitsu Shinagawa-Ku Tokyo 140 Toyama
Original assignee: Ciba Geigy AG; Sankyo Co Ltd
Current assignee: Novartis Ag Basel Ch Sankyo Co Ltd Tokio/tok
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1991-03-01
Publication date: 1995-06-14
Anticipated expiration: 2011-03-02
Also published as: HK1006310A1; JPH04305579A; KR910016756A; ATE113285T1; EP0444964B1; ZA911537B; DE69104746D1; JPH085894B2; NZ237275A; AU7199991A; EP0444964A1; CA2037411C; KR0161533B1; CA2037411A1; ES2066345T3; AU640456B2; DK0444964T3

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Makrolidverbindungen, die chemisch mit bestimmten Klassen von Makroliden, einschließlich den als Milbemycine und Avermectine bekannten, verwandt sind. Diese Verbindungen haben wertvolle akarizide, insektizide und anthelmintische Wirksamkeiten. Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen sowie Verfahren zu ihrer Anwendung.
Es gibt mehrere Klassen von bekannten Verbindungen mit einer Struktur auf der Basis eines 16-gliedrigen Makrolidringes, welche durch Fermentation von verschiedenen Mikroorganismen oder halbsynthetisch durch chemische Derivatisierung von solchen natürlichen Fermentationsprodukten erhalten werden und akarizide, insektizide, anthelmintische und antiparasitäre Wirksamkeiten aufweisen. Die Milbemycine und Avermectine sind Beispiele für zwei dieser Klassen von bekannten Verbindungen, jedoch gibt es auch verschiedene andere, die auf dem Fachgebiet durch verschiedene Namen oder Code-Nummern identifiziert werden. Die Namen dieser verschiedenen Makrolidverbindungen stammen im allgemeinen von den Namen oder Code-Nummern der Mikroorganismen, die die in der Natur vorkommenden Glieder jeder Klasse produzieren, wobei diese Namen auch auf die chemischen Derivate derselben Klasse ausgedehnt wurden, mit dem Ergebnis, daß für diese Verbindungen im allgemeinen keine standardisierte systematische Nomenklatur existiert.
Um Mißverständnisse auszuschalten, wird hier ein standardisiertes Nomenklatursystem verwendet, welches den normalen Regeln der Benennung von Derivaten organischer Verbindungen folgt, wie sie von der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry, empfohlen wird und welches in erster Linie auf der hypothetischen Elternverbindung basiert, die hier als "Milbemycin" definiert und durch die Formel (A) dargestellt wird:
Zur Vermeidung von Irrtümern zeigt Formel (A) auch die Numerierung der Positionen des Makrolidringsystems für die Positionen, die für die Verbindungen der Erfindung und des Standes der Technik höchst relevant sind.
Die natürlich produzierten Milbemycine sind eine Reihe von Makrolidverbindungen, von denen bekannt ist, daß sie anthelmintische, akarizide und insektizide Wirksamkeiten aufweisen. Milbemycin D wurde in dem US-Patent 4,346,171 beschrieben, wo es als "Verbindung B-41D" bezeichnet ist, während die Milbemycine A&sub3; und A&sub4; in dem US-Patent 3,950,360 beschrieben sind. Diese Verbindungen können durch die obige Formel (A) repräsentiert werden, worin ein Wasserstoffatom in Position 13 ist und Position 25 durch eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe substituiert ist, wobei diese Verbindungen als Milbemycin A&sub3;, Milbemycin A&sub4; bzw. Milbemycin D bezeichnet werden. Das Milbemycin-Analoge, das ein Wasserstoffatom in Position 13 aufweist und in Position 25 durch eine sec.-Butylgruppe substituiert ist, wurde in dem US-Patent 4,173,571 beschrieben, wo es als "13-Deoxy-22,23-dihydroavermectin-B1a-aglycon" bekannt wurde. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind als Derivate dieser und verwandter Verbindungen benannt, wobei das Numerierungssystem wie oben in Formel (A) gezeigt ist.
Danach wurden verschiedene Derivate der ursprünglichen Milbemycine und Avermectine hergestellt und ihre Wirksamkeiten untersucht. Beispielsweise wurden 5-veresterte Milbemycine in den US-Patenten No. 4,201,861, No. 4,206,205, No. 4,173,571, No. 4,171,314, No. 4,203,976, No. 4,289,760, No. 4,457,920, No. 4,579,864 und No. 4,547,491, in den europäischen Patentveröffentlichungen 8184, 102721, 115930, 180539 und 184989 und in den japanischen Patentanmeldungen Kokai (d.h. offengelegt) No. 57-120589 und 59-16894 beschrieben.
13-Hydroxy-5-ketomilbemycin-Derivate wurden in dem US-Patent No. 4,423,209 beschrieben. Milbemycin-5-oxim-Derivate wurden in dem US-Patent No. 4,547,520 und in der europäischen Patentveröffentlichung 203832 beschrieben.
Milbemycine mit einer Etherbindung in 13-Position sind erfindungsgemäß besonders relevant, und die Niederalkyl-, Phenyl- und Benzylether sind allgemein in dem US-Patent 4,696,945 beschrieben, wobei jedoch nur die Methyl- und Ethylether in den Beispielen spezifisch erläutert sind. Bestimmte andere Milbemycin-Derivate mit einer 13-Ethergruppe sind in der europäischen Patentveröffentlichung 357460 (einem nachveröffentlichten Dokument) und in der europäischen Patentveröffentlichung 246739 beschrieben.
Ebenso wie die Milbemycine basieren auch die Avermectine auf derselben Makrolidverbindung mit einem 16-gliedrigen Ringsystem. Die Avermectine sind beispielsweise in J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3), 361-367 (1979), beschrieben. Diese Verbindungen können durch die obige Formel (A) repräsentiert werden, jedoch mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an den Positionen 22 und 23 und wobei Position 13 durch eine 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxy-Gruppe substituiert ist. Position 25 kann durch eine Isopropylgruppe oder eine sec.-Butylgruppe substituiert sein, wobei diese Verbindungen als Avermectin B1b bzw. Avermectin B1a bezeichnet werden. Die 22,23-Dihydroavermectine B1a und B1b können durch Reduktion der Doppelbindung zwischen den Positionen 22 und 23 erhalten werden und sind in dem US-Patent No. 4,199,569 beschrieben. Die Aglycon-Derivate der Avermectine, die Milbemycin-Analoge sind, werden manchmal in der Literatur als C-076-Verbindungen bezeichnet, wobei verschiedene Derivate dieser Art bekannt sind. Beispielsweise sind solche in Position 13 mit einer niederen Alkanoylgruppe substituierten Derivate in dem US-Patent 4,201,861 beschrieben.
Die europäische Patentveröffentlichung 170006 offenbart eine Familie von durch Fermentation produzierten bioaktiven Verbindungen, die durch die Sammel-Codenummer LL-F28249 identifiziert werden. Einige davon haben eine 16-gliedrige Makrolidstruktur entsprechend der obigen Formel (A), die in Position 23 durch eine Hydroxygruppe und in Position 25 durch eine 1-Methyl-1- propenyl-, 1-Methyl-1-butenyl- oder 1,3-Dimethyl-1-butenylgruppe substituiert sind. Bei diesen Verbindungen kann auch die Hydroxygruppe in Position 5 durch eine Methoxygruppe ersetzt sein.
Die britische Patentveröffentlichung No. 2,176,182 offenbart eine weitere Gruppe von Makrolid-Antibiotika entsprechend der obigen Formel (A) mit einer Hydroxy- oder substituierten Hydroxygruppe in Position 5, einer Hydroxy-, substituierten Hydroxy- oder Ketogruppe in Position 23 und einer α-verzweigten Alkenylgruppe in Position 25.
Den oben beschriebenen verschiedenen Klassen von mit Milbemycin verwandten Makrolidverbindungen werden sämtlich eine oder mehrere Wirksamkeiten als antibiotische, anthelmintische, ektoparasitizide, akarizide oder andere pestizide Mittel Zugeschrieben. Es besteht jedoch immer noch die Notwendigkeit, solche Mittel mit verbesserter Wirksamkeit gegen eine oder mehrere Klassen von Schadorganismen bereitzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß die Wirksamkeit von solchen mit Milbemycin verwandten Derivaten durch geeignete Auswahl der Kombination von Substituenten an dem Makrolidringsystem, insbesondere der Substituenten in Position 13, verbessert werden kann. Insbesondere wurde gefunden, daß die Wirksamkeit der Verbindungen durch geeignete Auswahl von bestimmten hochspezifischen Ethergruppen in Position 13, die Cinnamylethergruppen oder Derivate davon sind, wie nachfolgend erläutert, verbessert werden kann.
Deshalb sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel (I):
worin:
R¹ bedeutet: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der Substituenten (a) substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Xohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden Formeln:
-(CH&sub2;)nNHR&sup9;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;COR&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;COCOR&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;COCCOR&sup7;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCOR&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCONHR&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCOOR&sup7;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)YR&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;R&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NR&sup6;R&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NHZ
-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹¹)NHR¹1
-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹¹)R&sup6;
-(CH&sub2;)nNR&sup9;SOmR&sup6;
-CONHR&sup6;
oder
-COOR&sup7;
worin:
m 1 oder 2 ist,
n 0, 1 oder 2 ist,
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der Substituenten (b) substituiert ist, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder -Dreifachbindungen hat, eine Cycloalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Cycloalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, oder eine Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, wobei in dem Fall, daß zwei oder mehr durch R&sup6; repräsentierte Gruppen oder Atome vorliegen, diese gleich oder verschieden voneinander sind, bedeutet,
R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, welche 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome haben und welche unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (c) substituiert sind, bedeutet,
R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹¹ irgendeine der vorstehend für R&sup6; definierten Gruppen oder Atome darstellt oder eine Cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (wobei R&sup7; wie oben definiert ist) oder eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (wobei R&sup6; wie oben definiert ist) bedeutet, Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und, wenn zwei oder mehr durch Y dargestellte Gruppen vorhanden sind, diese gleich oder verschieden voneinander sind,
Z eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (wobei R&sup7; wie oben definiert ist), eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (wobei R&sup6; wie oben definiert ist) oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R&sup6; (wobei R&sup6; wie oben definiert ist) bedeutet, A eine Gruppe einer der nachstehenden Formeln bedeutet:
worin R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind,
R&sup5; eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine sec.-Butylgruppe bedeutet und
X eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der Substituenten (d) substituiert ist, oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet;

Substituenten (a):

Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

Substituenten (b):

Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanalkylthiogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Cyangruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Arylgruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert sind, eine Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Indolyl-Gruppe oder eine derartige Gruppe, die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, Aryloxygruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert sind, und Arylthiogruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert sind,

Substituenten (c):

Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Cyangruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil unabhängig unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat1 eine Dialkylcarbamoylgruppe, in der jeder Alkylteil unabhängig unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-atomen,

Substituenten (d):

Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Carboxygruppen,
und Salze und Ester dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind weiter anthelmintische, akarizide und insektizide Zusammensetzungen, die eine anthelmintische, akarizide und insektizide Verbindung im Gemisch mit einem für die Pharmazie, für die Landwirtschaft, für die Tiermedizin oder für den Gartenbau geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthalten, wobei diese Verbindung unter den Verbindungen der Formel (I) und Salzen und Estern dieser Verbindungen ausgewählt ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Esters davon in der Therapie.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tieren, die an Parasitenbefall durch Würmer, Milben oder Insekten leiden.
Noch weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zum Schutz von Tieren oder Pflanzen vor Schädigung durch Parasiten, wie Milben, Würmern und Insekten, das darin besteht, daß eine aktive Verbindung auf die Tiere, die Pflanzen oder das Saatgut dieser Pflanzen oder auf einen Ort, an dem sich die Tiere, die Pflanzen oder das Saatgut befinden, aufgebracht wird, wobei die aktive Verbindung unter mindestens einer Verbindung der Formel (I) und Salzen und Estern davon ausgewählt ist.
Wenn bei den Verbindungen nach der Erfindung R¹ ein Halogenatom bedeutet, kann dieses ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, sein.
Wenn R¹ ein Alkylgruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe umfassen, von denen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und sec.-Butylgruppe bevorzugt und die Methylgruppe oder die Ethylgrupe am meisten bevorzugt sind. Solche Gruppen können unsubstituiert sein oder mindestens einen unter den Substituenten (a), die oben definiert und nachfolgend erläutert sind, ausgewählten Substituenten enthalten. Wenn die Gruppe substituiert ist, besteht hinsichtlich der Anzahl der Substituenten keine besondere Einschränkung, ausgenommen durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Zwänge. Beispiele für Gruppen und Atome, die durch Substituenten (a) repräsentiert sind, umfassen:
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome,
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, wobei Beispiele die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec. -Butoxy- und tert. -Butoxygruppe umfassen, von denen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppe bevorzugt sind und die Methoxygruppe am meisten bevorzugt ist,
Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können, wobei Beispiele die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec. -Butylthio- und tert.- Butylthiogruppe umfassen, von denen die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthiound Isobutylthiogruppe bevorzugt sind und die Methylthiogruppe am meisten bevorzugt ist, und
Alkanolyoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Gruppen sein können, wie die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe, von denen die Formyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe bevorzugt sind.
Wenn R¹ eine Alkoxygruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe umfassen, von denen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und sec.-Butoxygruppe bevorzugt sind und die Methoxygruppe am meisten bevorzugt ist.
Wenn R¹ eine Alkoxyalkoxygruppe bedeutet, hat diese insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei jeder Alkoxyteil eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, wenn auch bevorzugt ist, daß jede Gruppe geradekettig ist. Jeder Alkoxyteil hat vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorausgesetzt, daß sie insgesamt nicht mehr als 6 betragen. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methoxymethoxy-, Ethoxymethoxy-, Propoxymethoxy-, Butoxymethoxy-, Methoxyethoxy-, Ethoxyethoxy- und Butoxyethoxygruppe.
Wenn R&sup6; eine Alkylggruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen sein, wobei die Gruppe unsubstituiert oder mit mindestens einem der oben definierten und nachfolgend erläuterten Substituenten (b) substituiert sein kann. Beispiele für solche Alkylgruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, sec.-Hexyl-, tert.-Hexyl-, Heptyl-, Isoheptyl- und Octylgruppe, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, sec.- Hexyl- und Heptylgruppe. Beispiele für Gruppen und Atome, die zu den Substituenten (b) gehören können, umfassen:
Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe,
Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoinen, wie sie im Zusammenhang mit den Substituenten (a) angegeben sind,
Cyanalkylthiogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Cyanmethylthio-, 1-CyaMethylthio-, 2-CyaMethylthio-, 1-Cyanpropylthio-, 2-Cyanpropylthio- und 1-Cyanbutylthiogruppe,
Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec. -Butoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe, vorzugsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Butoxycarbonylgruppe,
Cyangruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen,
carbocyclische Arylgruppen mit 6 bis 14, vorzugsweise 6 bis 10, stärker bevorzugt 6 oder 10, Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem unter den oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (c) ausgewählten Substituenten substituiert sind, wie die Phenyl-, Naphthyl- (1- oder 2-) und Anthrylgruppe, von denen die Phenyl- und Naphthylgruppe bevorzugt sind und die Phenylgruppe am meisten bevorzugt ist, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sein können,
aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder die mindestens einen unter den Substituenten (c) ausgewählten Substituenten aufweisen, wobei Beispiele für unsubstituierte Gruppen die Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl- und Oxazolylgruppe sowie solche Gruppen umfassen, die an mindestens einen Benzolring ankondensiert sind, wie die Indolylgruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert sein können oder mit mindestens einem der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (c) substituiert sein können,
Aryloxygruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen unter den Substituenten (c) ausgewählten Substituenten aufweisen, und Arylthiogruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen unter den Substituenten (c) ausgewählten Substituenten aufweisen, wobei in jedem Fall der Arylteil dieser Gruppen wie oben im Zusammenhang mit den Arylgruppen erläutert sein kann.
Beispiele für Gruppen und Atome, die durch Substituenten (c) repräsentiert werden können, umfassen:
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Halogenatome, wie sie oben im Zusammenhang mit den Substituenten (a) und/oder (b) erläutert sind,
Cyangruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen,
Alkylaminogruppen und Dialkylaminogruppen, worin der oder jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Butyl-N-methylamino-, N-tert.-Butyl-N-methylamino-, N-Methyl-N-propylamino-, N-Ethyl-N-propylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, Dibutylamino- und Diisobutylaminogruppe, insbesondere die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Dimethylamino- und Diethylaminogruppe,
Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen und Dialkylcarbamoylgruppen, worin der oder jeder Alkylteil unabhängig voneinander unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, wie die Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, N-Butyl-N- methyl-carbamoyl-, N-tert.-Butyl-N-methylcarbamoyl-, N- Methyl-N-propylcarbamoyl-, N-Ethyl-N-propylcarbamoyl-, Dipropyl-carbamoyl-, Diisopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, Dibutylcarbamoyl- und Diisobutylcarbamoylgruppe, insbesondere die Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- und Diethylcarbamoylgruppe, und
Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Gruppen sein können, wie die Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Butyramido-, Isobutyramido-, Valeramido-, Isovaleramido- und Pivaloylaminogruppe, von denen die Formamido-, Acetamido-, Propionamido- und Butyramidogruppe bevorzugt sind.
Wenn R&sup6; eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen bedeutet, ist diese vorzugsweise eine Alkenylgruppe, eine Alkadienylgruppe oder eine Alkinylgruppe, und kann eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6, stärker bevorzugt 3 oder 4, Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen die Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl- und 4-Pentenylgruppe, von denen die Allyl-, Methallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl- und Butenylgruppe bevorzugt und die Allyl- und die 2-Butenylgruppe am meisten bevorzugt sind. Beispiele für Alkadienylgruppen umfassen Gruppen mit 3 bis 8, vorzugsweise 4 bis 8, Kohlenstoffatomen, wie die Butadienyl- und die Hexadienylgruppe, stärker bevorzugt die Hexadienylgruppe. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen die Ethinyl-, Propargyl- (2-Propinyl-), 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Pentinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl- und 4-Pentinylgruppe, von denen die Propinyl- und Butinylgruppen bevorzugt und die Propargyl- und die 2-Butinylgruppe am meisten bevorzugt sind.
Wenn R&sup6; eine Aryl-, Aryloxy- oder Arylthiogruppe bedeutet, kann diese wie im Zusammenhang mit den Substituenten (b) erläutert sein.
Wenn R¹ eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;R&sup6; bedeutet, können die beiden an ein einziges Stickstoffatom gebundenen Gruppen R&sup6; gleich oder verschieden sein und unter den oben definierten und erläuterten durch R&sup6; repräsentierten Gruppen ausgewählt sein.
Wenn R¹ eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NR&sup6;R&sup6; bedeutet, können die beiden an ein einziges Stickstoffatom gebundenen Gruppen R&sup6; gleich oder verschieden sein und unter den oben definierten und erläuterten durch R&sup6; repräsentierten Gruppen ausgewählt sein.
Wenn R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann diese wie oben im Zusammenhang mit den durch R¹ repräsentierten Gruppen definiert sein.
Wenn R&sup7; eine Aralkylgruppe bedeutet, hat der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann irgendeine der oben erläuterten Alkylgruppen sein. Der oder die Arylteil(e) hat bzw. haben 6 bis 10 Kohlenstofatome im Ring und können wiederum irgendwelche der oben erläuterten Arylgruppen sein. Der oder die Arylteil(e) kann bzw. können substituiert oder unsubstituiert sein, und falls sie substituiert sind, sind die Substituenten unter den oben definierten und erläuterten Substituenten (c) ausgewählt. Die unsubstituierten Gruppen sind jedoch bevorzugt. Es können 1 bis 3 solcher Arylgruppen vorhanden sein. Beispiele für solche Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, PheMethyl-, α-Methylbenzyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, Benzhydryl- und Tritylgruppe, von denen die Benzyl- und die PheMethylgruppe bevorzugt sind.
Wenn X eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, enthält sie 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe. Solche Gruppen können unsubstituiert sein oder mindestens einen unter den oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (d) ausgewählten Substituenten enthalten.
Beispiele für Gruppen und Atome, die durch die Substituenten (d) repräsentiert werden, umfassen:
Halogenatome und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie im Zusammenhang mit den Substituenten (a) erläutert,
Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie im Zusammenhang mit den Substituenten (b) erläutert, und Carboxygruppen.
Im allgemeinen besteht bei der obigen Diskussion, wenn auf eine substituierte Gruppe Bezug genominen wird, keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Zahl der Substituenten, ausgenommen aufgrund der Anzahl der substituierbaren Positionen oder möglicherweise durch sterische Zwänge, wie beides auf dem einschlägigen Gebiet gut bekannt ist. Als allgemeine Regel hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, daß nicht mehr als 3 solcher Substituenten, und manchmal weniger, d.h. 1, 2 oder 3, vorhanden sind. Stärker bevorzugt beträgt die Anzahl der Substituenten 1, 2 oder 3, wenn der Substituent ein Halogenatom ist, und 1 in anderen Fällen.
Wenn R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellt oder der Substituent (d) eine Carboxygruppe ist, können die Verbindungen mit verschiedenen Arten von Basen Salze bilden. Solche Salze umfassen beispielsweise Salze mit einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium oder Barium, Salze mit einem anderen Metall, wie Magnesium oder Aluminium, und Salze mit einem organischen Amin, wie Triethylamin oder Triethanolamin.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind repräsentative bevorzugte Klassen folgende:
(1) Verbindungen, worin R¹ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe, ein Fluor- oder Chloratom oder die Nitrooder Aminogruppe;
(2) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel NR9aCOR6a bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
R6a bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom, einer Cyangruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Cyanmethylthiogruppe oder einer Phenoxygruppe, wie der Fluormethyl-, Bromethyl-, Difluormethyl-, Cyanmethyl-, Cyanpropyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Cyanmethylthiomethyl- und Phenoxymethylgruppe substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl- und Allylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe;
(3) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aCOCOR6b bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet
und R6b bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylgruppe, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl- und Allylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe;
(4) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel NR9aC(=Y)YR6c bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Y ein Sauerstoffatom bedeutet und
R6c bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie die Fluorethyl-, Trichlorethyl-, Methoxyethyl- und Ethoxyethylgruppe, eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe oder eine Phenylgruppe;
(5) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel -R9aC(=Y)NR6dR6e bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und
R6d und R6e unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe, Phenylgruppen oder Phenylgruppen, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sind, wie Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppen;
(6) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=Y)NR6fNr6gR6h bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und
R6f, R6g und R6h unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe, Phenylgruppen oder Phenylgruppen, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sind, wie Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppen;
(7) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,
R6j eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe, bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel COOR7a (in der R7a eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, oder eine Cycloalkylgruppe it 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe, oder eine Benzylgruppe darstellt), eine Gruppe der Formel -COR6k (in der R6k bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl- , Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe) oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R6m (in der R6m bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Nitrophenylgruppe) bedeutet,
(8) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=NR11a)NHR11b bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R11a und R11b unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, Phenylgruppen oder Phenylgruppen, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sind, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Nitrophenylgruppe, Gruppen der Formel -COOR7b (in der R7b bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder eine Benzylgruppe) Gruppen der Formel -COR6n (in der R6n bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Nitrophenylgruppe);
(9) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=NR11c)R6p bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R11c bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie eine Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Nitrophenylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR7c (in der R7c bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder eine Benzylgruppe), eine Gruppe der Formel -COR6g (in der bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Nitrophenylgruppe);
bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Nitrophenylgruppe);
10) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aSOmR6r bedeutet, in der
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R6r bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, eine Alkylgruppe, die mit einer Cyangruppe substituiert ist, wie die Cyanmethyl- oder Cyanethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- oder Nitrophenylgruppe, und
m für 1 oder 2 steht;
(11) Verbindungen, wie oben unter (2) bis (10) definiert, worin A eine Gruppe der Formel -CHR²-CHR³-CHR&sup4;- bedeutet, in der R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoffatomen und Methylgruppen ausgewählt sind;
(12) Verbindungen, wie oben unter (2) bis (10) definiert, worin A eine Gruppe der Formel -CR²-CR³-CHR&sup4; bedeutet, in der R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoffatomen und Methylgruppen ausgewählt sind;
(13) Verbindungen, wie oben unter (2) bis (10) definiert, worin A eine Gruppe der Formel
bedeutet, in der R² und R³ unabhängig voneinander unter Wasserstoffatomen, Chloratomen und Methylgruppen ausgewählt sind;
(14) Verbindungen, wie oben unter (11) definiert, worin sich der Substituent R¹ in meta- oder ortho-Position befindet;
(15) Verbindungen, wie oben unter (12) definiert, worin sich der Substituent R¹ in meta- oder ortho-Position befindet;
(16) Verbindungen, worin R&sup5; eine Ethylgruppe bedeutet;
(17) Gemische einer Verbindung, in der R&sup5; eine Ethylgruppe bedeutet, und der entsprechenden Verbindung, in der R&sup5; eine Methylgruppe bedeutet;
(18) Verbindungen, worin R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoffatome bedeuten; und
(19) Verbindungen, worin X eine Hydroxygruppe bedeutet.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
13-(3-Phenylpropoxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Phenylpropoxy)milbemycin A&sub3;,
13-(3-Phenyipropoxy)milbemycin D,
13-Deoxy-13-(3-phenylpropoxy)-22,23-dihydroavermectin- B1a-aglycon,
13-Cinnamyloxymilbemycin A&sub4;,
13-Cinnamyloxymilbemycin A&sub3;,
13-Cinnamyloxymilbemycin D,
13-Deoxy-13-cinnamyloxy-22,23-dihydroavermectin B1a- aglycon,
13-(3-Phenylbutyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Brom-3-phenylpropoxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methoxy-3-phenylpropoxy)milbemycin A&sub4;,
13-(2-Phenylcyclopropylmethoxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3,3-Dichlor-2-phenylcyclopropylmethoxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3,3-Dimethyl-2-phenylcyclopropylmethoxy)milbemycin A&sub4;,
13-(β-Methylcinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(β-Bromcinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(γ-Methylcinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(γ-Methoxycinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[(Z)-3-Phenyl-2-methylpropenyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[(Z)-3-Phenyl-3-methylpropenyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Nitrophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Nitrophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Nitrophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Acetamidophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Acetamidophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Acetamidophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Cyanacetamidophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Cyanacetamidophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Ethoxycarbonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Ethoxycarbonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Ethoxycarbonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Isopropoxycarbonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Isopropoxycarbonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Isopropoxycarbonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Methansulfonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Methansulfonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Methansulfonylaminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;
13-{3-[4-(3-Methylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(3-Methylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[2-(3-Methylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(3-Cyclopropylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[4-(3-Thiomethylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(3-Methylthioureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[2-(3-Methylthioureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[4-(3-Phenylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(3-Phenylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[2-(3-Phenylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[4-(3-p'-Toluylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(3-p'-Toluylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[2-(3-p'-Toluylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;,
13-(3-Nitrocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(2-Nitrocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methoxycinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(4-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(2-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(4-Methylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(4-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; 5-oxime,
13-(2-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(N-Acetyl-N-methylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-(3-Formamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Propionamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Butyramidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Chloracetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methoxyacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(N-Methoxyacetyl-N-methylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-(3-Fluoracetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Difluoracetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Trifluoracetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyanacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(N-Cyanacetyl-N-methylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(2-Cyanpropionylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methoxalylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Pyruvoylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methoxycarbonylacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Phenylacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Phenoxyacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Acryloylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methacryloylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Tetrolylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(Cinnamoylamino)Cinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclopropylcarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclobutylcarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;
13-(3-Cyclopentylcarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclohexanecarbonylaminocinnaxnyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Benzoyl&minocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(p-Toluoylamino)cinnamyloxyl]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(p-Anisoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Fluorbenzoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Chlorbenzoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Aminobenzoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Acetamidobenzoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Cyanbenzoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Methoxycarbonylbenzoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(Glycylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(N-Acetylglycylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(N-Ethoxycarbonylglycylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-{3-[(3-Methylureido)acetamido)cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Oxo-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-2-ylcarbonylamino]cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13(3-Methoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-{3-[(N-Methoxycarbonyl)Methylamino]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methoxycarbonylaminomethylcinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Ethoxycarbonylaminocinnaznyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-{3-[(N-Ethoxycarbonyl)methylamino]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-(2-Ethoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(4-Ethoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Ethoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin D,
13-Deoxy-13-(3-ethoxycarbonylaminocinnamyloxy)-22,23- dihydroavermectin B1a-aglycon,
13-(3-Propoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Isopropoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Butoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclopropyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-{3-(N-Cyclopropylcarbonyl-N-methylamino)cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclobutyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-{3-(N-Cyclobutylcarbonyl-N-methylamino)cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclopentyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclohexyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Vinyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Allyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyclohexyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Benzyloxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methoxycarbonylaminomethylcinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Ethoxycarbonylaminomethylcinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Ethylthiocarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Ethylthiothiocarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Methansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-{3-[(N-Methansulfonyl)methylamino]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-(3-Ethansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Propansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Cyanmethansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(3-Benzolsulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Methylbenzolsulfonylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-(3-Benzolsulfinylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Methylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[2-(3-Methylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[4-(3-Methylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Methylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4; 5-oxim,
13-[3-(3-Methylureido)cinnamyloxy]milbemycin D,
13-Deoxy-13-[3-(3-methylureido)cinnamyloxy]-22,23- dihydroavermectin B1a-aglycon,
13-[3-(3-Chlormethylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-(3-Ureidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-[3-(1,3-Dimethylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(1,3,3-Trimethylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3,3-Dimethylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Ethylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Methoxycarbonylmethylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(2-Chloroethyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(2-Hydroxyethyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(2-Mercaptoethyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Propylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Isopropylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Butylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Cyclopropylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Cyclopropyl-1-methylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Cyclobutylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Cyclobutyl-1-methylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Cyclohexylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Allylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Phenylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Phenylureido)cinnamyloxy]milbemycin D,
13-Deoxy-13-[3-(3-phenylureido)cinnamyloxy]-22,23- dihydroavermectin B1a-aglycon,
13-{3-[3-(4-Toluyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(4-Fluorphenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(3-Fluorphenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(2-Fluorphenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(4-Chlorphenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(4-Nitrophenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(4-Cyanphenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(4-Methoxyphenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(4-Aminophenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(4-Acetamidophenyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(1-Naphthyl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Propionylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Benzoylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;.
13-[3-(3-Methanesulphonylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Methylureidomethyl)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Phenylureidomethyl)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Methylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Methylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin D,
13-Deoxy-13-[3-(3-methylthioureido)cinnamyloxy]-22,23- dihydroavermectin B1a-aglycon,
13-[3-(1,3-Dimethylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Ethylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Propylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Isopropylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Allylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Phenylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(Formimidoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(Acetimidoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(Benzimidoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(Carbazoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3,3-Dimethylcarbazoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-{3-[N-(3,3-Dimethylcarbazoyl)methylamino]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Phenylcarbazoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Acetylcarbazoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[3-(3-Benzoylcarbazoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)ureido]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
13-{3-[3-(Methoxycarbonyl)guanidino]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4; und
13-{3-[2,3-Bis(methoxycarbonyl)guanidino]cinnamyloxy}milbemycin A&sub4;,
Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen:
13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;
13-(2-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;
13-(3-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;
13-[3-(3-Methylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;
13-(3-Cyanacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;
13-(3-Methansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;
13-[3-N-(Methansulfonyl)methylaminocinnamyloxy]milbemycin A&sub4;
13-(3-Methylaminocinnamyloxy)milbeutycin A&sub4; und
13-[3-(3,3-Dimethylcarbazoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;,
von denen die am meisten bevorzugten Verbindungen sind:
13-(3-Cyanacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;
13-(3-Methansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; und
13-[3-N-(Methansulfonyl)methylaminocinnamyloxy -milbemycin A&sub4;
Bevorzugt sind auch Salze, falls sie aus den obigen Verbindungen erhältlich sind.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren, die auf dem Fachgebiet für die Herstellung von Verbindungen dieses Typs bekannt sind, hergestellt werden. Allgemein ausgedrückt, besteht ein geeignetes Herstellungsverfahren darin, daß man eine Verbindung der Formel (II) in beliebiger Reihenfolge den Stufen (a) und (b) unterzieht:
worin R&sup5; wie oben definiert ist,
(a) einer Umsetzung mit einem Alkohol der Formel (IIa):
worin R¹ wie oben definiert ist, und
(b) einer Umsetzung entweder
(bi) mit einem Reduktionsmittel zum Reduzieren des Sauerstoffatoms in 5-Position zu einer Hydroxygruppe, wonach, falls erwünscht, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der X eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die unsubstituiert ist oder mindestens einen unter Substituenten (d) ausgewählten Substituenten aufweist, oder
(bii) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der X eine Hydroxyiminogruppe bedeutet,
wonach, falls erforderlich, das Produkt einer der Stufen (c) und (d) oder beiden unterzogen wird:
(c) Umwandeln der durch R¹ repräsentierten Gruppe in irgendeine andere durch dieses repräsentierte Gruppe, und
(d) Umwandeln des Produktes in ein Salz oder einen Ester.
Bei dem obigen Verfahren kann die Stufe (a) vor der Stufe (b) oder die Stufe (b) vor der Stufe (a) durchgeführt werden, wobei bevorzugt ist, daß die Stufe (a) vor Stufe (b) durchgeführt wird.
Im einzelnen können bei dieser bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aus 13-Iodmilbemycin der Formel (II), wie in dem folgenden Reaktionsschema A gezeigt, hergestellt werden: Reaktionsschema A: Stufe
In den obigen Formeln sind R¹, R&sup5; und A wie oben definiert und bedeutet R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkanoylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub5;-, vorzugsweise C&sub2;-C&sub5;-, Alkanoylgruppe mit mindestens einem unter den oben definierten Substituenten (d) (d.h. den oben für Alkanoyloxygruppen von X definierten Alkanoylgruppen) ausgewählten Substituenten.
In Stufe A1 wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Cinnamylalkohol oder einem Derivat davon der Formel (IIa) in Gegenwart eines Katalysators eine Verbindung der Formel (III) hergestellt. Bei dieser Reaktion kann ohne besondere Einschränkung beliebig jeder Katalysator verwendet werden, der zum Katalysieren solcher Veretherungsreaktionen befähigt ist, wie auf dem Fachgebiet gut bekannt ist. Beispiele für geeignete Katalysatoren umfassen Oxide und Salze von Quecksilber oder Silber, vorzugsweise eine Silberverbindung, wie Silberoxid, Silberperchlorat oder Silbertrifluormethansulfonat, oder eine Quecksilberverbindung, wie Quecksilberoxid, Quecksilberiodid, Quecksilberbromid oder Quecksilbertrifluormethansulfonat.
In bestimmten Fällen kann die Reaktion durch Zusatz eines Säure-bindenden Mittels beschleunigt werden. Hinsichtlich der Natur dieses Säure-bindenden Mittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, jedoch sind 2,6-Lutidin und Calciumcarbonat bevorzugte Beispiele.
Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat und daß es zum Lösen der Ausgangsverbindung zumindest in gewissem Ausmaß befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des Lösungsmittels, stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Dauer von 1 Stunde bis zu 2 Tagen gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt werden, wonach, falls notwendig, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat kann dann gewaschen werden, beispielsweise nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumiodidlösung, einer Säure und Wasser, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In Stufe A2 wird durch Reduktion der Carbonylgruppe in 5-Position der Verbindung der Formel (III) zu einer Hydroxygruppe eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt, welche, falls erforderlich, der Acylierung unterzogen werden kann, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, in der R&sup8; eine Alkanoylgruppe bedeutet. Hinsichtlich der Natur des bei dieser Reduktion verwendeten Reduktionsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Carbonylgruppe reduzieren kann und keinen nachteiligen Einfluß auf andere funktionelle Gruppen der Verbindung der Formel (III) hat. Solche Reduktionsmittel umfassen beispielsweise Hydrid-bildende Mittel, wie Natriumborhydrid oder Diboran, vorzugsweise Natriumborhydrid.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, für dessen Natur ebenfalls keine besondere Einschränkung besteht, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, jedoch wird ein niederer Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Propanol) bevorzugt verwendet, besonders dann, wenn Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, stark variieren. Unter der Voraussetzung jedoch, daß die Umsetzung unter den vorstehend umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Dauer von 5 Minuten bis zu 2 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und mit Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel abdestilliert und das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Das so hergestellte Reduktionsprodukt kann, falls erforderlich, zu einer Verbindung acyliert werden, in der R&sup8; eine Alkanoylgruppe ist. Dies kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei eine der Alkanoylgruppe, deren Einführung gewünscht wird, entsprechende Säure oder ein reaktives Derivat einer solchen Säure als Acylierungsmittel verwendet wird. Die Umsetzung kann unter Anwendung herkömmlicher Veresterungstechniken durchgeführt werden. Beispiele für geeignete aktive Derivate der Säure umfassen beliebig solche, wie sie gewöhnlich für die Veresterung verwendet werden, wie Säurehalogenide (z.B. ein Säurechlorid oder ein Säurebromid), Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, reaktive Ester (z.B. der N-Hydroxybenztriazolester) und reaktive Amide (z.B. das Imidazolid).
Wenn die Säure selbst verwendet wird, ist vorzugsweise auch ein Dehydratisierungsmittel (wie Dicyclohexylcarbodiimid, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure) anwesend. Wenn ein reaktives Derivat einer Säure eingesetzt wird, ist vorzugsweise auch ein Säure-bindendes Mittel anwesend. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Säure-bindenden Mittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Fähigkeit hat, Säure abzufangen, beispielsweise kann ein organisches Amin, wie Triethylamin, N,N-Diethylanilin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4 .0]undecen-7, verwendet werden.
Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es zum Lösen der Reagentien zumindest in gewissem Ausmaß befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, aromatisch oder cycloaliphatisch sein können, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit einer Säure, einem Alkali und Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel abdestilliert werden kann, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In Stufe A3 wird durch Oximbildung in 5-Position der Verbindung der Formel (III) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon (z.B. einem Salz mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure) eine Verbindung der Formel (V) hergestellt.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es zum Lösen der Reagentien zumindest in gewissem Maße befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Säuren, wie Essigsäure, oder ein Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren dieser Lösungsmittel.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 100C bis 80ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den vorstehend umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Dauer von 1 bis 24 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und mit Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel abdestilliert werden kann, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Als Alternative für das vorstehende Verfahren kann zunächst die Stufe A2 oder A3 durchgeführt werden, um eine Verbindung herzustellen, in der X eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Hydroxyiminogruppe ist, wonach das Iodatom in 13-Position durch die wahlweise substituierte Cinnamyloxygruppe ersetzt wird.
Die Verbindung der Formel (IV), in der R¹ eine substituierte Aminogruppe ist, kann hergestellt werden, wie es in dem folgenden Reaktionsschema B erläutert ist: Reaktionsschema B: Stufe
In den obigen Formeln sind R&sup5;, R&sup6; und R&sup8; wie oben definiert, bedeutet Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe, wobei die beiden Symbole Y gleich oder verschieden sein können, und steht p für 0 oder 1.
In Stufe B1 wird durch Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung der Formel (VI) zu einer Aminogruppe eine Verbindung der Formel (VII) hergestellt. Dies kann durch ein gebräuchliches Reduktionsverfahren zum Reduzieren einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe bewirkt werden. Ein solches Verfahren ist die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators. Beispiele für bevorzugt verwendete Katalysatoren umfassen Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladium-auf-Bariumsulfat und Platinoxid.
Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels keine besondere Einschränkung besteht, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Ester, wie Ethylacetat.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 10ºC bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den vorstehend umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist gewöhnlich eine Dauer von 10 Minuten bis zu 5 Stunden ausreichend.
Ein alternatives bevorzugtes Reduktionsverfahren besteht in der Reduktion mit Zinkpulver in Essigsäure. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt, wobei die Reaktionszeit gewöhnlich im Bereich von 10 Minuten bis zu 2 Stunden liegt.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt werden, wonach unlösliche Bestandteile erforderlichenfalls abfiltriert werden. Das Filtrat kann dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert werden, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In Stufe B2 wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einem mit der Aminogruppe reaktiven Reagens zum Einführen der Gruppe der Formel R&sup6;-(Y)p-C(=Y)-NH- eine Verbindung der Formel (VIII) hergestellt.
Die Natur des verwendeten Reagens wird selbstverständlich von der Natur der Gruppe bestimmt, deren Einführung gewünscht wird. Im allgemeinen kann es jedoch ein reaktives Derivat einer Carbonsäure des Typs sein, wie es gewöhnlich als Acylierungsmittel eingesetzt wird, wie ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein reaktiver Ester oder ein reaktives Amid. Alternativ kann es ein Chlorformiat, wie Methylchlorformiat oder Benzylchlorformiat, ein Thiochlorformiat, wie Ethylchlorthioformiat, ein Sulfonylchlorid, wie Methansulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, ein Isocyanat, ein Thioisocyanat oder ein Iminoether sein. Alternativ kann eine Carbonsäure als solche verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid aktiviert wird.
Wenn ein Halogenid, wie ein Säurehalogenid, als Reagens verwendet wird, ist es gewöhnlich bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, N,N-Diethylanilin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen, als Säure-bindendem Mittel durchzuführen.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis 80ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den vorstehend umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Dauer von 10 Minuten bis zu 10 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt werden, wonach erforderlichenfalls unlösliche Bestandteile abfiltriert werden und mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert wird, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie weiter gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (II), die bei den obigen Reaktionsfolgen als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann vorteilhaft aus 13-Hydroxy-5-oxomilbemycin, das durch die allgemeine Formel (IX) dargestellt wird, nach dem folgenden Reaktionsschema C hergestellt werden: Reaktionsschema C Stufe
In den obigen Formeln ist R&sup5; wie oben definiert.
In Stufe C1 wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit 2-Chlorformyl-1,2,4-triazolo[4,3a]pyridin-3-on in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels eine Verbindung der Formel (X) hergestellt.
Hinsichtlich der Natur des verwendeten Säure-bindenden Mittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Fähigkeit hat, jegliche gebildete Säure abzufangen. Beispielsweise kann ein organisches Amin, wie Triethylamin, N,N- Diethylanilin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen, verwendet werden.
Die Umsetzung wird auch vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, aromatisch oder cycloaliphatisch sein können, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die fuhr die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Dauer von 5 Minuten bis zu 2 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt werden, wonach erforderlichenfalls unlösliche Bestandteile abfiltriert werden und gewaschen wird, beispielsweise nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumiodidlösung, einer Säure und Wasser, wonach das Lösungsmittel abdestilliert werden kann, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
In Stufe C2 wird 13-Iodmilbemycin, das durch die Formel (II) dargestellt wird, durch Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit Zinkiodid hergestellt.
Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es zum Lösen der Reagentien zumindest in gewissem Maße befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, aromatisch oder cycloaliphatisch sein können, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben umrissenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Dauer von 10 Minuten bis zu 2 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise können unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel abdestilliert werden kann, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Das Produkt kann erforderlichenfalls durch gebräuchliche Techniken, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (IX), welche deshalb schließlich das Ausgangsmaterial für die obige Reaktionsfolge ist, kann aus natürlichen oder halbsynthetischen Milbemycinen oder Avermectinen durch das in der japanischen Patentanmeldung Kokai No. Sho. 61-103884 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Die Milbemycine und analoge natürliche Produkt werden im allgemeinen als Gemische von verwandten Verbindungen in verschiedenen Mengenverhältnissen erhalten. Sie können umgesetzt werden, nachdem sie in die verschiedenen Fraktionen getrennt worden sind, jedoch können sie bei den obigen Reaktionen auch als Gemische verwendet werden, sowohl als natürliches Gemisch als auch als künstlich hergestelltes Gemisch. Demnach kann die bei jeder Stufe der obigen Reaktionen verwendete Verbindung entweder eine einzelne Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen sein. Deshalb kann die Verbindung der Formel (I) als einzelne Verbindung oder als ein Gemisch von Verbindungen hergestellt werden. Falls ein Gemisch von Verbindungen hergestellt wird, kann dieses als solches eingesetzt werden oder kann vor der Verwendung in die einzelnen Verbindungen getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine starke akarizide Wirksamkeit gegen beispielsweise reife und ausgewachsene Milben und Eier von Tetranychus, Panonychus (z.B. Panonychus ulmi und Panunychus citri), Aculopa pelekassi und Rostmilben, welche Parasiten von Obstbäumen, Gemüse und Blumen sind. Sie wirken auch gegen Ixodidae, Dermanyssidae und Sarcoptidae, welche Parasiten von Tieren sind. Überraschenderweise haben sie sogar eine starke Wirksamkeit gegen Milben, welche gegenüber den bekannten Akariziden resistent sind und in neuerer Zeit ein Problem darstellen. Weiter sind wie wirksam gegen Ektoparasiten, wie Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, Läuse und Flöhe, die Parasiten für Tiere und Vögel, insbesondere für Nutztiere und Geflügel, sind, Hausinsekten, wie Küchenschaben und Stubenfliegen, und verschiedene Schadinsekten in der Landwirtschaft und im Gartenbau, wie Blattläuse und Larven von Lepidoptera. Sie sind auch wirksam gegen Meloidogyne, Bursaphelenchus und Rhizoglyphus im Boden und gegen Insekten der Ordnung Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophagen, Thysanura, Isoptera, Psocoptera und Hymenoptera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in gleicher Weise zum Bekämpfen von anderen pflanzenschädigenden Insekten, insbesondere von Insekten, die die Pflanzen durch Fraß schädigen, eingesetzt werden. Die Verbindungen können zum Schutz sowohl von Zierpflanzen als auch von Nutzpflanzen, insbesondere Baumwolle (z.B. gegen Spodoptera littoralis und Heliothis virescens) sowie von Gemüse (z.B. gegen Leptinotarsa decemlineata und Myzus persicae) und Reis (z.B. gegen Chilo suppressalis und Laodelphax) eingesetzt werden.
Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Behandeln aller Arten von Pflanzen (sowie auch des Saatguts, aus dem die Pflanzen gezogen werden, und der Umgebung sowohl für das Wachstum als auch für die Lagerung der Pflanzen) eingesetzt werden, um die Pflanzen vor Insekten, wie sie oben erläutert sind, zu schützen. Zu solchen Pflanzen gehört Getreide (z.B. Mais oder Reis), Gemüse (z.B. Kartoffeln oder Sojabohnen), Obst und andere Pflanzen (z.B. Baumwolle).
Die Verbindungen nach der Erfindung können ebenso auch zum Schutz von Tieren vor einer Vielzahl von Ektoparasiten verwendet werden, indem man die Verbindungen auf die Tiere oder die Umgebung der Tiere, z.B. Viehställe, Tierkäfige, Schlachthöfe, Weideland und anderes Grasland, sowie andere Orte, die befallen werden können, aufbringt. Die Verbindungen können auch äußerlich auf die Tiere aufgetragen werden, vorzugsweise vor dem Befall.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen parasitären Würmern wirksam. Diese Parasiten können Nutztiere, Geflügel und Haustiere (wie Schweine, Schafe, Ziegen, Kühe, Pferde, Hunde, Katzen und Vögel) befallen und schwere wirtschaftliche Schäden verursachen. Von den Würmern verursachen insbesondere Nematoden oft schwere Infektionen. Typische Arten von Nematoden, die für diese Tiere Parasiten darstellen und gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, umfassen:
Haemonchus, Trichostrogylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris.
Bestimmte Parasiten-Spezies der Gattungen Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen den Darm an, während bestimmte Spezies der Gattungen Haemonchus und Ostertagia den Magen parasitär befallen und Parasiten der Gattung Dictyocaulus in den Lungen gefunden wurden. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae werden in inneren Geweben und Organen, zum Beispiel im Herzen, in den Blutgefäßen und in subkutanen Geweben und Lymphgefäßen, gefunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen alle diese Parasiten wirksam.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind auch wirksam gegen Parasiten, die beim Menschen Infektionen hervorrufen. Typische Parasiten dieser Art, die meistens im Verdauungstrakt des Menschen gefundera werden, sind Parasiten der folgenden Gattungen:
Acylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius.
Die Verbindungen sind auch wirksam gegenüber Parasiten der Gattungen Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa der Familien Filariidae (die im Blut, im Gewebe und in anderen Organen als dem Verdauungstrakt gefunden werden und medizinisch von Bedeutung sind), Parasiten der Gattung Dracunculus der Familie Dracunculidae und Parasiten der Gattungen Strongyloides und Trichinella, welche in einem besonderen Zustand auch außerhalb des Darmtraktes parasitieren können, obwohl sie im wesentlichen Darmparasiten sind.
Die Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und die Natur der in ihnen verwendeten Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel variiert in Abhängigkeit von dem beabsichtigten Verwendungszweck der Zusammensetzung. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Wurmmittel eingesetzt werden sollen, werden sie vorzugsweise peroral, parenteral oder äußerlich verabreicht, wobei die Form der gewählten Zusammensetzung für den beabsichtigten Verabreichungsweg geeignet ist.
Für die perorale Gabe liegt die Zusammensetzung vorzugsweise in Form eines flüssigen Trankes vor, der eine nichttoxische Lösung, Suspension oder Dispersion der aktiven Verbindung im Gemisch mit einem suspendierenden Mittel (wie Bentonit), einem Netzmittel oder anderen Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in Wasser oder einem anderen nichttoxischen Lösungsmittel enthält, Der Trank enthält im allgemeinen auch ein Antischaummittel. Die aktive Verbindung ist in dem Trank gewöhnlich in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorhanden.
Die Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung können auch in Form von trockenen Feststoffen, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten, wie als Kapseln, Pillen oder Tabletten, die die gewünschte Menge der aktiven Verbindung enthalten, vorliegen. Diese Zusammensetzungen können durch gleichmäßiges Mischen der aktiven Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Zerfallhilfsmitteln und/oder Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Milchzucker, Talkum, Magnesiumstearat und pflanzlichem Gummi, hergestellt werden. Die Gewichtsmengen und die Gehalte der Präparate können in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Tieres, dem Ausmaß der Infektion, der Art des Parasiten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tieres stark variieren.
Die Verbindungen können auch als Zusatzstoff zu Tierfutter verabreicht werden. In diesem Fall können sie gleichmäßig in dem Futtermittel dispergiert, als äußerer Überzug oder in Form von Pellets eingesetzt werden. Der Mengenanteil der aktiven Verbindung in dem Futtermittel beträgt vorzugsweise 0,0001 bis 0,02 %, um die gewünschte anthelmintische Wirksamkeit zu erzielen.
Für die parenterale Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise in einem flüssigen Trägermaterial, vorzugsweise einem pflanzlichen Öl, wie Erdnußöl oder Baumwollsaatöl, gelöst oder suspendiert. Wenn die Verbindung ein Salz einer Verbindung der Formel (I) ist, kann das flüssige Trägermaterial Wasser oder ein anderes wäßriges Medium sein. In
Abhängigkeit von dem zu behandelnden Tier kann die Injektion subkutan oder in den Proventriculus, in einen Muskel oder in die Trachea vorgenommen werden. Solche Präparate enthalten normalerweise die aktive Verbindung in einer Konzentration von 0,05 bis 50 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch äußerlich im Gemisch mit einem geeigneten Träger, wie Dimethylsulfoxid oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, angewandt werden. Solche Präparate werden direkt äußerlich durch Aufsprühen (z.B. durch Besprühen von Hand oder durch Sprühbahnen), durch Tauchen (z.B. in ein Tauchbad), durch Übergießen mit einer Lösung oder durch ein manuelles Verfahren (z.B. Auftragen von Hand) auf das Tier aufgebracht.
Die Dosis der aktiven Verbindung kann in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Tieres und der Natur und dem Ausmaß der parasitären Infektion variieren. Die besten Ergebnisse bei der peroralen Verabreichung werden jedoch erreicht, wenn die Dosis 0,01 bis 100 mg, stärker bevorzugt 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht beträgt. Die Verbindung kann als einmalige Gabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben über einen relativ kurzen Zeitraum, wie über 1 bis 5 Tage, verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung in der Landwirtschaft oder im Gartenbau eingesetzt werden soll, ist eine Vielzahl von Formen und Formulierungen möglich. Beispielsweise kann die Zusammensetzung als Staub, Grobstaub, lösliches Pulver, Mikrogranulat, feines Mikrogranulat, benetzbares Pulver, verdünnte Emulsion, emulgierbares Konzentrat, wäßrige oder ölige Suspension, Dispersion oder Lösung (welche direkt oder nach Verdünnung sprühbar sind), Aerosol oder Kapseln in beispielsweise polymeren Substanzen formuliert sein. Der verwendete Träger kann natürlich oder synthetisch und organisch oder anorganisch sein. Er wird im allgemeinen mit dem Ziel eingesetzt, daß er dazu beiträgt, daß die aktive Verbindung das zu behandelnde Substrat erreicht und die Lagerung, den Transport oder die Handhabung der aktiven Verbindung erleichtert. Es können feste, flüssige und gasförmige Träger verwendet werden, die unter Trägern ausgewählt werden, die auf dem eingeschlägigen Gebiet zur Verwendung für Zusammensetzungen dieses Typs gut bekannt sind.
Solche Formulierungen können durch herkömmliche Maßnahmen, z.B. durch gründliches Mischen und/oder Mahlen des oder der aktiven Bestandteile mit dem Träger oder dem Verdünnungsmittel, z.B. dem Lösungsmittel, dem festen Träger oder wahlweise einem oberflächenaktiven Mittel, hergestellt werden.
Geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise die C&sub8;- bis C&sub1;&sub2;-Fraktionen der Erdöldestillation, wie Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester, wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder die Paraffine, Alkohole und Glycole oder Ester davon, wie Ethanol, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonomethylether oder Ethylenglycolmonoethylether, Ketone, wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder N,N- Dimethylformamid, wahlweise epoxidierte pflanzliche Öle, wie epoxidiertes Kokosnußöl oder Sojabohnenöl, und Wasser.
Feste Trägermaterialien, die beispielsweise in Stäuben und dispergierbaren Pulvern verwendet werden können, umfassen natürliche mineralische Füllstoffe, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Um die physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung zu verbessern, ist es auch möglich, hochgradig dispergierte Kieselsäure oder hochgradig dispergierte polymere Adsorptionsmittel zuzusetzen. Geeignete granulierte adsorptive Trägermaterialien können porös (wie Bimsstein, gemahlener Ton, Sepiolit oder Bentonit) oder nichtporös (wie Calcit oder Sand) sein. Es kann auch eine große Vielzahl von organischen oder anorganischen vorgranulierten Materialien eingesetzt werden. Beispiele umfassen Dolomit und gemahlene Pflanzenreste.
Verwendbare oberflächenaktive Mittel sind auf dem einschlägigen Gebiet gut bekannt und können nichtionische, kationische oder anionische Mittel mit guten Emulgier-, Dispergier- und Benetzungseigenschaften sein. Es können auch Gemische aus solchen Mitteln verwendet werden.
Die Zusammensetzungen können auch Stabilisatoren, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel oder Klebstoffe oder beliebige Kombinationen aus diesen sowie Düngemittel oder andere aktive Substanzen zum Erzielen von speziellen Wirkungen enthalten.
Pestizidzusammensetzungen enthalten im allgemeinen: 0,01 bis 99 Gew.-%, stärker bevorzugt 0,1 bis 95 Gew.-%, der aktiven Verbindung, 1 bis 99,99 % eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und 0 bis 25 %, stärker bevorzugt 0,1 bis 25 %, eines oberflächenaktiven Mittels. Da handelsübliche Produkte im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen auf dem Markt sind, werden sie gewöhnlich vom Endverbraucher auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,0001 Gew.-% (10 bis 1 ppm) verdünnt.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, welche die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, und die nachfolgenden Testbeispiele, welche die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, näher erläutert. Bei den folgenden Beispielen wurden sämtliche kernmagnetischen Resonanzspektren bei 270 MHz gemessen, wenn es nicht anders angegeben ist.

BEISPIEL 1

13-Cinnamyloxymilbemycin A&sub4;

1(a) 13-Cinnamyloxy-5-oxomilbemycin A&sub4;

0,333 g 13-Iod-5-oxomilbemycin A&sub4; wurden in 2,50 ml 1,2- Dichlorethan gelöst und die erhaltene Lösung mit 0,671 g Cinnamylalkohol und 1,000 g Silberoxid versetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Ethylacetat zugesetzt und unlösliche Bestandteile unter Verwendung einer Celite-Filterhilfe (Celite = Warenzeichen) abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer 10 %igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt und mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis von 3:7 eluiert, wodurch 0,239 g der Titelverbindung erhalten wurden.

1(b) 13-Cinnamyloxymilbemycin A&sub4;

0,119 g 13-Cinnamyloxy-5-oxomilbemycin A&sub4; [hergestellt in der obigen Stufe (a)] wurden in 4,2 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 0,007 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten gerührt, wonach das Reaktionsgemisch mit 25 ml Ethylacetat versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen wurde. Dann wurde es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan im Volumenverhältnis von 3:7 eluiert wurde. Das in 15-Position substituierte Isomer wurde dann durch Umkehrphasenchromatographie (durch ODS, eluiert mit 85 %igem Vol./Vol. wäßrigem Acetonitril) abgetrennt, wobei 0,040 g der Titelverbindung erhalten wurden. "ODS" ist Octadecylsilan.
Massenspektrum m/z: 672 (M&spplus; - 2)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,89 (3H, Singulett)
3,37 (1H, Dublett, J = 9,9 Hz)
4,05 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
6,27 (1H, Multiplett)
6,57 (1H, Dublett, J = 14,6 Hz)

BEISPIEL 2

13-Cinnamyloxymilbemycin A&sub4;-5-oxim

0,119 g 13-Cinnamyloxy-5-oxomilbemycin A&sub4; [hergestellt wie in Beispiel 1(a) beschrieben] wurden in 1,5 ml Methanol gelöst, wonach der erhaltenen Lösung 0,75 ml Wasser, 1,5 ml Dioxan und 0,12 g Hydroxylamin-Hydrochlorid zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden bei 40ºC gerührt wurde. Dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Ethylacetat zugesetzt, das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und cyclohexan im Volumenverhältnis von 3:7 eluiert wurde. Das in 15-Position substituierte Isomer wurde dann durch Umkehrphasenchromatographie (durch ODS, eluiert mit 85 %igem Vol.-Vol. wäßrigem Acetonitril) abgetrennt, wodurch 0,04 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Massenspektrum m/z: 687 (M&spplus;, C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub8;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,94 (3H, Singulett)
3,36 (1H, Dublett, J = 9,5 Hz)
4,67 (1H, Singulett)
6,28 (1H, Multiplett)
6,56 (1H, Dublett, J = 15,8 Hz)

BEISPIEL 3

13-[3-(3-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;

3(a) 13-[3-(3-Nitrophenyl)propionyloxy]-5-oxomilbemycin A&sub4;

0,33 g 13-Iod-5-oxomilbemycin A&sub4; wurden in 2,0 ml 1,2- Dichlorethan gelöst und die erhaltene Lösung mit 0,45 g 3-(3- Nitrophenyl)propanol und 0,34 g Quecksilber(II)-iodid versetzt, wonach das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Danach wurden dem Reaktionsgemisch 10 ml Ethylacetat zugesetzt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer 20 %igen Gew./Vol. wäßrigen Kaliumiodidlösung (zweimal), mit einer 10 %igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 25:75 eluiert wurde. Es wurden 0,29 g der Titelverbindung erhalten.

3(b) 13-[3-(3-Nitrophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;

0,29 g 13-[3-(3-Nitrophenyl)propionyloxy]-5-oxomilbemycin A&sub4; [hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben] wurden in 2 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 0,015 g Natriumborhydrid versetzt, wonach das Gemisch 20 Minuten gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 eluiert wurde. Es wurden 0,27 g der Titelverbindung erhalten.

3(c) 13-[3-(3-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;

0,27 g 13-[3-(3-Nitrophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4; [hergestellt wie oben in Stufe (b) beschrieben] wurden in 5 ml 90 %iger Vol./Vol. wäßriger Essigsäure gelöst, wonach der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 0,12 g Zinkpulver zugesetzt und das Gemisch 20 Minuten gerührt wurde. Danach wurden dem Reaktionsgemisch 20 ml Ethylacetat zugesetzt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch ODS, eluiert mit 75 %igem Vol./Vol. wäßrigem Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,17 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,20 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)

BEISPIELE 4 bis 11

Unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Beispiele 4 bis 11 hergestellt.

Beispiel 4

13-[3-(2-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,25 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)

Beispiel 5

13-[3-(4-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,19 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)

Beispiel 6

13-[3-(4-Aminophenyl)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 10,2 Hz)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
6,06 (1H, Dublett von Tripletts, J = 15,6 und 5,9 Hz)
6,45 (1H, Dublett, J = 15,6 Hz)

Beispiel 7

13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
6,19 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,9 Hz)
6,47 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

Beispiel 8

13-(2-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,36 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz)
6,13 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,4 Hz)
6,61 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

Beispiel 9

13-[3-(3-Aminophenyl)-2-methylprop-2(E)-enyloxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
1,88 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
6,36 (1H, Multiplett)

Beispiel 10

13-[3-(3-Aminophenyl)-3-methylprop-2(E)-enyloxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
1,99 (3H, Singulett)
3,33 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz)
5,86 (1H, Multiplett)

Beispiel 11

13-[3-(3-Aminophenyl)-3-methylprop-2(Z)-enyloxylmilbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
2,05 (3H, Singulett)
3,16 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)
5,60 (1H, Multiplett)

BEISPIEL 12

13-[3-(4-Acetamidophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4;

0,035 g 13-[3-(4-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurden in 0,2 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit 0,005 g Pyridin und 0,006 g Essigsäureanhydrid versetzt, wonach das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat versetzt und mit 0,1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer 4 %igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch ODS, eluiert mit 80 %igem Vol./Vol. wäßrigem Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,035 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
2,17 (3H, Singulett)
3,19 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)

BEISPIELE 13 bis 15

Die Verbindungen der Beispiele 13 bis 15 wurden durch Behandeln der jeweils in den Beispielen 6 bis 8 hergestellten Amine nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 13

13-(4-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
2,18 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz)
6,19 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,9 Hz)
6,52 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

Beispiel 14

13-(3-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
2,18 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
6,26 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,9 Hz)
6,53 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

Beispiel 15

13-(2-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
2,20 (3H, Singulett)
3,37 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
6,17 (1H, Dublett von Tripletts, J = 15,6 und 5,4 Hz)
6,66 (1H, Dublett, J = 15,6 Hz)

BEISPIEL 16

3-{3-[3-(3-Methylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;

0,069 g 13-[3-(3-Aminophenyl)propoxy]milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) wurden in 2,0 ml Tetrahydrofuran gelöst und der erhaltenen Lösung 0,009 g Methylisocyanat Zugesetzt, wonach das Gemisch 4 Tage gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch ODS, eluiert mit 80 %igem Vol./Vol. wäßrigem Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,051 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
2,84 (3H, Singulett)
3,20 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)

BEISPIELE 17 bis 20

Die Verbindungen der Beispiele 17 bis 20 wurden durch das Verfahren des oben beschriebenen Beispiels 16 hergestellt.

Beispiel 17

13-{3-[2-(3-Methylureido)phenyl]propoxy}milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
2,82 (3H, Singulett)
3,25 (1H, Dublett, J = 9,7 Hz)
3,97 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)

Beispiel 18

13-[3-(3-Methylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)
6,26 (1H, Dublett von Tripletts, J = 15,6 und 5,4 Hz)
6,54 (1H, Dublett, J = 15,6 Hz)

Beispiel 19

13-[3-(3-Phenylureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

Massenspektrum m/z: 689 (M&spplus; - 119)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,33 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)
6,25 (1H, Dublett von Tripletts, J = 15,6 und 5,9 Hz)
6,53 (1H, Dublett, J = 15,6 Hz)

Beispiel 20

13-[3-(3-Methylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,15 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
6,00 (1H, breites Singulett)
6,29 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,4 Hz)
6,56 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

BEISPIEL 21

13-(3-Ethoxycarbonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

0,120 g 13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) wurden in 1,0 ml Methylenchlorid gelöst und der erhaltenen Lösung 0,014 ml Pyridin und 0,016 ml Ethylchlorformiat zugesetzt, wonach das Gemisch 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurden dem Reaktionsgemisch 10 ml Ethylacetat zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit 0,1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer 4 %igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch ODS, eluiert mit 80 %igem Vol./Vol. wäßrigem Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,035 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,8 Hz)
4,23 (2H, Singulett)
6,26 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,4 Hz)
6,26 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

BEISPIELE 22 bis 26

Die Verbindungen der Beispiele 22 bis 26 wurden durch das oben in Beispiel 21 beschriebene Verfahren hergestellt.

Beispiel 22

13-(3-cyanacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,56 (2H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz)
6,28 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,9 Hz)
6,56 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

Beispiel 23

13-(3-Methoxalylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,35 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,97 (1H, Dublett, J = 7,8 Hz)
3,98 (2H, Singulett)
6,29 (1H, Dublett von Tripletts, J = 15,6 und 5,9 Hz)
6,57 (1H, Dublett, J = 15,6 Hz)

Beispiel 24

13-[3-(4-Cyanbenzoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,35 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz)
6,28 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,9 Hz)
6,58 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

Beispiel 25

13-(3-Methansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,01 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)
6,29 (1H, Dublett von Tripletts, J = 15,6 und 5,9 Hz)
6,56 (1H, Dublett, J = 15,6 Hz)

Beispiel 26

13-[3-N-(Methansulfonyl)methylaminocinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
2,85 (3H, Singulett)
3,33 (3H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)
6,29 (1H, Dublett von Tripletts, J = 16,1 und 5,9 Hz)
6,57 (1H, Dublett, J = 16,1 Hz)

BEISPIEL 27

13-(3-Methylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

250 mg 13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; (im wesentlichen erhalten wie in Beispiel 7 beschrieben) wurden in 0,5 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 15,0 mg Paraformaldehyd und 28,5 mg Natriumcyanborhydrid zugesetzt, wonach das Gemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml Ethylacetat gelöst und mit Wasser, mit einer 4 %igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (durch ODS, 90 %iges Vol./Vol. wäßriges Acetonitril) gereinigt, wodurch 80 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Massenspektrum m/z: 703 (M&spplus;, C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub7;NO&sub8;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
2,84 (3H, Singulett)
3,25 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz)
6,15 - 6,27 (1H, Multiplett)
6,75 (1H, Dublett, J = 7,8 Hz)

BEISPIEL 28

13-[3-(3,3-Dimethylcarbazoylamino)cinnamyloxylmilbemycin A&sub4;

119 mg 13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; (im wesentlichen erhalten wie in Beispiel 7 beschrieben) wurden in 0,9 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 44,4 mg 2- Chlorformyl-12,2,4-triazolo[4.3-a]pyridin-2-on und 0,019 ml Pyridin zugesetzt, wonach das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurden 0,010 ml 1,1-Dimethylhydrazin zugesetzt und das gesamte Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, wonach es mit 30 ml Ethylacetat verdünnt wurde. Dann wurde die Lösung mit Wasser, mit einer 4 %igen Gew./Vol. wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (durch ODS, 80 %iges Vol./Vol. wäßriges Acetonitril) gereinigt, wodurch 80 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Masssenspektrum m/z: 689 (M&spplus; - 86)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
2,62 (6H, Singulett)
3,34 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)

BEISPIEL 29

13-(2-Phenylcyclopropylmethoxy)milbemycin A&sub4;

Das in Beispiel 3(a) beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Phenylcyclopropylmethanol anstelle von 3-(3-Nitrophenyl) propanol verwendet wurde. Das Reaktionsprodukt wurde wie in Beispiel 3(b) beschrieben weiterverarbeitet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Massenspektrum m/z: 688 (M&spplus;, C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub6;O&sub8;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,10 - 3,45 (2H, Multiplett)
3,25 (1H, Dublett, J = 6,8 Hz)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)

TESTBEISPIELE

Die anthelmintische Wirksamkeit gegenüber Nippostongylus brasiliensis, einem Nematoden-Parasiten von Ratten, wurde an Gruppen von jeweils 3 Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht im Bereich von 40 bis 60 g geprüft.
Bei jeder Ratte wurde perkutan ein Befall mit etwa 100 Larven der Nematoden erzeugt. 3 Tage nach der Infektion wurden peroral Lösungen verabreicht, die die Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen enthielten. Jede Lösung wurde durch Lösen von 1,0 mg der Testverbindung in 0,1 ml Dimethylformamid und anschließendes Hinzufügen von 10 ml Polyethylenglycol (PEG 400) zu der Lösung hergestellt. Die Lösung wurde dann durch Zusatz von PEG 400 auf eine Konzentration von 0,250 oder 0,125 mg/kg eingestellt.
Die Ratten wurden 4 Tage nach der Infektion getötet und die Anzahl der Parasiten im Dünndarm ausgezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
In der Tabelle wurde die anthelmintische Wirksamkeit durch die folgende Formel berechnet:
Anthelmintische Wirksamkeit (%) = 100 x Anzahl der Parasiten in unbehandelter Gruppe - Anzahl der Parasiten in behandelter Gruppe/Anzahl der Parasiten in unbehandelter infizierter gruppe Tabelle 1 Wirkung der peroral verabreichten Verbindungen Anthelmintische Wirksamkeit (%)* Verbindung von Beispiel Methoxymilbemycin A&sub4; Milbemycin A&sub4;
** Dosis: mg/kg
*** in US-Patent 4,696,945 beschriebene Verbindung
In der obigen Tabelle bedeutet ein Strich, daß die Verbindung bei dieser Konzentration nicht getestet wurde.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin:

R¹ bedeutet: eine Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der Substituenten (a) substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe einer der folgenden Formeln:

-(CH&sub2;)nNHR&sup9;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;COR

-(CH&sub2;)nNR&sup9;COCOR&sup6;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;COCOOR&sup7;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NECOR&sup6;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup9;NHCONHR&sup6;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCOOR&sup7;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)YR&sup6;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;R&sup6;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NR&sup6;R&sup6;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NHZ

-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹¹)NHR¹¹

-(CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹¹)R&sup6;

-(CH&sub2;)nNR&sup9;SOmR&sup6;

CONHR&sup6;

oder

COOR&sup7;

worin:

m 1 oder 2 ist,

n 0, 1 oder 2 ist,

R&sup6; Wasserstoffatom eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der Substituenten (b) substituiert ist, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindungen oder -Dreifachbindungen hat, eine Cycloalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Cycloalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist, oder die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist, oder die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist oder eine Arylthiogruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, bedeutet,

R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, welche 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome haben und welche unsubstituiert sind oder mit mindestens einem Substituenten (c) substituiert sind,

R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R¹¹ irgendeine der vorstehend für R&sup6; definierten Gruppen oder Atome darstellt oder eine Cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (wobei R&sup7; wie oben definiert ist) oder eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (wobei R&sup6; wie oben definiert ist) bedeutet,

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und, wenn zwei oder mehr durch Y dargestellte Gruppen vorhanden sind, diese gleich oder verschieden voneinander sind,

Z eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (wobei R&sup7; wie oben definiert ist), eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (wobei R&sup6; wie oben definiert ist) oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R&sup6; (wobei R&sup6; wie oben definiert ist) bedeutet,

A eine Gruppe einer der nachstehenden Formeln bedeutet:

worin R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R&sup5; eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine sec.-Butylgruppe bedeutet und

X eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der Substituenten (d) substituiert ist oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet;

Substituenten (a):

Substituenten (b):

Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanalkylthiogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Cyangruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Arylgruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert sind, eine Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Indolyl-Gruppe oder eine derartige Gruppe, die mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert ist, Aryloxygruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert sind und Arylthiogruppen mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der Substituenten (c) substituiert sind,

Substituenten (c):

Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Cyangruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil gleich oder verschieden ist und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylcarbamoylgruppe, in der jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

Substituenten (d):

Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Carboxygruppen,

und Salze und Ester dieser Verbindungen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluor- oder Chloratom oder die Nitro- oder Aminogruppe.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel NR9aCOR6a bedeutet, in der:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R6a bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom, einer Cyangruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Cyanmethylthiogruppe oder einer Phenoxygruppe substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aCOCOR6b bedeutet,

in der:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und

R6b bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Koh1enstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=Y)YR6c bedeutet,

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Y ein Sauerstoffatom bedeutet und

R6c bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe oder eine Phenylgruppe.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=Y)NR6dR6e bedeutet,

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R6d und R6e gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, bedeuten.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=Y)NR6fNR6gR6h bedeutet

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und

R6f, R6g und R6h gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, darstellen.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=Y)NR6gNHZ bedeutet,

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,

R6j eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Z eine Gruppe der Formel -COOR7a (in der R7a eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt), eine Gruppe der Formel -COR6k (in der R6k bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist), oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R6m (in der R6m bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist), bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aC(=NR11a)NHR11b bedeutet,

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R11a und R11b gleich oder verschieden sind und jeweils bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, eine Gruppe der Formel -COOR7b (in der R7b eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet) oder eine Gruppe der Formel -COR6n (in der R6n eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, bedeutet).

10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel NR9aC(=NR11c)R6p bedeutet,

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R11c bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, eine Gruppe der Formel -COOR7c (in der R7c eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet) oder eine Gruppe der Formel -COR6q (in der R6q eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist),

R6P bedeutet: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der Formel -NR9aSOmR6r bedeutet,

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R6r eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine mit einer Cyangruppe substituierte Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist, bedeutet und m für 1 oder 2 steht.

12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin A eine Gruppe der Formel

-CHR²-CHR³-CHR&sup4;-

bedeutet, in der R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten

13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin A eine Gruppe der Formel

-CR²= CR³-CHR&sup4;bedeutet, worin R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.

14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin der Substituent R¹ in meta- oder ortho- Stellung ist.

15. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel,

bedeutet, in der R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten.

17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R&sup5; eine Ethylgruppe bedeutet.

18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, die ein Gemisch aus einer Verbindung, in der R&sup5; eine Ethylgruppe bedeutet, und der entsprechenden Verbindung, in der R&sup5; eine Methylgruppe bedeutet, darstellt.

19. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoffatome bedeuten.

20. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, worin X eine Hydroxygruppe bedeutet.

21. 13-(3-Cyanoacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

22. 13-(3-Methansulfonylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

23. 13-[3-N-(Methansulfonyl)methylaminocinnamyloxy]-milbemycin A&sub4; und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

24. Anthelmintisch, acarizid und insektizid wirksame Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Patentansprüche im Gemisch mit einem in der Pharmazie, Landwirtschaft, Veterinärmedizin oder Gartenbau geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.

25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei diese Verbindung

13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-(2-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-(3-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-[3- (3-Methylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

13-(3-Cyanoacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-(3-Methansulfonylaminocinnamyloxy) milbemycin A&sub4;

13-[3-N- (Methansulfonyl)-methylaminocinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

13-(3-Methylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; bzw.

13-[3-(3,3-Dimethylcarbazoylamino)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.

26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur therapeutischen Verwendung.

27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tieren, die an Parasitenbefall durch Würmer, Milben oder Insekten leiden.

28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, wobei diese Verbindung

13-(3-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-(2-Aminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-(3-Acetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-[3-(3-Methylthioureido)cinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

13-(3-Cyanoacetamidocinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

13-(3-Methansulfonylaminocinnamyloxy) milbemycin A&sub4;

13-[3-N-(Methansulfonyl)-methylaminocinnamyloxy]milbemycin A&sub4;

13-(3-Methylaminocinnamyloxy)milbemycin A&sub4; bzw.

13-[3-(3,3-Dimethylcarbazoylamino)cinnamyloxy)milbemycin A&sub4;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.

29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 für therapeutische Zwecke.

30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tieren, die an Parasitenbefall durch Würmer, Milben oder Insekten leiden.

31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel (II) in beliebiger Reihenfolge den Stufen (a) und (b) unterworfen wird:

worin R&sup5; wie oben definiert ist,

(a) der Umsetzung mit einem Alkohol der Formel (IIa):

worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und

(b) entweder der Umsetzung (bi) mit einem Reduktionsmittel unter Reduktion des Sauerstoffatoms in 5-Stellung zu einer Hydroxygruppe wonach gewünschtenfalls die Umsetzung mit einem Acylierungsmittel folgt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der Substituenten (d) substituiert ist, oder

(bii) der Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine Hydroxyiminogruppe bedeutet,

wonach gewünschtenfalls das erhaltene Produkt einer oder beiden Stufen (c) und (d) unterworfen wird:

(c) Umwandeln einer durch R¹ dargestellten Gruppe in irgendeine andere durch R¹ dargestellte Gruppe, und

(d) Überführen des Produkts in ein Salz oder einen Ester.