DE2722916A1

DE2722916A1 - Pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2722916A1
Application number: DE19772722916
Authority: DE
Inventors: Raymond William Keogh; Brian Carman Meakin; Thomas Samuel Campbell Orr
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1976-05-21
Filing date: 1977-05-20
Publication date: 1977-12-01
Also published as: CA1085298A; IL52103A; IE45200B1; NO771766L; FR2361387B1; US4160844A; AU508191B2; FR2361387A1; NZ184140A; LU77365A1; IL52103A0; NL7705561A; SE7705851L; IE45200L; JPS5315428A; US4269853A; BE854691A; ZA772990B; DK223377A; GB1560489A

Description

Dlpl-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON (OIS)

335024 33 DO 25

SIEGFRIEDSTRASSE β 8000 MÜNCHEN 40

2ο9β6/76 Wd/hue

FISONS LIMITED

Fison House

9 Grosvenor Street

London/England

Pharmazeutische Zusammensetzung

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Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue pharmazeutische Zusammensetzung.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zum Auftragen auf die Haut geeignet ist und die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I

enthält, in welcher IL Wasserstoff, Hydroxy oder -NBcRg ist, wobei Rc und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Bind, wobei ein benachbartes Paar von R₂, R, und R. eine (CH₂)4- Kette bilden und der verbleibende Substituent R₂ oder Rj Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, E eine 5-(IH)Tetrazolyl- oder eine -COOH-Gruppe und X Sauerstoff oder eine Gruppe -NR- ist, in welcher R» Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann oder dessen pharmazeutisch verwendbares Derivat. Pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind z.B. pharmazeutisch verwendbare Salze und - wenn B eine -COOH-Gruppe ist - Ester und Amide der 2-Karboxylgruppe. Zu geeigneten Salzen zählen Ammonium, Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und Lithium) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium oder Magnesium), oder Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit Hydroxylamin, Niederalkylamine, insbesondere hydroxy-substituierte Allylamine, wie Tris(hydroxy-

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methyl)methylamin, oder Salze mit einfachen monocyellachen Stickstoff-heterocyclischen Verbindungen, z. B* Piperidin oder Morpholin. Geeignete Ester umfassen einfache Hieder-alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B* den Äthylester, Ester, die sich von Alkoholen mit einer basischen Gruppe ableiten, insbesondere mit Di-nieder-alkyl-amino substituierte Alkenole, wie der ^-(Diäthylamino)-äthylester und Acyloxyalkylester, z. B* Nieder-acyloxy-nieder-alkylester wie der Pivaloyloxymethylester, oder ein Bis-Ester, der eich von einer Di-hydr oxy-Verbindung, z.B. der Di(hydroxy-nieder-alkyl)ester ableitet, insbesondere der Bis-2-oxapropan-1,3-diyl-ester. Diepharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der basischen Ester und jene Verbindungen, bei denen R₁ «ine Gruppe -HBcRg ist, z. B* das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Oxalat, das Maleat oder das Pumarat können ebenfalls verwendet werden. Die Ester können durch bekannte Verfahren, z. B. Veresterung, Transesterung oder Reaktion der Säure oder deren Salz, mit einer geeigneten Verbindung hergestellt werden, die eine leicht abspaltbare Gruppe enthält. Di· Amide können s. B* nicht-substituierte oder Mono- oder Di-alkylamine ait I bis 6 Kohlenstoffatomen sein und können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, s. B. Umsetzung eines Eaters der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder einem geeigenten Amin. Es wird eine freie Säure der Formel I oder deren Hatriumeals bevorzugt.

Rc und Rg sollten vozugsweise Wasserstoff und/oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl oder Äthyl, sein.

Vorzugsweise sollte R₁ kein Wasserstoff (sondern s. B. -OH) sein,

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und R, bilden vorzugsweise zusammen eine -(CH₂)^--Kette, und R* ist bevorzugt Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenetoffatomen, E. B. Propyl. R- enthält vorzugsweise 1 bie 4 Kohlenstoff· flttome und tat z. B. Äthyl, während X vorzugsweise Sauerstoff ist.

An speziellen Verbindungen der Formel I sollen erwähnt werden:

5-Amino-6,7»6,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H>naphtho (2_t3-b)-pyran-2-carbonsäure,

6,7181iJ-Tetrahydro-S-hydroxy^-oxo-10propyl-4H-naphtho (2,3-b) pyran-2-carbonsäure,

5-Dimethylamino-6,7ι8,9-tetrahydro-4-oxo-1O-propyl-4H-naphtho-(2,3-b)-pyran-2-carbonsäure,

7_t8,9i lO-tetrahydro-S-hydroxy^-oxo-e-propyl-4H-xxaphtho (1,2-b)-pyran-2-carbonsäure,

1-ithyl-5-hydroxy-6-propyl-7,8,9»10-tetrahydro-4(IH)-benso(h)-ehinolinon-2-carbonsäure,

5-(6,7t8,9-t·trahydro-5-hydroxy-4-oxo-1O-propyl-4H-naphtho (2,3-b)-pyran-2-yl)tetraiol und

6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)-pyran-2-oarbonaäure.

Der sJctir· Bestandteil kann lokal auf das Zellgewebe der Haut

bsi Säugetieren, speiiell beim Menschen, Katze, Hund oder Pferd, aufgetragen werden· Der aktive Bestandteil kann su einer Salbe verarbeitet werden, in welcher der fein sermahlene aktive

Bestandteil in einem Waohs-, Fstt-, Protein- oder Paraffin-

grundmaterial, insbesondere in einem Weichparaffingrundmaterial,

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dispergiert ist. Flüssiges Paraffin, Hartparaffin und Wollfett können in der Salbengrundlage enthalten sein· Es wird eine Zusammensetzung bevorzugt, die einen größeren Anteil (z. B. 70 - 90 Gew./Gew.-ji) an weißem oder gelbem Weichparaffin, gegebenenfalls einen kleineren Anteil an flüssigem Paraffin (5-15 Gew./G^e*·-^) und einen Hartparaffinanteil (0 12 Gew./Gew.-#) enthält.

Sie Salbe kann weitere, flüssige Komponenten enthalten, z. B. Wasser oder ein Polyäthylenglykol, um die Konsistenz der Salbengrundlage zu verbessern und ein lösungsmittel für den aktiven Beetandteil zu haben, damit der aktiv· Bestandteil durch Filtrieren sterilisiert werden kann und/oder die Abgabegeschwindlgkeit des aktiven Bestandteiles aus der Salbengrundlage verändert werden kann.

Der aktive Bestandteil kann gegebenenfalls auch als Creme des Typs "Ol in Wasser" oder "Wasser in Ul" hergestellt werden. Verwendbare Emulgatoren für die erstgenannte Form sind z. B.t Kalium, Natrium, Ammonium und Triäthanolamin-Seifen, Polysorbate, sowie kationieche, anionische und nicht-ionische emulsionsbildende Wachse. Verwendbare Emulgiermittel der letztgenannten Art sind ζ. B.: Calciumseifen, Wollfett, Wollalkohole, Bienenwachs sowie bestimmte Sorbitanester.

Die Salben- und Cremezueammensetzungen können, wenn erforderlich, einen wirksamen Anteil eines pharmazeutisch verwendbaren Konservierungs- oder Sterilisierungsmittels enthalten, das für eine Salbe oder Creme geeignet ist. Beispiele für mögliche Konservierungsmittel sind

(1) Chlorbutol (2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyl-äthanol-hemihydrat),

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das mit einem Anteil von etwa 0,5 Gew./Gew.-Ί» in der Zusammensetzung vorhanden sein kann, (ii) Chlorcresol, das mit einem Anteil von etwa o,05 bis 0,2 Gew./

Gew.-56 in der Zusammensetzung vorhanden sein kann, (iii) Methyl-p-hydroxybenzoat, entweder allein oder in Verbindung mit Propyl-p-hydroxybenzoat (die gesamte Konzentration von Hydroxybenzoatester in der Zusammensetzung kann im Bereich ▼on etwa 0,08 bis 0,2 Gew./Gew.-i» liegen) und (Iv) Thiomereal.

Der aktive Bestandteil kann gegebenenfalls auch zu einer Lotion oder einem Liniment verarbeitet werden, wobei die Verbindung in einem wäßrigen oder öligen Grundmaterial gelöst oder dispergiert wird. Die Zusammensetzung kann ein geeignetes Konservierungsmittel enthalten. Das wäßrige Grundmaterial kann Äthanol und/oder Glycerin umfassen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B.t Glykole, E. b. Propylenglykol oder Polyäthylenglykol 200-700; Alkohole, z. B.Äthanol, Isopropanol oder Glycerin; nicht-trocknende öle, 1. B. Mandelöl, Erdnußöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ithyloleat, Maisöl oder Olivenöl; Ester, z. B. Iaopropyllinoleat, Isopropylpalmitat oder Isopropylpalmitat-stearat, Dimethylsulfoxyd Benzylbenzoat oder eine Mischung aus zwei oder mehreren der vorgenannten Lösungsmittel. Werden Pasten, Gele oder Emulsionen gewünscht, kann ein Verdickungsmittel in die wäßrige Grundlage eingebracht werden. Geeignete Verdickungsmittel sind: "Carbopol" (ein Acrylsäurepolymer, das mit Allylsaccharose versetzt ist), Bentonit, lösliche Zellulosederivate (z.B. Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxypropyl-methyl-zellulose), •Veegum" oder Polyvinylalkohol.

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Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält eine Mischung eines Lösungsmittels für den aktiven Bestandteil, sowie ein Nicht-Lösungsmittel für den aktiven Bestandteil, wobei Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel in den entsprechenden Anteilen mischbar sind und der Anteil des Nicht-Lösungsmittels derart ist, daß der aktive Bestandteil eine gesättigte oder nahezu gesättigte Lösung in der Mischung bildet. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol, sein, das Nicht-Lösungsmittel kann z. B. Wasser sein. Die Mischung wird vorzugsweise als Gel verarbeitet, z. B. durch Zufügen eines geeigneten Verdickungemittels. Geeignete Verdickungsmittel sind die vorher genannten, insbesondere auch "Carbopol 934", dessen Zusammensetzung oben angegeben ist. Bei der Herstellung eines Gels sollten wenigsten einige der Carboxylgruppen des "Carbopol" neutralisiert werden, vorzugsweise unter Verwendung einer organischen Base z. B. Triäthylamin oder Ciisopropanolamin, das mit "Carbopol" ein Salz bildet, das mit der Lösung verträglich ist. Ea ist zweckmäßig, den pH-Wert der Mischung zu regeln, um sicherzustellen, daß der größtmögliche Anteil des aktiven Bestandteiles sich in der Form (z.B. Säur· oder Salz) befindet, die am besten von der Haut absorbiert wird, und daß die Mischung ■it der gewünschten Form des aktiven Bestandteiles gesättigt ist. Wenn ein Gel verwendet wird, sollte der pH-Wert so eingestellt werden, daß das Gel die gewünschte Viskosität besitzt. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung sollte vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 4 bis 6 haben, insbesondere etwa 5.

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Andere Bestandteile, ζ. B* Befeuchtungomittel, Antioxydantien, Parfüme und Pigmente, können gegebenenfalls auch enthalten sein. Der aktive Bestandteil kann auch ale ein etaubartiges Puder hergestellt werden, in dem zwei oder mehr Bestandteile in feiner Pulverform innig gemischt sind. Wahlweise kann der aktive Bestandteil auch als Lösung oder Suspension in einem flüssigen Träger auf die Oberfläche eines festen Träge aufgetragen werden, und die so überzogenen Teilchen werden getrocknet. Beispiele für feste Trägermaterialien, die gewöhnlich sterilleiert werden, sind Talkum, Stärke, Laktose, Zinkoxyd, Leichtkaolin und Calciumcarbonat.

Eine halbfeste Grundlage, die sich als besonders geeignet erwiesen hat, basiert auf einer Pettalkohol/Glykol-Mischung. Geeignete Fettalkohole sind z.B. gesättigte Alkanole mit etwa 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, geeignete Glykole sind beispielsweise 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol, Polyäthylenglykol ■it einem Molekulargewicht von 100 bis 800, sowie Diproylenglykol. Der Fettalkohol und das Glykol sind in Mengen von 15 bis 45 BU 45 bis 85 Gew.-^C, insbesondere 20 bis 35 zu 55 bis 80 Gew.- ji vorhanden· Gegebenenfalls kann auch ein Weichmacher, z. B. «In Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 800 bis 20.000, oder 1,2,6-Hexantriol und/oder ein Penetrierungsmittel enthalten ••in.

Der aktiv· Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in einer Meng« von etwa 0,1 bis 20 Gew.-ji, vorzugsweise •twa 0,1 bis 10 Gew.-9t und insbesondere etwa 0,3 bis 5 Gew.-Jl, bezogen auf die gesamt· Zusammensetzung, enthalten sein.

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Wenn feste Teilchen des aktiven Bestandteiles vorhanden sind, ! z. B. in einer Suspension oder Dispersion oder in einer Puderzusammensetzung, sollten diese vorzugsweise eine durchschnittliehe Teilchengröße im Bereich von etwa 0,01 bis 10 Mikrometer

haben. '

Die erfindungsgemäöe Zusammensetzung kann durch Mischen der Bestandteile hergestellt werden, z. B. indem man die festen j Bestandteile zusammen trocken vermischt oder vermahlt, oder indem man eine wäßrige Lösung des aktiven Bestandteiles mit einer entsprechenden ulgrundlage emulgiert. Um ein Ausfällen des aktiven Bestandteiles während der Herstellung eines gelierten, gemischten Produktes, das ein Lösungsmittel enthält, zu vermeiden, kann eine Lösung des aktiven Bestandteiles in einem Lösungsmittel einem Nicht-Lösungsmittel zugesetzt werden. Der endgültige pH-Wert der Zusammensetzung kann durch Zufügen einer geeigneten Menge an Säure oder Lauge geregelt werden.

Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise auf die Haut des Patienten aufgetragen, und zwar durch Schmieren oder Ausbreiten einer geeigneten Zusammensetzung, z. B. einer Salbe, Creme oder Paste, die auf die betroffene oder gefährdete Hautfläche aufgetragen wird. Wahlweise kann die Verbindung auch mittels einer imprägnierten Gaze oder ähnlichem Material auf die betroffene Fläche aufgetragen werden, oder es kann ein Puder, das den aktiven Bestandteil enthält, auf die betroffene Fläche z. B. gestäubt werden.
Die anzuwendene Menge des aktiven Bestandteiles hängt von der

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Schwere der Erkrankung und der zu behandelnden Fläche ab; die Anwendungen können in Abständen während des Tages wiederholt werden, z. B. von 1 bis 6 Mal, vorzugsweise 2 Mal pro Tag. Der aktive Bestandteil kann auch vorbeugend angewendet werden, üblicherweise wird er jedoch auf einer Fläche angewendet, die bereits Symptome zeigt.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate finden bei der Behandlung verschiedener Krankheiten bei Säugetieren und Menschen, insbesondere bei Katzen, Hunden und Pferden Anwendung*

Die erfindungsgemäOen Zusammensetzungen können zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Menschen oder Säugetieren, z. B. Katze, Hund und Pferd, verwendet werden, und zwar zur Bekämpfung von Hautmastzellen und/oder verzögerten (zellulären) Oberempfindlichkeitereaktionen. Bestimmte Befunde beim Menschen und bei Tieren, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Kontaktdermatitis gegenüber einem bestimmten Allergen, z. B. Nickel ,Chromate,synthetische Harze, verabreichte Medikamente und andere Chemikalien (Rook A, Wilkinson DS und Ebling FJS, 1972, Textbook of Dermatology, 2. Auflage, Blackwell Oxford, Kapitel U und 15)· Andere Befunde, bei denen die vorliegende Behandlungsmethode angewendet werden kann, sind jene, die als Komponente eine verzögerte (zelluläre) Oberempfindlichkeit aufweisen, z. B. autoallergische Krankheitsbilder, insbesondere Thyreoiditis, glomeruläre Nephritis, Adrenalitis, Enzephalomyelitis (nach Tollwutimpfung), generalisierter Erythematodes, rheumatoide Arthritis, Mystenia gravis, Polymyositis, Ulcus erzeugende Colitis, Crohn'sche Krankheit, Pemphigus,

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Transplantat-Abweisung nach 'Transplantation von Geweben und Organen, bestimmte Infektionskrankheiten, insbesondere Tuberkulose, Brucelloso, Staphylokokkuserkrankung, Streptokokkuserkrankung und verzögerte Allergien gegenüber Toxinen und Impfstoffen ("Clinical Aspects of Immunology¹¹ 3· Aufl. 19751 Herausg. P.6.H. Gell, P.R.A. Coombs, P.J.Lachmann, Kapitel 25» 28 und 35).

Dermatosen, die behandelt werden können, sind Kontaktsensitivität, z. B. gegenüber Chrom, Nickel oder einem Antibiotikum, Ekzeme, Reaktionen auf Arzneimittel, Psoriasis, Dermatitis herpetiformis, nicht topiscbe Dermatitis, aphthöse Geschwüre, Behcet'sches Syndrom, Pemphigus, Urticaria, Urticaria pigmentosa, Geschwüre bei Crohn'scher Krankheit, gangränöse Pyodermie und chronische Haut ge schwüre, vor allem jene, die den Menschen im tropischen Klima befallen. Der aktive Bestandteil ist bei der Behandlung von atopischen Ekzemen beim Menschen von besonderem Nutzen. Bei der Behandlung von Pemphigus, aphthösen Geschwüren oder dem Behcet-schen Syndrom kann der aktive Bestandteil auf die Schleimhaut aufgetragen werden. Jedoch ist es vorzuziehen, den aktiven Bestandteil nicht auf die Schleimhaut aufzutragen. Die Menge des aktiven Bestandteiles, die zu verabreichen ist, ist verschieden je nach dem Zustand, dem Tier oder dem Patienten, der zu behandeln ist, sowie je nach dem verwendeten einseinen Derivat und der Art der Verabreichung. Bei den in Beispiel A und B aufgezeigten Tests hat es sich jedoch erwiesen, daß allgemein befriedigende Resultate erzielt werden können, wenn der aktive Bestandteil in einer Dosierung von etwa 10 bis 100»

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vorzugsweise etwa 10 bis 75 ng pro kg Körpergewicht des Tieres verabreicht wird* Beim Menschen liegt die angegebene tägliche Dosierung im Bereich von 1 mg bis 3500 mg, vorzugsweise 1 mg bis 3000 mg, und insbesondere von 1 bis 600 mg, was in Gaben von 1 bis 6 Mal täglich verabreicht werden kann. Bei der Behandlung eines Hauteustandes wird der aktive Bestandteil vorzugsweise topisch verabreicht, er kann aber auch oral oder durc Injektion gegeben werden. Bei topischer Gabe des aktiven Bestandteiles, s. B. als Salbe,ist die Dosierung schwer zu kontrollieren, hängt jedoch im allgemeinen von der Größe und Beschaffenheit der zu

behandelnden Fläche ab.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wie folgt sein (Reihenfolge mit abnehmender Bedeutung): Salben, öl-in-Wasser-Creme, Wasser-in-ul-Creme, Fettalkohol/Glykol-Grundlage, Linimente und Lotionen und Zerstäubungspuder.

Typische Zusammensetzungen mit der Verbindung der Formel I sum Auftragen auf die Haut werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1

Salbe

Verbindung der Formel I 10 Gew./Vol.-£ flttssiges Paraffin BF 10 Gew./Vol.-j6 Wollfett BP 10 Gew./Vo^-*

weißes Weichparaffin 70 Gew./Vco,-£ Beispiel 2

Mit Wasaer mischbare Salbe
Verbindung der Formel I 10 Gew./Vol.-i» Polyäthylenglykol 400 40 Gew./Vol.-# Polyäthylenglykol 4.000 50 Gew./Vol.-# 709848/1133

Beipplel 3

Beispiel 4

Wäßrige Creme
Verbindung der Formel I emulglerende Salbe BP Chioreresöl
gereinigtes Wasser

ölige Creme

Verbindung der Formel I Erdnußöl

5 Gew./Vol.-i> 30 Gew./Vol.-ji

1 Gew./Vol.-i* 64 Gew./Vol.-?*

• Verbindung der Formel I	Beispiel 5	Lotion (wäßrig)	Beispiel 6	lotion (ölig)	10	Gew./Vol.-Ji
Wollalkohol BP	Verbindung der Formel I	3	Gew./Vol.-Jt
Hartparaffin BP	Glycerin	12	Gew./Vol.-Jt
weißes Weichparaffin	Alkohol (95*)	10	Gew./Vol.-jt
flüssiges Paraffin BP	Natrium-Carboxymethyl- sellulose	30	Gew./Vol.-ji
gereinigtes Wasser '	gereinigtos Wasser	35	Ge w. /Vol. -ft


10	Gew. /Vol. -Jt
20	Gew./Vol.-jC
20	Gew. /Vol. -Jt
1	Gew./Vol.-Ji
49	Gew. /Vol. -Jt

15 Gew./Vol.-Ji 85 Gew./Vol.-jC

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- vr -

Beispiel 7

Gel

Verbindung der Formel I 0,1 Gew./Gew.-}ί

"Carbopol" 934 1_t5 Gew./Gew.-£

Triäthylamin 0,46 Gew./Gew.-5t Propylenglykol 31,34 Gew./Gew. -Jt Destilliertes Wasser 66,6 Gew./Gew.-f( Beispiel 8 Zcrstäutungapuder Verbindung der Formel I 10 Gew./Vol.-Jt

2 ink oxy d 25 Gew./V öl.-5t

gereinigtes Talkum 10 Gew./Vol.-Ji sterilisierbare Haisstärke 53 Gew.Λöl--^

Beispiel 9 Fettalkohol/Glykolgrundmaterial Verbindung der Formel I 10 Gew./Vol.-j» Stearylalkohol 27 Gew./Vol.-j( Propylenglykol 63 Gew./Vol.-5t

Bei den vorstehenden Zueammenseteungen ist dl· Verbindung der Formel I typischerweise von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,5 bie 5 Gew.-Jt, enthalten.

Beispiel 10 Verbindung der Formel I 4 Gew./Gew.-?*

weißee Weichparaffin BF 81 Gew./Gew.-£

flüssiges Paraffin BP 10 Gew./Gew.-*

Hartparaffin BP 5 Gew./Gew.-jC

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Beispiel 11 Verbindung der Formel I 4 Gew./Gew.-Jt

gereinigtes Wasser " q.s.

Grundmaterial auf 100 Gew./Gew.-Jt Grundmaterialt

Polyäthylenglykol 400 5 Gew./Gew.

weißes Weichparaffin BP 80 Gew./Gew.

flüssiges Paraffin BP 10 Gew./Gew.-jt

Rartparaffin BP 5 Gew./Gew.

Bei den Zusammensetzungen der Beispiele 9 und 1o ist die Verbindung der Formel I typischerweise in Mengen von etwa 0,01 bis 10 Gew.-56, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 5 Gew.-jt, enthalten· Beispiel 12

Es wurden Salbenzusammeneetzungen duroh Mischen der Verbindung der Formel I mit einer Vaseline-Grundlage hergestellt in einer Weise, daß die Salbe 0,5 bis 5 Gew.-Jt der Verbindung der Formel I enthielt. Diese Salben wurden Patienten verabreicht, die an Ekzemen litten, besonders atopische Exzeae oder Kontaktsensitiv!tat gegenüber einem Metall. Sie Salben wurden von 2 bis 4 Mal täglich auf die befallenen Haute teilen aufgetragen.

Beispiel A Kontaktsensitivität bei der Maus Mause wurden am glattrasierten Bauch durch Verabreichung von

100 ul 5?t 2-Phenyl-4-äthoxymethylen-oxasolon in Aceton sensibilisiert. Nach 7 Tagen wurden die Mäuse alt 15 ul 3* 2-Phenjl-4-äthoxymethylen-oxazolon an einem Ohr behandelt· Das Aueaafi

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-yi-

der Kontaktseneitivität wurde an der erfolgton Verdickung des Obres 24 Stunden nach der Verabreichung festgestellt. Die Wirksamkeit des Hatriumsalses der Verbindung der Formel I bei der Reaktion wurde festgestellt, indem man einer Gruppe von Mäusen eine Gabe von 10 bis 100 mg/kg der Verbindung intraperitoneal 1 Stunde vor der oben angegebenen Behandlung verabreichte. Es wurde eine bis zu 95prozentige Verhinderung der Reaktion beobachtet.
Beispiel B

Verengerte überempfindlichkeit bei Meerschweinchen Meerschweinchen wurden Bit 0,4 ml Freunds vollständigem Adjuvans das 1 Bg/ml M.tuberkuloais enthielt, sensibilisiert. Die Meerschweinchen wurden 14 Tage später durch intradermale Injektion voa 10 ag luberkulin (gereinigtes Protein-Derivat) behandelt und die erythematösen Indurationsreaktionen nach 24 Stunden quantitativ bestimmt, indem der Zuwachs an Hautdicke und der Reaktione durchaesser gesessen wurde* Die Wirksamkeit des Hatriumsalzes der Verbindung der Formel I wurde festgestellt, indem man Gruppen von sensibilisierten Tieren eine Gabe von 25 und 50 mg/kg der Verbindung intraperitoneal in verteilten Dosen von einer 8tunde vor und 1 bis 5 Stunden nach der oben angegebenen Behandlung verabreichte. Es wurde eine bis zu 75prozentige Verhinderung der Reaktion beobachtet.

Beispiel C Kontaktsensitlvität bei der Maus - topische Verabreichung Mäuse wurden am glattrasierten Bauch durch Verabreichung von

* "Freunds oomplete adjuvant"

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100 μΐ 3 1* 2-Phenyl-4-äthoxyinetb.ylen-oxazolon in Azeton sensibilisiert. Nach 7 Tagen wurden die Mäuee mit 15 ul 3 ί> 2-Phenyl-4-ätboxymethylen-oxazolon an einem Ohr behandelt. Lao Auainaß der Kontaktsensitivität wurde an der erfolgten Verdickung des Ohrea 24 Stunden nach der Verabreichung festgestellt. Die Wirksamkeit dos Natriumsalzes einer Verbindung der Formel I bei der Reaktion wurde festgestellt, indem man Gruppen von Mäusen yon 8 bis 10 mg eines Gels, das 0,5 bis 1,0 Gew.-^ des Hatriuxnsalzes enthielt, an einem Ohr verabreichte, während das andere Ohr mit der gleichen Menge des Gels, jedoch ohne aktiven Bestandteil, behandelt wurde. Das Gel wurde entweder sofort oder eine Stunde nach der oben angegebenen Behandlung verabreicht. Ss wurde eine bis zu 80prozentige Verhinderung der Reaktion beobachtet.

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Claims

-JO- Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zunamiüensetzung, die zum Auftragen auf die Haut geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I

oder deren pharmazeutisch verwendbares Derivat umfaßt, in welcher R₁ Wasserstoff, Hydroxy oder -I^Bg ist, wobei Rc und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoff atomen sind,

ein benachbartes Paar von Rg. R₅ und R. die -(CH₂)^-Kette bilden und der verbleibende Substituent Rg oder R. Alkyl mit etwa 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, E eine 5-(IH)Tetrazolyl- oder eine -COOH-Gruppe und X Sauerstoff oder eine Gruppe -NR« bedeutet, In welcher R« Wasserstoff oder Alkyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ -OH ist.

3· Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R, zusammen die -(CH₂)₄-Kette bilden.

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4. Zusammensetzung nach Anopruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet» daß R. Alkyl Kit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet« daß X Sauerstoff ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil

5-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-i0-propyl-4H-naphtho (2,3-b)-pyran-2-carboneäure,

5-( 6,7,8,9-Te trahydro-S-hydroxy^-oxo-IO-propyl^H-naphtho (2,3-b)-pyran-2-y1)te trazol,

6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10propyl-4H-naphtho(2,3-b)-pyran-2-cerbonsäure,

5-Dimethylamino-6,7,8,9-te trahydro^-oxo-IO-propyl^H-naphtho (2,3-b)-pyran-2-carbonsäure_f

7,8,9»10-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-6-propyl-4H-naphtho (2,3-b) pyran-2-carbonsäure bzw.

1-Äthyl-5-hydroxy-6-propyl-7,8,9,10-tetrahydro-4(lH)-benzo (h)chinolinon-2-carbonsäure

oder ein verwendbares Salz einer dieser Verbindungen ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß der aktive Bestandteil 6,7_f e^-Tetrahydro-S-hydroxy^-oxo-1O-propy1-4H-naphtho(2,3-b)-pyran-2-carbonsäure oder deren pharmazeutisch verwendbares Salz ist«

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe, Creme, Lotion, Liniment, Faste

QeI, Emulsion, Zerstäubungspuder oder eines festen Trägers,

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auf den der aktive Bestandteil aufgetragen wurde, vorliegt.

9* Zusammensetzung nach Anspruch Θ, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe vorliegt, die ein Wachs-, Fett-, Protein- oder Paraffin-Grundmaterial enthält, in dem dor aktive Bestandteil dispcrgiort ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmaterial etwa 70 bis 90 Gew.-^ weißes oder gelbes Weichparaffin, etwa 5 bis 15 Gew.-^ flüssiges Paraffin und etwa 0 bis 12 Gew.-^ Hartparaffin umfaßt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in Mengen von etwa 0,1 bis 20 Gew.-?6, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 10 Gew.-^,bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in Mengen von etwa 0,3 bis 5 Gew. i»_% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, enthalten ist.

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