DE69403804T2

DE69403804T2 - Antiparasitiches mittel

Info

Publication number: DE69403804T2
Application number: DE69403804T
Authority: DE
Inventors: Christopher Dutton; Stephen GIBSON; Michael Witty
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1993-08-04
Filing date: 1994-07-22
Publication date: 1997-09-18
Anticipated expiration: 2014-07-23
Also published as: GB9316129D0; EP0712411A1; ES2102871T3; CA2168731A1; JPH08508043A; EP0712411B1; DK0712411T3; FI960486A0; AU679555B2; JP2837958B2; GR3024209T3; US5883080A; AU7495394A; DE69403804D1; NZ271349A; CA2168731C; WO1995004746A1; ATE154358T1; FI960486A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft antiparasitäre Mittel und insbesondere mit Avermectinen und Milbemycinen verwandte Verbindungen, die jedoch in 5-Stellung einen Alkylidensubstituenten aufweisen.
Die Avermectine sind eine Gruppe von bisher als C-076-Verbindungen bezeichneten antiparasitären Mitteln mit einem breiten Wirkungsspektrum. Sie werden durch Fermentieren eines bestimmten Mikroorganismusstamms, nämlich Streptomyces avermitilis, in einem wäßrigen Nährmedium hergestellt. Die Herstellung und Struktur dieser durch Fermentieren erhaltenen Verbindungen ist in der GB-A-1 573 955 beschrieben. Die Milbemycine sind mit den Makrolidantibiotika strukturverwandt, wobei ihnen jedoch die Zuckerreste in 13-Stellung fehlen. Sie können durch Fermentieren beispielsweise gemäß der Beschreibung in der GB-A-1 390 336 und der EP-A- 0 170 006 hergestellt werden.
Mit den ursprünglichen C-076-Avermectinen verwandte Verbindungen wurden auch durch Fermentieren von Avermectin produzierenden Mikroorganismen hergestellt. Beispielsweise beschreiben die EP-A-0 214 731 und 0 317 148 die Herstellung von mit den C-076-Avermectinen verwandten Verbindungen, die jedoch in 25-Stellung durch Fermentieren in Anwesenheit bestimmter Säuren im Fermentationsmedium einen anderen Substituenten aufweisen.
Neben diesen durch Fermentation erhaltenen Produkten beschreibt eine Vielzahl von Veröffentlichungen Verbindungen, die halbsynthetisch aus diesen Produkten hergeleitet werden, wobei viele dieser Produkte geeignete antiparasitäre Eigenschaften besitzen. Ein gewisser Teil dieser Chemie ist in einer Übersicht in "Macrolide Antibiotics", S. Omura (Herausgeber), Academic Press, New York (1984) und bei H.G. Davies und R.H. Green in "Natural Product Reports" (1986), 3, 87-121 und in "Chem. Soc. Rev." (1991), 20, 211-269 und 271- 239 beschrieben.
Weitere Veröffentlichungen, die unterschiedliche Kombinationen von Substituenten in verschiedenen Positionen am Avermectin- oder Milbemycinkern beschreiben, sind die EP-A- 317148, 340932, 335541, 350187, 410615, 259779 und 254583 sowie die DE-A-2 329 486 sowie die GB-A-2 166 436.
Avermectinderivate mit einem Alkylidensubstituenten in 5- Stellung sind nicht bekannt, noch wurde irgendein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen bisher beschrieben. Die japanische Patentanmeldung Nr. 86-94754 (veröffentlicht unter Nr. 87-252788) von Sankyo beschreibt Milbemycine und Aglyconderivate mit einem Substituenten in 5-Stellung, die zur Herstellung derselben beschriebenen Verfahren können jedoch nicht zur Herstellung von in ähnlicher Weise substituierten Avermectinen und Avermectinmonosacchariden verwendet werden, da die Saccharidgruppen durch Hydrolyse unter den verwendeten sauren Bedingungen entfernt werden.
Es wurde nun festgestellt, daß Avermectinderivate und ihre Monosaccharide mit einem Alkylidensubstituenten in 5-Stellung hergestellt werden können und daß bestimmte Verbindungen hiervon unerwartete antiparasitäre Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegenüber wichtigen Arthropodenparasiten von Katzen und Hunden. Daneben besitzen sie, verglichen mit bisher bekannten Avermectinen, eine bessere Sicherheit bei Säugetieren.
Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel (I) mit antiparasitärer Wirkung:
worin die gestrichelte Linie für eine optionale Bindung steht, R¹ und R&sup4; fehlen, wenn diese Bindung vorhanden ist, R¹ und R&sup4; unabhängig voneinander H oder OR¹&sup4; mit R¹&sup4; gleich H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, Aralkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyl, C&sub3;- C&sub8;-Alkenoyl, Aralkanoyl, Aroyl oder Carbamoyl;
R²
(a) eine alphaverzweigte C&sub3;-C&sub8;-Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkoxyalkylgruppe oder Alkylthioalkylgruppe; eine alphaverzweigte C&sub4;-C&sub8;-Alkinylgruppe; eine (C&sub5;- C&sub8;)Cycloalkyl-alkylgruppe, worin die Alkylgruppe für eine alphaverzweigte C&sub2;-C&sub5;-Alkylgruppe steht; eine C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei jeder der beiden gegebenenfalls durch Methylen oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; oder einen 3- bis 6- gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring, der gesattigt oder vollständig oder teilweise ungesättigt sein kann und der gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; oder
(b) eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup8;, worin R&sup8; für H, C&sub1;-C&sub8;- Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei jede der Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl² oder Alkinylgruppen durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, steht oder R&sup8; für eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Methylen oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, steht, oder R&sup8; für eine Gruppe der Formel SR&sup9;, worin R&sup9; für C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub8;- Cycloalkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit detn Substituenten gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen steht, oder R&sup8; für einen 3- bis 6-gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder teilweise ungesättigt sein kann und der gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, steht; oder
(c) eine durch eine oxogruppe oder eine oder mehr Hydroxygruppen oder ein einzelnes Sauerstoffatom an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Oxiranrings substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet oder R² eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wobei die Substituenten an R² an ein terminales Kohlenstoffatom und/oder ein zu dem terminalen Kohlenstoffatom von R² benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind, darstellt oder
(d) = CH&sub2; oder eine Gruppe der Formel:
worin R¹&sup0; und R¹¹ beide für H stehen, R¹&sup0; H ist und R¹¹ C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet oder einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ für H steht und der andere Phenyl, Heteroaryl, C&sub2;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl oder substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, wobei der Substituent Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Cyano, Aminosulfonyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino ist, bedeutet und X einer direkten Bindung entspricht oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die geradkettig oder verzweigt sein kann, oder
(e) Phenyl, das gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, der unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert ist, bedeutet oder R² eine Gruppe der folgenden Formel (II) sein kann:
worin Z für O, S oder -CH&sub2;- steht und a, b, c und d jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten können, wobei die Summe aus a, b, c und d 5 nicht überschreitet;
R&sub6; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und
R&sub7; CH&sub3;, -CH&sub2;-OR¹&sup4; mit R¹&sup4; in der oben angegebenen Bedeutung oder -CH&sub2;X mit X gleich einem Halogenatom bedeutet und
R³ eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R&sup5; über eine Einfachbindung an C-4" oder C-4' gebunden ist und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub9;-Alkanoyloxy oder -Alkenoyloxy, Aroyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub8;)Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;- C&sub9;) alkylamino, N-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoylamino oder N,N-Di (C&sub1;- C&sub9;)Alkanoylamino steht oder R&sup5; über eine Doppelbindung an C-4" oder C-4' gebunden ist und für Oxo, gegebenenfalls substituiertes Oximino, Semicarbazido, N-(C&sub1;- C&sub4;)Alkylsemicarbazono, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylsemicarbazono oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylbenzoylhydrazono steht und R¹² und R¹³ unabhängig voneinander H, CN, CONH&sub2;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein(e) Halogenatom, OH-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, bedeuten.
In all den obigen Definitionen - sofern es der Kontext es nicht anders erfordert - können die 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein, bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und steht Aryl für Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehr C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist.
Unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallende Verbindungen umfassen:
5-Cyanomethyliden-25-cyclohexyl-avermectin-B2;
5-Carbamoylmethyliden-25-cyclohexyl-avermectin-B2;
5-Cyanomethyliden-22,23-dihydroavermectin-B1a-monosaccharid;
5-Methyliden-22,23-dihydroavermectin-B1a-monosaccharid;
5-Methyliden-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid;
5-Methyliden-25 cyclohexylavarmectin-B2 und
5-Ethyliden-25 cyclohexylavarmectin-B2.
Die Verbindungen der Formel (I) können aus einer Verbindung der folgenden Formel (II):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (II) können im allgemeinen durch Oxidation der entsprechenden 5-Hydroxyverbindung, beispielsweise unter Verwendung von Mangandioxid, hergestellt werden, wobei die Gruppen R¹ bis R&sup7; wenn nötig durch herkömmliche Verfahren geschützt sein können. Diese 5-Hydroxy-Analogen können selbst nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Zugabe eines Phosphorylids der Formel R¹³R¹²C=PPh&sub3; zu einer Verbindung der Formel (II) bei niedrigen Temperaturen (-100ºC bis 0ºC) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, liefert eine Verbindung der Formel (I). Das Phosphorylid kann nach bekannten Verfahren aus einer Verbindung der Formel R¹³R¹²CH&spplus;PPh&sub3;X&supmin; mit X&supmin; gleich einem Halogenidion in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Andererseits kann eine Verbindung der Formel R¹³R¹²CHP(O) (OR¹&sup5;)&sub2; mit R¹&sup5; gleich einer Alkylgruppe zuerst mit einer Base behandelt und dann mit einer Verbindung der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) versetzt werden. Diese Reaktion kann ferner in einem zweiphasigen Gemisch aus einem chiorierten organischen Lösungsmittel und wäßrigem Alkali, das eine Verbindung der Formel R¹³R¹²CHP(O) (OR¹&sup5;)&sub2;, ein Phasentransferreagens und eine Verbindung der Formel (II) enthält, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden. Wenn eine Verbindung, worin R¹² oder R¹³ für Carbamoyl steht, hergestellt werden soll, kann ein Phosphorylid, worin R¹² oder R¹³ für Cyano steht, verwendet werden, um ein Cyanomethylidenderivat der Formel (I) zu erhalten. Letzteres kann dann unter milden Bedingungen, beispielsweise in Anwesenheit von Mangandioxid in Methylenchlorid bei Umgebungs temperatur hydrolysiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung der verschiedensten, durch Endoparasiten verursachten Zustände, einschließlich insbesondere Wurmkrankheiten, die in den häufigsten Fällen durch eine Gruppe von als Nematoden bezeichneten parasitischen Würmern verursacht werden und die bei Schweinen, Schafen, Pferden und Rindern schwere ökonomische Verluste hervorrufen können, sowie Haustiere und Geflügel befallen können, wirksam. Die Verbindungen sind ferner gegen andere Nematoden, die Menschen und verschiedene Tierspezies befallen, einschließlich beispielsweise Dirofilaria bei Hunden, und verschiedene Parasiten, die Tiere und Menschen infizieren können, einschließlich Gastrointestinalparasiten, wie Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Toxocara, Cadillaria, Trichuris, Enterobius, und Parasiten, die im Blut oder anderen Geweben und Organen gefunden werden, wie Filiarien und die Extraintestinalstufen von Strongyloides, Trichinella und Toxocara, wirksam.
Die Verbindungen sind ferner bei der Behandlung von Ectroparasiteninfektionen, einschließlich insbesondere Arthropoden ectoparasiten, wie Flöhen, Zecken, Milben, Läusen, Schmeißfliegen, beißenden Insekten und wandernden zweiflügeligen Larven, die Rinder und Pferde befallen können, von Bedeutung.
Die Verbindungen sind ferner als Insektizide gegen Schädlinge im Haushalt, wie Küchenschaben, Kleidermotten, Teppichkäfer und die Stubenfliege, wirksam. Ferner eignen sie sich gegen Arthropodenschädlinge von gelagertem Korn und landwirtschaftlichen Pflanzenerzeugnissen, wie die Rote Spinne, Blattläuse, Raupen und gegen wandernde Geradflügler, wie Wanderheuschrecken. Wir haben festgestellt, daß bestimmte Verbindungen, die unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen, eine unerwartet hohe Wirkaktivität gegen wichtige Arthropodenparasiten von Katzen und Hunden besitzen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form einer für die spezielle vorgesehene Verwendung und die spezielle Art des zu behandelnden Wirttiers und des beteiligten Parasiten oder Insekten geeigneten Rezeptur verabreicht werden. Zur Verwendung als Anthelmintikum können die Verbindungen durch Injektion entweder auf subkutanem oder intramuskulärem Weg verabreicht werden. Andererseits können sie oral in Form von Kapseln, Boli, Tabletten, kaubaren Tabletten oder flüssigen Arzneigetränken oder in Form einer topischen Rezeptur oder in Form eines Implantats verabreicht werden. Für eine topische Applikation können ein Dip, Spray, Pulver, Staub, Aufguß, Auftüpfelflüssigkeit, Aufspritzflüssigkeit, Shampoo, Manschette, Anhänger oder Geschirr verwendet werden Derartige Rezepturen werden in üblicher bekannter Weise gemäß der veterinärmedizinischen Standardpraxis hergestellt. Somit können Kapseln, Bolo oder Tabletten durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit einem geeigneten, feinverteilten Verdünnungsmittel oder Träger, wobei darüber hinaus ein den Zerfall förderndes Mittel und/oder Bindemittel, wie Stärke, Lactose, Talk oder Magnesiumstearat enthalten ist, hergestellt werden. Eine Arzneitrankrezeptur kann durch Dispergieren des aktiven Bestandteils in einer wäßrigen Lösung zusammen mit Dispergier- oder Benetzungsmitteln hergestellt werden. Injizierbare Rezepturen können in Form einer sterilen Lösung oder Emulsion hergestellt werden. Aufguß- oder Auftüpfelrezepturen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils in einem akzeptablen flüssigen Träger, wie Butyldigol, flüssigem Paraffin oder einem nichtflüchtigen Ester mit oder ohne Zugabe einer flüchtigen Komponente, wie Isopropanol, hergestellt werden. Andererseits können Aufgieß-, Auftüpfel- oder Sprührezepturen durch Einkapseln, wobei ein Rest des aktiven Mittels auf der Oberfläche des Tiers zurückgelassen wird, hergestellt werden. Diese Rezepturen schwanken in Abhängigkeit vom Gewicht der aktiven Verbindung je nach Spezies des zu behandelnden Wirttiers, der Schwere und der Art der Infektion und dem Körpergewicht des Wirts. Im allgemeinen reicht für eine orale, parenterale oder Verabreichung durch Aufgießen eine Dosierung von etwa 0,001 bis 10 mg pro kg Tierkörpergewicht in Form einer einzelnen Dosis oder unterteilten Dosen während eines Zeitraums von 1 bis 5 Tagen aus, selbstverständlich gibt es jedoch Fälle, in denen höhere oder niedere Dosierungsbereiche angezeigt sind. Derartige Dosierungen fallen auch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Alternativ können die Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden. Für diesen Zweck kann ein konzentriertes Futteradditiv oder eine konzentrierte Vormischung hergestellt werden, um sie mit dem normalen Tierfutter zu vermischen.
Zur Verwendung als Insektizid und zur Behandlung von landwirtschaftlichen Schädlingen werden die Verbindungen in Form von Sprays, Stäuben, Aufgußrezepturen, Emulsionen und dgl. gemäß der landwirtschaftlichen Standardpraxis appliziert.
Zur Verwendung beim Menschen werden die Verbindungen in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Rezeptur gemäß der normalen medizinischen Praxis verabreicht.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, worin "Avermectin-B2" ein Avermectin mit einem OH-Substituenten in 23-Stellung und einer Einfachbindung in der Position 22, 23 bedeutet, "Avermectin-B1" ein Avermectin mit einer Doppelbindung in Position 22, 23 bedeutet und "Avermectin-B1a" ein Avermectin-B1 mit einem sek.-Butylsubstituenten in 25-Stellung bedeutet, veranschaulicht. Ein Avermectinmonosaccharid ist ein Avermectinderivat mit einem alpha-Oleandrosylsubstituenten in 13-Stellung, während die Avermectine selbst eine 4¹-(alpha-Oleandrosyl)-alpha-oleandrosylgruppe in diser Position aufweisen.
Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker-300- MHz-Spektrometers aufgenommen. Die Massenspektren wurden auf einem VG-Mark-I-7070E-Massenspektrometer unter Verwendung einer Probenmatrix aus Triethylenglykol mit festem Natriumchlorid aufgenommen.

BEISPIEL 1

5-Cyanomethyliden-25-cyclohexylavermectin-B2

Tetra-n-butylammoniumbromid (0,5 g), Dimethylcyanomethylphosphonat (3,5 ml), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)- pyrimidinon (1 ml), Methylenchlorid (50 ml) und eine Lösung von Natriumhydroxid (17 g) in Wasser (50 ml) wurden miteinander rasch 0,5 h bei 20ºC verrührt. Nach Abtrennen der Dichlormethanschicht erfolgte ein Filtrieren durch ein Phasentrennpapier in einen die Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 (0,5 g) enthaltenden Kolben. Die erhaltene Lösung wurde 0,5 h bei 20ºC verrührt. Nach Eindampfen des Gemisches im Vakuum bei 40ºC wurde der Rückstand in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und anschließend mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend erfolgte ein Filtrieren und Eindampfen im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (50 g) gereinigt. Das Eluieren erfolgte mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol. Der Anteil des Methanols wurde von 0 auf 7% über 2 1 hinweg erhöht. 50 ml Fraktionen wurden gesammelt. Das Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie identifiziert (Rf-Wert 0,3 unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 5% Methanol in Methylenchlorid). Die Endreinigung erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer C18-Zorbax (Marke, Dupont)-Säule (21 mm x 25 cm) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (80:20) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 9 ml/min. Es wurden 4,5 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 118 bis 130 wurden vereinigt und eingedampft, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für OH steht, R² Cyclohexyl bedeutet, R³ 4'-(alpha-L-Oleandrosyl)-L-oleandrosyloxy darstellt, R&sup4; H ist, die 22,23-Doppelbindung fehlt, R&sup6; und R&sup7; Methyl entsprechen, R¹² CN ist und R¹³ für H steht, erhalten wurde. Die Verbindung besitzt ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB): 976 (MK&spplus;);
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
6,1 (s, 1H) } H-3 und H-Sa;
6,12 (s, 1H) }
1,6 (s, 3H, H-4a).

BEISPIEL 2

5-(Carbamoylmethyliden-25-cyclohexyl)avermectin-B2

Das Produkt von Beispiel 1 (250 mg) wurde in Methylenchiorid (100 ml) gelöst, worauf Mangandioxid (1,15 g) zugesetzt wur de. Die erhaltene Suspension wurde 1 Tag bei 20ºC verrührt. Anschließend wurde ein weiteres Gramm Mangandioxid zugegeben, worauf das Gemisch 2 weitere Tage verrührt wurde. Nach Zugabe von einem weiteren Gramm Mangandioxid wurde das Reaktionsgemisch eine Woche weitergerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch einen Celitpfropfen filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen- HPLC unter Verwendung einer C18-Zorbax (Marke, Dupont) -Sule (21 mm x 25 cm) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (75:25) bei einer Strömungsrate von 9 ml/min gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für OH steht, R² Cyclohexyl ist, R³ 4'- alpha-L-Oleandrosyl)-L-oleandrosyloxy bedeutet, R&sup4; H entspricht, die 22,23-Doppelbindung fehlt, R&sup6; und R&sup7; Methyl entsprechen, R¹² CONH&sub2; bedeutet und R¹³ H ist, erhalten wurde. Die Verbindung besitzt ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB) : 994 (MK&spplus;);
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
6,6 (s, 1H) }H-3 und H-5a;
6,2 (s, 1H) }
1,6 (s, 3H, H-4a)
6,2 (breites s, 1H)} NH&sub2; von
5,5 (breites s, 1H)} Carbamoyl.

BEISPIEL 3

5-Cyanomethyliden-22 23-dihydroavermectin-Bla-monosaccharid

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde die Titelverbindung aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 hergestellt. Das Reinigen erfolgte durch Säulenchromatographie auf Silicagel (30 g) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat in Methylenchlorid. Der Anteil an Ethylacetat wurde von 0 auf 40% über 2 1 hinweg erhöht. Die Endreinigung erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer C18-Zorbax (Marke, Dupont)-Säule (21 mm x 25 cm) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (81:19) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 9 ml/min. 9-ml-Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen 70 bis 80 wurden vereinigt, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für H steht, R² 2- Butyl bedeutet, R³ L-Oleandrosyloxy darstellt, R&sup4; H ist, die Doppelbindung fehlt, R&sup6; und R&sup7; Methyl entsprechen, R¹² CN ist und R¹³ für H steht, erhalten wurde. Die Verbindung besitzt ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB) : 790 (MK&spplus;);
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
6,1 (s, 1H) } H-3 und H-Sa;
6,12 (s, 1H) }
1,55 (s, 3H, H-4a).

BEISPIEL 4

5-Methyliden-22 23-dihydroavermectin-B1a-monosaccharid

Eine gerührte Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (430 mg) in trockenem Tetrahydrofuran bei 0ºC unter Stickstoff wurde mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (1,6 M, 0,75 ml) versetzt. Die Suspension wurde 15 min bei 0ºC verrührt, worauf die Verbindung von Herstellungsbeispiel 2 (140 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt wurde. Nach Entfernen des Kühlbades wurde das gerührte Gemisch auf 20ºC erwärmt. Nach einstündigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine gesattigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) eingetragen und mit Methylenchiond extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, anschließend erfolgte ein Filtrieren und Eindampfen des Filtrats. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die verwendete Säule war eine C18-Zorbax (Marke, Dupont)-Säule (21 mm x 25 cm). Das Eluieren erfolgte mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (86:14) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 9 ml/min. 9-ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Die Fraktionen 58 bis 64 wurden vereinigt und eingedampft, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für H steht, R² 2-Butyl bedeutet, R³ L-Oleandrosyloxy darstellt, R&sup4; H ist, die Doppelbindung fehlt, R&sup6; und R&sup7; Methyl entsprechen und R¹² und R¹³ H sind, erhalten wurde. Die Verbindung besitzt ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB) : 749 (MNA&spplus;);
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
5,55 (breites s, 2H, H-5a);
1,9 (breites s, 3H, H-4a)

BEISPIEL 5

5-Methyliden-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde die Titelverbindung aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 3 hergestellt. Das Reinigen erfolgte durch Säulenchromatographie aus Silicagel (150 g). Das Eluieren erfolgte mit Hexan, anschließend mit Methylenchlorid und danach mit Ethylacetat. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, wobei beim Verdampfen 760 mg des Rohmaterials erhalten wurden. Ein weiteres Reinigen erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax-C-18 (Marke, Ramm) -Säule (41,4 mm x 25 cm) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (88:12) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 40 ml/min. Die Fraktionen 29 bis 34 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 139 mg einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ für H steht, R² Cyclohexyl bedeutet, R³ L-Oleandrosyloxy darstellt, R&sup4; H ist, die Doppelbindung fehlt, R&sup6; und R&sup7; Methyl entsprechen und R¹² und R¹³ H bedeuten, erhalten wurden. Die Verbindung besitzt ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB): 775 (MNA&spplus;);
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
5,57 (breites s, 2H, H-5a);
1,95 (breites s, 3H, H-4a)

BEISPIEL 6

5-Methyliden-25-cyclohexylavermectin-B2

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde die Titelverbindung aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 1 hergestellt. Unter Verwendung einer Silicagelchromatographie wurden 80 mg des Rohprodukts isoliert. Dieses wurde weiter durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Dynamax-C-18 (Marke, Ramm)- Säule (41,4 mm x 25 cm) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (85:15) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 40 ml/min gereinigt. 30-ml-Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen 35 bis 44 wurden vereinigt und eingedampft, wobei eine Verbindung der Formel (I) (130 mg), worin R¹ für OH steht, R² Cyclohexyl bedeutet, R³ 4'- (alpha-L-Oleandrosyl)-L-Oleandrosyloxy darstellt, R&sup4; H ist, die 22,23-Doppelbindung fehlt, R&sup6; und R&sup7; Methyl entsprechen und R¹² und R¹³ H sind, erhalten wurde. Die Verbindung besitzt ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB): 930 (MNH4&spplus;);
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
5,55 (breites s, 2H, H-5a);
1,9 (breites s, 3H, H-4a)

BEISPIEL 7

5-Ethyliden-25-cyclohexylavermectin-B2

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle von Methyltriphenylphosphoniumbromid Ethyltriphenylphosphoniumbromid verwendet wurde. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer C18-Zorbax (Marke, Dupont)-Säule (21 mm x 25 cm) unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (84:16) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 9 ml/min gereinigt. 9-ml-Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen 86 bis 90 wurden vereinigt und eingedampft, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ für OH steht, R² Cyclohexyl bedeutet, R³ 4'-(alpha-L-Oleandrosyl)-L-oleandrosyloxy darstellt, R&sup4; H ist, die 22,23-Doppelbindung fehlt, R&sup6; und R&sup7; Methyl entsprechen, R¹² H ist und R¹³ Methyl bedeutet, erhalten wurde. Die Verbindung besitzt ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB) : 949 (MNA&spplus;);
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
5,55 (breites s, 1H, H-5a)
2,15 (breites s, 3H, H-5b);
2,0 (breites s, 3H, H-4a).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

5-Keto-25-cyclohexvlavermectin-B2

Eine Suspension von Mangandioxid (3 g) in Diethylether (50 ml) wurde mit 2 g 25-Cyclohexylavermectin-B2, das gemäß der Beschreibung in der EP-A-214731 erhalten worden war, ver setzt. Das Gemisch wurde 1 Tag verrührt, worauf ein weiterer Teil Mangandioxid (3 g) zugegeben wurde. Nachdem das Gemisch einen zweiten Tag bei 20ºC verrührt worden war, wurde ein dritter Teil Mangandioxid zugegeben und das Gemisch einen dritten Tag verrührt. Anschließend wurde das Mangandioxid durch Filtrieren durch Celite entfernt, worauf das Filtrat eingedampft wurde. Dabei wurden 0,6 g der Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung besaß ein charakteristisches Massen- und NMR-Spektrum:
Massenspektrum (FAB): 937 (MNA&spplus;).
NMR-Spektrum (300 MHz): δ (CDCl&sub3;) ppm:
6,6 (breites s, 1H, H-3);
1,9 (breites s, 3H, H-4a).

HERSTELLUNGBEISPIEL 2

5-Keto-22,23-dihydroavermectin-B1a-monosaccharid

Nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurde die Titelverbindung aus 25-(2-Butyl)-22,23-dihydroavermectin-Blamonosaccharid, das gemäß der Beschreibung in der US-A- 4 199 569 hergestellt worden war, hergestellt.

HERSTELLUNGSEEISPIEL 3

5-Keto-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin-B1-monosaccharid

Nach Auflösen von 25-Cyclohexylavermectin-B1 (9,9 g) in Toluol (1 l) wurde die Lösung mit Wilkinson-Katalysator (Tristriphenylphosphinrhodium(I) chlorid) (9,25 g) versetzt. Nach Hydrieren der Lösung auf einem großen Parr-Schüttelgefäß bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 psi Wasserstoff während 3 h wurde der Druck aus dem Reaktionsgefäß abgelassen und das Reaktionsgefäß 12 h stehengelassen. Anschließend wurde ein weiterer Teil Katalysator (5 g) zugegeben, worauf das Gemisch weitere 2 h wie vorher hydriert wurde. Danach war kein Ausgangsmaterial (mehr) vorhanden. Die Lösung wurde filtriert, zur Trockne im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid und anschließend Methylenchlorid: Methanol -9:1 chromatographiert. Das Rohprodukt wurde anschließend abermals auf Siliciumdioxid (200 g) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol = 19:1 chromatographiert, wobei nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum unreines 22,23-Dihydro-25-cyclohexylavermectin-B1 als brauner Schaum (10 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde einem Gemisch aus Isopropanol (200 ml) und Schwefelsäure (2 ml) gelöst, worauf die braune Lösung 15 h bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Eingießen der Lösung in ein Gemisch aus Eis und Wasser (500 ml) und Extrahieren mit Methylenchlorid (3 x 200 ml) wurde die organische Schicht mit einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Wasser (2 x 50 ml) gewaschen. Ein Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum lieferte einen rohen Gummi, der auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Methylenchlorid und anschließend Methylenchlorid:Ethylacetat = 2:1 chromatographiert wurde. Man erhielt das 22,23-Dihydro-25-cyclohexylavermectin-B1-monosaccharid. Diese Verbindung wurde in wasserfreiem Diethylether gelöst, worauf die Lösung mit Mangandioxid zur Gewinnung des Titelprodukts verrührt wurde.

Claims

1. Verbindung der folgenden Formel I:

worin die gestrichelte Linie für eine optionale Bindung steht, R¹ und R&sup4; fehlen, wenn diese Bindung vorhanden ist, R¹ und R&sup4; unabhängig voneinander H oder OR¹&sup4; mit R¹&sup4; gleich H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, Aralkyl, C&sub2;- C&sub8;-Alkanoyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkenoyl, Aralkanoyl, Aroyl oder Carbamoyl;

R²

(a) eine alphaverzweigte C&sub3;-C&sub8;-Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkoxyalkylgruppe oder Alkylthioalkylgruppe; eine alphaverzweigte C&sub4;-C&sub8;-Alkinylgruppe; eine (C&sub5;- C&sub8;)Cycloalkyl-alkylgruppe, worin die Alkylgruppe für eine alphaverzweigte C&sub2;-C&sub5;-Alkylgruppe steht; eine C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei jede der beiden gegebenenfalls durch Methylen oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; oder einen 3- bis 6gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder teilweise ungesättigt sein kann und der gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann; oder

(b) eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup8;, worin R&sup8; für H, C&sub1;-C&sub8;- Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei jede der Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, steht oder R&sup8; für eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Methylen oder eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, steht, oder R&sup8; für eine Gruppe der Formel SR&sup9;, worin R&sup9; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;- C&sub8;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub8;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit dem Substituenten gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen bedeutet, oder R&sup8; für einen 3- bis 6-gliedrigen, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, heterocyclischen Ring, der gesättigt oder vollständig oder teilweise un gesättigt sein kann und der gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, steht; oder

(c) eine durch eine Oxogruppe oder eine oder mehr Hydroxygruppen oder ein einzelnes Sauerstoffatom an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Oxiranrings substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet oder R² eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wobei die Substituenten an R² an ein terminales Kohlenstoffatom und/oder ein zu dem terminalen Kohlenstoffatom von R² benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind, darstellt oder

(d) = CH&sub2; oder eine Gruppe der Formel:

worin R¹&sup0; und R¹¹ beide für H stehen, R¹&sup0; H ist und R¹¹ C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet oder einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ für H steht und der andere Phenyl, Heteroaryl, C&sub2;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl oder substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, wobei der Substituent Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Cyano, Aminosulfonyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino ist, bedeutet und X einer direkten Bindung entspricht oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die geradkettig oder verzweigt sein kann, oder

(e) Phenyl, das gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, der unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist, substituiert ist, bedeutet oder R² eine Gruppe der folgenden Formel (II) sein kann:

worin Z für O, S oder -CH&sub2;- steht und a, b, c und d jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten können, wobei die Summe aus a, b, c und d 5 nicht überschreitet;

R&sub6; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und

R&sub7; CH&sub3;, -CH&sub2;-OR¹&sup4; mit R¹&sup4; in der oben angegebenen Bedeutung oder -CH&sub2;X mit X gleich einem Halogenatom bedeutet und

R³ eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin R&sup5; über eine Einfachbindung an C-4" oder C-4' gebunden ist und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub9;-Alkanoyloxy oder -Alkenoyloxy, Aroyloxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub8;)Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;- C&sub9;) alkylamino, N-(C&sub1;-C&sub5;)Alkanoylamino oder N,N-Di(C&sub1;- C&sub9;)Alkanoylamino steht oder R&sup5; über eine Doppelbindung an C-4" oder C-4' gebunden ist und für Oxo, gegebenenfalls substituiertes Oximino, Semicarbazido, N-(C&sub1;- C&sub4;)Alkylsemicarbazono, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylsemicarbazono oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylbenzoylhydrazono steht und R¹² und R¹³ unabhängig voneinander H, CN, CONH&sub2;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein(e) Halogenatom, OH-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; für H steht und R¹ OH bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Isopropyl, sec.- Butyl oder Cyclohexyl ist.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sup5; für OH steht.

5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin einer der Reste R¹² und R¹³ H ist und der andere H, Methyl, Cyano oder Carbamoyl bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:

5-Cyanomethyliden-25-cyclohexyl-avermectin-B2;

5-Carbamoylmethyliden-25-cyclohexyl-avermectin-B2;

5-Cyanomethyliden-22, 23-dihydroavermectin-B1a-monosaccharid;

5-Methyliden-22,23-dihydroavermectin-B1a-monosaccharid;

5-Methyliden-25-cyclohexyl-22,23-dihydroavermectin- B1-monosaccharid;

5-Methyliden-25 cyclohexylavarmectin-B2 und

5-Ethyliden-25 cyclohexylavarmectin-B2.

7. Pharmazeutische oder veterinärmedinische Zubereitung, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel um-

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Tier- oder Humanmedizin.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als antiparasitäres Mittel.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von (bei) Parasitenbefall.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel R¹³R¹²C=PPh&sub3; mit R¹² und R¹³ in der in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebenen Bedeutung und Ph gleich Phenyl.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -100ºC bis 0ºC erfolgt.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, worin R¹² oder R¹³ Cyano ist und die Cyanogruppe nachfolgend durch Hydrolyse in eine Carbamoylgruppe umgewandelt wird.