DE2105232A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH

D - aOOO MÜNCHEN 13 BAUERSTRASSE 22 POSTFACH 78O. FERNRUF (0811) 37 65 83

München, 4. Februar 1971 M/11425

BRISTOI-MYERS COMPANY 345 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, V.St.A.

Pharmazeutische Zusammensetzung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung sowie ein Verfahren zur Verminderung der Fruchtbarkeit von Säugetieren.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der allgemeinen lormel

R¹-NHCH₂CH₂-O-R² worin bedeuten: ™

R einen Niedrigalkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Niedrigalkenylrest mit 3 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 4 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einen alkylsubstituierten Cycloalkylrest, in dem der Alkyl-

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sub s ti tu ent; 1 ois einschließlich 3 L-ohien und dor Cycloalkylrest 3 bis eincchlie^lici >· kohlenstoff a tone enthält; und
2
R ein Wasserstoxxatoiu, einen jßeriLoyl- odex- ,alkanGylrest mit 2 bis einschließlich 24 kohl eiistoif atomen,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddxtionssalze enthält.

Innerhalb dex* letzten 10 bis 12 Jahre üaben orale iiipfängnisvoriiütende Produkte eine weit verbreitete -unwondunj=, „exunden. Die derzeit verwendeter* Produkte haben die Wiz-Icung, daß sie einen pseudoschi/an^eren Zustand erzeugen, cer von -^.iner Uvulationsheiniiung begleitet ist. Diese iriOdukte steller.. koiXibinationen von östro^eneii und pro^ästo^enen Cjm^netiscüen SteroidhorLionen dar, die entweder in kombination oder nacheinander verabreicht werden (vgl. s. Λ, "KeW I)ru_os XjV&.iuated by AIiA Council on Drugs", Auflage 19&7, Seiten J81 - 399, American hedical Association, Chicago, Illinois).

Unterdessen wurde dio Suche nach Lormonfreien Substanzen, welche die Fruchtbarkeit von weiblichen Säugetieren beeinflussen, fortgesetzt und es wurden gewisse li'or-tschx'icte auf diesem Gebiet erzielt. Eines der am intensivsten untersuchten Gebiete in dieser xlinsicht sind Verbindungen mit einer strukturellen Verwandtschaft zu Diäthylstilböstrol und Hexöstrol (vgl. Cornelius K. Cain "Annual Reports in Medicinal Chemistry", 1968, Seiten 191 - 196, Academxc i-ress, New York 1969)· -3ei diesen Substanzen handelt es sich um Diphenyl- oder !riphenyläthyleiie und -äthane. Keine Substanz aus diesen Gebiet der chemischen Uhtersuchuiiben ist Jedoch bisher als orales empfängnisverhütendes Mittel (contraceptives Mittel) verwendet.worden. In der genannten Veröffentlichung von Cain

die
sind auch/im Hinblick auf die Herabsetzung der j?ertilitat

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"von männlichen Batten durch OC-Glyzerinnonochlorhydrin, der einzigen einfachen Verbindung, die bisher auf diesem Gebiet von Interesrc ist, k&funäenen Ergebnisse diskutiert.

In dex¹ Literatur sind bereits eine Reihe von 2-(Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-amino)äthanolaj._twie z. B-2-(^ΐη^ΊαΐϋΧηο)αΐϊιαηο1, 2-(tert.-Butylaiaino)äthanol und 2-(Cyclopentylaiaino)ätnanol, beschrieben worden. So ist beispielsweise 2-(Isoprop3'laiaino)äthanol ein einfacher Aminoalkohol, der seit vielen Jahren bekannt ist. Obwohl die verschiedensten lüoiiplexcii Ester davon medizinischen und pharEiakolo^ischen Untersuclnang,en als Analgetika und Antispasüodilca Luiteraobon !»orden sind, war bisher in der Literatur nichts bekannt über die phaniatol ο fische, toxikologische oder ii edizinische Verwendung des Aminoalkoholε selbst.

• ^v Von Leiter und Schiieiderman wurde in "Cancer Research", Band 19'» "Seite 1Ί6 (1959)» über Sichtungsdaten im Hinblick auf die Antikrebswirkung von. 2-(Isopropylamino)äthaiiol berichtet. Die Substanz war gegen verschiedene Iiäusetumore inaktiv.

In der USA-Patentschrift 3 167 ^73 sind antianaphylaktische Zusammensetzungen "beschrieben, die Aininoäthanolderivate, wie z.B. 2-(Ιίβΐ1^ΐ3ΐ3ΐχηο)αΐ1ΐ3ηο1, .2-(lthylamino)äthanol, 2-(Diine thylamino)äthanol, 2-tDiäthylamino)äthanpl und verschiedene ■ Salze davon enthalten. Diese Zusammensetzungen sind von besonderem Interesse als Antihistamin-Zusammensetzungen, in denen das Aiainoätbanol mit einem Antihistamin-Arzneimittel zur Behandlung allergischer Zustände kombiniert ist, eine Verwendung, die mit dem Gebiet, auf dem die vorliegende Erfindung liegt, in keinerlei Zusammenhang steht. Kürzlich wurde in der belgischen. Patentschrift 74-1 353 gefunden, daß 2-(Ethylamino)äthanol, 2-(Isopropylamino)äthanol und 2-(tert.-Butylamino)äthanol kokzidi^ische Eigenschaften aufweisen.

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⁰^ ORKSlNAL

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herabsetzung der Fruchtbarkeit von Säugetieren durch orale oder parenterale Verabreichung von Substanzen der nachfolgend angegebenen Formel 1 sowie der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalse davon.

Selbstverständlich umfaßt der hier verwendete Ausdruck "Eledrigalkyl" sowohl unverzweigtkettige als auch verzweigtkettige kohlenwasserstoffreste mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Miedrigalkylreste sind Äthyl, Propyl, Isoi^ropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl (sek.-Butyl), 2-Iiethylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Hethylbutyl, 2-Methylbutyl und dergleichen.

Der hier in Verbindung mit der Bedeutung von R verwendete Ausdruck ¹¹ITiedrigalkenyl" umfaßt sowohl unverzweigtkettige als auch verzweigtkettige Alkenylreste mit 3 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und Beispiele für solche Reste sind 2-Prop enyl (Allyl) , 2-Hethyl-2-prop enyl, 3-Hethyl-2-butenyl, 3-Butenyl und dergleichen.

Der hier m Verbindung mit der Bedeutung von R in der Formel I verwendete Ausdruck "Cycloalkenyl" steht für einen Rest mit 3 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und Beispiele dafür sind 2-Cyclobutenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Gyclopentenyl und dergleichen.

Der hier als eine der Bedeutungen von R genannte Ausdruck "Cycloalkyl" umfaßt Reste, wie z. B. Cyclopropyl-, Oyclobutyl- und Cyclopentylreste.

Der hier als eine der Bedeutungen von R genannte Ausdruck

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"alkylsubstituierter Cycloalkylrest" steht für einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, der als Alkyl sub s ti tu en ten eine Methyl-, Äthyl-, li-Propyl- oder Isopropylgruppe aufweist.

Der hier als eine der Bedeutungen von R genannte Ausdruck "Alkanoylrest" steht für einen Alkanoylrest mit 2 bis einschließlich 24- Kohlenstoffatomen. Beispiele für den Alkanoylresten entsprechende Carbonsäuren sind: Essigsäure, Butansäure (Buttersäure), Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Setradecansäure, Hexadecansäure (Palmitinsäure), Öctadecansäure (Stearinsäure-), Eicosannäure, Docosansäui'e, Tetracosansäure, 2-Methylpropionsäure, 2-Dimethylbutansäure, 3-Hethylbutansäure, 3-Äthylbutansäure und J,J-Dimethylbutansäure.

Die Substanzen der oben angegebenen IToriuel I, die in den Pertilitätskontrollverfahren der Erfindung verwendet werden können, können leicht nach an sich bekannten Verfahren herge-

Her
stellt werden. Eine bequeme j&eje* st ellung der Athanolamine

ρ
der Formel I, in der E ein Wasserstoffaton bedeutet, ist beispielsweise die katalytische (z. B. mit PtL^) reduktive Alkylierung von Aminoäthanol mit einem Aldehyd oder einem Keton, wie sie von R. B. Wagner und H. D. Zook in "Synthetic Organic Chemistry", Kapitel 24, beschrieben ist. Der Aldehyd oder das Keton werden dann zum Substituenten R in den Äthanolaminen der Formel I. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist die reduktive Alkylierung von Aminoäthanol mit Cyclopentanon entsprechend der folgenden Gleichung:

Ol TVrCT ΛΐΤ Λ< UT ΙΛΧΤ I— J V \ TVTCTf I T-T Γ* T-T /ΛTJ ·

+ rJilpOiipUxlpUii ' /"" •W-tJ-t/ilpOxipUxi +

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Eine andere Methode der Herstellung der Substanzen der !formel

2
I, in der E ein Wasserstoffatorn bedeutet, ist die Alkylierung eines Amins der Formel E KH₂ mit 2-Cblorätiianol in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. ß. .kaliumcarbonat. Ein Beispiel für diese Methode ist die Alkylierung von Cyclopropylaxain mit 2-Gliloräthanol nach der folgenden Gleichung:

HCl

Eine weitere bequeme Methode zur Herstellung von Athanolaüiinen

2
der !formel I, in der E ein Wasser st off a torn bedeutet, ist die Umsetzung eines Amins der Formel EUHp mit Athyloxallylchlorid unter Bildung des Äthylesters eines Oxalamids. Liese Verbindung wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung des Äthanolamins der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Methode wird in dem folgenden Eeaktionsscheiaa erläutert, das die Herstellung von 2-(n-PropylaLiino)äthanol beschreibt:

OO OO

" » π η

+ ClCCOC₂H₅

11-O₅H

₅H₇KHOH₂OH₂OH

Die Ester der Formel I, in der E einen Alkanoyl- oder Benzoylrest bedeutet, werden nach ötandardverfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines Aminoalkohole mit einem Alkanoyl- oder Benzoylchlorid in einem inerten Eeaktionslösungsmittel hergestellt.

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Es wurde nun gefunden, daß Substanzen der lomel I wirksame Kittel aur Steuerung der ]?ertilität von Säugetieren sind, wenn sie oral oder parenteral den weiblichen Tieren der jeweiligen Species in Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 0,015 his 5 hillimol des aktiven Bestandteils pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht v/erden. Die Äthanol amine und Ester der Formel 1 eignen sich besonders gut zur Herabsetzung der Schwangerschaft, wenn si-e inn erhalb des Seitraums von der Paarung (Coitus) bis vor dein. Zeitpunkt, an dem die Implantation des befruchteten Eis vollständig ist und die Flacentaentwicklung beginnt, vera'oreicht werden. M

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Steuerung dex tfertilität verwendet

— 1 werden können, sind solche der iOrmel 1, in der R einen Isopropyl-, Oyclopentyl-, Oyclobutyl- oder 2-Cyclopentenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten. Verbindungen, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders bevorzugt werden, sind folgende:

2- (Isopropylamino )äthanol, 2-(Cyclop entylamino)äth anol,

2-(Cyclobutylamino)äthanol, ' ffj

2-(2-0yclopentenyl)äthanol.

Die orale oder parenterale Verabreichung der Substanzen der Formel I ojpder eines Säureadditionssalzes davon an ein Säugetier während des Zeitraums zwischen Befruchtung und Implantation des befruchteten Eis verhindert (stört) die Bildung der Frucht« Die Dosis kann so eingestellt werden, daß sie entweder die !räch tigkext (Schwangerschaft) verhindert oder nur die Größe des Wurfs (litter size) herabsetzt. Auf diese Weise sind die Substanzen der Formel I wirksame Antifertilitäts-

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mittel, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Steuerung "der tierischen Population zu bevölkerungsstatistischen, soziologischen, medizinischen Zwecken oder zum Zwecke der Kontrolle der Nagetiere (rodent) verwendet werden können. So sind beispielsweise 2-(Cyclopentylamino)äthanol, 2-(2-Cyclopentenyl-Siuixio)äthanol und 2-(Isopropylamino)äthanol wirksam, wenn sie cü die weiblichen !Eiere der Species in Dosen innerhalb des Bereichi-s von 0,1 bis 1 Millimol pro Kilogramm Körpergewicht oral oder x^arenteral verabreicht werden.

Li-.- Substanzen der Formel I und ihre phsriuakologißch verträglichen Salze sind bei oraler oder parenteraier Verabreichung ©,η ein Säugetier in Dosen, die bei dem weiblichen Tier der Sj-scies die jix'tif ertilitätswirkung entfalten, nicht toxisch tj:,c. i?:'oktisch frsi von sonstigen pliariuakologischen Wirkunge:.... jjj.6 .üLc^-Werte für die akute Jc:-:isität bei der oral mit 2~{±3Q\}j?o_L-lamix±o)e.iÄianol oder 2-(Oyclcper.tylamino)äthanol *:ehf;.:.'".6lu-e-yj. Heus liegt bei et\:a ^LO '!;:>;. 4000 iL^/icg Ivörperge-^T';.i.cat. Ζ·'.± ο er or&len oder intr&pi;rifcoi.i.ealeii Verabreicuunij

- - ' '"""^!"lo^?.r.t_t7l£.inino)ätli£ncl z.i\ jj'or:L tiner neutralisierten v;/":·:,_ e.: >:^;-ε\·ι:.£; επ Käuse in J-ossr. vor: 'ei a zu 2[;.G bis ^00 ^l"/a-ö tr-'^:.-t-:v.. j::":.\. ν pliar^-^olo^iyche:: V/i:?feiigen aux auf:er- der ijitii"■:: '".:'.Γ.:'..: - :-.. : ■ :-l.va.c. die Gs^ensrsr-d der iSriindung ist. Die ."■-".... : :.^r. ^r-.::.r{.-'..ι ■ j >\ ..i„LJ")_i:-_ri von £-(öyolopei"itylaiuiiic)äthanol-Hcii:i-λ--λ"-γ.""-i: .?i i-.ä¹.''. ■" V-X- be trägt 950 mg/Lg. Körpergewicht.

„-a:.. dir ."·■-.::-cifüar-oi·^ der vorliegenden Erfindung v;ird vorsugs-'.-:^."i.;i'= ei" ^■"^,--v-^.kclcü.'-sch verträgliches Säureadditioiissalz der BicBira^iz der J/orsiel I verwendet, da die aminoalkohole und iiSter verhältnismäßig starke Basen sind und aaher die Gastrointestinalschleimhaut oder andere Gewebe, mit denen sie bei der oralen oder parenteralen Verabreichung in Berührung kommen, reizen könnten. Der hier verwendete Ausdruck "pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz" umfaßt jene Salze der Sub-

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s tans on der jä'ormel I, in denen das Anion we dor dir Toxiiiität der basischGn Verbindung msrklich erhöht, noch seine Antifertilitätswix\kung merklich herabsetzt. Geeignete Salze sind insbesondere solch-;· dar starken anorganischen Säuren, wxü 3. Jj. von oii.lorwasserstorfsdLJ.re, jüromwassers to ff säurt, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetarsäure und Phosphorsäure, Jjaau gehören auch sowohl die starken organischen Säuren, v/ie z. IS. die Aryl- und aliphatischen Sulfonsäuren, und die sauren Suli'aua, wie z. B. p-i'oluolsulfonsäure, hethansulfonsäure, Laurylschwefelsäure usw., als auch die nicht-toxischen Carboxylate einschließlich der Salze der Benzoesäure, Essig- % säure, Propionsäure, Zitronensäure, liuzinsäure, Milchsäure, Weinsäure, iialeinsäure und der sonstigen Säuren, die zur Herstellung von Salzen für pharmazeutische Zwecke geeignet sind. Dis Salze können nach einem einfachen neutralisationsverfahren aus aen Äthanolaminbasen oder Estern der li'ornel I auf an sich bekannte Weise hergestellt v/erden.

Die hier angegebenen Dosiswerte beziehen sich auf die Dosis des "aktiven Bestandteils", ein Ausdruck, der die A'thanolaminbassn oder Estor umfaßt» Bei Verxfendung eines Säureadditionssalzes der Airiinoalkoholbasen oder Ester der JTormel I sollte die flöhe der Dosis so eingestellt werden, daß der prozentuale g Anteil des aktiven Bestanteils in dem Salz in Rechnung gestellt wird. Beispielsweise sind Aminoalkohole, wie 2-(Isopropylamino)äthanol oder 2-(Oyclopentylamino)äbhanol, Substanzen mit einem verhältnismäßig niedrigen Molekulargewicht, so daß dann, wenn sie in I'orm eines Salzes einer Säure mit einem verhältnismäßig hohen Molekulargewicht, wie z. B. Muzinsäure, verabreicht werden, ein wesentlicher Gewichtsanteil des Salzes aus inertam Material besteht.

Dia Substanzen der Formel I können in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Trägern zur Durchführung des erfindungsge-

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mäßen Fürbilitätskontrollverfahrens verwendet wordeu. iian. uuß jedoch darauf achten, daß als Träger solche organischen und anorganischen ißrägersub stanz en verwendet werden, die zur oralen und parenteralen Verabreichung geeignet sind und in dio Reaktion mit den Athanolaminen und Estern der i'Oriael I nicht eingreifen. Geeignete (Träger sind beispielweise Wasser, Pflanzenöle, Polyäthylen, Glykol, Gelatine, Laktose, Stärke, iiagnosiumstearat, Talk usw. Für orale Anwendung sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Syrupe, Elixiere, flüssige Suspensionen oder Lösungen besonders bevorzugt. Die Suostanzen der Formel I v/erden iait einem pharmazeutischen !'rager in Einheitsdosen eingearbeitet, so daß 10 bis 500 mg aktiver Bestandteil vorliegen und wirksame Mengen davon werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Vorfahrens zur Steuerung der JTertilität an Säugetiere verabreicht.

Eine bevorzugte Dosierungseinheit, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung an weibliche Säugetiere geeignet ist, besteht aus einem pharmazeutischen Träger und einer ausreichenden Menge eines aktiven Bestandteils aus der Gruppe der

Aminoäthanole und Ester der Formel I, so daß eine wirksame Dosis innerhalb des Bereiches von 0,015 bis 3 Killimol pro Kilogramm Körpergewicht vorliegt.

Die folgenden Beispiele 1 bis 7 erläutern die Wirksamkeit von 2-(Isopropylamino)äthanol als Antifertilitatsmittel bei verschiedenen Tierarten. Im folgenden sind einige Merkmale der Erfindung angegeben, die durch diese Beispiele erläutert v/erden.

1. Wenn es oral in Dosen von 50 bis 100 mg/kg an Ratten, Muse und Kaninchen nach der Befruchtung verabreicht wird, so wird die Fruchtbarkeit wesentlich herabgesetzt und in den, meisten Fällen wird die Träehtigkeit (Schwangerschaft)

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üiitwedor verringert oder verbindert (vgl. die weiter unten "beschriebenen Beispiele 5» 6 ^r.d 7)· Sei geringeren Dosen "wird die Größe des Wurfs (litter size) herabgesetzt (vgl. Beispiel 4). . ' - -

2. Bei der Hatte genügt eine"einzige Dosis an einem der auf die Paarung folgenden 6 Tage zur wirksamen Herabsetzung oder Verhinderung der Srächtigkeit. Die Verabreichung aia siebenten 'lage, nachdem die Implantation des befruchteten Eis beendet ist, ist praktisch ohne Wirkung (vgl. Beispiele I und 5)·

5.-Bei der Katt~, bei der die Wurfgröße herabgesetzt ist, sind die Jung ti sr e dtxinccli normal in Größe and Aussehen (vgl. ucispicl-i h and 5)· Sine ähnliche Wirkung tritt bei den Kaninchen ir. dem. _oleichen Dosierungsbereieh auf (vgl. Beicpiel 7).

Σ'ζ wurde "ei¹ sucht, den ticchaiiisi^ua auizul^lär-an, nach dem die vorliegende Lrfindung arbeitet, es können derzeit jedoch noch

keine- zuverlässigen Angaben ge^acat werden. Han nimmt an, daß die cotal i_c-naimten DiphenyiatuylGiie und Criphenjläthj-lene und -äthane ui^d die anderen östrogeccii Vercindungon beschleunigend auf den transport des Eis ±u Eiiiiter virk^n," was zur Polge hat, daß das Ei in dem Uterus su einem Seitpunkt ankommt, bevor der Uterus für die Implantation bereit ist. Diesel¹ ilechanisE-Us scheint jedoch im vorliegenden !Falle nicht aufzutreten. Versuche an uit Dosen von bis zu 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht nit 2-(Isopropylaiaino)äthanol behandelten Ratten haben gezeigt, daß der Eileitertransport der Hatte normal ist.

Das Arzneimittel scheint vor der Stufe der Placenta entwicklung zu wirken. Dies geht aus der Tatsache aervor, daß die Irächtigkeit der Hatte verhindert wird, wenn man innerhalb der

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ersten 6 !'age nach der Ovulation und .Befruchtung, jedoch nicht 'am siebenten Iac oder später, das Arzneimittel verabreicht. Bei der Hatte beginnt die Implantation der Blastocycte am i'ünften Tag. Deshalb ist die Placentaentitficklung am siebenten Tag offenbar schon bis zu einem Punkt fortgeschritten, an dom das Arzneimittel nicht mehr wirksam ist.

Die vorstehenden Ausführungen geben eine Anleitung für die Auswahl eines geeigneten Dosierungsschemas für die Substanzen der formel I bei einem spezifischen Säugetier. Die zur Implantation nach der Ovulation erforderliche Zeit wurde bereits für viele der wichtigen Säugetiere bestimmt (vgl. "!Reproductive Physiology of Vertebrates", van Tienhoven, launders, 1968). In der folgenden Liste sind Sanlenwertc angegeben, die aus diesem Buch entnommen sind. Diese Angab eiibczieh en sich auf den Zeitraum bis zum Auftreten der Implantation.

haus	4 Tage
Ratte	5 Tage
Kaninch en	8 Tage
hensch	8-10 Tage
Katze	12-13 Tage
Puch s	13 laii'e
Hund	15-14 Tage
Kind	20 Tage

Als Erläuterung, wie die obigen Angaben in einer praktischen Situation verwendet werden können, sei auf die Lage einer preisgekrönten Hilchviehherde hingexviesen, die plötzlich von einem Stier einer unerwünschten Sucht überfallen wird. Um die Ausgaben und Nachteile der Aufzucht einer Gruppe von unerwünschten Kälbern zu vermeiden, können die Kühe während der auf das Ereignis folgenden 20-tägigcii Periode mit den Substanzen der i'ormel I oder einem pharmazeutisch verträgli-

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chenSäuraadditionssalz davon behandelt werden. Ähnlich werden selbst bei verhältnismäßig seltener Einnahme eines Köders, der Substanzen der Formel I oder ein pharmazeutisch -verträgliches Säureadditionssalz davon enthält, durch iiäuse, Hatten, ■ Jjtichse odor andere Schädlinge, deren Fruchtbarkeit und damit die Population über einen Zeitraum"herabgesetzt.

Wenn die Irächtigkeit über einen längeren Zeitraum hinweg verhindert werden soll, wird die Dosierung entsprechend einem Wiederholungsschema so eingestellt, daß bei der Annahme, daß die befruchtung bereits erfolgt ist, im Anschluß an die Ovu- ™ lation behandelt wird. Bei einigen fieren kann dies leicht durch die Zeit bestimmt v/erden, au der die i'iöre heiß werden.(Öe-Üei anderen Sieren sowie auch beim Menschen, bei denen die *^rueU üvulationszeit nicht bekannt oder nicht leicht festgestellt werden, kann, wird die Dosierung in regelmäßigen Abständen, die nicht langer sind als die normale Periode zwischen Ovulation und Implantation und Placentaentwicklung für die jeweilige Species, wiederholt. Durch Behandlung mit 2-(Isopropylaiiiino)äthanol oder 2-(öyclopentylamino)äthanol oder anderen Substanzen der Formel I wird der üstruszyklus nicht geändert." Ein anderer Weg besteht darin, einfach immer dann eine Dosis zu verabreichen, wenn ein Goitua stattfindet. J

Einer der Vorteile der νοχΊ L <_ bonden Erfindung liegt darin, daß durch Verabreichung von 2-(Isopropylamino)äbhanol oder anderen Aminoalkoholen und Estern dor Formel I oder ga;ji_UJn^ben Salzen davon keino öVüio;_;ol.c ',/irkv.ng au. S₀^ übt wird» /on einer Koi.hu Iieben^Cf ekt^u_} dxo box d'iu -,c^tiuiaiZGi^ fi. .-. ^iia^:; fcu oralen

ün^-^v^ohaf rs/eriiüuUrj/^iJX'CT^:. .α -: „,Γίλ:·οΐοη₅ :,i Λ, ~.·." ·.· ^;.;.χ, d.Ji

1OfI^ ύ/'α?

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ist. Dies wird durch die vorliegende Erfindung erreicht. !Fehlen der östrogenen Wirkung geht aus den ob on g a Untersuchungen hervor, bei denen festgestellt wurde, daß Verbindung keine Wirkung auf den östT^aBeesyklus und auf den jiileitertransport "bei der Ratte hat. Dies wurde durch iests bezüglich der uterotropischen Aktivität bei der nicht-ausgewachsenen Haus nach dem Verfahren von Edgraii in "Proceeding of the Society for Experimental Biology and Hedicine", 2and 92, Seite 559 (Ί95δ), bestätigt. So waren die tjnterusgewicb-ue. von nicht-ausgewachsenen hausen, die mit bis au 300 ug 2- (Isopropylajnino)äthanolhydrcchlorid oder 2- (Cyclopentyl-EiUiIiO)UtIIaIIoI-HeIuIiLUCa^-I; pro Lilo^ra::^ oral an Jed&iu von drei aufeinanderfolgenden lagen vor ihrer Tötung behandelt worden waren, nicht größer als die Unterusgewichte von nicht-behandelten Vergleichsmäusen innerhalb der statistisch bedeutsamen Grenzen.

Eine weitere Bestätigung des Fehlens von östrogenen Ligenschaften lieferte die Untersuchung von 2-(IsopropylaiuinoEthanol oder 2-(öyclopentylaniino)äthanol in deiL Vaginalverhornungjtest bei der Hatte nach einem Standardverfahren ("hethods in Hormone Research, II", Dorfiian, Academic Press, 19S2, Seiten 65 - 80). Hit Dosen von bis zu 2>ö mg 2-(Isopropylaüiino)äthanol in fforrn des Hydrochloride oder bis zu 700 mg 2~(Qyclopentylamino)äthanol-Hemimuca t pro Kilogramm wurde Iz^-ine negative Wirkung festgestoLlfc. Bei Hatten, bei denen die Period!- si bat des Cstrussiyiclus durch mikroskopisch ο Unüorsuchung von 7aginalabsfcrichen j&stii-iLit" worden war, v/urde gefunden, daB .jralo DoBü'ii voü 100 ag 2-(Isop:„opylaii_liiio)ü.thai_J.oliiyäiOchlorii cab ν ?^ύ mg 2-(0JuIc₁ .:L„:::~luL.i₁._ioj^r.zlic,Liül-deiuiLXLOub pro iiilo-,_..-i!i.ii.i dfcii i;,/l;lus iA.zl-.t, äix-Iertti.» üel einei» wei.biicL I'est '.;;.ir-äs dar Su^thul der i.^.udofciäcLtijlv-it:- bsi liattoix Lnauzijrt, -Liz dann liiic 1CO rag 2-(i^o^-LOp,/iaiuiuo;athanolhydrocalorid oder ?uO ug 2--(üvulop3ni;^Iaiiiiuo)äth£-i.o:_l.-xi&i,_iimuaat pro kilogramm

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behandelt wurden. Ee wurde festgestellt, daß die Dauer des pseudoträchtigen Zustandes durch diese Behandlung nicht verändert wurde. SuOstanzen mit einer hormonalen Aktivität, wie z. B. Östrogene oder l-'rogestogene, ändern die Dauer der Pseudo tiüchtigkeit. Iuit 2-(Isopropylainino)äthanol behandelte, befruchtete Hatten, die dennoch, wenn auch mit kleineren Würfen, warfen, hatten normale l'rächtigkeitszeiten, ein weiteres Zeichen dafür, daß die erf indungsgeniäße Verbindung keine östrogene Wirkung aufweist.

Die orale Wirksamkeit von anderen Substanzen der Formel I in Λ dem erfindungsgemäßen-Verfahren zur Steuerung der Eertilität wird durch die weiter unten folgenden Beispiele 9 kis 21 erläutert. Diese Beispiele zeigen, daß die unter die Formel 1 fallenden Verbindungen wirksame hittel zur Steuerung der Fertilität sind, wenn sie an Ratten in Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 0,1 bis 3 lüllimol aktivem Bestandteil pro Kilogramm Körpergewicht oral verabreicht werden.

liit der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann die vorliegende Erfindung in vollem Umfange nacharbeiten. Die folgenden spezifischen Ausführungsformen dienen daher lediglich der Erläuterung und sollen die Erfindung keineswegs darauf beschränken. . - jj

Beispiel 1

Wirkung; von mehrfachen Subcutandosen auf die Implantationsgeachwindigkeit bei der Ratte

Ausgewachsene weibliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht zwischen 200 und 300 g wurden mit männlichen Tieren des gleichen Stammes gepaart. Als 'i'ag 1 wurde der 'lag festgelegt, an dem zum ersten Mal Sperma in einem Vaginalabstrich

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nach dem Zusamiaensperren der Tiere in einem Käfig festgestellt "wurde."Die Tiere einer Gruppe blieben unbehandelt, ihnen wurde lediglich der ölträger injiziert. Die Tiere der anderen Gruppe wurden durch subkutane Injektion mit einer Dosis von 25 mg 2-(Isopropylamino)äthanol in l'orm der freien Base, suspendiert in MCT-öl, pro Kilogramm behandelt und die Tiere der dritten Gruppe wurden auf die gleiche Art und Weise mit 50 mg/kg behandelt. Bei dem hÖT-Öl handelt es sich um eine E.okosnußö'1-fraktion mittlerer Kettenlänge, die etwa 95 Gewichtsprozent Triglyceride von Octansäure und Decansäure enthält. Die Tiere erhielten die Dosis innerhalb der ersten 6 Tage nach der Paarung an jedem Tage. Am achten Tag wurden die Tiere getötet und beide Uterusspitzen wurden entfernt und auf Implantationsstellen hin untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tägliche Dosis(mg/kg) Prozent mit Implantationsstellen

100

25 70

50 20

Beispiel 2

Wirkung von mehrfachen oralen Dosen auf die Implantationsgeschwindigkeit bei der Batte

Das in Beispiel 1 beschriebene Experiment wurde wiederholt, wobei diesmal jedoch die Behandlung auf oralem Wege erfolgte unter Verwendung einer wäßrigen Lösung, welche die geeignete Menge 2-(Isopropylamino)äthanol enthielt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

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Jägliche Dosis (mg/kg) Prozent mit Implantationsstellen

100

10 100

20 .100

30 50

50 0

Beispiel 5

Wirkung einer einzigen oralen Dosis auf die ffrächtigkeitsrate bei der Satte

Gruppen von ausgewachsenen weiblichen Ratten wurden wie in Baispiel 1 präpariert und jeweils an den sechsten bzw. siebenten Tagen nach dem Goitus mit einer einzigen oralen Dosis von 2-(Isopropylamino)äthanol in SOrm des Hydrochloridsalzes behandelt. Für jeden Behandlungstag wurden drei Gruppen verwendet. Eine Gruppe diente zum 'Vergleich und sie erhielt nur Wasser, die zweite Gruppe erhielt 50 mg/kg der Verbindung in i'orm des Hydrochloride in wäßriger Lösung und die dritte Gruppe erhielt 100 mg/kg, Die i'iere wurden anschließend ge- J tötet und die Uteri wurden auf Implantationsstellen hin untersucht. Jedes !Dier, das mindestens eine Implantationsstelle aufwies, wurde als trächtig angesehen. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

- 18 -

1098JÖ/1676

Dosis (mg/kg)

50 100

50 100

Behandlungs-	Tötungs-	Pro ζent
tag	tag	trächtig
6	15	90
6	15	20
6	15	10
7	15	100
7	15	100
7	15	90.

I'ii ttl ere d e r 'LhJy 1 an t a t ^ pro Tier

11,1 1,0

4,0

12,7 11,5 12,1

Beispiel 4

Wirkung der oralen Behandlung von befruchteter- weiblichen Hatten auf die Größe des Wurfs und die Uacnli

Vier Gruppen von befruchteten weiblichen üatten au 10 Tieren wurden für die orale Behandlung vorbereitet. Eine Gruppe
diente zum Vergleich und wurde nur ^i t Wasser behandelt, das als Träger verwendet wurde. Die Tiere der anderen drei Gruppen erhielten jeweils 30, 35 bzw. 40 mg 2-(Isopropylamino)-äthanol pro Kilogramif an jeden der ersten drei Tage nach der Paarung. Man ließ die. Tiere austragen und die Größe der Würfe und die Gewichte der einzelnen Jungtiere wurden untersucht.
Jedes Jungtier wurde auf Abnormal!taten untersucht. Alle Jungtiere waren normal in ihren Aussehen. Die numerischen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben;

""^Körpergewicht

1 0 0 J j u I \ ü 7 6

- 19 -

BAD

210523?

Dosis	Anzahl' der Würfe*	ilittlere Wurfgröße
0	8	12,6
30	0
35	1	1
40	0

Iiittleres Gewicht der Jungtiere in g

6,0

7,1

* von 10 gepaarten Tieren. Beispiel 5

Wirkung einer oralen Einseldosis-Behandlung von gepaarten weiblichen Hatten auf die Größe des Wurfs und die Nachkommen

Das in Beispiel 4- "beschriebene Experiment wurde wiederholt, wobei diesmal acht Gruppen von Tieren verwendet wurden, von denen drei Gruppen am zweiten Tag nach der Paarung, zwei Gruppen am vierten Tag nach der Paarung und drei Gruppen am fünften Tag nach der Paarung behandelt wurden. Einer Gruppe der behandelten Tiere wurde am zweiten Tag und einer Gruppe der behandelten Tiere wurde am fünften Tag nur der Träger verabreicht. Sie dienten als Vergleichsgruppen. Mr jeden Behandlungstag wurden zwei ora-le Dosierungsmengen von 50 mg/kg und 100 mg/kg bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

- 20 -

lose;:'ö/ 1676

■ ^Dosis
(mg/kg)

50

100

50

100

50
100

50

100

1 1

2 2 2

4-

4-

5 5 5

Jmzaftl d.

Jungen /

JxLzahl d,

Batten

7/10 1/10

7/7

7/10

0/10

3/10 0/10

10/10 1/8 0/10

Mittlere

Trächtig-

keits-

periode

(lage)

25,4-23,0

22,7

23,6

23,0

22,3 21,0

Mittlere
Wurfgröße

4,0

10,0

8,3
3,9

5,3

11,7
9,0

Mittleres

Gewicht

ά. Jungen

(g)

6,4 6,2

6,7 6,5

5,9

5,9 6,2

Beispiel 6

Wirkung der, oralen_Verabreichung auf die Trachtjgkeit bei der

Haus

Dieses Experiment wurde mit gepaarten weiblichen Hausen auf ähnliche Art und Weise wie das in Beispiel 3 unter Vervrendung von Ratten beschriebene Experiment durchgeführt. Die orale Behandlung mit 2-(Isopropylaiaino)äthanol in Form des IIydrochlorids wurde an den ersten drei Tagen nach der Paarung täglich wiederholt. Dann wurden alle Tiere an achten Tag getötet. Die Uteri wurden untersucht. Die täglichen Dosen und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt*

- 21 -

10 9 8 3 6/16

tS^dS

!ägliche träthtSen^dSere/ Mittlere Anzahl der

Dosis In^ahl der Implantate pro

Ε«/¹*) behüten Siere trächtigem (Eier

O 7/9 11,4'

50 5/9 11,6

100 1/10 2,0

Beispiel 7

Wirkung der oralen Verabreichung auf die Iräehtigkeit beim liaiiinchen

Dieses Experiment wurde auf die gleiche Art und Weise wie das in Beispiel 6 beschriebene Experiment durchgeführt, wobei jedoch befruchtete Kaninchen verwendet wurden. Die Dosierung des Arzneimittels an den lagen 1, 2 und 3 war wie oben und die Tiere wurden am achten Tag getötet und die Uteri wurden untersucht. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

behtnleltenliere trächtigem Quer

O	4/4	5,5
25	7/9	2,6
40	3/10	2,3
70 ■		_—— *

0/10

In diesem Experiment erhielt man befruchtete Kaninchen, indem man die Ovulation durch eine intravenöse Injektion von

VOIl

100 i, u./menschlichem Ohorion-Gonadotropin einleitete und

- 22 -109836/1676

unmittelbar danach künstlich befruchtete. Der foloende i'ai; wurde als Tag 1 der Irächtigkeit bezeichnet.

Beispiel 8 Kapsel für die orale Verabreichung

(a) 2-(l3Qprop:flamino)äthanol-Hemimucat

Eine Lösung von 103 g (1 KoI) 2-(Isopropylamino)äthanol in 200 ml Äthanol wurde auf einem Wasserdampfbad erwärmt und luit 10> S (0,5 KoI) Kusinsäure behandelt. Die Lösung wurde im warmen Zustand filtriert und abkühlen gelassen. Das fien-iiaucatsalz von 2-(IsopropylaEiino)äthanol kristallisierte beiu Kühl en, aus. L's wurde auf einem i'ilter gesamsielt, mit frischem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet, ϊ. 1>9 - 16O⁰C (Zers.).

(b) Einkap s elung

Harte ü-elatinekapseln der Größe 000 wurden jeweils mit CGG u^ des Salzes gefüllt, das wie in dem vorausgehenden Absatz beschrieben hergestellt wurde. Diese Kenge entsprach 300 Ei^ der freien Base 2-(Isopropylamino)äthanol und war als orale ^:jis für ein weibliches Säugetier von 60 kg in mehrfachen Hengen geeignet.

Beispiele 9-21

Wirkung von mehrfachen oralen Dosen auf die (Trächtigkeitsrate bei der Satte

Ausgewachsene weibliche Ratten des Stammes Wistar mit Gewicht zwischen 2CO und 300 g vairden mit männlichen Tieren des gleichen Stammes gepaart. Der lag 1 der Trächtigkeit wurde auf den Sag festgelegt, an dem sum ersten Mal in einem

109836/1676

Vaginalab strich na'ch dem Zusammensperren der Tiere in einem Käfig Sperma beobachtet wurde. Es wurden Gruppen zu 10 gepaarten weiblichen !liieren verwendet, wobei eine Gruppe als Vergleichsgruppe diente. Me Testverbindungen wurden oral verabreicht unter Verwendung einer wäßrigen Lösung der Testverbindung, wobei die Vergleichsgruppe den Träger der Dosis erhielt. Die.-Tiere in jeder Gruppe wurden die ersten sechs Tage nach der Paarung jeden Tag behandelt. Sie wurden dann am Tage 8 oder 18 getötet und seziert. Beide Uterusspitzen wurden entfernt und auf Implantationsstellen untersucht. Bei.den mit dem Träger behandelten Vergleichsgruppen lc.£ die Anzahl der . ä Implantationsstellen innerhalb des Bereiches von etwa 10 bis 13 Implantationsstellen pro Ratte. Eine Abnahme der Ansah! der Implantationsstellen aeigt daher an, daß die untersuchte Verbindung ein Antif ertilitätsinittel ist.

In der folgenden Tabelle I sind Ergebnisse angegeben, die mit repräsentativen Substanzen der Formel I erhalten wurden. Darin ist die mittlere Anzahl der Implantate pro Hatte am achten Tag angegeben. Diese Ansahl UL.fa.St sowohl die normalen als auch die abnormalen Implaiitationsstellen, da der Unterschied zwischen den beiden zu diesem Zeitpunkt nicht mit Sicherheit festgestellt werden konnte. Am achzehiiten Tag kann der Unterschied zwischen den normalen und abnormalen Implantations- % stellen festgestellt werden. Die Anzahl der vorhandenen lebensfähigen Föten entspricht den normalen Implantationsstellen, während keine löten (lebend oder tot) an den abnormalen Implantationsstellen gebildet werden.

- 24 1Q 9 836/1676

- -2Λ -

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Φ

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	U Λ	O	UN
ω	CO
		KN	O
O	O

■i; Δ

H -H

0 9

1 6 76

{Tabelle I (Port set sung)

Antif ertilitätsaktivität von repräsentativen üthanolaminen und Estern davon

R¹-EHGH₂OH₂-O-H²

Bexspiel

16

17

18

19

20

21

E¹

D-

D<

^CH

CH_xCH

OH

E²

0
COH

0 S

Dosis φ _d

ie

18 18

18

Mittlere Anzahl d. Implantate

Insgesamt

ο'⁵

3,6

O
O

Lebensfähige

2,7

0,6 0

* mHol/kg » Millimol pro Kilogramm Körpergewicht

Andere Substanzen der S'ormel I, die in dem erfindungsgeuäßen Verfahren zur Steuerung der tfertilität, wie durch den oben beschriebenen Test gezeigt wex"den kann, verwendet werden können, sind folgende:

2-(Hllylaiüino) äthanol,

2- (2-Kethyl-2-propenylaiin.no )äthanol, 2- (3-llethyl-2-butenylaiüino)äthar±ol, 2-(3-Pentenylamino)äthanol, 2-(2-Butenylamino)äthanol, 2-(3-Cyclopentenylamino)äthanol, 2-(2^l-n-PiOpylcyclopentylamino)äthanol, 2- (2 · -Isopropylcyclopentylaiaino )ätbanol, 2- (2' -Iiethylcyclobutylaiaino)ätharxOl, 2- (2 · -Äthyl cyclopropylamino ) äthanol, 2- (Cyclopentylamino)äthylacetat, 2-(2-Cyclop ent enylamino)äthyla ce ta t, 2-(3-0yclopentenylamino)äthylacetat, 2-(Oyclobutylamino)äthylacetat, 2-(0yclopentylamino)äthylpalmitat, 2- (2-Cyclopentenylamino)äthylpalmitat, 2-(Isopropylamino)äthylstearat, 2-(Cyclopentylamino)äthyltetracosanat, 2-(3-Cyclopentenylamino)palmitat, 2-(0yclobutylamino)äthyl-2-methylpropionat, 2-(öyclobutylamino)äthyl-2,2-dimethylbutanoat, 2- (Cyclop en tylamino )äthyl-3-methylbutanoat, 2-(2-Cyclopentenylamino)äthyl-3-äthylbutanoat, 2-(3-0yclopentenylamino)äthyl-3,3-dimethylbutanoat, 2-(0yclopentylamino)äthylbenzoat, 2-(2-0yclopentenylamino)äthylbenzoat.

- 27 -109836/1676

rx-Q äcJ Verbindung,sn der ffornel 1

iiiiiö Hoilie von Subs tans en der jj'ormel I, die in dem erfindungsgeuüßen Verfahr en verwendet werden können, sind bereits in der chemischen Literatur beschrieben und daher dem Fachmann beirannt. Um jedoch sicherzustellen, daß diese Substanzen für denjenigen, der das erfinäungsüeLiäße Verfahren zur Herabsetzung der ji'ruciitbarlteit von Säugetieren nacharbeiten will, leicht 2.U₀U-Ii^Iieh. sind, sind nachfolgend Beispiele für die Herstellung von Substanzen dor !Formel I angegeben. Durch entsprechende itfipa^sunci dieser Verfahren können die hier auf^e- fl wählten, ethanolaraine und lister da-/on bekanntlich leicht hergestellt x:erden.

Vc3?i'ahren 1; C-CQ

Eine Lösung von 8,? & (0,14 LoI) 2-Aininoäthanol ux^d 9>99 ο (0,14 hol) üvclo'ydtanoii in 50 iul absolut ein Äthanol i.nirde in einer i'arr-.ivdris3?apparatur untoi V^r-'v-öiiduu^ von 0,2> & ilatiuoiLvdkattilysator redusiert. Lach jj-.iendiguii^ cor Esduktion vrvirde die lioaktioiLSiüischung filtriert, das üti;&noll3GUIi₀SiUittel -wurde db^eaa^pft und der Hackstand wurde destilliert und man erhielt 2-(Cvciobuthiamine)äthanoi, Kp. 88,ρ - 90⁰O/

V -u H£.

toIv_-Sc_u;_; fib? G^fLpUQ br. 0 62.5? H 11,38 Ii 12,16

Gei. 62,89 11,24 12,12 *,.

2,.T- £.: (G, 1^e LiI) 2-Chlorüti?anoi vmrdtn bei 0°G langsam zu ϊί tJ (O_}13>6 Lei) Gvelopi-opyla-Tiin ^i^e^eben. iiacn Becudiguu er Zaigsb^ ;:urd^ di'j liischung 1^ hinutei^ lang auf 6ö°G er- j.tzt. Demi vrarden 21,5 ii (0,156 hol) üaliuiacorbonut

0 9 G C: ß / 1 B 7 6 _BAD

und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang auf ^>O - 60 G ■ erhitzt. Die Mischung wurde mit Äther verdünnt und filtriert. Nach dem Eindampfen des ÄtherlösungsBiittels und nach dem Destillieren des Rückstandes erhielt man 2,4 g 2-(Cyclopropylamiiio)äthanol., Kp. 72 - 73°C/9 mm Hg. Die Aminbase wurde mit 2,5 S Muzinsäure in Wasser gerührt unter Bildung des Hemimucatsalzes, das durch kristallisation aus Äthanol/Wasser gereinigt wurde. Das analytisch reine 2-(Cyclop ro£>ylamino)äthanol-Hemimucat hatte einen Schmelzpunkt von 164,5°C (Zers., korrigiert).

Analyse; für O₅Ii₁ ^iO-1/2 C₆H₁₀Og br. C 46,59 H 7,82 K 6,79

gef. 46,29 7,81 6,69 ,*

Verfahren 5 j 2-(n-Propylamino)äthanol-Hemimucat

100 ml einer ätherischen Lösung von 11,5 g (0,0845 Mol) Äthyloxalylchlorid wurdentropfenweise zu 5 g (0,0845 Mol) n-Propylamin und 12,8 g (0,127 Mol) Triethylamin in 400 ml Äther bei 5 C zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Ätherlösungsmittel wurde abgedampft Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, filtx^iert und eingeengt unter Bildung eines festen Rückstandes, der aus Äthyl-n-Propyloxalamid bestand, das in Methylenchlorid löslich ist.

12,4 g (0,078 Mol) Äthyl-n-propyloxalamid in I50 ml 'tetrahydrofuran xxmrden tropfenweise zu 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran mit einer zvlt Aufrechterhaltung des Rückflusses ausreichenden Geschwindigkeit augetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Rückfluß 16 Stunden lang fortgesetzt und die Misclmng wurde dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 200 ml Äther, 7»9 ml 10;<j-igen Natriumhydroxyd und schließlich 10 ml Wasser unter 5-stündigem Rühren hydrolysiert. Die Mischung wurde filtriert und das Eiltrat wurde im Vakuum eingeengt und man erhielt 8,0 g 2-(n-Propylamino)äthanol.

- 29 1098 3 6/1676

Dieses Material wurde destilliert und.er3ab 4,4 ^ eines Öls mit einem Siedepunkt von 71 - 73°®/? ™ H^. Das iieumu ε insäur esal ζ wurde nach dem Verfahren 2 hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 157,5 - 158°O (Zers., korrigiert).

Analyse: für OC-K₁ JTO-1/2 O₆PI₁₀O₃ br. O 46,15 H 8,71 U 6,72

gef. 46,07 8,83 6,70

Verfahr en 4: . 2- (2 ' -he thyl c7/clop entylamino ) äthanol

Eine Lösung von 15 S (0,15 Hol) 2-Hethylcyclopentanon und 8 g (0,13 Hol) Äthanolamin in 3OO ml absolutem Äthanol wurde nach dem Verfahren 1 unter Verwendung von 0,25 S ilatinoucydkatalysator reduziert» Nach der Destillation erhielt man das analytisch reine 2-(2'-Hethylcyclopentylamino)äthanol in einer Aus-Leuto von 15 S (70 /»), Lp. 102 - 1O3°O/9 mm H-.

Analyse: für U₈U₁₇IfO br. G 67,09 Ii 11,96 If 9,78

gef. 57,12 11,88 9,86 >.

Verfahren 5? 2-(2-Prop7/laminü)äth7lacetathydro Chlorid

7,85 ΰ (0,1 Hol) jslcebylchlorid v/urddn tropfenweise au einer

berühr ton Lö^jun_o von 10,3 ij (0,11 Hol) 2-(2-Propylaniino)ätha- f

nol iii 25 ml ilssiBjäur-i- zu^&ouoL·. !lach 1-stündx_otuL IlÜliioü vr.irao "lie HeaLtioiiSiuiauhung im Vakuum trinke*.uc,t uric lieferte ...ir^üi ülrückfifcand, d ,.· in OhlorOform/üu^an gelöst wurdt,. ücäia Aoküh"'.„»η dex· Ohlorofor-iii/ileiian-Lösufig erhielt man 7,^(J5 ο tiajs i'Oocstoffes. Jjio L.r.tjbalLicabion ai.eses Jtoi'xca aus üUL GT^at analyti-jch reia-js 2-(2-l-i.'opylafiiino)a.tih^iac^tath^-a chlorxd mit ein em ochmelzpunkt von 12-f - 12>^υ0 {Lü.cr.)..

Aii,al;y&fct für CJ₀H_{1 r}UO₂*HOl ,a·. Ü 46,28 Ii 8,ob U 7,71 01 19,51

tcr. 46,25 0,91 7,77 19,o4.

BAD ORKStNAt Verfahr oil 6: 2- ^-x

65,7 S (O»243 hol) I-aliditoylchlorid voirae,. ~u e-iner Lösung von 24,65 b, (0,263 hol) 2-( 2-iropyl ai^ino;ätüanol in 1>G iul Chloroform zugegeben. Die liiscnung wurde. 1ö stunden rührt und dann iu Vakuum eingeengt. Jci der urisLa des dabei erhaltenen Mickstandes ^u or st aus Jei^col und a^^ aus Isopropylalkohol erhielt u&n 14,1 j analytisch reines 2-(2-Prop7iaiüino)äthylpalLiitath7drochlorid, ±'. 10^r/ - 108⁰G (korr.).

Analyse: für G₂₁II₄₅IiU₂-HCi br-, G o6//2 η 11,73 Γ< 3,70

ei 9,3a

gef.C 66,96 Ii 11,&4 i; 3,71 Cl 9,31.

Die Erfindung wurde vorstehend anhand spezifischer rungsforiäen näher erläutert, ^s ist für den i'achuann jedoch klar, daß sie auf dies-^ spezieilen Ausführungsfora.on nicht beschränkt ist und daß saulreiche Abänderungen und hcdifikationen vorgenonmion werden lcönnen, oiine den Hahnen der vorliegenden Erfindung su verlassen.

BAD

Claims (12)

Patentanspruch e

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin "bedeuten:

R einen kurzkettigen Alkylrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen kurzkettigen Alkenylrest mit 3 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 4 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 "bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen oder einen alkylsubstituierten Cycloalkylrest, in dem der Alkylsubstituent 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkylrest 3 "bis einschließlich 5 Kohlenstoff atome aufweist; und

R ein Wasserstoffatom, einen Benzoyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis einschließlich 24 Kohlenstoffatomen,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Dosierungseinheitsform vorliegt, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung an ein weibliches Säugetier in einex' Dosis von 10 bis 500 mg der Verbindung gemäß Anspruch 1 geeignet ist.

3· Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(Isopropylamino)äthanol enthält.

- 32 109 8 36/1676

4-. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(Isopropylamino)äthanol-Hemimucat enthält.

5· Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(Cyclobutylamino)äthanol enthält.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(Cyclobutylamino)äthanol-Heminiucat enthält.

7· Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(Cyclopentylamino)äthanol enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(Cyclopentylamino)äthanol~Hemimucat enthält.

9· Zusammensetzung nach Anspruch Ί oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(2-Gyclopentenyl)äthanol enthält.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(2-Cyclopentenyl)äthanol-Heiaimucat enthält.

11. Verfahren zur Herabsetzung der Fruchtbarkeit von Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß man einem weiblichen Säugetier oral oder parenteral eine wirksame Dosis einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-10 verabreicht.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis verwendet, die 0,015 bis 3 Millimol der aktiven Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht des Säugetieres enthält.

- 33 -109836/1676

ORIGINAL INSPECTED " "·' '

13· "Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einem pharmazeutisch verträglichen Säure-. additionssalz der aktiven Verbindung durchgeführt wird.

Verfahren nach einem der Ansprüche 11 - 13» dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung während des Zeitraums nach der Ovulation bis zum Zeitpunkt, an dem die Implantation des befruchteten Eis beendet ist und die Placentaentwicklung b eijinnt, durchführt.

15· Verfahren nach einem der Ansprüche 11 - 13, dadurch ge- . kennzeichnet, daß man die Behandlung in dem Zeitraum zwischen Goitus und dem Zeitpunkt" durchführt, an dem die Implantation eines befruchteten Eis beendet ist.

109St8MB76