NO771766L - Fremgangsm}te til fremstilling av et nytt farmas¦ytisk preparat - Google Patents

Fremgangsm}te til fremstilling av et nytt farmas¦ytisk preparat

Info

Publication number
NO771766L
NO771766L NO771766A NO771766A NO771766L NO 771766 L NO771766 L NO 771766L NO 771766 A NO771766 A NO 771766A NO 771766 A NO771766 A NO 771766A NO 771766 L NO771766 L NO 771766L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
active ingredient
preparation
pharmaceutically acceptable
propyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO771766A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Samuel Campbell
Raymond William Keogh
Brian Carman Meakin
Original Assignee
Fisons Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Ltd filed Critical Fisons Ltd
Publication of NO771766L publication Critical patent/NO771766L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater.
Foreliggende oppfinnelse vedrSrer en fremgangsmåte til fremstilling av nye farmasøytiske preparater samt en ny behandlingsmetode.
IfSlge oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat egnet for påfbring på huden og omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel
hvor R-j^er hydrogen, hydroksy eller -NR^Rg hvor R^og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl<C>1_g, et tilstotende par av R2, R^og R^danner en -(CPL,)^-kjede, og den resterende substituent R2 eller R^er alkyl C-^ g, E er en 5-(lH)tetrazolyl- eller -COOH-gruppe, og X er oksygen eller en gruppe -NRy-, hvor Ry kan være hydrogen eller alkyl C-^_g, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel I omfatter farmasøytisk akseptable salter, og, når E er en -COOH-gruppe, estere og amider av 2-karboksylsyre-gruppen. Egnede salter er ammonium-, alkalimetall-■(f.eks. natrium, kalium og litium) og jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium og magnesium), og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med hydroksylamin, lavere alkylaminer slik som metylamin eller etylamin, med substituerte lavere alkylaminer, f.eks. hydroksysubstituerte alkylaminer slik som tris(hydroksy-metyl)metylamin, eller med enkle monocykliske nitrogenhetero-cykliske forbindelser, f.eks. piperidin og morfolin. Egnede estere er enkle lavere alkyl- (C-^g) estere, f.eks. etylester-en, estere avledet fra alkoholer inneholdende basiske grupper, f.eks. di-lavere-alkylaminosubstituerte alkanoler slik som a-(dietylamino)-etylesteren, og acyloksyalkylestere, f.eks. en lavere acyloksy-lavere-alkylester slik som pivaloyloksymetyl-esteren eller en bis-ester avledet fra en di-hydroksyforbind-else, f.eks. di"(hydroksy-lavere-alkyl)eter, £.eks. bis-2-oksa-propan-1,3-diyl-esteren. De farmasbytisk akseptable syreaddi-sjonssalter av de basiske estere og av de forbindelser hvori R-j^er en gruppe -NR^Rg, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, oksalatet,/maleatet og fumaratet, kan også anvendes. Esterne kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. forestring, transfor-estring eller omsetning av syren eller et salt derav med en passende forbindelse inneholdende en hensiktsmessig avspal-tende gruppe. Amidene kan f.eks. være usubstituerte eller mono- eller di-C-^g-alkylamider og kan fremstilles på konven-sjonell måte, f.eks. omsetning av en ester av den tilsvarende syre med ammoniakk eller et passende amin. Det er foretrukket å benytte en fri syre med formel I eller et natriumsalt derav.
Fortrinnsvis velges R^ og Rg fra hydrogen og alkyl C-^_^, f.eks. metyl og etyl. Det er også foretrukket at R-^ikke er hydrogen (f.eks. at den er -0H), videre at Rp og R^sammen danner -(CI^)^-kjeden, og at R^er alkyl C£-4'f«eks. propyl. Ry er fortrinnsvis C]__4>f.eks. etyl, idet X fortrinnsvis er oksygen.
Spesielle forbindelser med formel I som kan nevnes er: 5-amino-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto/'2,3-b7-pyran-2-karboksylsyre,
6.7.8.9- tetrahydro-5-hydroksy-4-okso-10-propyl-4H-naf to/2", 3-b7-pyran- 2-karboksylsyr e,
5-dimetylamino-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7-pyran-2-karboksylsyre,
7.8.9.10- tetrahydro-5-hydroksy-4-okso-6-propyl-4H-
nåfto/I,2-b7-pyran-2-karboksylsyre, l-etyl-5-hydroksy-6-propyl-7,8,9,10-tetrahydro-4(1H)-benzo/R7-kinolinon-2-karboksylsyre,
5-(6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroksy-4-okso-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7-pyran-2-yl)tetrazol, og
6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7-pyran-2-karboksylsyre.
Den aktive bestanddel kan påfbres topisk på hudvevet hos pattedyr, særlig hos mennesker, katter, hunder og hester. Den aktive bestanddel kan således foreligge i form av en salve, hvori den finmalte aktive bestanddel er dispergert i en voks-, fett-, protein-, eller parafinbasis, f.eks. en myk parafin. Flytende parafin, hard parafin og ullfett kan innfores i salve-grunnlaget.
Det er foretrukket å anvende et preparat inneholdende en hoveddel (f.eks. 70-90% vekt/vekt) av en hvit eller gul myk parafin og eventuelt mindre andeler av en flytende parafin (5-15% vekt/vekt) og av en hard parafin (0-12% vekt/vekt).
Salven kan også inneholde andre flytende komponenter, f.eks. vann eller en polyetylenglykol for å forbedre basisens konsistens, representere et opplbsningsmiddel for den aktive bestanddel slik at denne kan steriliseres ved filtrering og/ eller for å endre frigjbringshastigheten av den aktive bestanddel fra basismaterialet.
Den aktive bestanddel kan alternativt formuleres som en krem som enten kan være av typen olje-i-vann eller av typen vann-i-olje. Passende emulgeringsmidler for den fbrstenevnte type er natrium-, kalium-, ammonium- og trietanolaminsåper; polysorbater; og kationiske, anioniske og ikke-ioniske emul-geringsvokser. Passende emulgeringsmidler for sistnevnte type er kalsiumsåper, ullfett, ullalkoholer, bivoks og visse sorbi-tanestere.
Salve- og krempreparatene kan om bnsket inneholde
en effektiv mengde av et farmasbytisk akseptabelt preserver-ings- eller steriliseringsmiddel egnet for en salve eller krem. Eksempler på preserveringsmidler som kan anvendes er
(i) "Chlorbutol" (2,2,2-triklor-l,1-dimetyl-etanol-hemihydrat) som kan være tilstede i preparatet i en mengde på ca. 0,5 % vekt/ vekt, (ii) "Chlorocresol", som kan være tilstede i preparatet i en en mengde på ca. 0,05 - 0,2% vekt/vekt, (iii) metyl-p-hydroksybenzoat, enten alene eller i kombinasjon med propyl-p-hydroksybenzoat (den totale konsentrasjon av hydroksybenzoatestere i preparatet kan variere fra ca. 0,08% til 0,2% vekt/vekt) og
(iv) "Thiomersal".
Den aktive bestanddel kan alternativt formuleres som en lotion eller liniment ved opplbsning eller dispergering av forbindelsen i en vandig eller oljeholdig basis. Et egnet preserveringsmiddel kan inklufderes i preparatet. Etanol og/ eller glycerin kan innfores i den vandige basis. Egnede opplbsningsmidler er glykoler, f.eks propylenglykol eller polyetylenglykol 200-700; alkoholer f.eks. etanol, isopropanol eller glycerol; bunnede oljer, f.eks. mandelolje, arachis-olje, ricinusolje, fraksjonert kokosnbttolje, etyloleat, mais-olje eller olivenolje; estere, f.eks. isopropylmyrisat^ iso-propyllinoleat; isopropylpalmitat eller isopropylpalmitat - stearat; dimetylsulfoksyd; benzylbenzoat; eler en blanding av to eller flere av nevnte opplbsningsmidler. Når pastaer, geler eller emulsjoner er bnsket, kan et fortykningsmiddel innfores i en vandig basis. Egnede fortykningsmidler er "Carbopol" som er en polymer av akrylsyre kryssbundet med allylsukrose, bentonitt, opplbselige cellulosederivater (f.eks. karboksy-metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose), "Veegum" eller polyvinylalkohol.
Et spesielt foretrukket preparat omfatter en blanding av et opplbsningsmiddel for den aktive bestanddel og et ikke-opplbsningsmiddel for den aktive bestanddel, idet opplbsningsmidlet og ikke-opplbsningsmidlet er blandbare i de relevante mengder og idet mengden av ikke-opplbsningsmidlet er slik at den aktive bestanddel utgjor en mettet eller nesten mettet opplbsning i blandingen. Opplbsningsmidlet kan f.eks. være et passende organisk opplbsningsmiddel slik som propylenglykol, og ikke-opplbsningsmidlet kan f.eks. være vann. Blandingen formuleres hensiktsmessig som en gel, f.eks. ved innfbring av et egnet fortykningsmiddel. Egnede fortykningsmidler er de ovenfor spesifiserte og spesielt "Carbopol 934" som er en polymer av akrylsyre kryssbundet med allylsukrose. For dannelse av ]en gel bor minst noen av karboksylgruppene i "Carbopol"-materialet nøytraliseres og det er foretrukket å benytte en organisk base, f.eks. trietylamin eller diisopropanolamin,
som danner et salt med "Carbopol"-materialet som er forenlig med opplosningsmiddelsystemet. Det er onskelig å regulere pH-verdien til blandingen for å sbrge for at så mye som mulig av den aktive bestanddel er i den form (f.eks. syre eller salt) som lettest absorberes av huden, og at blandingen er mettet med den onskede form av aktiv bestanddel. Når en gel-anvendes, bor pH-verdien reguleres for å sbrge for at gelen har den onskede viskositet. Det er foretrukket at preparatene har en pH i området 4-6, og fortrinnsviss ca. 5.
Andre bestanddeler, f.eks. fuktighetskontrollerende midler, antioksydasjonsmidler, parfymer og pigmenter kan også om bnsket være tilstede.
Den aktive bestanddel kan videre formuleres som et stbvformig pulver hvori to eller flere bestanddeler er intimt blandet i fin pulverform. Den aktive bestanddel kan alternativt påfbres som en opplbsning eller suspensjon i en flytende bærer på overflaten av en fast bærer og de belagte partikler tbrkes. Eksempler på faste bærere, som normalt steriliseres, er talk, stivelse, laktose, sinkoksyd, lys kaolin og kalsium-karbonat .
Et halvfast basismateriale som er funnet å være spesielt egnet er basert på en fettalkohol/glykol-blanding. Egnede fettalkoholer er mettede alkanoler inneholdende 16 - 24 karbonatomer og passende glykoler omfatter 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol, polyetylenglykoler med molekylvekt 100 - 800 og dipropylenglykol. Fettalkoholen og glykolen er tilstede i ira 15 - 45:45 - 85 vektdeler, fortrinnsvis 20 - 35:" 55 - 80 deler, respektivt. Om bnsket kan en mykner, f.eks. en polyetylenglykol med molekylvekt 800 - 20.000 eller 1,2,6-hek-santriol og/eller et inntrengningsmiddel, være tilstede.
Den aktive bestanddel kan være tilstede i preparatene som fremstilles ifblge oppfinnelsen i en mengde på 0,1 - 20, og fortrinnsvis 0,1 - 10 og helst 0,3-5 vektprosent av det totale preparat.
Når faste partikler av den aktive bestanddel er tilstede, f.eks. i suspensjon eller dispersjon eller i et pulver- preparat, er det foretrukket at disse har en midlere partikkelstbrrelse i området 0,01 - 10 mikrometer.
Preparatene kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved sammenblanding av bestanddelene, f.eks. ved tbrrblanding eller ved sammenmaling av de faste bestanddeler, eller ved emulger-ing av en vandig opplbsning av den aktive bestanddel med en passende oljebasis. For å unngå utfelling av den aktive bestanddel under fremstillingen av et geldannet blandet opplos-ningsmiddelprodukt kan en opplosning av den aktive bestanddel i opplosningsmidlet tilsettes til ikke-opplbsningsmidlet. Den sluttelige pH-verdi til preparatet kan reguleres ved tilsetning av en passende mengde syre eller base.
Den aktive bestanddel administreres fortrinnsvis på huden hos en pasient kun ved påsmbring av et egnet preparat, f.eks. en salve, kremHeller pasta over det hudområde som trenger behandling eller som vil trenge behandling. Forbindelsen kan alternativt impregneres i et gasmateriale eller lignende og deretter påfbres på behandlingsområdet; eller et pulver inneholdende den aktive bestanddel kan påfbres på nevnte område.
Påfbringsmengden av aktiv bestanddel vil avhenge av forstyrrelsens karakter og overflateareal og gjentatte påfbr-inger kan foretas ved intervaller i lbpet av dagen, f.eks. fra 1-6 timer, fortrinnsvis to ganger pr. dag. Den aktive bestanddel kan påfbres profylaktisk, men påfbres vanligvis på
et område som allerede er angrepet.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable derivater derav er anvendbare ved behandling av forskjellige tilstander hos pattedyr, spesielt mennesker, katter, hunder og hester.
Ved behandling eller hindring av en tilstand hos
et pattedyr, f.eks. menneske, katter, hunder og hester, hvilken tilstand innebærer hud-mastceller og/eller forsinkede (cellu-lære) hyptersensitivitetsreaksjoner, hvorved man administrerer en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et far-masøytisk akseptabelt derivat derav, som aktivt middel til det individ som har eller er mottagelig for en slik tilstand.
Spesifikke tilstander hos menneske og dyr som kan behandles med forbindelsen med formel I, omfatter kontakt-dermatitis overfor et spesifikt allergen, f.eks. nikkel, kromat- er, syntetiske harpikser, legemidler og andre kjemikalier (Rook A., Wilkinson DS and Ebling FJS 1972 Testbook of Dermatology 2nd Edition Blackwell, Oxford, kapittel 14 og 15). Andre tilstander som kan behandles er de hvor man har en forsinket (cellulær) hypersensitivitet, f.eks. autoallergiske tilstander, spesielt thyroiditis, glomerulær nefritis, adrenalitis, encephalomye-litis (post rabies vaccination) systemisk lupus erythrematosis, rheumatoid arthritis, myasthena gravis, polymyositis, ulcerativ colitis, Crohn's sykdom, pemphigus, homopodnings-awisning som folge av transplantasjon av vev og organer; visse infek-sjonssykdommer, spesielt tuberkulose, brucellosis, staphylococ-sykdom, streptococ-sykdom og forsinket allergi overfor toksiner og vaksiner (Clinical Aspects of Immunology, (3, utgave 1975), Eds P G H Geil, P R A Coombs, P J Lachmann, kapitler 25, 28 og 35).
Dermatose som kan behandles omfatter kontakt-sensi-vitet, f.eks. overfor krom, nikkel eller overfor antibiotika, eksem, legemiddelutslett, psoriasis, dermatitis herpetiformis, atopisk dermatitis, apthous mavesår, Behcefs syndrom, pemphigus, urticaria, urticaria pigmentosa, mavesår av Crohn's sykdom, pyoderma gangrenosum og kroniske hud-ulcere, særlig de som påvirker mennesker i tropiske klima. Det aktive middel har spesiell anvendelse ved behandling av atopisk eksem hos mennesker. Når pemphigus, apthous mavesår eller Behcefs syndrom skal behandles, kan det aktive middel påfbres på slimhinnen.
Det er imidlertid foretrukket ikke å påfbre det aktive middel
på slimhinnene.
Mengden av det aktive middel som skal administreres ivil naturligvis variere med den tilstand som skal behandles, det individ som skal behandles, det spesielle derivat som anvendes og administrasjonsmåten. Ved forsbkene som angitt i eksemplene A og B har man imidlertid funnet at generelt tilfredsstillende resultater kan oppnås når det aktive middel aministreres i en dose på fra ca. 10 - 100, og fortrinnsvis 10 - 75 mg pr. kg legemsvekt. For mennesker ligger den daglige dose i området 1 - 3500 mg, fortrinnsvis 1 - 3000 mg, og helst 1 - 600 mg, og denne dose kan administeres i oppdelte doseringer fra 1-6 ganger daglig. Når en hudtilstand behandles, administreres det aktive middel fortrinnsvis topisk, men kan også administrer er oralt eller ved injeksjon. Når den aktive bestanddel administreres topisk, f.eks. som en salve, er dosen vanskelig å regulere, men vil generelt avhenge av størrelsen og tilstanden til det område som skal behandles.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte preparater angis i det følgende, nemlig i form av salver, olje-i-vann-kremer, vann-i-olje-kremer, fettalkohol/glykol-grunnlag, llnimenter og lotions og pulvere.
Typiske preparater av forbindelsene med formel I
for påføring på huden er illustrert i de; nedenstående eksempler: Eksempel 1
Eksempel 2 Eksempel 5 Eksempel 4
Eksempel 5
Eksempel 6 Eksempel 7 Eksempel 8 Eksempel 9 Eksempel 10
Eksempel 11
Forbindelsen med formel I er i preparatene i eksemplene 9 og 10 tilstede i typiske mengder på fra 0,01 til 10 vektprosent og fortrinnsvis fra 0,5 - 5 vektprosent.
Eksempel 12
Salvepreparater ble fremstilt ved blanding av forbindelsen med formel I med et petroleumgele-grunnlag for opp-nåelse av salver inneholdende 0,5-5 vektprosent av forbindelsen med formel I. Disse salver ble anvendt på pasienter med eksem, spesielt atopisk eksem, eller kontaktsensitivitet; overfor et metall, ved påsmoring av salvene på de angrepne områder på huden, 2-4 ganger pr. dag.
Eksempel A
Kontaktsensitivitet hos mus
Mus ble sensibilisert ved påforing av 100^ul 3% 2-fenyl-4-etoksymetylen-oksazolon i aceton på buken som var barbert. På musenes ene ore ble det 7 dager senere påfbrt 15^ul 3% 2-fenyl-4-etoksymetylen-oksazolon, og graden av kontaktsensitivitet ble bestemt ved måling av en bkning i bretykkelse 24 dager-etter påfbringen. Virkningen av natriumsaltet av en forbindelse med formel I på reaksjonen, ble bestemt ved intraperitoneal administrasjon til grupper av mus av 10 - 100 mg/kg av forbindelsen 1 time for anbringelsen av forbindelsen 2-fenyl-4-etoksymetylen-oksazolon. En inhibering av reaksjonen på opptil 95% ble observert.
Eksempel B
Forsinket hypersensitivitet hos marsvin
Marsvin ble sinsibilisert med 0,4 ml av Freunds hjel-pemiddel inneholdende 1 mg/ml M.tubercolosis. Marsvinene ble 14 dager senere utsatt for intradermal injeksjon av 10^ug tuberkulin-renset proteinderivat og de indurerte, erytematbse reaksjoner ble kvantisert etter 24 timer ved å måle forbkning-er i hudtykkelse og reaksjonsdiameter. Virkningen av natriumsaltet av en forbindelse med formel I ble bestemt ved intra-
peritoneal adminstrasjon til grupper av sensibiliserte dyr,
av 25 - 50 mg/kg av forbindelsen i form av oppdelte doser 1 time for og 1 - 5 timer etter påfbring av nevnte Freunds rea-gens. Opptil 75% inhibering av reaksjonen ble observert.
Eksempel C
Kontaktsensitivitet - topisk påfbring hos mus
Mus ble sensibilisert ved påfbring av 100^uml 3% 2-fenol-4-etoksymetylen-oksazolon i aceton, på buken som var barbert. På musenes ene bre ble det 7 dager senere påfbrt 15<y>ul 3% 2-fenyl-4-etoksymetylen-oksazolon, og graden av kontaktsensitivitet ble bestemt ved å måle forbkningen i bretykkelse 24 timer etter påfbringen av 2-fenyl-4-etoksymetylen-oksa-zolon. Virkningen av natriumsaltet av en forbindelse med formel I på reaksjonen ble bestemt ved påfbring på musenes ene bre, av 8 - 10 mg av en gel inneholdende 0,5 vektprosent eller 1,0 vektprosent av natriumsaltet, idet det andre bre ble behandlet med samme mengde gel uten noen aktiv bestanddel. Gelen ble påfbrt enten umiddelbart etter eller 1 time etter påfbringen av 2-fehyl-4-etoksymetylen-oksazolon. Opptil 80% inhibering av reaksjonen ble observert.

Claims (43)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv bestanddel en forbindelse med formelen
hvor R-^ er hydrogen, hydroksy eller -NR^ Rg, hvor R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl C^ _g, et tilstbtende par av R2 , R-^ og R^ danner en -(CH2 )^ -kjede og den resterende substituent R2 eller R^ er alkyl C-^ g, E er en 5-(1H)tetrazolyl- eller en -C00H-gruppe, og X er oksy gen eller en gruppe -NRy- hvor Ry kan være hydrogen eller alkyl C;l-6' eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man blander den aktive bestanddel med én eller flere hjelpemidler for dannelse av et preparat egnet for påfbring på huden.
2. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er en forbindelse med formel I eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
3. Fremgangsmåte ifblge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R^ ikke er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifblge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Rg og Rg er valgt fra hydrogen og alkyl <C> l-3<*>
5. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R-, er -0H.
6. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Rp og R^ sammen danner -(CH2 )^ -kjeden.
7. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R^ er alkyl C2 _Zf .
8. Fremgangsmåte ifblge krav 7, karakterisert ved at R^ er propyl.
9. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at X er oksygen.
10. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er 5-amino-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7-pyran-2-karboksylsyre, eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
11. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er 6,7,8,9-tetrahydro-5- hydroksy-4-oksp-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7-pyran-2-karboksylsyre, eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
12. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er l-etyl-5-hydroksy-6- propyl-7,8,9,10-tetrahydro-4(lH)-benzo/H7-kinolin-2-karboksylsyre, eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
13. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er 5-(6,7,8,9-tetra-hydro-5-hydroksy-4-okso-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7-pyran-2-yl)te-trazol, eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
14. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er 6,7,8,9-tetra-hydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7pyran-2-karboksylsyre, eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
15. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er 5-dimetylamino-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto/2,3-b7pyran-2-karboksylsyre, eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
16. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er 7,8,9,10-tetra-hydro-5-hydroksy-4-okso-6-propyl-4H-nafto/2,3-b7-pyran-2-karboksylsyre, eller et farmasbytisk akseptabelt salt derav.
17. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at preparatet er en salve eller krem.
18. Fremgangsmåte ifblge krav 17, karakterisert ved at preparatet er en salve omfattende en voks-holdig, fettholdig, protein- eller parafinbasis hvori den aktive bestanddel er dispergert.
19. Fremgangsmåte ifblge krav 18, karakterisert ved at preparatet omfatter en myk parafinbasis.
20. Fremgangsmåte ifblge krav 18, karakterisert ved at basismaterialet omfatter 70 - 90 vektprosent av en hvit eller gul myk parafin, 5-15 vektprosent av en flytende parafin og 0 - 12 vektprosent av en hard parafin.
21. Fremgangsmåte ifblge krav 17, karakterisert ved at preparatet er en krem omfattende en olje-i-vann-emuls j on.
22. Fremgangsmåte ifblge krav 21, karakterisert ved at preparatet inneholder et emulgeringsmiddel valgt fra natrium-, kalium-, ammonium- og trietanolaminsåper; polysorbater; og kationiske, anioniske og ikke-ioniske emulgerende vokser.
23. Fremgangsmåte ifblge krav 17, karakterisert ved at preparatet er en krem omfattende en vann- i-olje-emulsjon.
24. Fremgangsmåte ifblge krav 23, karakterisert ved at preparatet inneholder et emulgeringsmiddel valgt fra kalsiumsåper, ullfett, ullalkoholer, bivoks og sor-bitanestere.
25. Fremgangsmåte ifblge hvilket som helst av kravene 17 - 24, karakterisert ved at preparatet inneholder ett eller flere egnede preserveringsmidler eller steriliseringsmidler.
26. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at preparatet er en lotion eller liniment.
27. Fremgangsmåte ifblge krav 26, karakterisert ved at preparatet omfatter en opplbsning eller dispersjon av den aktive bestanddel i en vandig eller oljeholdig basis.
28. Fremgangsmåte ifblge krav 26 eller 27, karakterisert ved at preparatet omfatter en glykol, en alkohol, en bundet olje, en ester, dimetylsulfoksyd, benzylbenzoat eller en blanding av to eller flere av disse stoffer.
29. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at preparatet er en pasta, gel eller emulsjon.
30. Fremgangsmåte ifblge krav 29, karakterisert ved at preparatet omfatter et fortykningsmiddel i en vandig basis.
31. <*> Fremgangsmåte ifblge krav 30, karakterisert ved at fortykningsmidlet omfatter en polymer av akrylsyre kryssbundet med allylsukrose, bentonitt, et opp-løselig cellulosederivat, "Veegum" eller polyvinylalkohol.
32. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at preparatet omfatter en blanding av et opplbsningsmiddel for den aktive bestanddel og et ikke-opplbsningsmiddel for den aktive bestanddel, idet opplbsningsmidlet og ikke-opplbsningsmidlet er b;lå'nd-bare i de relevante mengdeforhold og at andelen av ikke-opplbsningsmidlet er slik at den aktive bestanddel utgjor en mettet eller nesten mettet opplbsning i blandingen.
33. Fremgangsmåte ifblge krav 32, karakter i- sert ved at opplosningsmidlet er propylenglykol og at ikke-opplbsningsmidlet er vann.
34. Fremgangsmåte ifblge krav 32 eller 33, karakterisert ved at preparatet er dannet til en gel.
35. Fremgangsmåte ifblge krav 34, karakterisert ved at preparatet omfatter en polymer av akrylsyre kryssbundet med allylsukrose som er nøytralisert med en organisk-base.
36. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at preparatet har en pH-verdi i. området 4-6.
37. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at preparatet er et forstbvningspulver eller en fast bærer på hvilken den aktive bestanddel er påfbrt.
38. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av kravene 1- 16, karakterisert ved at preparatet omfatter en fettalkohol/glykol-blanding.
39. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den aktive bestanddel er tilstede i en mengde på 0,1 - 20 vektprosent av det totale preparat.
40. Fremgangsmåte ifblge krav 39, karakterisert ved at den aktive bestanddel er tilstede i en mengde på 0,1 - 10% av det totale preparat.
41. Fremgangsmåte ifblge krav 40, karakterisert ved at den aktive bestanddel er tilstede i en mengde på 0,3 - 5 vektprosent av det totale preparat.
42. Fremgangsmåte ifblge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at preparatet omfatter faste partikler av den aktive bestanddel med en midlere partikkelstbrrelse i området 0,01 - 10 mikrometer.
43. Fremgangsmåte til behandling eller hindring av en tilstand hos pattedyr, hvilken tilstand omfatter hud-mastceller og/eller forsinket (cellulær) hypersensitivitetsreak-sjoner, karakterisert ved at man administrerer en effektiv mengde av en forbindelse med formel I, som defi-nert i krav 1, eller et farmasbytisk akseptabelt derivat derav, som aktivt middel, til et individ som har eller er mot tagelig overfor nevnte tilstand.
NO771766A 1976-05-21 1977-05-20 Fremgangsm}te til fremstilling av et nytt farmas¦ytisk preparat NO771766L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB20986/76A GB1560489A (en) 1976-05-21 1976-05-21 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771766L true NO771766L (no) 1977-11-22

Family

ID=10155228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771766A NO771766L (no) 1976-05-21 1977-05-20 Fremgangsm}te til fremstilling av et nytt farmas¦ytisk preparat

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4160844A (no)
JP (1) JPS5315428A (no)
AU (1) AU508191B2 (no)
BE (1) BE854691A (no)
CA (1) CA1085298A (no)
DE (1) DE2722916A1 (no)
DK (1) DK223377A (no)
FI (1) FI771582A (no)
FR (1) FR2361387A1 (no)
GB (1) GB1560489A (no)
IE (1) IE45200B1 (no)
IL (1) IL52103A (no)
LU (1) LU77365A1 (no)
NL (1) NL7705561A (no)
NO (1) NO771766L (no)
NZ (1) NZ184140A (no)
SE (1) SE7705851L (no)
ZA (1) ZA772990B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
EP0008167A1 (en) * 1978-08-15 1980-02-20 FISONS plc Improved process for the production of 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carboxylic acid
AU3263889A (en) * 1988-04-11 1989-10-12 May & Baker Limited New use of tetrazole derivatives
AU699319B2 (en) * 1994-05-27 1998-12-03 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
EP0944713B1 (en) 1996-12-09 2003-02-26 Kao Corporation Detergent-impregnated article
DE60129473T2 (de) * 2001-03-30 2008-04-03 Color Access, Inc. Eingekapselte farbstoffe in kosmetische zubereitungen
US7115287B2 (en) * 2005-03-03 2006-10-03 F.L.M., L.L.C. Topical medicament and method of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE817137C (de) * 1948-10-02 1951-10-15 Neuerburg Obsterei K G Walze zum Kristallisieren von Fluessigkeiten
US3864493A (en) * 1967-08-17 1975-02-04 Fisons Ltd Felixstowe Compositions and methods for the prevention of asthmatic symptoms
US3873714A (en) * 1971-07-14 1975-03-25 Syntex Inc Xanthone carboxylic acids and derivatives
US4133889A (en) * 1971-07-29 1979-01-09 Fisons, Ltd. 2(5-Tetrazolyl)chromones
GB1389227A (en) * 1971-09-16 1975-04-03 Fisons Ltd Chromone-2-carboxylic acid derivatives methods for their preparation and compositions containing them
JPS5118955B2 (no) * 1972-04-12 1976-06-14
GB1517153A (en) 1974-11-30 1978-07-12 Fisons Ltd Naphthopyran-and benzodipyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE45200B1 (en) 1982-07-14
US4269853A (en) 1981-05-26
BE854691A (fr) 1977-11-16
DK223377A (da) 1977-11-22
CA1085298A (en) 1980-09-09
JPS5315428A (en) 1978-02-13
IE45200L (en) 1977-11-21
US4160844A (en) 1979-07-10
ZA772990B (en) 1978-04-26
DE2722916A1 (de) 1977-12-01
IL52103A (en) 1981-09-13
SE7705851L (sv) 1977-11-22
NZ184140A (en) 1978-06-20
GB1560489A (en) 1980-02-06
NL7705561A (nl) 1977-11-23
AU508191B2 (en) 1980-03-13
FI771582A (no) 1977-11-22
IL52103A0 (en) 1977-07-31
FR2361387B1 (no) 1980-05-09
FR2361387A1 (fr) 1978-03-10
LU77365A1 (no) 1977-12-13
AU2519677A (en) 1978-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4411893A (en) Topical medicament preparations
EP0098743B1 (en) Phenyl alpha-acyloxyacetamide derivates and their therapeutic use
EP0167062B1 (en) Topical composition
DE60032795T2 (de) Nordihydroguaiaretinsäurederivate zur behandlung von tumoren
JPH09169657A (ja) ランタノイド、スズ、亜鉛、マンガン、イットリウム、コバルト、バリウムもしくはストロンチウム塩を含む皮膚科用組成物
EP3677265A1 (en) Composition for preventing or treating sleep disorders
EP0717997A1 (fr) Utilisation d&#39;un antagoniste de substance P dans une composition pharmaceutique
JP2002506821A (ja) 皮膚刺激の治療方法
NO771766L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av et nytt farmas¦ytisk preparat
JP2010184903A (ja) 外用医薬組成物
DE2759171A1 (de) Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor
US4868192A (en) Pharmaceutical compositions and methods using certain 4H-pyrano (3,2-g) quinoline compounds
WO2000050019A2 (de) VERWENDUNG VON R-ARYLPROPIONSÄUREN ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN, ZUR BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN BEI MENSCH UND TIER, WELCHE DURCH DIE HEMMUNG DER AKTIVIERUNG VON NF-λB THERAPEUTISCH BEEINFLUSST WERDEN KÖNNEN
CA2165519C (fr) Utilisation d&#39;un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits, des algies oculaires et/ou palpebrales et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
JP2563158B2 (ja) ノナテトラエン酸誘導体
KR101981482B1 (ko) 에틸 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 알러지 완화용 조성물
DE2634908C2 (no)
RU2426540C1 (ru) Противовоспалительное и противоаллергическое лекарственное средство и фармацевтическая композиция на его основе
JP5438239B1 (ja) シコニン誘導体を有するペリオスチンの発現抑制剤
WO2013085347A1 (ko) 신규한 피토스핑고신 유도체 및 이를 포함하는 염증성 피부질환과 피부과다각화증질환 예방 및 개선용 화장료 조성물
US3471615A (en) Griseofulvin-perezone composition
JP2000086529A (ja) Ｉｌ−４産生抑制剤
JP2001322932A (ja) 活性酸素消去剤及びこれを含有してなる活性酸素消去用の組成物
KR101806890B1 (ko) 발모활성을 갖는 피난의 정제방법
KR20230164862A (ko) 아토피피부염의 예방 또는 치료용 조성물