DE2921656A1 - (1-alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)vinyl- glyoxal-diacetale, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
T 51 848
Anmelder; GRISSMANN CHEMICALS LIMITED
11 New Square, Lincoln's Inn Field's London, WC2A 3QG (Great Britain)
(i-Aikyl-5-nitro-2-imidazolyl)vinyl-glyoxal~diacetale, Verfahren
zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische
Mittel
Die Erfindung betrifft neue 5-Nitro-imidazolderivate, insbesondere
neue (l-Alkyl-5-nitro-2~imidazolyl)vinyl-glyoxal-diacetale/ die
eine biologische Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende pharma-..
zeutische Mittel für die Behandlung von durch Protozoen, Myceten und/oder Bakterien hervorgerufenen Infektionen; die Erfindung betrifft
speziell (i-Alkyl-ö-nitro-v^-imidazolylJvinyl-glyoxal-diacetale
der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (i) mit einer biologischen Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich in der Therapie
für die Behandlung von Patienten, die an durch Protozoen, Myceten und/oder Bakterien hervorgerufenen Infektionen leiden.
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Mittel (Arzneimittel),
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die als pharmakologiscb wirksame Komponente mindestens eine Verbindung
der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (i), gegebenenfalls
in Kombination mit einem oder mehreren üblichen Streckmitteln, Zusätzen, Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren,enthalten.
Es ist bekannt, daß Vaginalinfektionen und als Folge davon auch Infektionen des männlichen Partners solche eines gemischten Typs
sind, d.h. sie werden durch eine gleichzeitige Entwicklung von Protozoen, Myceten und Bakterien hervorgerufen. Unglücklicherweise
sind, wie dem Fachmanne bekannt, die bisher verfügbaren pharmazeutischen Substanzen im allgemeinen entweder nur gegenüber Protozoen
oder nur gegenüber Myceten oder nur gegenüber Bakterien aktiv (wirksam). Deshalb war die Bekämpfung solcher Vaginalinfektionen
bisher besonders schwierig und machte die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Arzneimitteln erforderlich.
Es wurde nun gefunden, daß die oben genannten erfindungsgemäßen
Verbindungen Antiprotozoen-, antimycotische und antibakterielle
Mittel darstellen, die besonders wirksam sind bei der therapeutischen
Behandlung der Vulvovaginitis, die durch Trichomonas vaginalis hervorgerufen wird, der Candidiasis, die durch Candida albicans
hervorgerufen wird, und von bakteriellen Infektionen, die durch pathogene Mikroorganismen, wie Bruceila bonchiseptica, Salmonella
pullorum, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae und dgl.,
hervorgerufen werden.
Dies ist besonders wichtig, weil, wie bereits weiter oben erwähnt,
bezüglich dieser Vaginalinfektionen und der daraus resultierenden Infektionen des männlichen Partners vom gemischten Typ, d.h.
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vom Protozoen-Myceten-Bakterien-Typ, nunmehr zum ersten Mal eine
einzelne Substanz zur Verfügung steht, die gleichzeitig aktiv (wirksam) ist gegenüber diesen drei Klassen von Parasiten. Es
ist ferner bemerkenswert, daß es nur sehr wenige wirklich aktive antimycotische Verbindungen gibt und oaß die erfindungsgemäßen
5~Nitro-imidazo!-Derivate zu den aktivsten gehören.
Die Tatsache, daß nun Agentien zur Verfügung stehen, die gegenüber
pathogenen Protozoen, Hyceten und Bakterien wirksam (aktiv) sind, ist von großer Bedeutung für den klinischen Mediziner, der nicht
mehr mehrere Arzneimittel zu verwenden braucht, und der außerdem keine besondere Sorgfalt mehr aufzuwenden braucht mit den damit
einhergehenden Unbequemlichkeiten und Verzögerungen bei der Diagnose der Infektion.
Es ist bekannt, daß die durch Tr.vaginalis und Candida albicans
hervorgerufenen Erkrankungen unter der weiblichen Bevölkerung sehr weit verbreitet sind und daß die männliche Bevölkerung
Träger der Infektion ist, obgleich bei den Männern die durch die Infektion hervorgerufenen Störungen nicht in Erscheinung treten.
Bemerkenswerte und bestimmende Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind die sehr niedrige Toxizität und die Tatsache, daß sie bei der Verabreichung an schwangere Frauen die normale
Entwicklung des Fötus nicht beeinträchtigen. Ein weiterer günstiger Aspekt der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der, daß sie keine
Wirkung auf die normale VaginaImikroflora einschließlich des
Bacillus döderlein haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen
außerdem eine weitere sehr wichtige Eigenschaft auf, nämlich die,
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daß sie sowohl topisch als auch per oral verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden von dem Gastrointestinaltrakt
nur sehr wenig absorbiert, sie werden schnell abgebaut (metabolisiert) zu inaktiven, vollständig atoxischen Verbindungen
(und reichern sich daher im Körper nicht an); da sie aber sehr aktiv sind sogar gegenüber Amoeba hystolitica, können sie auch
für die Behandlung dieser Infektion verwendet werden, die in tropischen Ländern sehr weit verbreitet ist und die bis heute
mit Mitteln behandelt wird, die nicht frei von bemerkenswerten Nebenwirkungen sind, auch wegen der verabreichten hohen Dosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
(D
worin R und R1, die gleich oder voneinander verschieden sein
können, entweder geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf mehreren verschiedenen
Wegen hergestellt werden, eines der wegen seiner Einfachheit, Wirtschaftlichkeit und der hohen Ausbeute an aktivem Produkt
derzeit bevorzugten Verfahren ist jedoch die Umsetzung eines 1-Alkyl-5-nitro-2-formyl-imidazols der allgemeinen Formel
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ORIGINAL INSPECTED
CHO \
mit einem Dialkylacetal der allgemeinen Formel
. . S- 0R<
· du)
CH
.'^- OR **
mit der daraus resultierenden Eliminierung eines Wassermoleküls.
In den obigen Formeln haben R und R' die gleichen Bedeutungen wie oben in bezug auf die allgemeine Formel (i) angegeben.
Es ist überraschend, daß die obige Reaktion in einem wäßrigen Medium unter neutralen Bedingungen sehr gut abläuft. So vird
beispielsweise 1 Mol 1-Methyl~5-nitro-2~formyl-imidazol auf die
Siedetemperatur von Wasser gebracht und es wird 1 Mol Pyruvaldehyddimethy!acetal
langsam zugegeben, Nach Beendigung der Zugabe, während sich die Temperatur der Mischung noch beim
Siedepunkt befindet, erhält man zuerst eine vollständig klare, gelbe Lösung und dann entsteht das gewünschte Produkte in Form
von flachen kristallinen Nadeln.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbaren
5-Nitro-]-alkyl-2~formy!-imidazole sind in der US-Patentschrift
3 472 864 beschrieben, in der auch mehrere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen angegeben sind.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin-
909882/065?
düngen, das derzeit bevorzugt ist, besteht darin, daß man ein
1-Alkyl-5-nitro-imidazol mit Trioxymetiiylen umsetzt und das dabei erhaltene Carbinol anschließend mit Manganoxid oxydiert.
Methylglyoxal-dimethylacetal oder Pyruvaldehyd-dimethylacetal
sind im Handel leicht erhältlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der am besten geeigneten
Form den Patienten verabreicht werden, beispielsweise oral oder topisch oder auf beiden Wegen. Die ideale Dosierung bei
oraler Verabreichung beträgt 200 mg/Tag in Kapseln an drei bis vier Tagen entweder in Form einer einzigen Verabreichung oder in Form
von zwei täglichen Verabreichungen. Bei der topischen Verabreichung genügt es, pro Tag ein Vaginalzäpfchen von 400 mg 3 bis 5 Tage
lang zu verabreichen. Es können auch gemischte Verabreichungen angewendet werden.
Kapseln und Zäpfchen sind zwei der verwendbaren pharmazeutischen Formen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aber auch in
Form eines Sirups oder in Form von Tabletten für die orale Verabreichung oder in Form von reinen Cremes oder Sprays für die
topische Verabreichung verwendet werden.
Mycotische und Protozoen-Infektionen der Vagina treten gleichzeitig bei 5 bis
14 % der Frauen auf, Protozoen- und Bakterien-Infektionen treten gleichzeiü
in etwa 75 % auf. Die vaginale Moniliasis betrifft 14 % der
Frauen, welche die Pille zur Schwangerschaftsverhütung nehmen, und 22 % der schwangeren Frauen.
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COPY
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin
verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, in denen die Erfindung erläutert wird, ist nur eine der vielen Varianten des Verfahrens beschrieben,
die für die Synthese der erfindungsgemäßen (l-Alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)vinyl-glyoxal-diacetale
angewendet werden können. Es ist jedoch für den .Fachmann klar, daß die Merkmale des
erfindungsgemäßen Verfahrens ganz generell innerhalb eines breiten Bereiches geändert werden können in bezug auf die Reaktionsbedingungen
und aaß sie an die Einzelumstände angepaßt werden können. Je nach den Eigenschaften der Ausgangssubstanz
ist es für einen Fachmann nicht schwierig, das gewünschte Produkt herzustellen.
15,5 g (0,1 Mol) 5-Nitro~1-methyl-2-formylimidazol wurden zu
155 ml Wasser in einem mit einem Tropftrichter, einem Rückflußkühler
und einem Rührer ausgestatteten Behälter zugegeben. Die Mischung wurde dann zum leichten Sieden gebracht und innerhalb
von 15 Minuten wurden 22,8 g Pyruvaldehyd-dimethylacetal zutropfen
gelassen. Es wurde weitere 15 Minuten lang bei leichtem
Sieden gehalten. Die Lösung wurde zuerst klar und färbte sich gelb und dann bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Sie
wurde bei Raumtemperatur unter Rühren abkühlen gelassen und dann filtriert und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und in
Äthanol kristallisiert. Dabei erhielt man 25 bis 26 g reines Produkt entsprechend einer Ausbeute von 70 % der Theorie.
9098 8 2/0657 C0Py
Die Struktur, bestimmt durch IR- und NMR-Spektren, war diejenige von l-Methyl-5-nitro-2~imidazolyl~vinyI-glyoxal-dimethylacetal/
F. 112°C. Diese Verbindung wird nachfolgend als Verbindung DP-I
bezeichnet.
Zur Bestimmung der Aktivität von DP-I gegenüber Trichomonas vaginalis
wurden in vitro-Tests durchgeführt unter Verwendung von drei Stämmen von Protozoen, nachfolgend mit A, B und C bezeichnet. Das Medium
zum Züchten der Stämme war das in "Proceedings of Society of Experimental Biological Medicine", Band 67, S. 304, beschriebene.
Die Aktivität wurde zu 0,15 μ9/ιη1 bestimmt.
Die Aktivität von DP-I gegenüber Candida albicans, gemessen unter
Anwendung konventioneller Verfahren, betrug, je nach dem verwendeten Stamm, wie gefunden wurde, 1 bis 2 μg/ml.
DP-I wurde auf seine antibakterielle Aktivität gegenüber mehreren
Mikroorganismen hin untersucht im Vergleich zu Metronidazol und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
zusammengefaßt:
| Bacillus Subt. | DP-I U2.5 |
Metronidazol j>100 |
| Bruceila Bronchiseptica | <12.5 | >1OO |
| Salmonella p\illorum | <12.5 | >100 |
| ■ Streptococcus pyoqenes | <12.5 | >100 |
| Klebsieila pneuitioniae | : <12.5 | >100 |
909882/0657
DP-I wurde in der Klinik an unter Trichomoniasis leidende
Frauen in einer Dosis von 200 mg/Tag 3 Tage lang verabreicht. In 95 % der Fälle (20 Patienten) trat eine vollständige
Heilung ohne Rückfälle auf.
Bei weiblichen Patienten, die unter Monoliasis litten, trat der
gleiche Prozentsatz der Heilung auf. Die gleichen Ergebnisse wurden bei der Verabreichung von Vaginalzäpfchen erzielt.
Die einen bevorzugten Gegenstand der Erfindung bildenden neuen (l~Alkyl-5-nitro-imidazolyl)vinyl-glyoxal-diacetale der allgemeinen
Formel
CH=CH-CO-CH (I)
5 j "
N ι R
worin R und R' jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
eignen sich für die Behandlung von durch Protozoen, Myceten und
Bakterien hervorgerufenen Infektionen.
909882/0657
Claims (7)
- T 51 848Anmelder; GRISSMIM CHEMICALS LIMITED11 New Square, Lincoln's Inn Fields, London, WC2A 3QG (Great Britain)Patentan sprUche(^ "Lj/ (l~Alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl-glyoxal-diacetalef jfekennzei chnet durch die allgemeine FormelO2N-IOR·worin R und R1, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 2. l-Methyl-S-nitro^-imidazol-vinyl-glyoxal-dimethylacetal.
- 3. Verfahren zur Herstellung der (i-Alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl-glyoxal-diacetale nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Alkyl-5-nitrö-formyl-imidazol der allgemeinen Formel/— CHO909882/065?2921655mit einem Acetal der allgemeinen FormelOR *CH - (HI)^* OR«worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem wäßrigen Medium unter neutralen Bedingungen umsetzt.
- 4. Verfahren zur Herstellung der (i-Alkyl-5~nitro~2-amidazolyl)· vinyl-glyoxal-diacetale nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Alkyl-5-nitro-imidazol mit Trioxymethylen umsetzt und das dabei erhaltene Carbinol mit Manganoxid oxydiert.
- 5. Verwendung der (i-Alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)vinyl-glyoxaldiacetale-nach Anspruch 1 oder 2 für die Behandlung von durch Protozoen, Myceten und/oder Bakterien hervorgerufenen Infektionen.
- 6« Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein (i-Alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)vinyl-glyoxaldiacetal nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren üblichen Streckmitteln, Zusätzen, Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren, enthält.
- 7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Sirups, eines Sprays, einer Creme oder eines Vaginalzäpfchens vorliegt.909882/0657ORIGINAL INSPECTED
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