KR0161533B1

KR0161533B1 - 밀베마이신 에테르 유도체, 그의 제조방법 및 그의 구충용도

Info

Publication number: KR0161533B1
Application number: KR1019910003394A
Authority: KR
Inventors: 야스히로 모리사와; 아끼오 사이또; 사또루 나이또; 도시미쓰 도야마; 스스무 가네또; 몰리에르 루이-삐에르; 게레트 쟝-끌로드
Original assignee: 가와무라 요시부미; 상꾜 가부시끼가이샤; 베르너 발데크; 시바가이기 아게
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1998-12-01
Also published as: HK1006310A1; JPH04305579A; DE69104746T2; KR910016756A; ATE113285T1; EP0444964B1; ZA911537B; DE69104746D1; JPH085894B2; NZ237275A; AU7199991A; EP0444964A1; CA2037411C; CA2037411A1; ES2066345T3; AU640456B2; DK0444964T3

Abstract

하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르는 유용한 구충, 살비 및 살충 활성을 갖는다.

상기 일반식에서,

R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시 또는 하기 일반식들의 기 :

(식중, m은 1 또는 2 이고,

n은 0, 1 또는 2 이며,

R⁶는 수소 또는 각종 유기성 기이고 ;

R⁷는 알킬, 시클로알킬 또는 아르알킬이며 ;

R⁹는 수소 또는 알킬이고 ;

R¹¹은 R⁶중 임의의것, 또는 시아노, 니트로-COOR⁷또는 -COR⁶이며 ;

Y 는 산소 또는 황이고

Z는 -COOR⁷, -COR⁶또는 -SO₂S⁶이다)

의 기이고;

A는 하기 일반식 :

(식중, R², R³및 R⁴는 수소이고, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이다)의 기이다.

본 화합물의 제조방법도 제공된다.

Description

밀베마이신 에테르 유도체, 그의 제조방법 및 그의 구충용도

본 발명은 밀베마이신 및 아베르멕틴으로서 공지된 화합물을 포함하는 공지의 특정 거대 분자류와 화학적으로 관련된 일련의 신규한 거대분자 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 유용한 살비, 살충 및 구충작용을 갖는다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법, 조성물 및 그의 용도를 제공한다.

각종 미생물의 발효에 의해 수득되거나 또는 천연 발효 생성물의 화학적 유도화에 의한 반합성법으로 수득되며, 살비, 살충, 구충 및 기생충 방제 작용을 나타내는, 16-원 거대분자 고리에 기초를 둔 구조를 갖는 여러 공지의 화합물군이 있다. 밀베마이신 및 아베르멕틴은 이러한 두종류의 공지된 화합물 군의 예이지만, 다른 각종 화합물도 존재하며, 다른 명칭 및 코드 번호로서 확인되어 있다. 이러한 각종 거대 분자 화합물의 명칭은, 일반적으로 각 군에 속하는 천연 화합물을 생산하는 미생물의 명칭 또는 코드 번호로부터 취해지며, 이들 명칭이 동일한 군의 화학적 유도체까지 포함하도록 확장되어 사용되어 왔기 때문에 이러한 화합물의 표준화된 체계적인 명명법이 아직 없었다.

혼란을 피하기 위하여, 본 명세서에서는 순수 및 응용 화학 국제 연합(IUPAC), 유기화학 분과, 유기 화학 명명법 위원회 에 의해 추천된 유기화합물 유도체를 명명하는 통상의 법칙을 따르며, 하기 일반식(A)로 표시되는 밀베마이신이라 정의된 가설적인 모 화합물에 기초를 둔 표준화된 명명법을 사용한다 :

의문점을 없애기 위하여, 일반식(A)의 거대분자 고리계 중에서 본 발명 및 선행 기술의 화합물의 가장 많이 관련된 위치에 번호를 매겼다.

천연적으로 생산되는 밀베마이신은 구충, 살비 및 살충작용을 갖는 것으로 알려진 일련의 거대 문자 화합물이다. 밀베마이신 D 는 미합중국 특허 제4,346,171호에 화합물 B-41D로 게재되어 있으며, 밀베마이신 A₃및 A₄는 미합중국 특허 제 3,950,360호에 게재되어 있다. 밀베마이신 A₃밀베마이신 A₄및 밀베마이신 D로 표시된 이들 화합물은 식중 13위치가 수소원자이며, 25위치가 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기로 각각 치환된 상기 일반식(A)의 화합물로 나타낼 수 있다. 13 위치가 수소원자이며, 25 위치가 2급-부틸기로 치환된 밀베마이신 유사체가 미합중국 특허 제 4,173,571호에 게재되어 있으며, 여기에서 그것은 13-데옥시-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a아글리콘으로서 공지되어 있다. 본 발명의 특정 화합물들이 이의 유도체 및 관련 화합물로서 명명되며, 넘버링 체계는 상기 일반식(A)에 나타낸 바와 같다.

한편, 원(Original) 밀베마이신 및 아베르멕틴의 각종 유도체가 제조되었으며, 그 작용도 연구되었다. 예를들어, 5-에스테르화 밀베마이신은 미합중국 특허 제4,201,861호, 4,206,205호, 4,173,571호, 4,171,314호, 4,203,976호, 4,289,760호, 4,457,920호, 4,579,864호 및 4,547,491호, 유럽특허 공고 제 8184호, 102,721호, 115,930호, 180,539호 및 184,989호 및 일본국 특허 출원 공개 제57-120589호 및 59-16894호에 기재되어 있다.

13-히드록시-5-케토밀베마이신 유도체는 미합중국 특허 제4,423,209호에 기재되어 있다. 밀베마이신5-옥심 유도체는 미합중국 특허 제4,547,520호 및 유럽특허 공고 제203,832호에 기재되어 있다.

13-위치에 에테르 결합을 갖는 밀베마이신이 본발명과 특히 관련되어 있으며, 저급알킬, 페닐 및 벤질 에테르가 미합중국 특허 제4,696,945호에 개괄적으로 기재되어 있으나 단지 메틸 및 에틸 에테르만이 실시예에 구체적으로 기재되어 있다. 13-에테르기를 갖는 특정의 다른 밀베마이신 유도체가 유럽 특허공고 제357 460호에 기재되어 있다.

밀베마이신과 마찬가지로, 아베르멕틴도 동일한 16-원 고리 거대분자 화합물에 기초를 두고 있다. 아베르멕틴은 예를들어, 문헌 [J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3), 361 367 (1979)]에 기재 되어 있다. 이들 화합물은 상기 일반식(A)로 나타낼 수 있지만, 22 및 23 위치에 C-C 이중 결합을 갖고, 13-위치가 4'(α-L-올레안드로실)-α-L-올레안드로실옥시기에 의해 치환되었다는 점에서 다르다. 25위치가 이소프로필기 또는 2급-부틸기에 의해 치환될 수 있는데, 이들 화합물은 각각 아베르멕틴 B_1b및 아베르멕틴 B_1a로 나타낼 수 있다. 22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a및 B_1b는 22 및 23 위치 사이의 이중 결합을 환원시킴으로써 얻을 수 있으며, 미합중국 특허 4,199,569호에 기재되어 있다. 밀베마이신 유사체인 아베르멕틴의 아글리콘 유도체는 문헌에 가끔 C-076화합물로 표기되기도 하며, 이들의 각종 유도체가 알려져 있다. 예들들어, 미합중국 특허 제4,201,861호에는 13 위치가 저급 알카노일기에 의해 치환된 이러한 유도체가 기재되어 있다.

공고된 유럽 특허 출원 제170 006호에는 발효에 의해 생산되며, LL-F28249 의 코드번호로서 집합적으로 확인된 생물활성 화합물계가 기재되어 있다. 이들중 몇몇은 식중 23 위치가 히드록시기로 치환되고, 25위치가 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-1-부테닐 또는 1,3-디메틸-1-부테닐기로 치환된, 상기 일반식(A)에 해당하는 16-원 거대 분자 구조를 갖는다. 이들 화합물에서, 5 위치의 히드록시기는 메톡시기에 의해 치환될 수도 있다.

공고된 영국 특허 출원 번호 제2,176,182호에는, 5위치에 히드록시 또는 치환된 히드록시기를 갖고, 23위치에 히드록시, 치환된 히드록시 또는 케토기를 갖고, 25위치에 α-측쇄 알케닐기를 갖는 상기 일반식(A)에 해당하는 또 다른 거대 분자 항생 물질군이 기재되어 있다.

상술한 밀베마이신에 관련된 거대 분자 화합물의 각종 계열은 모두 항생, 구충, 외부기생충 박멸, 살비 또는 기타 살충제로서 한 종류 이상의 작용성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 한 종류 이상의 해충계에 대하여 개선된 작용성을 갖는 이러한 약제의 제공이 끊임없이 요구되고 있다.

거대 분자 고리계 상의 치환기, 특히 13 위치의 치환기의 배합을 적절히 선택함으로써 이러한 밀베마이신-관련 유도체의 작용성을 개선할 수 있음을 발견하였다. 특히, 13위치의 특정 에테르기(후술하는 대로 신나밀 에테르기 또는 그의 유도체)를 적절히 선택함으로써 그 화합물의 작용성을 개선할 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 개선된 작용성을 갖는 이러한 거대 분자 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이러한 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 사용하는 살충 조성물 및 살충방법을 제공하는 것이다.

이러한 목적에 따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르를 제공한다 :

상기 일반식에서,

R¹은 수소원자 ; 할로겐 원자 ; 시아노기; 니트로기; 비치환되거나 치환기(a)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 탄소수 1∼4의 알콕시기 ; 총 탄소수가 2∼6인 알콕시알콕시기 ; 또는 하기 일반식들의 기 :

[식중, m은 1 또는 2 이고,

n 은 0, 1 또는 2 이며,

R⁶은 수소원자 ; 탄소수 1∼8의 알킬기 ; 치환기(b)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기를 갖는 탄소수 1∼8의 치환 알킬기 ; 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖는 탄소수2∼8의 지방족 탄화수소기 ; 탄소수 2∼8의 시클로알킬기 ; 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기를 갖는 탄소수 2∼8의 치환 시클로알킬기 ; 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 6∼14원 고리 탄소원자를 갖는 아릴기 ; 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 6∼14원 고리 탄소원자를 갖는 아릴옥시기 ;비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 6∼14원 고리 탄소원자를 갖는 아릴티오기 ; 또는 3∼6원 고리원자중에서 적어도 1개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 3∼6 원 고리원자를 갖는 헤테로고리기로서, 비치환 되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 한고리환이거나 1개 또는 2 개의 벤젠 또는 한고리형 방향족 헤테로고리환(상기 한고리형 방향족 헤테로고리환은, 1∼3개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6 원 고리 원자를 갖는다)에 융합되어 두고리 또는 세고리형의 고리계를 형성하는, 3∼6원 고리원자를 갖는 헤테로고리기이고 ;

R⁶로 표시되는 기 또는 원자가 2 개 이상일 경우에 이들은 서로 동일 또는 상이하거나 ;

R⁶로 표시되는 2 개의 기가 1 개의 질소원자와 결합하는 경우에, 이들 기 R⁶는 그들과 결합하는 질소원자와 함께 융합하여, 3∼7원 고리원자중 0 또는 1 개가 상기의 질소원자 이외에 산소, 질소 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자인 3∼7원 고리원자를 갖는 헤테로고리환을 형성하거나 ;

R⁶로 표시되는 2 개의 기가 인접한 질소원자와 결합하는 경우에, 이들 기 R⁶는 그들과 결합하는 질소원자와 함께 융합하여, 3∼7원 고리원자중 0 또는 1개가 상기의 질소원자 이외에 산소, 질소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자인 3∼7원 고리원자를 갖는 헤테로고리환을 형성하며 ;

R⁷은 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 3∼7의 시클로알킬기, 또는 탄소수 1∼4의 알킬기가 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 6∼10 원고리 탄소원자를 갖는 1∼3의 아릴기로 치환된 아르알킬기이고 ;

R⁹는 수소원자 또는 탄소수 1∼4 의 알킬기이며,

R¹¹은 상기 R⁶에서 정의된 기 또는 원자중 어느 것이어도 무방하거나 ; 시아노기, 니트로기, 일반식-COOR⁷의 기(여기서, R⁷은 상기 정의된 바와 같다)또는 일반식-COR⁶의 기(여기서, R⁶는 상기 정의된 바와 같다)이고;

Y는 산소원자 또는 황원자인데, Y로 표시되는 기가 2 개 이상일 경우에 이들은 서로 동일하거나 상이하며 ;

Z는 일반식-COOR⁷의 기(여기서, R⁷은 상기 정의된 바와 같다), 일반식-COR6 의기(여기서, R⁶는 상기 정의된 바와 같다)또는 일반식-SO₂R⁶의기(여기서, R⁶는 상기 정의된 바와 같다)이다]를 나타내고 ;

A는 하기 일반식 :

[식중, R²,R³및 R⁴는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 및 탄소수 1∼4의 알콕시기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다]의 기중 어느 하나의 기를 나타내며 ;

R⁵는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 2 급-부틸기이고 ;

X 는 히드록시기 ; 비치환되거나 치환기(d)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 탄소수 1∼5의 알카노일옥시기 : 또는 히드록시이미노기이다.

[치환기(a) :]

할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 탄소수 1∼4의 알킬티오기 및 탄소수 1∼5의 알카노일옥시기 ;

[치환기(b) :]

탄소수3∼8의 시클로알킬기 ; 탄소수 1∼4의 알콕시기 ; 탄소수 1∼4의 알킬티오기 ; 탄소수 2∼5 시아노알킬티오기 ; 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐기 ; 할로겐원자 ; 시아노기 ; 니트로기 ; 아미노기 ; 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 6∼14원고리 탄소원자를 갖는 아릴기 ; 5 또는 6 원 고리원자를 갖는 방향족 헤테로고리기로서, 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환되고, 1 개 또는 2 개의 벤젠 또는 한고리형 방향족 헤테로고리환(상기 한고리형 방향족 헤테로고리환은 1∼3개가 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자인 5 또는 6원 고리원자를 갖는다)에 융합되어 두고리 또는 세고리기를 형성하는 5 또는 6 원 고리원자를 갖는 방향족 헤테로고리기 ; 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 6∼14원 고리 탄소원자를 갖는 아릴옥시기 ; 및 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 6∼14원 고리 탄소원자를 갖는 아릴 티오기 ;

[치환기(c):]

탄소수1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 탄소수1∼4의 알킬티오기, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시기, 탄소수 2∼5의 알콕시 카르보닐기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 알킬부가 탄소수 1∼4를 갖는 알킬아미노기, 각각의 알킬부가 탄소수 1~4를 갖는 알킬기들로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 디알킬 아미노기, 카르바모일기, 알킬부가 탄소수 1∼4를 갖는 알킬카르바모일기, 각각의 알킬부가 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기들로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 디알킬카르바모일기 및 탄소수 1∼5의 알카노일아미노기 ;

[치환기(d):]

할로겐원자, 탄소수1∼4의 알콕시기, 탄소수2∼5의 알콕시카르보닐기 및 카르복시기

본 발명은 또한 약제학적으로, 농업적으로, 수의학적으로 또는 원예학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된, 일반식(I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 구충, 살비 및 살충용 화합물을 함유하는 구충, 살비 및 살충 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 장내 기생충, 진드기 및 해충으로 구성된 군으로 부터 선택된 기생충에 의해 기생당하는 사람 또는 사람 이외의 동물에게 일반식(I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 종의 화합물을 투여함으로써 그동물을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 적어도 1 종의 일반적(I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 유효 화합물을 동물, 식물 또는 그 식물의 씨앗에, 또는 동물, 식물 또는 씨앗을 포함하는 구역에 공급함을 특징으로 하는, 동물 또는 식물을 진드기, 장내 기생충 및 해충으로 구성된 군으로부터 선택된 기생충에 의한 피해로 부터 보호하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물에서 R¹이 할로겐 원자인 경우에, R¹은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자일수 있다.

R¹이 알킬기인 경우에, R¹은 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부필, 2급-부틸 및 3급-부틸기가 있는데, 이중 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 2급-부틸기이고, 가장 바람직한 것은 메틸기 또는 에틸기이다. 이러한 기들은 비치환되거나, 상기에 정의되고 하기에 예시된 치환기(a)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환될 경우에 치환기의 갯수에는 특별한 제한이 없으나, 단 치환가능한 위치의 갯수, 및 경우에 따라서는 입체 장애에 의해 영향을 받는다. 치환기(a)로 나타낼 수 있는 기 및 원자의 예로는 하기의 것들이 있다 :

불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자 같은 할로겐 원자 ;

직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수1∼4의 알콕시기, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시기가 있는데, 이중 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시기이고, 가장 바람직한 것은 메톡시기이다 ;

직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수1∼4의 알킬티오기, 예를들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 및 3급-부틸티오기가 있는데, 이중 바람직한 것은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 및 이소부틸티오기이고, 가장 바람직한 것은 메틸티오기이다 ; 및

직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수1∼5의 알카노일옥시기, 예를 들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기가 있으며, 이중 바람직한 것은 포르밀옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기이다.

R¹이 알콕시기인 경우에, R¹은 탄소수1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시기가 있는데, 이중 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 2급-부톡시기이며, 가장 바람직한 것은 메톡시기이다.

R¹이 알콕시알콕시기인 경우에 총 탄소수는 2∼6이며, 각각의 알콕시부는 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있으나 직쇄인 것이 바람직하며, 각각의 알콕시부의 탄소수는 바람직하게는 1∼4인데, 단 총 탄소수는 6 이하여야 한다. 그러한 기의 예로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 및 부톡시에톡시기가 있다.

R⁶가 알킬기인 경우에, R⁶은 탄소수 1∼8, 바람직하게는 탄소수1∼4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 비치환되거나 상기에 정의되고 하기에 예시된 치환기(b)중 적어도 1 개로 치환될 수 있다. 그러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 3급-헥실, 헵틸, 이소헵틸 및 옥틸기가 있는데, 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2급-헥실 및 헵틸기이다. 치환기(b)에 포함될 수 있는 기 및 원자의 예로는 하기의 것들이 있다 :

탄소수3∼8의 시클로알킬기, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기 ;

치환기(a)와 관련하여 예시되어진 것과 같은 할로겐 원자, 탄소수1∼4의 알콕시기 및 탄소수1∼4의 알킬티오기 ;

탄소수2∼5의 시아노알킬티오기, 예로서 시아노메틸티오, 1-시아노에틸티오, 2-시아노에틸티오, 1-시아노프로필티오, 2-시아노프로필티오 및 1-시아노부틸티오기;

탄소수2∼5의 알콕시카르보닐기, 예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 2급-부톡시카르보닐 및 3급-부톡시카르보닐기가 있으며, 바람직한 것은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐기이다 ;

시아노기, 니트로기 및 아미노기 ;

고리탄소수가 6∼14, 바람직하게는 6∼10, 보다 바람직하게는 6 또는 10개이고, 비치환되거나 상기에 정의되고 하기에 예시된 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 1개이상의 치환기로 치환된 카프보고리 아실기, 예로는 페닐, 나프틸(1-또는 2-) 및 안트릴기가 있으며, 이중 바람직한 것은 페닐 및 나프틸기이고, 가장 바람직한 기는 페닐기이다 ; 이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있다 ;

5 또는 6 원 고리 원자를 가지며, 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 1 개 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로고리기 ; 비치환기의 예로는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴기가 있으며, 이러한 기들은 인돌릴기와 같은 적어도 하나의 벤젠 고리에 융합되고 ; 이들기중 어떤 것은 비치환되거나, 상기에 정의되고 하기에 예시된 치환기(c)중 적어도 하나로 치환될 수 있다;

고리 탄소수가 6∼14이고, 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 아릴옥시기 ; 및 고리 탄소수가 6∼14이고, 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 아릴티오기 ; 각각의 경우에서, 이들 기의 아릴부는 아릴기와 관련하연 상기에서 예시된 바와 같다.

치환기(c)로 표시될 수 있는 기 및 원자의 예는 다음과 같다 :

탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 탄소수 1∼4의 알킬티오기, 탄소수1∼5의 알카노일옥시기, 탄소수2∼5의 알콕시카르보닐기 및 할로겐 원자, 이들은 치환기(a)및/또는(b)와 관련하여 상기에서 예시된 바와 같다 ;

시아노기, 니트로기 및 아미노기 ;

메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-부틸-N-메틸아미노, N-3급-부틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디부틸아미노 및 디이소부틸아미노기, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노 및 디에털아미노기와 같이 각각의 알킬부가 1∼4의 탄소수를 갖는 알킬아미노기 및 디알킬아미노기 ;

카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-부틸-N-메틸카르바모일, N-3급-부틸-N-메틸카르바모일, N-메틸-N-프로필카르바모일, N-에틸-N-프로필카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, 디부틸카르바모일 및 디이소부틸카르바모일, 특히 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디메틸카르바모일 및 디에틸카르바모일기와 같이 각각의 알킬부가 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 카르바모일기, 알킬카르바모일기 및 디알킬카르바모일기 ; 및

직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있는 탄소수1∼5의 알카노일아미노기, 예로는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레르아미도, 이소발레르아미도 및 피발로일아미노기가 있으며, 바람직한 것은 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도 및 부티르아미도기이다.

R⁶가 1 개 또는 2 개의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기인 경우에, R⁶는 바람직하게는 알케닐기, 알카디에닐기 또는 알키닐기이며, 탄소수가 2∼8, 바람직하게는 2∼6, 보다 바람직하게는 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있다. 알케닐기의 예에는 비닐, 알릴, 메탈릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-펜테닐기가 있으며, 이중 알릴, 메탈릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기가 바람직하고, 알릴 및 2-부테닐기가 가장 바람직하다. 알카디에닐기의 예에는 부타디에닐 및 헥사디에닐기와 같은 탄소수가 3∼8, 바람직하게는 4∼8인 기가 있는데, 보다 바람직한 것은 헥사디에닐기이다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로파르길(2-프로피닐), 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐 및 4-펜티닐기가 있는데, 이중 프로피닐 및 부티닐기가 바람직하고, 프로파르길 및 2-부티닐기가 가장 바람직하다.

R⁶가 아릴, 아릴옥시 또는 아릴티오기인 경우에, R⁶는 치환기(b)와 관련하여 상기에서 예시된 바와 같을 수 있다.

R⁶가 헤테로고리기인 경우에, R⁶는 적어도 1개, 바람직하게는 1∼3개가 질소, 산소 또는 황 원자인 3∼6원 고리원자를 함유하는 포화 또는 불포화기일 수 있다. 보다 바람직한 것은 질소 원자 0∼3개, 산소 원자 0,1 또는 2개, 황 원자 0,1 또는 2개를 함유하며, 단 헤테로 원자의 총 갯수가 1 이상이고 3 이하인 기이다. 보다 바람직하게는, 이기가 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 경우에, 이들중 적어도 1 개는 질소 원자이고, 나머지 1개 또는 2 개는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로부터 선택된다. 이 기가 불포화인 경우에는 성질에 따라 비-방향족 또는 방향족일 수 있다. 이 기는 한고리일 수 있거나, 1 개 또는 2 개의 벤젠 고리에 융합되어 헤테로고리부가 성질에 따라 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 두고리 또는 세고리기를 형성할 수 있다. 이러한 기의 예로는 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 티라닐, 티에타닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 크산테닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 리페라질, 테트라히드로피리미디닐, 디히드로피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 피롤리도닐, 피페리도닐, 피리도닐, 티안트레닐, 크로메닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페나지닐페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐기가 있다. 이러한 기는 비치환되거나,나 상기에 정의되고 예시된 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기를 갖는다.

R¹이 일반식 -(CH₂)nNR⁹C(=Y)NR⁶R⁶의 기를 나타내는 경우, 1개의 질소 원자에 결합된 2 개의 R⁶기는 동일하거나 상이하며, R⁶로 표시된 상기에서 정의되고 예시된 기들로 부터 선택된다. 선택적으로, 2 개의 R⁶는 그것에 결합된 질소원자와 함께 질소-함유 헤테로고리기를 형성할 수 있으며, 이는 추가의 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자를 임의로 가질 수 있다 ; 이러한 기는 총 3 내지 7 개 원자를 함유하며(즉, 전술한 질소 원자를 포함), 포화 또는 불포화될 수 있다.

불포화된 기인 경우, 그 기가 -NR⁶R⁶기의 질소 원자를 제공할 수 있는 질소 원자를 지니기만 하면, 불포화 상태는 성질에 따라 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 이러한 기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라질, 테트라히드로피리미디닐, 디히드로피리다지닐, 피롤리도닐, 피페리도닐, 피리도닐, 피라졸리닐, 아제피닐, 퍼히드로아제피닐, 옥사제피닐 및 티아제피닐기가 있다. 이러한 기는 비치환되거나, 상기에 정의되고 예시된 치환기(c)로 구성된 기로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환될 수 있다.

R¹이 일반식 -(CH₂)nNR⁹C(=Y)NR⁶NR⁶R⁶의 기를 나타내는 경우, 1 개의 질소원자에 결합된 2 개의 기 R⁶는 동일하거나 상이하며, R⁶로 표시된 상기에 정의되고 예시된 기들로부터 선택될 수 있다. 선택적으로, 2개의 기 R⁶는 그것에 결합된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로고리기를 형성할 수 있으며, 이는 추가의 질소, 산소 또는 황헤테로 원자를 임의로 가질 수 있다 ; 이러한 기는 총 3∼7개 원자를 함유하며(즉, 전술한 질소 원자를 포함), 앞부분에 정의되고 예시된 바와 같이 포화 또는 불포화일 수 있다. 선택적으로, 서로 다른 질소 원자에 결합된 2개의 기호 R⁶는 적어도 2 개의 질소 원자, 및 임의로 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 다른 헤테로 원자를 함유하는 헤테로고리기를 형성할 수 있다. 이러한 기의 예로는 고리계의 2 개의 인접한 질소 원자 각각으로부터 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2 가의 기, 즉 디아지리딘, 디아제트, 디아제티딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 1, 2-디히드로피리다진, 1,2,3,4-테트라히드로피리다진, 1, 2, 5, 6-테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 1, 2--디히드로-1, 2-디아제핀 및 퍼히드로-1, 2-디아제핀이 있다.

R⁷이 탄소수1∼4의 알킬기를 나타내는 경우에, R⁷은 R¹으로 포시될 수 있는 기와 관련하여 상기에 정의되고 예시된 바와 같다.

R⁷이 아르알킬기를 나타내는 경우에, 알킬부는 탄소수1∼4를 가질수 있으며, 상기에 예시된 알킬기중 어느 것이어도 무방하다. 아릴부(들)은 그의 고리내에 6∼10의 탄소수를 가지며, 상기 예시된 아릴기중 어느 것이어도 무방하다. 이러한 아릴기는 1∼3개가 있을 수 있다. 이러한 아르알킬기의 예에는 벤질, 펜에틸, α-메틸벤질, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 벤즈히드릴 및 트리틸기가 있으며, 이중 벤질과 펜에틸기가 바람직하다.

X가 알카노일옥시기를 나타내는 경우에, X는 1∼5의 탄소수를 함유하며, 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기가 있다. 이러한 기는 비치환 되거나, 상기에 정의되고 하기에 예시된 치환기(d)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환될 수 있다.

치환기(d)로 표시된 수 있는 기 및 원자의 예로는 하기으니 것들이 있다 :

치환기(a)와 관련하여 예시된 바와 같은 할로겐 원자 및 탄소수 1∼4의 알콕시기 ;

치환기(b)와 관련하여 예시된 바와 같은 탄소수2∼5의 알콕시카르보닐기 ; 및

카르복시기.

일반적으로, 상기 기재된 바에서 치환된 기에 대한 언급이 있는 경우, 치환 가능한 위치의 수에 의해 영향을 받거나, 입체 구조에 의해 억제될 가능성과 같은 것을 제외하고는 치환기의 개수에 특별히 제한은 없으며, 수에 제한을 주는 상기의 두 경우는 본 분야의 전문가에게는 잘 인지되어 있다. 그러나, 일반적인 법칙에 따르면, 그러한 치환기를 3개까지, 때로는 그보다 적은 1, 2 또는 3 개 지니는 것이 좋다는 것이 보통 밝혀져 있다. 더욱 바람직하게는, 치환기의 갯수는 치환기가 할로겐 원자인 경우는 1, 2 또는 3 이며, 그밖의 경우는 1 이다.

R⁷이 수소 원자이거나 치환기(d)가 카르복시기인 경우에, 이 화합물은 여러 종류의 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로는, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘 또는 바륨과 같은 알칼리 토금속과의 염 ; 마그네슘 또는 알루미늄 같은 그밖의 금속과의 염 ; 및 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민과 같은 유기 아민과의 염이 포함된다.

본 발명의 일반식(I)화합물중, 대표적인 바람직한 류는 하기와 같다 ;

(1) R¹이 수소원자, 탄소수1∼3알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기), 탄소수1∼3의 알콕시기(예. 메톡시, 에톡시 프로폭시 및 이소프로폭시기), 불소 및 염소원자, 니트로기 및 아미노기를 나타내는 화합물;

(2) R¹이 일반식 : -NR^9aCOR^6a의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ;

R^6a는 수소 원자 ; 탄소수 1∼4 의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수3∼5의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸기) ; 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수1∼3의 알콕시기, 탄소수 1∼3의 알킬티오기, 시아노메틸티오기 또는 페녹시기로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬기(예. 플루오로메틸, 브로모에틸, 디플루오로메틸, 시아노메틸, 시아노프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메틸티오메틸, 시아노메틸티오메틸 및 페녹시메틸기) ; 탄소수2∼4의 알케닐기(예. 비닐 및 알릴기) ; 페닐기 ; 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기) ; 피리딜기 ; 피리미딜기 ; 피라지닐기 ; 푸릴기 ; 또는 티에틸기를 나타낸다].

(3) R¹이 일반식 : NR^9aCOCOR^6b의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ;

R^6b는 수소원자, 탄소수1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수3∼5의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸기) ; 탄소수 2∼4의 알케닐기(예. 비닐 및 알릴기) ; 페닐기 ; 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)를 나타낸다].

(4) R¹이 일반식 : -NR^9aC(=Y)YR^6c의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소 원자나 메틸기를 나타내고 ;

Y는 산소 원자이며;

R^6c는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 할로겐 원자 또는 탄소수 1∼3의 알콕시기로 치환된 탄소수1∼4의 알킬기(예. 플루오로에틸, 트리클로로에틸, 메톡시에틸 또는 에톡시에틸기) ; 비닐기 ; 알릴기 ; 벤질기 ; 메톡시벤질기 ; 니트로벤질기 ; 퍼푸릴기 ; 테닐기 ; 또는 페닐기를 나타낸다].

(5) R¹일반식 : -NR^9aC(=Y)NR^6dR^6e의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ;

Y는 산소 원자나 황 원자를 나타내며 ;

R^6d및 R^6e는 수소 원자 ; 탄소수1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기), 탄소수 3∼6의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기) ; 페닐기 ; 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 ;

R^6d및 R^6e는 그것에 결합된 질소원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 또는 아지리딘 고리를 형성한다]

(6) R¹일반식 : -NR^9aC(=Y)NR^6fNR^6gR^6h의 기인 화합물 ;

[식중 R^9a는 수소 원자나 메틸기를 나타내고 ;

Y는 산소 원자나 황 원자를 나타내며 ;

R^6f,R^6g및 R^6h는 수소 원자 ; 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수 3∼6의 시클로 알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시크로헥실기) ; 페닐기 ; 및 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기론 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시페닐, 프루오로페닐 및 니트로페닐기)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 ;

R^6g및 R^6h는 그것에 결합된 질소 원자와 함께 피페리딘, 피페라지노, 모르폴린, 피롤리딘 또는 아지리딘 고리를 형성하거나 ;

R^6f및 R^6h는 그것에 결합된 질소 원자와 함께피라졸리딘 또는 테트라히드로피리다진 고리를 형성한다]

(7) R¹의 일반식 : -NR^9aC(=Y)NR^6jNHZ의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소 원자나 메틸기를 나타내고 ;

Y는 산소 원자나 황 원자를 나타내며 ;

R^6j는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기)또는 탄소수3∼6의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기)를 나타내며 ;

Z는 일반식 -COOR^7a의 기{여기서, R^7a는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기)또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기) ; 또는 벤질기를 나타낸다} ;

일반식-COR^6k의 기 {여기서, R^6k는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수 3∼6의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸 스클로펜틸 및 시클로헥실기) ; 페닐기 ; 또는 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)를 나타낸다} ; 또는

일반식 -SO₂R^6m의 기 {여기서, R^6m은 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) : 페닐기 ; 또는 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)를 나타낸다.}를 나타낸다]

(8) R¹이 일반식 : -NR^9aC(=NR^11a)NHR^11b의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소 원자나 메틸기를 나타내고 ;

R^11a및 R^11b는 수소 원자, 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 페닐기 ; 및 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기) ; 일반식 -COOR^7b의 기{여기서, R^7b는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수 3∼6의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기) ; 또는 벤질기를 나타낸다} ; 또는

일반식 -COR⁶ⁿ의 기{여기서, R⁶ⁿ은 탄수소1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수 3∼6의 시클로알킬기 (예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기) ; 페닐기 ; 및 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기 (예. 톨릴, 메톡시 페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)를 나타낸다} 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다]

(9) R¹이 일반식 : -NR^9aC(=NR^11c)R^6p의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ;

R^11c는 수소 원자 ; 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 페닐기 : 탄소수 1∼3 의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시 페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기) ; 일반식 -COOR^7c의 기{여기서, R^7c는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수 3∼6의 시클로알킬기 (예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기) ; 또는 벤질기를 나타낸다} ; 또는

일반식-COR^6q의 기{여기서, R^6q는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수 3∼6의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기) ; 페닐기 ; 또는 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시 페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)를 나타낸다}를 나타내며 ;

R^6p는 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 탄소수 3∼6의 시클로알킬기(예. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기); 페닐기 ; 또는 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예. 톨릴, 메톡시 페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)를 나타낸다]

(10) R¹이 일반식 : -NR^9aSO_mR^6r의 기인 화합물 ;

[식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ;

R^6r은 탄소수 1∼4의 알킬기(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기) ; 페닐기 ; 시아노기로 치환된 알킬기(예. 시아노메틸 및 시아노에틸기); 페닐기; 또는 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기(예.톨릴, 메톡시 페닐, 플루오로페닐 및 니트로페닐기)를 나타내고 ;

m 은 1 또는 2이다]

(11) 상기 (2) 내지 (10)에 기재된 화합물중에서, A가 일반식 -CHR²-CHR³-CHR⁴-의 기(여기서, R², R³및 R⁴는 수소 원자 및 메틸기로 구성된 군으로부터 각각 선택된다)를 나타내는 화합물 ;

(12) 상기 (2) 내지 (10)에 기재된 화합물중에서, A가 일반식 -CR²=CR³-CHR⁴-의 기(여기서, R², R³및 R⁴는 수소 원자 및 메틸기로 구성된 군으로부터 각각 선택된다)를 나타내는 화합물;

(13) 상기 (2) 내지 (10)에 기재된 화합물중에서, A가 일반식

(여기서, R²및 R³는 수소 원자, 염소 원자 및 메틸기로 구성된 군으로부터 각각 선택된다)를 나타내는 화합물 ;

(14) 상기 (11)에 기재된 화합물 중에서, 치환기R¹이 메타 또는 오르토 위치에 있는 화합물 ;

(15) 상기 (12)에 기재된 화합물중에서, 치환기 R¹이 메타 또는 오르토 위치에 있는 화합물 ;

(16) R⁵기 에틸기인 화합물 ;

(17) R⁵가 에틸기인 화합물과 R⁵가 메틸기인 대응 화합물의 혼합물 ;

(18) R³및 R⁴가 각각 수소 원자인 화합물 ;

(19) X가 히드록시기인 화합물.

본 발명 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다 :

13-(3-페닐프로폭시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-페닐프로폭시) 밀베마이신 A₃,

13-(3-페닐프로폭시) 밀베마이신 D,

13-데옥시-13-(3-페닐프로폭시)-22, 23-디히드로아베르멕틴 B_1a아글리콘,

13-신나밀옥시밀베마이신 A₄,

13-신나밀옥시밀베마이신 A₃,

13-신나밀옥시밀베마이신 D,

13-데옥시-13-신나밀옥시-22, 23, 디히드로아베르멕틴 B_1a아글리콘,

13-(3-페닐부틸옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-브로모-3-페닐프로폭시)밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시-3-페닐프로폭시)밀베마이신 A₄,

13-(2-페닐시클로프로필메톡시) 밀베마이신 A₄,

13-(3, 3-디클로로-2-페닐시클로프로필메톡시) 밀베마이신 A₄,

13-(3, 3-디메틸-2-페닐시클로프로필메톡시) 밀베마이신 A₄,

13-(β-메틸신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(β-브로모신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(γ-메틸신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(γ-메톡시신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[(Z)-3-페닐-2-메틸프로페닐옥시]밀베마이신 A₄,

13-[(Z)-3-페닐-3-메틸프로페닐옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-니트로페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-니트로페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-니트로페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-아세트아미도페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-아세트아미도페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-아세트아미도페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-시아노아세트아미도페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-시아노아세트아미도페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-에톡시카르보닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-에톡시카르보닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-이소프로폭시카르보닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-이소프로폭시카르보닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-이소프로폭시카르보닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-메탄술포닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄.

13-[3-(3-메탄술포닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-메탄술포닐아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄,

13-{3-[4-(3-메틸우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(3-메틸우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[2-(3-메틸우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(3-시클로프로필우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[4-(3-티오메틸우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(3-메틸티오우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[2-(3-메틸티오우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[4-(3-페닐우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(3-페닐우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[2-(3-페닐우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[4-(3-p'-톨루일우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(3-p'-톨루일우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[2-(3-p'-톨루일우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄,

13-(3-니트로신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(2-니트로신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(4-아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(2-아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(4-메틸아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(4-아세트아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄5-옥심,

13-(2-아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-[3-(N-아세틸-N-메틸아미노)신나밀옥시] 밀베마이신 A₄,

13-(3-포름아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-프로피온아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-부티르아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-클로로아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-[3-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노) 신나밀옥시] 밀베마이신 A₄,

13-(3-플루오로아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-디플루오로아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-트리풀루오로아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-시아노아세트아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A_4.

12-[3-(N-시아노아세틸-N-메틸아미노) 신나밀옥시] 밀베마이신 A

13-[3-2-시아노프로피오닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡살릴아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-피부보일아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시카로보닐아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-페닐아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-페녹시아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-아크릴로일아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-메타크릴로일아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-테트롤릴아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-[3-(신나모일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로프로필카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로부틸카르보닐아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로펜틸카르보닐아미노신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시신나밀옥시)밀베마이신 A_4,

13-(4-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(2-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(4-메틸아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(4-아세트아미도신나밀옥시) 밀베마이신 A₄,

13-(3-아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄5-옥심,

13-(20아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(N-아세틸-N-메틸아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-포름아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-프로피온아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-부티르아미도신나밀옥시)밀베마이신 A_4,

13-(3-클로로아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-플루오로아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-디플투오로아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-트리플투오로아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-시아노아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(N-시아노아세틸-N-메틸아미노)신나밀옥시] 밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-시아노프로피오닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡살릴아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-피부보일아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-페닐아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-페녹시아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-아크릴로일아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-메타크릴로일아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-테트롤릴아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(신나모일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로부틸카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로펜틸카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로헥산카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-밴조일아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(P-톨루오일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(P-아니소일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-플루오로벤조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-클로로벤조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-아미노벤조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-아세트아미도벤조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-시아노벤조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-메톡시카르보닐벤조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-푸로일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-테노일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(니코티노일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(이소니코티노일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(2-피리딜카르보닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-피페리디노카르보닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-피라진-2-일카르보닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(글리실아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(N-아세틸글리실아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(N-에톡시카르보닐글리실아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-{3-[(3-메틸우레이도)아세트아미도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-옥소-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-2-일카르보닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-(메톡시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-{3-[(N-메톡시카르보닐)메틸아미노]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시카르보닐아미노메틸신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-에톡시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄),

13-{(3[(N-에톡시카르보닐)메틸아미노]신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(2-에톡시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(4-에톡시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-에톡시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 D₁,

13-데옥시-13-(3-에톡시카르보닐아미노신나밀옥시)-22, 23-디히드로아베르멕틴 B_1a아글리콘,

13-(3-프로폭시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-이소프로폭시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-부톡시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로프로필옥시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-{3-(N-시클로프로필카르보닐-N-메틸아미노)신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로부틸옥시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-{3-(N-시클로부틸카르보닐-N-메틸아미노)신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로펜틸옥시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-시클로헥실옥시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-비닐옥시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-아릴옥시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-벤질옥시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-메톡시벤질옥시카르보닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-메톡시카르보닐아미노메틸신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-에톡시카르보닐아미노메틸신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-에틸티오카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-에틸티오티오카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-메탄술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-{3-[(N-메탄술포닐)메틸아미노]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-(3-에탄술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-프로판술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-시아노메탄술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-벤젠술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-메틸벤젠술포닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-벤젠술피닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[2-(3-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[4-(3-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄5-옥심,

13-[3-(3-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 D,

13-데옥시-13-[3-(3-메틸우레이도)신나밀옥시]-22, 23-디히드로아베르멕틴 B_1a아글리콘,

13-[3-(3-클로로메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-우레이도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(1,3-디메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(1, 3, 3-트리메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3,3-디메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-에틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-메톡시카르보닐메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-{3-(3-(3-클로로에틸)우레이도]신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(2-히드록시에틸)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(3-메르캅토에틸)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-프로필우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-이소프로필우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-시클로프로필우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-시클로프로필-1-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-시클로부틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-시클로부틸-1-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-시클로헥실우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-알릴우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-페닐우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 D,

13-데옥시-13-[3-(3-페닐우레이도)신나밀옥시]-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a아글리콘,

13-{3-[3-(4-톨루일)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(2-플루오로페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(4-클로로페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(4-니트로페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(4-시아노페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(4-메톡시페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(4-아미노페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(4-아세트아미도페닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(1-나프틸)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(2-피리딜)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(2-티아졸리닐)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(2-티아졸릴)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-프로피오닐우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-벤조일우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-메탄술포닐우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(모르폴리노카르보닐아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-메틸우레이도메틸)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-페닐우레이도메틸)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-메틸티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 D,

13-데옥시-13-[3-(3-메틸티오우레이도)신나밀옥시]-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a아글리콘,

13-[3-(1,3-디메틸티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-에틸티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄

13-[3-(3-프로필티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-이소프로필티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-알릴티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-페닐티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(포름이미도일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(아세트이미도일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(벤즈이미도일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(카르바노일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3,3-디메틸카르바조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-{3-(3-페닐카르바조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(2-피리딜)카르바조일아미])신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-아세틸카르바조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-벤조일카르바조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-모르폴리노우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-{3-[3-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)우레이도]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

13-{3[3-(메톡시카르보닐)구아니디노]신나밀옥시}밀베마이신 A₄및

13-3-[2,3-비스(메톡시카르보닐)구아니디노]신나밀옥시}밀베마이신 A₄,

상기 열거한 화합물들중 바람직한 화합물은 하기와 같다 :

13-(3-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(2-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-(3-메틸티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-시아노아세트아미도나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-메탄술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-[3-N-(메탄술포닐)메틸아미노신나밀옥시]밀베마이신 A₄,

13-(3-메틸아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄및

13-[3-(3,3-디메틸카르바조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄.

이들중 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다 :

13-(3-시아노아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄,

13-(3-메탄술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄, 및

13-[3-N-(메탄술포닐)메틸아미노신나밀옥시]밀베마이신 A_4.

또한 유효한 상기 화합물의 염도 바람직하다.

본 발명의 화합물은 이러한 형태의 화합물 제조 기술 분야에서 공지되어 있는 여러 가지 방법에 의해 제조된다. 일반적으로, 적당한 제조방법은 하기 일반식(II)의 화합물을 반응 단계(a)와(b)의 순서대로 반응시킨 다음, 필요에 따라서는 이 생성물을 단계(c) 및 (d)중 하나 또는 두 개에 적용시킴을 특징으로 한다:

[상기 식중,

R₅는 상기 정의된 바와 같다]

(a) 상기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(IIa)의 알콜과 반응시키는 단계;

[상기 식중, R¹은 상기 정의된 바와 같다]

(b) (b¹)상기 일반식(II)의 화합물을 환원제와 반응시켜서 5-위치의 산소원자를 히드록시기로 환원시킨 다음, 필요에 따라서는 아실화제와 반응시켜서 X가 탄소수 1∼5이며, 비치환되거나 치환기(d)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 알카노일옥시기를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;

(bⁱⁱ)상기 일반식(II)의 화합물을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응 시켜서 X가 히드록시이미노기인 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;

(c) R¹으로 표시되는 기를 R¹으로 표시되는 다른 기로 전환시키는 단계; 및

(d) 생성물을 염화 또는 에스테르화시키는 단계.

상기의 반응에서는 단계(a)를 단계(b)보다 먼저 실시하거나, 단계(b)를 단계(a)보다 먼저 실시할 수 있다. 바람직한 것은 단계(a)를 단계(b)보다 먼저 실시하는 것이다.

보다 상세하게는, 이러한 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 일반식(i)의 화합물을 하기의 반응도 A에 나타낸 것처럼 일반식(II)의 13-요오도-밀베마이신으로부터 제조할 수 있다:

상기의 일반식들에서, R¹, R⁵및 A는 상기 정의된 바와 같으며, R⁸은 수소 원자 또는 C₁∼C₅알카노일기 또는 상기에 정의된 치환기(d)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 C₁∼C₅알카노일기(즉, X의 알카노일기로서 상기에서 정의된 알카노일기)를 나타낸다.

단계A1에서, 일반식(III)의 화합물은 촉매 존재하에, 일반식(II)의 화합물을 일반식(IIa)의 신나밀알콜 또는 그의 유도체와 반응시킴으로써 제조된다. 기술 분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 그러한 에테르화 반응을 촉매할 수 있는 촉매라면 어떠한 것도 특별한 제한없이 이반응에서 동일하게 사용된다. 적당한 촉매의 예로는 수은이나 은의 산화물 및 염, 바람직하게는 산화은, 과염소산은 또는 트리플루오로메탄술폰산은과 같은 은 화합물, 또는 산화 수은, 요오드화 수은, 브롬화 수은 또는 트리플루오로메탄술폰산수은과 같은 수은 화합물이 포함된다.

특정 경우에, 산-결합제를 첨가시킴으로써 반응이 가속화 되기도 한다. 산-결합제는, 그것이 반응에 악 형향을 주지 않는 한, 그의 성질에 있어서 특별한 제한은 없으나, 2,6-루티딘 및 탄산 칼슘이 바람직한 예이다.

이 반응은 통상 용매의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 반응에 사용된 용매는, 그것이 반응 상에 악 영향을 주지 않으며 출발 화합물을 최소한 어느 정도까지 용해시킬 수만 있으면, 그의 성질에 있어서 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭트리아미도와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드가 포함된다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서는 중요하지 않다. 일반적으로, -10℃내지 100℃, 바람직하게는 0℃내지50℃에서 반응을 수행함이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 필요한 시간 또는 여러 가지 요인에 따라, 특히 반응 온도 및 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화된다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행되는 경우, 1 시간 내지 2일이면 보통 충분하다.

반응 완료 후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 회수한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 희석시킨 후, 필요한 경우, 여과에 의해 불용성 물질을 제거한다. 그리고 나서 여과물을 요오드화 칼륨수용액, 산 및 물로 연속적으로 세척하고, 용매를 증류제거하여 소망하는 생성물을 수득한다. 필요한 경우, 이 생성물을 재결정화법 또는 여러 가지 크로마토그래피 방법, 특히 칼럼크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

단계 A2에서, 일반식(III)의 화합물의 5-위치에 있는 카르보닐기를 히드록시기로 환원시킨 다음, 필요한 경우, 아실화시켜 R⁸이 알카노일기인 일반식(IV)의 화합물을 생성함으로써 일반식(IV)의 화합물이 제조된다. 이 반응에서 사용되는 환원제는, 그것이 카르보닐기를 환원시킬 수 있으며 일반식(III)의 화합물 내의 다른 작용기 상에 악 영향을 주지 않는 한, 그의 성질에 특별한 제한은 없다. 그러한 환원제로는, 예를 들면 수소화붕소나트륨이나 디보란, 바람직하게는 수소화붕소나트륨과 같은 히드라이드-생성 제제가 포함된다.

이 반응은 통상 용매의 존재하에 실시되는 것이 바람직하며, 용매는 반응에 악 영향을 주지 않는 한, 그의 성질에 마찬가지로 특별한 제한은 없으나, 수소화 붕소 나트륨을 환원제로 사용하는 경우 저급 알콜(예. 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)이 바람직하게 사용된다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요치 않다. 일반적으로, 0℃내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 필요한 시간 또한 여러 가지 요인에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행되는 경우, 5분 내지 2시간이면 보통 충분하다.

반응 완료 후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 용이하게 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 희석하고 물로 세척시킨 후, 용매를 증류제거하여 소망하는 생성물을 수득할 수 있다. 필요한 경우, 이 생성물을 재결정화법 또는 여러 가지 크로마토그래피 방법, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

이렇게 제조된 반응 생성물을, 필요한 경우 아실화시켜서 R⁶이 알카노일기인 화합물을 제조한다. 이 반응은 도입을 원하는 알카노일기에 상응하는 산이나 그러한 산의 반응성 유도체를 아실화제로 사용하여 불활성 용매내에서 실시될 수 있다. 이 반응은 통상의 에스테르화 기법을 사용하여 수행할 수 있다. 산의 적당한 활성 유도체의 예로는 산 할로겐화물(예. 염소산이나 브롬산), 산 무수물, 혼합산 무수물, 반응성 에스테르(예. N-히드록시벤즈트리아졸 에스테르) 및 반응성 아미드(예. 이미다졸리드)와 같은 에시테르화 반응에 보통 사용되는 임의의 것들이 포함된다.

산이 그 자체로 사용되는 경우, 탈수제(예. 디시클로헥실카르보디이미드, p-톨루엔술폰산 또는 황산)가 또한 바람직하게 사용된다. 산의 반응성 유도체가 사용되는 경우, 산-결합제가 또한 바람직하게 사용된다. 사용되는 산-결합제는 그것이 산을 제거하는 능력을 지니고만 있으면, 그의 성질 상에 특별한 제한은 없으며, 예로는 트리에틸아민, N, N-디에틸 아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0] 운데센-7과 같은 유기 아민이 있다.

사용되는 용매는 관련된 반응이나 시약에 악 영향을 주지 않으며, 시약을 최소한 어느 정도까지 용해시킬 수만 있다면, 그의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는: 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 지방족, 방향족 또는 지환족 탄화수소; 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트 또는 프로필아세테이트와 같은 에스테르; 및 디에틸에테르, 테트라히드로루란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르가 포함된다.

반응 완료 후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 용이 하게 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 희석하고 산, 알칼리 및 물로 차례로 세척시킨 후, 용매를 증류제거하여 소망하는 생성물을 수득한다. 필요한 경우, 이 생성물을 재결정화법 또는 여러 가지 크로마토그래피 방법, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

단계 A3에서, 일반식(III)화합물의 5-위치를 히드록실아민이나 그의 염(예. 염산, 질산 또는 황산과 같은 무기산 과의 염)으로 옥심화시켜 일반식(V)의 화합물을 제조한다.

이 반응은 보통 불활성 용매 내에서 수행되는데, 용매가 관련된 반응이나 시약에 악 영향을 주지 않으며, 시약을 최소한 어느 정도까지 용해시킬 수 만 있다면 그의 성질은 중요치 않다. 적당한 용매의 예로는: 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란이나 디옥산과 같은 에테르; 아세트산과 같은 지방족산; 또는 상기 용매의 하나 이상과 물과의 혼합물이 포함된다.

이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요치 않다. 일반적으로, 10℃내지 80℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 필요한 시간 또한 여러 가지 요인에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행되는 경우, 1 내지 24시간이면 보통 충분 하다.

반응 완료 후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 용이하게 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 희석하고 물로 세척시킨 후, 용매를 증류 제거하여 소망하는 생성물을 수득한다. 필요한 경우, 이 생성물을 재결정화법 도는 여러 가지 크로마토그래피방법, 특히 칼럼크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

상기에 서술된 것과는 달리, 단계 A2또는 A3의 반응을 먼저 실시하여 X가 히드록시, 알카노일옥시 또는 히드록시이미노기인 화합물을 제조한후, 13 위치의 요오드 원자를 임의로 치환된 신나밀옥시기로 치환할 수 있다.

R¹이 치환된 아미노기인 일반식(IV)의 화합물이 하기 반응도 B에 예시된 바에 따라 제조될 수 있다:

상기 일반식들에서, R⁵,R⁶및 R⁸은 상기 정의된 바와 같고, Y는 산소 원자, 황 원자 또는 이미노기이며, 두 개의 기호 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, p는 0또는 1 이다.

단계 B1에서, 일반식(VI)화합물의 니트로기를 아미노기로 환원시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 니트로기를 아미노기로 환원시키는 통상의 환원 방법에 의해 수행된다. 이러한 한가지 방법으로는, 귀금속 촉매를 사용하는 촉매적 환원 반응이 있다. 바람직하게 사용되는 촉매의 예로는 탄소상의 팔라듐, 황산 바륨 상의 팔라듐 및 산화 백금이 포함된다.

이 반응은 통상 용매의 존재하에 실시되는 것이 바람직하며, 관련된 반응이나 시약에 악 영향을 주지 않는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는: 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란이나 디옥산과 같은 에테르; 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르가 포함된다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요치 않다. 일반적으로, 10℃내지 80℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 필요한 시간 또한 여러 가지 요인에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행되는 경우,10분 내지 5시간이면 보통 충분하다.

또 다른 바람직한 환원 방법은 아세트산 중에서 아연 분말로 환원시키는 것이다. 이 반응은 0℃내지 실온에서 바람직하게 수행되며, 반응 시간은 보통 10분 내지 2시간이다.

반응 완료 후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 용이하게 회수한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물과 혼합되지 않는 유기용매로 희석시킨 후, 필요한 경우, 여과에 의해 불용성 물질을 제거한다. 그리고 나서 여과물을 물로 세척하고, 용매를 증류 제거하여 소망하는 생성물을 수득한다. 필요한 경우, 이 생성물을 재결정화법 또는 여러 가지 크로마토그래피 방법, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

단계 B2에서, 일반식(VII)의 화합물을 아미노기와 반응성이 있는 시약과 반응시켜서 일반식 R⁶-(Y)_P-C(=Y)-NH- 기를 도입함으로써, 일반식(VIII)의 화합물을 제조한다.

사용되는 시약의 성질은 물론, 도입시키고자 하는 기의 성질에 의해 결정된다. 그러나, 일반적으로, 산 할로겐화물, 산무수물, 혼합산무수물, 반응성 에스테르 또는 반응성 아미드와 같은 아실화제로서 보통 사용되는 형태의 카르복실산의 반응성 유도체일 수 있다. 선택적으로, 그것은: 메틸클로로포르메이트나 벤젠 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트; 에틸클로로티오포르메이트와 같은 티오클로로포르메이트; 메탄술포닐클로라이드나 벤젠술포닐클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드; 이소시아네이트; 티오이소시아네이트; 또는 이미노에테르 일 수 있다. 선택적으로, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드로 활성화된 경우에는, 카르복실산이 그 자체로서 사용되기도 한다.

산 할로겐화물과 같은 할로겐화물이 시약으로 사용되는 경우, 산-결합제로서, 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-디아자비시클로 [5,4,0]운데센과 같은 유기 염기 존재하에 반응을 수행하는 것이 보통 바람직하다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요치 않다. 일반적으로, 0℃내지 80℃, 바람직하게는 0℃내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 필요한 시간 또한 여러 가지 요인에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행되는 경우, 10분 내지 10시간이면 보통 충분하다.

반응 완료 후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 용이하게 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응혼합물을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 희석한 다음, 필요한 경우 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척시킨 후, 용매를 증류제거하여 소망하는 생성물을 수득한다. 필요한 경우, 생성물을 재결정화법 또는 여러 가지 크로마토그래피 방법, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

상기 일련의 반응에서 출발 물질로 사용되는 일반식(II)의 화합물은, 하기 반응도 C에 예시된 바에 따라, 일반식(IX)로 표시된 13-히드록시-5-옥소밀베마이신으로 부터 유리하게 합성될 수 있다:

상기 식에서, R⁵는 상기에 정의된 바와 같다.

단계 CI에서, 일반식(IX)의 화합물을 산-결합제의 존재하에 2-클로로프로밀-1,2,4-트리아졸로[4,3a]피리딘-3-은과 반응시킴으로써, 일반식 (X)의 화합물이 제조된다.

사용되는 산-결합제는, 그것이 생성되는 임의의 산을 제거하는 능력만 지니고 있으면, 그의 성질에 특별한 제한은 없다. 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]

운데센과 같은 유기 아민이 사용될 수 있다.

반응은 또한 불활성 용매 존재하에 바람직하게 수행되는데, 그 용매가 관련된 반응이나 시약에 악 영향을 주지 않는 한 그의 성질은 중요치 않다. 적당한 용매의 예로는; 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 지방족, 방향족 또는 지환족 탄화수소; 하로겐화 탄화수소, 특히, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트나 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 및 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르가 포함된다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요치 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 필요한 시간 또한 여러 가지 요인에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행되는 경우, 5분 내지 2시간이면 보통 충분하다.

반응 완료후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 용이하게 회수할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 희석한 다음, 필요한 경우, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 예를 들면 요오드화 칼륨 수용액, 산 및 물로 차례로 세척시킨 후, 용매를 증류 제거하여 소망하는 생성물을 수득한다.

단계 C2에서, 일반식 (X)의 화합물을 요오드화 아연과 반응시킴으로써, 일반식(II) 로 표시된 13-요오드 밀베마이신을 제조한다.

이 반응은 보통 용매 내에서 수행된다. 사용되는 용매는 그것이 관련된 반응이나 시약에 악 영향을 주지 않으며, 시약을 최소한 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 그의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는: 헥산, 벤젠, 툴루엔 또는 크실렌과 같은 지방족, 방향족 또는 지환족 탄화수소; 할로겐화 탄화수소, 특히, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트나 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르가 포함된다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요치 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 필요한 시간 또한 여러 가지 요인에 따라, 특히 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행되는 경우, 10분 내지 2시간이면 보통 충분하다.

반응 완료 후, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 반응 생성물을 용이하게 회수할 수 있다. 예를 들어, 불용성물질을 여과에 의해 제거하고 여과물을 물로 세척시킨 후, 용매를 증류 제거하여 소망하는 생성물을 수득한다. 필요한 경우, 생성물을 재결정화법 또는 여러 가지 크로마토그래피 방법, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

따라서, 상기 일련의 반응에서의 최종 출발물질인 일반식(IX)의 화합물이, 일본국 특허 출원 공개 제 소화 61-103884호에 기재된 방법에 의해 천연 또는 반합성 밀베마이신이나 아베르멕틴으로 부터 제조될 수 있다.

밀베마이신 및 유사 천연 생성물은, 여러 가지 비율로 관련 화합물이 혼합된 혼합물로서 보통 수득되며, 이들은 여러 가지 분 획으로 분리된 후 반응되거나, 또는 천연 혼합물이나 인공적으로 제조된 혼합물인 혼합물로서 상기 반응에서 사용될 수 있다. 그러므로, 상기 반응의 각 단계에서 사용된 화합물은 단일 화합물이거나 화합물들의 혼합물이 된다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 단일 화합물로서, 또는 화합물들의 혼합물로서 제조되면, 화합물들의 혼합물로서 제조되는 경우에는 그대로 사용하거나, 사용하기 전에 각각의 화합물로 분리할 수 있다.

본 발명 화합물들은 과실수, 채소 및 꽃에 기생하는 테트라니쿠스(Tetrantichus), 파노니쿠스[Panonychus (예. 사과응애(Panonychus ulmi) 및 귤응애(Panonychus citri)], 아쿨로파 펠레카시(Aculopa pelekassi) 및 녹응애의 성체, 및 알에 대하여 강력한 살비 활성을 갖는다. 이들은 또한 동물에 기생하는 참진드기과(Ixodidae), 가죽진드기과(Dermanyssidae) 및 옴진드기과(Sarcoptidae)에 대한 활성도를 갖는다. 놀랍게도, 이들은 최근 중요한 문제로 되고 있는, 공지된 살비제에 대해 저항력이 있는 진드기에 대해서조차 강력한 활성을 갖는다. 나아가, 이들은 동물 및 조류, 특히 가축 및 가금류에 기생하는 오에스트루스(Oestrus), 루실리아(Lucilia), 하이포더마(Hypoderma), 가우트로필루스(Gautrophilus)와 같은 체외 기생충; 바퀴벌레 및 집파리와 같은 집안에 기생하는 곤충; 및 잔디 및 나비목(Lepidoptera)유충과 같이 농작지 및 원예 농작지에 기생하는 각종 해충들에 대한 활성도 갖는다. 또한 토양 내의 멜로이도진(Meloidogyne), 부르사펠렌쿠스(Bursaphelenchus) 및 리이조글리푸스(Rhizoglyphus)에 대하여도 유효하다. 또한, 딱정벌레목(Coleoptera), 호모프테라(Homoptera), 헤테로프테라(Heteroptera), 파리목(Diptera), 총채벌레목(Thysanoptera), 메뚜기목(Orthoptera), 아노플루라(Anoplura), 시포나프테라(Siphonaptera), 말로파게(Mallophage), 티사누라(Thysanura), 흰개미목(Isoptera), 프로코프테라(Psocoptera) 및 벌목(Hymenoptera)에 대하여도 유효하다.

본 발명 화합물은 그외의 식물-상해 곤충, 특히 식물을 먹어 치움으로써 해를 끼치는 곤충들의 방제에도 동일하게 사용될 수 있다. 이들 화합물들을 관상용 식물 및 생산용 식물, 특히 목화[예. 스포도프테라 리토랄리스(Spodoptera Littoralis) 및 헬리오티스 비레센스(Heliothis virescens)에 대하여], 뿐만아니라 채소[예. 레프티노타르사 디셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata) 및 복숭아혹 진딧물(Myzus persicae)에 대하여] 및 벼[예. 이화명 나방(Chilo suppressalis) 및 라오델팍스(Laodelphax)에 대하여]의 보호용으로 사용할 수도 있다.

따라서, 본 발명 화합물들은 모든 종류의 식물(이러한 식물 외에도, 식물이 성장하는 종자 및 성장 또는 보관하기 위한 환경도 포함)을 처리하는데 사용하여, 상기에 예시한 해충들로 부터 이들을 보호할 수 있다. 이러한 식물의 예로는 곡류(예. 옥수수 또는 벼), 채소(예. 감자 또는 대두), 과일 및 기타 다른 식물(예. 목면)이 있다.

유사하게, 본 발명 화합물들을 동물에 투여하거나 또는 동물의 주변 환경, 예를 들면 가축 우리, 동물 상자, 도살장, 목초지 및 목장, 뿐만 아니라 감염되기 쉬운 기타 다른 지역에 살포하여 각종 체외 기생충들로부터 동물들을 보호하는데 사용할 수도 있다. 또한 화합물들을 동물의 외부에, 바람직하게는 그들이 감염되기 전에 살포할 수도 있다.

게다가, 본 발명 화합물들은 각종 장내 기생충들에 대하여도 유효하다. 이들 기생충들은 가축, 가금류 및 애완 동물(예. 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개 고양이 및 가금)에 침투하여 심각한 경제적 손실을 유발할 수 있다. 장내 기생충들 중에서도, 특히 선충은 때때로 심각한 감염을 유발한다. 이러한 동물들에 기생하며, 본 발명의 화합물이 유효한 전형적인 선충속으로는 하기의 것들이 포함된다:

하에몬쿠스(Haemonchus),

트리코스트롱길루스(Trichostrongylus),

오스테르타기아(Ostertagia),

네마토디루스(Nematodirus),

코오페리아(Cooperia),

아스카리스(Ascaris),

부노스토뭄(Bunostomum),

오에소파고스토뭄(Oesophagostomum),

카베르티아(Chabertia),

트리쿠리스(Trichuris),

스트롱길루스(Strongylus)

트리코네마(Trichonema),

딕티오카울루스(Dichtyocaulus),

카릴라리아(Capillaria),

헤테라키스(Heterakis),

톡소카라(Toxocara),

아스카리디아(Ascaridia),

옥시우리스(Oxyuris),

안실로스토마(Ancylostoma),

운시나리아(Uncinaria),

톡사스카리스(Toxascaris) 및

파라스카리스(Parascaris).

네마토디루스, 코오페리아 및 오에소파고스토뮴 속의 특정한 기생충 종 들은 소장에 침투하는 반면에, 하에몬쿠스 및 오스테르타기아 속의 특정한 종들은 위에 기생하며, 딕티오카울루스 속에 속하는 기생충들은 폐에서 발견된다. 필라리이다에(Filariidae) 및 세타리이다에(Setariidae)과에 속하는 기생충들은 내부 조직 및 기관, 예들 들면 심장, 혈관, 피하 조직 및 림프관에서 발견된다. 본 발명 화합물들은 이들 모든 기생충들에 대한 활성을 갖는다.

본 발명 화합물들은 또한 인체에 감염하는 기생충들에 대하여도 유효하다. 인체의 소화관 내에서 가장 통상적으로 발견되는 전형적인 기생충들은 안실로스토마(Ancylostoma), 네카터(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트롱길로이데스(Strongy-loides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아(Capillaria), 트리쿠리스(Trichuris) 및 엔테로비우스(Enterobius) 속의 기생충들이다.

또한, 본 발명 화합물들은 우케테리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 및 필라리이다에(Filariidae)과의 로아(Loa) 속의 기생충(혈액, 조직 및 소화관 이외의 기관에서 발견되며 의학상 중요함), 드라쿤클리다에(Dracunculidae)과의 드라쿤클루스(Dracunculus) 속의 기생충 및 스트롱길로이데스(Strongyloides)와 트리키넬라(Trichinella) 속의 기생충들(일반적으로는 장내 기생충들이나 특별한 상황에서는 장관 외부에 기생하기도 한다)에 대한 활성도 갖는다.

본 발명 조성물의 형태 및 그들 내에 사용하는 담체 또는 희석제의 특성은 조성물의 사용 목적에 따라 결정된다. 예를 들어, 본 발명 화합물을 구충제로 사용할 경우, 경구, 비경구 또는 국소 투여하는 것이 바람직하고, 조성물의 형태는 의도하는 투약 경로에 따라 알맞게 선택한다.

경구 투여용으로서, 본 발명 조성물은 현탁제(예. 벤토나이트), 수화제 또는 그외 희석제, 바람직하게는 물 또는 다른 비독성 용매와 혼합하며 활성화합물의 비-독성 용액, 현탁액 또는 분산액을 함유하는 액체 드링크제의 형태인 것이 바람직하다. 드링크제는 일반적으로 기포 방지제도 함유한다.

활성 화합물은 통상적으로 드링크제 내에 0.01∼0.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.01∼0.1 중량%의 양만큼 존재한다.

경구 투여용 조성물들은 건조 고체형, 바람직하게는 원하는 양의 활성화합물을 함유하는 캡슐, 환제 또는 정제 등과 같은 단위 투약 형태일 수도 있다. 이들 조성물들은 활성 화합물들을 알맞은 희석제, 충전제, 붕해제 및/또는 결합제, 예를 들면 전분, 락토오스, 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 식물성 고무와 균일하게 혼합함으로써 제조된다. 제제의 중량 및 함량은 치료 대상 동물의 특성, 감염 정도, 기생충의 특성 및 치료대상 동물의 체중에 따라 크게 다르다.

또한, 화합물들을 동물 사료 내에 배합하여 투여할 수도 있으며, 이때는 탑 드레싱(top dressing)또는 펠릿 형태로서 사료 내에 균일하게 분산시킨다.

사료 내의 활성 화합물의 함량은 의도하는 구충 활성을 성취하기 위해서는 0.0001∼0.02%가 바람직하다.

비경구 투여용으로서는, 본 발명 화합물을 액체 부형제, 바람직하게는 땅콩 오일 또는 면실유와 같은 식물성 오일 내에 용해 또는 현탁시키는 것이 바람직하다. 화합물이 일반식(I)의 화합물의 염일 경우에는, 액체 부형제로서 물 또는 다른 수성매질이 바람직하다. 치료 대상 동물에 따라, 피하 또는 프로벤트리클루스 내에, 근육 또는 기관 주사한다. 이들 제제는 통상적으로 활성 화합물을 0.05∼50 중량%농도로 함유한다.

본 발명 화합물은 또한 디메틸술폭시드 또는 탄화수소 용매와 같은 적당한 담체와 혼합하여 국소 투여할 수도 있다. 이들 제제는 분무(예. 수동식 분무 또는 스프레이 레이스), 침지(플런지 침지), 쏟아붓기 또는 수동식 방법(예. 핸드 드레싱)으로 동물의 외부에 직접 적용할 수 있다.

활성 화합물의 투약량은 치료 대상 동물의 특성 및 감염된 기생충의 특성 및 감염 정도에 따라 다르다. 그러나, 체중 1kg 당 0.01∼100mg, 보다 바람직하게는 0.5∼50mg의 투약량이 경구 투여시 가장 좋은 결과를 나타낸다. 활성 화합물은 1∼5일 같은 비교적 짧은 기간 동안, 1회 또는 수회 투약량으로 투여될 수 있다.

본 발명 조성물을 농작물 또는 원예 작물용으로 사용할 경우에는, 각종 형태 및 제제가 가능하다. 예를 들면, 분제, 조분제, 가용성 분말, 마이크로 과립제, 미세 마이크로과립제, 수화제, 묽은 유상액, 유화 가능한 농축제, 수성 또는 오일상의 현탁제, 분산제 또는 용액(직접 분무 살포하거나 또는 희석액으로 사용함), 에어로졸 또는 캡슐(예. 중합물질 내) 형태로 제조가능하다. 사용하는 담체는 천연 또는 합성 및 유기 또는 무기계의 것으로서; 일반적으로 활성 화합물이 치료 대상물에 도달 하는 것을 보조하고, 활성 화합물의 보관, 운반 또는 취급을 용이하게 하도록 하기 위해 사용된다. 이러한 유형의 조성물과 함께 사용되는, 이들 분야에 이미 공지된 담체들 중에서 선택된 고체, 액체 및 기체 담체들이 사용될 수 있다.

이들 제제들을 공지의 방법, 예를 들면 활성 성분(들)을 담체 또는 희석제, 예를 들면 용매, 고형 담체 또는, 임의로 표면 활성제와 함께 균일하게 혼합 및/또는 그라인딩하여 제조할 수 있다.

적당한 용매로는: 방향족 탄화수소, 바람직하게는 크실렌 혼합물 또는 치환된 나프탈렌과 같은 석유 증류물로 부터의 C₈∼C₁₂분획; 디부틸 또는 디옥틸 프탈레이트와 같은 프탈산의 에스테르; 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족 탄화수소; 에탄올, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노메틸에테로 또는 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 같은 알코올 및 글리콜 또는 그들의 에스테르; 시클로헥사논과 같은 케론; N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 또는 N, N-디메틸포름아미드와 같은 강한 극성 용매; 에폭시화 땅콩 오일 또는 대두오일과 같이 임의로 에폭시화된 식물성 오일; 및 물이 있다.

예를 들어 분제 및 분산용 분말 내에 사용 가능한 고체 담체로는 칼사이트, 탈크, 카올린, 몬트모릴로나이트 또는 아타펄자이트와 같은 천연 광물성 충전제들을 들 수 있다. 조성물의 물성을 향상시키기 위해서, 고도로 분산된 규산 또는 흡착성 중합체를 첨가할 수도 있다. 적당한 과립화 흡착성 담체는 다공질(예. 퓨마이스, 그라운드 브릭, 세피올라이트 또는 벤토나이트)또는 비-다공질(예. 칼사이트 또는 모래)일 수 있다. 광범위한 각종 예비 과립화 유기 또는 무기물질, 예를 들어 돌로마이트 또는 갈은 식물 찌꺼기도 사용될 수 있다.

사용가능한 표면 활성제는 이들 분야에 이미 공지된 것들로서 양호한 유화, 분산 및 수화 특성들을 갖는 비-이온성, 양 이온성 또는 음 이온성 제제일 수 있다. 이들 제제의 혼합물을 사용할 수도 있다.

또한, 조성물은 안정화제, 기포 방지제, 점도 조절제, 결합제 또는 부착제, 또는 이들의 조합물, 뿐만 아니라 비료 또는 특별한 효과를 성취하기 위한 그외의 활성 물질들을 함유할 수도 있다.

살충 조성물은, 일반적으로 0.01∼99 중량%, 보다 바람직하게는 0.1∼95 중량%의 활성 화합물; 1∼99.99%의 고체 또는 액체 첨가물; 및 0∼25%, 보다 바람직하게는 0.1∼25%의 표면 활성제를 함유한다. 반면에 시판 상품은 일반적으로 농축 조성물로서 시판되며, 일반적으로 최종 사용자가 이들을 0.001∼0.0001 중량%(10∼1ppm)농도로 희석한다.

본 발명은 본 발명 화합물의 제조방법을 설명하는 하기의 실시예, 및 본 발명 화합물의 생물학적 활성을 설명하는 후 속의 시험예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 하기 실시예에서, 핵 자기 공명 스펙트럼은 다른 언급이 없는 한, 270MHz에서 측정된다.

[실시예 1]

13-신나밀옥시밀베마이신 A₄

1(a) 13-신나모일옥시-5-옥소밀베마이신 A₄

13-요오도-5-옥소밀베마이신 A₄0.333g을 1,2-디클로로에탄 2.50ml 에 용해시킨 다음, 신나밀 알콜 0.671g 및 산화은 1,000g을 생성 용액에 가한다.

이어서, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 에틸 아세테이 트 30ml을 반응혼합물에 가하고, 셀라이트(Celite; 상품명) 필터 보조물을 사용하여 불용성 물질을 여과 제거 한다. 이어서 여액을 10% w/v 티오황산나트륨 수용액 및 물의 순서대로 차례로 세척한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 생성되는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트와 시클로헥산의 3:7 부피비 혼합물)로 정제하여 표제 화합물 0.239g을 수득한다.

(b) 13-신나밀옥시밀베마이신 A₄

13-신나밀옥시-5-옥소밀베마이신 A₄[상기 (a) 에 기재된 대로 제조]0.119g을 메탄올 4.2ml에 용해시키고, 수소화 붕소나트륨 0.007g을 빙냉하에 생성 용액에 가한다. 이어서, 혼합물을 30분간 교반한 후, 에틸아세테이트 25ml을 반을 혼합물에 가하고, 혼합물을 물로 2회 세척한다. 이어서, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트와 시클롤헥산의 3:7 부피비 혼합물)로 정제한다. 이어서, 15-위치가 치환된 이성질체를 역상 크로마토그래피(ODS를 통해 85% v/v 수성 아세토니트릴로 용리)로 분리하여 표제 화합물 0.040g을 수득한다. ODS는 옥타데실실란이다.

[실시예 2]

13-신나밀옥시밀베마이신 A₄옥심

13-신나밀옥시-5-옥소밀베마이신A₄[상기 실시예1(a)에 기재된 대로 제조 0.119g을 메탄올 1.5ml에 용해시키고 물 0.75ml, 디옥산 1.5ml 및 히드록실아민 히드로클로라이드 0.12g을 생성되는 용액에 가한후, 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 20ml을 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 물로 2회 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 생성되는 잔류물을 실라카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트와 시클롤헥산의 3:7 부피비 혼합물)로 정제한다. 이어서, 15-위치가 치환된 이성질체를 역상 크로마토그래피(ODS을 통해 85% v/v 수성 아세토니트릴로 용리)로 분리하여 표제 화합물 0.04g을 수득한다.

[실시예 3]

13-[3-(3-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신-A₄

3(a) 13-[3-(3-니트로페닐)프로피오닐옥시]-5-옥소밀베마이신 A₄

13-요오도-5-옥소밀베마이신 A₄0..33g을 1,2-디클로로에탄 2.0ml에 용해시키고, 3-(3-니트로페닐)프로판을 0.45g 및 요오드화수은 0.34g을생성되는 용액에 가한후, 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트 10ml을 반응 혼합물에 가하고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 20% w/v 요오드화 칼륨 수용액(2회), 10% w/v 티오황산나트륨 수용액 및 물의 순서대로 차례로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 생성되는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트와 헥산의 25:75 부피비 혼합물)로 정제하여 표제 화합물 0.29g을 수득한다.

3(b) 13-[3-(3-니트로페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄

13-[3-(3-니트로페닐)프로피오닐옥시]-5-옥소밀베마이신 A₄[상기 단계(a)에 기재된 대로 제조] 0.29g을 메탄올 2ml 에 용해시키고, 빙냉하면서, 수소 화붕소나트륨 0.015g을 생성되는 용액에 가한후, 이 혼합물을 20분간 교반한다. 교반 완료 후, 에틸아세테이트 10ml을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 물로 2회 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트와 헥산의 1:1 부피비 혼합물)로 정제하여 표제 화합물 0.27g을 수득한다.

3(c) 13-[3-(3-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄

13-[3-(3-니트로페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄[상기 단계 (b)에 기재된 대로 제조] 0.27g을 90% v/v의 수성 아세트산 5ml에 용해시키고, 빙냉하면서 아연 분말 0.12g을 생성되는 용액에 가한후, 이 혼합물을 20분간 교반한다. 교반 완료후, 에틸아세테이트 20ml 을 반응 혼합물에 가하고, 불용물을 여과 제거한다. 여액을 물로 3회 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 생성되는 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ODS 를 통해 75% v/v 수성 아세토니트릴로 용리)로 정제하여 표제 화합물 0.17g을 수득한다.

[실시예 4 내지 11]

실시예 4 내지 11 의 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 동일한 공정을 사용 해서 제조한다.

[실시예 4]

13-[3-2-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신A₄

[실시예 5]

13-[3(4-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄

[실시예 6]

13-[3-(4아미노페닐)신나밀옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 7]

13-(3-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 8]

13-(2-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 9]

13-[3-(3-아미노페닐)-2-메틸프로프-2(E)-에닐옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 10]

13-[3-(3-아미노페닐)-3-메틸프로프-2(E)-에닐옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 11]

13-[3-(3-아미노페닐)-3-메틸프로프-2(Z)-에닐옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 12]

13-[3-(4-아세트아미도페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄

13-[3-(4-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄(실시예 5에 기재된 대로 제조) 0.035g을 메틸렌 클로라이드 2.0ml에 용해시키고, 피리딘 0.005g과 아세트산 무수물 0.006g으 생성되는 용액에 가한후, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 교반 완료후, 에틸아세테이트 10ml 을 반응 혼합물에 가하고, 생성되는 혼합물을 0.1N 염산수, 물, 4% w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서대로 세척한후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 생성되는 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ODS 를 통해 80% v/v 수성 아세토니트릴로 용리)로 정제하여 표제 화합물 0.035g을 수득한다.

[실시예 13 내지 15]

실시예 13 내지 15의 화합물은 실시예 12에 기재된 것과 동일한 공정으로 실시예 6 내지 8에 기재된 대로 제조된 아민을 처리함으로써 제조된다.

[실시예 13]

13-(4-아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 14]

13-(3-아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 15]

13-(2-아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 16]

13-{3-[3-(3-메틸우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄

13-[3-(3-아미노페닐)프로폭시]밀베마이신 A₄(실시예 3에 기재된 대로 제조)0.069g을 테트라히드로푸란 2.0ml 에 용해시키고, 메틸 이소시아네이트 0.009g을 생성되는 용액에 가한후, 이 혼합물을 4일간 교반한다. 교반 완료후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 20ml로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에증발시켜 제거한다. 생성되는 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ODS를 통해 80% v/v 수성 아세토니트릴로 용리)로 정제하여 표제 화합물 0.051g을 수득한다.

[실시예 17 내지 20]

실시예 17 내지 20의 화합물을 상기 실시예 16에 기재된 것과 동일한 공정에 따라서 제조한다.

[실시예 17]

13-{3-[2-(3-메틸우레이도)페닐]프로폭시}밀베마이신 A₄

[실시예 18]

13-[3-(3-메틸우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 19]

13-[3-(3-페닐우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 20]

13-[3-(3-메틸티오우레이도)신나밀옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 21]

13-(3-에톡시카르보닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄

13-(3-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄(실시예 7에 기재된 대로 제조) 0.120g을 메틸렌 클로라이드 1.0ml에 용해시키고, 피리딘 0.014ml과 에틸 클로로포르메이트 0.016ml을 생성되는 용액을 가한후, 이 혼합물을 실온에서 25분간 교반한다. 교반 완료후, 에틸아세테이트 10ml을 반응 혼합물에 가하고, 생성되는 혼합물을 0.1N 염산수, 물, 4% w/v 탄수수소나트륨 수용액 및 물의 순서대로 세척한후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 생성되는 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ODS를 통해 80%, v/v 수성 아세토니트릴로 용리)로 정제하여 표제 화합물 0.035g을 수득한다.

[실시예 22 내지 26]

실시예 22 내지 26의 화합물을 상기 실시예 21에 기재된 것과 동일한 공정에 따라서 제조한다.

[실시예 22]

13-(3-시아노아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 23]

13-(3-메톡살릴아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 24]

13-[3-(4-시아노벤조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 25]

13-(3-메탄술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄

[실시예 26]

13-[3-N-(메탄술포닐)메틸아미노신나밀옥시]밀베마이신 A₄

[실시예 27]

13-(3-메틸아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄

13-(3-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄(실시예 7에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 수득함) 250mg을 메탄올 0.5ml에 용해시킨다. 파라포름 알데히드 15.0mg과 수소화시아노붕소 나트륨 28.5mg을 생성되는 용액에 가한후, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 교반 완료후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 30ml에 용해시키고, 물, 4%, w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서대로 세척한다. 이어서 이 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조 시킨후, 증발시켜 건조한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(ODS 를 통해 90% v/v 수성 아세토니트릴로 용리)로 정제하여 표제 화합물 80mg을 수득한다.

[실시예 28]

13-[3-(3,3-디메틸카르바조일아미노)신나밀옥시]밀베마이신 A₄

13-(3-아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄(실시예 7에 기재된 것과 실질적으로 동힐한 방법에 의해 수득함) 119mg을 메틸렌 클로라이드 0.9ml에 용해시키고, 2-클로로포르밀-1,2,4-트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-2-온 44.4mg과 피리딘 0.019ml을 생성되는 용액에 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 교반 완료후, 1,1-디메틸히드라진 0.010ml을 가한 다음, 혼합물 전부를 실온에서 추가로 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온 에서 밤새 방치한후, 에틸아세테이트 30ml로 희석한다. 이어서, 이 용액을 물, 4% w/v탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서대로 세척한다. 이어서, 이 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 증발시켜서 건조한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(ODS 를 통해 80% v/v 수성 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 80mg을 수득한다.

[실시예 29]

13-(2-페닐시클로프로필메톡시)밀베마이신 A₄

2-페닐시클로프로필메탄올을 3-(3-니트로페닐)프로판을 대신에 사용한 다음, 반응 생성물을 실시예 3(b)에 기재된 방법에 따라서 처리하는 것을 제외하고는, 실시예 3(a)에 기재된 공정을 반복해서 표제 화합물을 수득한다.

[시험예]

쥐에 기생하는 선충인 닙포스톤길루스 브라실리엔시스(Nippostongylus brasiliensis)에 대한 구충 활성을 체중이 40∼60g 범위인 위스타종의 쥐 3마리로 이루어진 군을 사용하여 조사한다.

각 쥐에 대하여 약 100 마리의 선충 유충을 경피적으로 감염시킨다. 농도가 서로 다른 시험 화합물을 함유하는 용액들을 감염 3일후에 경구 투여 한다. 각 용액은 시험 화합물 1.0mg을 디메틸포름아미드 0.1ml에 용해시킨 다음, 10ml의 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400)을 그 용액에 첨가하여 제조한다. 이어서, PEG400을 첨가함으로써 용액의 농도가 0.250 또는 0.125mg/kg 이 되게 한다.

감염 4일후 쥐를 죽이고, 소장내의 기생층 수를 센다. 얻어진 결과를 표 1에 요약한다.

표에서, 구중 활성율은 하기식에 의해 계산된 것이다.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염과 에스테르 :

상기 일반식에서, R¹은 수소원자 ; 할로겐 원자 ; 시아노기; 니트로기; 비치환되거나 치환기(a)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 탄소수 1∼4의 알콕시기 ; 총 탄소수가 2∼6인 알콕시알콕시기 ; 또는 하기 일반식들의 기 :

[식중, m은 1 또는 2 이고, n 은 0, 1 또는 2 이며, R⁶은 수소원자 ; 탄소수 1∼8의 알킬기 ; 치환기(b)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기를 갖는 탄소수 1∼8의 치환 알킬기 ; 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 6∼14원 고리 탄소원자를 갖는 아릴기이고 ; R⁶로 표시되는 기 또는 원자가 2 개 이상일 경우에 이들은 서로 동일 또는 상이하거나 ; R⁶로 표시되는 2 개의 기가 1개의 질소원자와 결합하는 경우에, 이들 기 R⁶는 그들과 결합하는 질소원자와 함께 융합하여, 3∼7원 고리원자중 0 또는 1개가 상기의 질소원자 이외에 산소, 질소 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자인 3∼7원 고리원자를 갖는 헤테로고리환을 형성하거나; R⁶로 표시되는 2 개의 기가 인접한 질소원자와 결합하는 경우에, 이들 기 R⁶는 그들과 결합하는 질소원자와 함께 융합하여, 3∼7원 고리원자중 0 또는 1개가 상기의 질소원자 이외에 산소, 질소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자인 3∼7원 고리원자를 갖는 헤테로고리환을 형성하며; R⁷은 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 3∼7의 시클로알킬기, 또는 탄소수 1∼4의 알킬기가 비치환되거나 치환기(c)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1 개의 치환기로 치환된 6∼10 원고리 탄소원자를 갖는 1∼3의 아릴기로 치환된 아르알킬기이고 ; R⁹는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기이며, R¹¹은 상기 R⁶에서 정의된 기 또는 원자중 어느 것이어도 무방하고 ; Y는 산소원자 또는 황원자인데, Y로 표시되는 기가 2 개 이상일 경우에 이들은 서로 동일하거나 상이하며; Z는 일반식 -COOR⁷의 기(여기서, R⁷은 상기 정의된 바와같다), 일반식 -COR⁶의기(여기서, R⁶는 상기 정의된 바와 같다) 또는 일반식 -SO₂R⁶의 기(여기서, R⁶는 상기 정의된 바와 같다)이다]를 나타내고 ; A는 하기 일반식 :

[식중, R^2,R³, 및 R⁴는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 및 탄소수 1∼4의 알콕시기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다]의 기를 나타내며; R⁵는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 2급-부틸기이고 ; X는 히드록시기; 비치환되거나 치환기(d)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수 1∼5의 알카노일옥시기 ; 또는 히드록시이미노기이다. 치환기(a) : 할로겐원자 및 탄소수 1∼4의 알콕시기 ; 치환기(b) : 탄소수 1∼4의 알콕시기 ; 할로겐원자 ; 시아노기 ; 니트로기 ; 및 아미노기 ; 치환기(c) : 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기.
제1항에 있어서, R¹이 수소원자 ; 탄소수 1∼3의 알킬기 ; 탄소수 1∼3의 알콕시기 ; 불소 또는 염소원자 ; 또는 니트로 또는 아미노기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 일반식 : -NR^9aCOR^6a의 기인 화합물 [식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ; R^6a는 수소원자 ; 탄소수 1∼4의 알킬기 및 ; 할로겐원자, 시아노기, 탄소수 1∼3의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼3의 알킬기 ; 페닐기; 또는 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타낸다].
제1항에 있어서, R¹이 일반식 : -NR^9aCOCOR^6b의 기인 화합물 [식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ; R^6b는 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 페닐기 ; 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타낸다].
제1항에 있어서, R¹이 일반식 : -NR^9aC(=Y)YR^6c의 기인 화합물 [식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ; Y 는 산소원자이며 ; R^6c는 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 할로겐원자 또는 탄소수 1∼3의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 알릴기 ; 또는 페닐기를 나타낸다].
제1항에 있어서, R¹이 일반식 : -NR^9aC(=Y)NR^6dR^6e의 기인 화합물[식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ; Y는 산소원자나 황원자를 나타내며; R^6d및 R^6e는 수소원자 ; 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 페닐기 ; 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 ; R^6d및 R^6e는 그것에 결합된 질소원자와 함께 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 또는 아지리딘 고리를 형성한다].
제1항에 있어서, R¹이 일반식 -NR^9aC(=NR^11a)NHR^11b의 기인 화합물 [식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ; R^11a및 R^11b는 수소원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 페닐기 ; 및 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다}.
제1항에 있어서, R¹이 일반식 : -NR^9aSOmR^6r의 기인 화합물 [식중, R^9a는 수소원자나 메틸기를 나타내고 ; R^6r은 탄소수 1∼4의 알킬기 ; 시아노기로 치환된 알킬기 ; 페닐기 ; 또는 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 할로겐원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기이며 ; m은 1 또는 2 이다].
제1항에 있어서, A가 일반식 : -CHR²-CHR³CHR⁴- 의 기(여기서, R², R³및 R⁴는 수소원자 및 메틸기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
제9항에 있어서, 치환기 R¹이 메타 또는 오르토 위치에 있는 화합물.
제1항에 있어서, A가 일반식 : -CR²=CR³-CHR⁴- 의 기(여기서, R², R³및 R⁴는 수소원자 및 메틸기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)인 화합물.
제11항에 있어서, 치환기 R¹이 메타 또는 오르토 위치에 있는 화합물.
제1항에 있어서, A가 하기 일반식 :

(식중, R²및 R³는 수소원자, 염소원자 및 메틸기로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된다)의 기인 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 에틸기인 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 에틸기인 화합물과 R⁵가 메틸기인 대응화합물의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, R³및 R⁴가 각각 수소원자인 화합물.
제1항에 있어서, X가 히드록시기인 화합물.
제1항에 있어서, 13-(3-시아노아세트아미도신나밀옥시)밀베마이신 A₄및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서, 13-(3-메탄술포닐아미노신나밀옥시)밀베마이신 A₄및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서, 13-[3-N-(메탄술포닐)메틸아미노신나밀옥시] 밀베마이신 A₄및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.