DE2752318A1 - Quaternaere ammoniumderivate des adamantans mit antimikrobischer aktivitaet - Google Patents
Quaternaere ammoniumderivate des adamantans mit antimikrobischer aktivitaetInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen quaternären Ammoniumderivaten mit antibakterieller Aktivität, Antischimmel-
und Antiprotozoenaktivität.
Die Verwendung quaternärer Ammoniumsalze als Desinfektionsmittel sowohl auf dem chirurgischen Gebiet als
auch bei der lokalen Behandlung von Haut- und Schleimhautinfektionen ist bekannt.
Einer der Hauptnachteile dieser Klasse von Substanzen
ist ihre relativ hohe allgemeine Toxizität, gekoppelt
mit einer bestimmten lokalen Reizwirkung, wodurch ihre Verwendung in der Humantherapie stark beschränkt wird. Andere
Nachteile der quaternären Ammoniumderivate sind die Zeit, die für die germizide Wirkung erforderlich ist, und ihre
Partialinaktivierung in Anwesenheit von Serum oder anderen Proteinen, wodurch ihre praktische Anwendung unsicher
wird.
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Diese Nachtelle werden durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen beseitigt, die solche Eigenschaften besifc zen,
daß sie bei der lokalen Behandlung von mlkroblellen Infektionen bei Menschen oder Tieren günstig sind und daß sie
Nahrungsmittel bzw. Futter gegenüber dem Verderben schützen und viele andere Materialien gzw. Gegenstände, die durch
Mikroorganismen beschädigt werden.
Die erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumverbindungen können durch die folgende allgemeine Formel
R
dargestellt werden, in der
bedeutet,
A ein Sauerstoffatom oder eine -NH-(Imino)-Gruppe bedeutet,
R eine -CH,(Methyl)- oder -C2Hc(Äthyl)-Gruppe bedeutet,
R' eine lineare aliphatische Kette, die 10 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet und
X" ein Halogenidlon, wie Chlorid (Cl"), oder Bromid (Br"),bedeutet.
Die Verbindungen können mit Vorteil in einem einzigen Durchgang entsprechend dem folgenden Syntheseschema hergestellt werden:
R R
' DCCI /
Ad-COOH + HA-CH0-CH0-N Ad-CO-A-CH. -CH0-N + DCU
2 2 v ^ 2 2 ν
R R
(D
R
N + R«-X—^.Ad-CO-A-CH -CH N-R* Χ*"'
N + R«-X—^.Ad-CO-A-CH -CH N-R* Χ*"'
Ad-CO-A-CH0-CH0-N + R«-X—^.Ad-CO-A-C0 ,_
2 2 \ 2 2 1
R R
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Bei dem Verfahren wird 1-Carboxyadamantan mit einer
stöchiometrischen Menge des geeigneten Dialkyl-aminoäthylamins
oder des entsprechenden Dialkylaminoäthanols in Anwesenheit eines Überschusses eines Kondensationsmittels
(1,3 Mol), wie Dicyclohexyl-carbodiimid (DCCI) oder Carbonyldiimidazol,
in einem wasserfreien, nichthydroxylierten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Äthylacetat, Chloroform, Di chlorine than, während einer Zeit von 12 bis 48 Stunden (bevorzugt 24 Stunden) und
bei einer Temperatur von 5 bis 300C (typischerweise 20°)
umgesetzt.
Das Zwischenprodukt (i) wird nicht aus dem Reaktionsmedium
isoliert, sondern nach der Entfernung durch Filtration des während der Kondensation gebildeten und ausgefällten
Dicyclohexylhamstoffs (DCU) unter Bildung des quaternären Salzes in dem gleichen Lösungsmittel mit einem geringen
Überschuß (1,1 Mol) des geeigneten Alkylhalogenids bei einer Temperatur, die dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
entspricht, und während einer Zeit, die von 8 bis 24 Stunden (typischerweise 18 Stunden) variiert, umgesetzt.
Wenn die Umsetzung beendigt ist, wird das Produkt aus dem Reaktionsmedium in kristalliner Form durch einfaches
Abkühlen oder durch Konzentration des Lösungsmittels abgetrennt. Nach dem Filtrieren und Trocknen ist es nicht erforderlich,
das Produkt weiter zu behandeln, da es frei ist von Verunreinigungen.
B e 1 s pi e 1 1
n-Decyl-dlmethyl- (1 -adamantan-carboxy ) -äthyl-ammoniumbromid
Eine Lösung aus 18,02 g (0,1 Mol) 1-Carboxy- t
adamantan und 10 ecm (0,1 Muj.) Dimethylaminoäthanol in 200 ecm
wasserfreiem Aceton wird unter Rühren bei einer Temperatur von 5°C mit 26,8 g (0,13 Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid ver-
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setzt. Nach etwa 20 min beginnt sich ein kristalliner Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff abzuscheiden und die Ausfällung nimmt progressiv zu. Zu diesem Zeitpunkt wird die
Temperatur auf 200C erhöht und man rührt weitere 24 h.
0er sich im Verlauf der Umsetzung gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, während die das Produkt (I)
enthaltende, restliche Acetonlösung mit 22,9 ecm (0,11 Hol)
1-Bromdecan versetzt wird und 18 h am Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen der Lösung auf O0C scheidet sich eine große
Menge einer brillant-weißen, kristallinen Masse ab, die abfiltriert
net wird.
filtriert, mit Isopropyläther gewaschen und bei 500C getrock
Produkt: 43,7 g; Ausbeute: 92,6%; Pp. 182 bis 184°C.
Mikroanalyse (C25H^gBrNO2)
berechnet: C 64,77% H 10,00% N 3,02Ji Br 17,24%
gefunden : 64,39 9,87 3,00 17,05.
n-Decyl-dlmethyl-(1-adamantan-carboxy) -äthyl-ammoniumchlorid
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 22,4 ecm (0,11 Mol) 1-Chlordecan anstelle von 1-Bromdecan
wiederholt.
Produkt: 34,67 g; Ausbeute: 81,0%; Fp. 178 bis 1800C.
berechnet: C 70,14% H 10,83% N 3,27% Cl 8,28% gefunden : 69,58 10,34 3,18 8,17.
n-Undecyl-dimethyl-(1
-adamantan-carboxy)-methyl-ammonlumbromld
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung
von 24,66 ecm (0,11 Mol) 1-Brom-undecan anstelle von 1-Bromdecan
wiederholt.
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Produkt: 42,09 g; Ausbeute: 86,5%; Fp. 176 bis 179°C. Mikroanalyse: (C2gH^gNO2Br)
berechnet: C 64,18% H 9,94% N 2,88% Br 16,42% gefunden : 64,02 9,87 2,81 16,47.
Beispiel 4
n-Dodecyl-dlmethyl-(1-adamantan-carboxy)-methyl-ammoniumbromid
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 26,5 ecm (0,11 Mol) 1-Bromdodecan anstelle von 1-Bromdecan
wiederholt.
Produkt: 45,8 g; Ausbeute: 91,5%; Fp. 171 bis 173°C.
Produkt: 45,8 g; Ausbeute: 91,5%; Fp. 171 bis 173°C.
Mikroanalyse (C2yHc0BrN02)
berechnet: C 64,78% H 10,07% N 2,80% Br 15,96% gefunden : 64,51 9,97 2,76 15,84.
n-Decyl-diäthyl-(1-adamantan-carboxy)-äthyl-ammoniumbromid
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 13,23 ecm (0,1 Mol) Diäthylaminoäthanol anstelle von Dime
thylaminoäthanol wiederholt.
Produkt: 41,6 g; Ausbeute: 83,1%; Fp. 165 bis 168°C.
Produkt: 41,6 g; Ausbeute: 83,1%; Fp. 165 bis 168°C.
Mikroanalyse (C2-H502
berechnet: C 64,78% H 10,07% N 2,80% Br 15,96% gefunden : 64,62 9,98 2,71 15,87.
n-Dodecyl-diäthyl-d-adamantan-carboxy)-äthyl-ammoniumbromid
Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 13,23 ecm (0,1 Mol) Diäthylaminoäthanol anstelle von
Dimethylaminoäthanol wiederholt.
Produkt: 42,7 g; Ausbeute: 80,7%; Fp. 155 bis 157°C
Produkt: 42,7 g; Ausbeute: 80,7%; Fp. 155 bis 157°C
809822/0790
berechnet: C 66,07* H 10,30* N 2,65* Br 15,11*
gefunden : 65,89 10,19 2,57 15,03.
Beispiel 7
n-Decyl-dimethyl-(1-adamantan-carbonylamido) '-methylammoniumbromld
Eine Lösung aus 18,02 g (0,1 Mol) 1-Carboxy-adamantan
und 10,9 ecm (0,1 Mol) Dimethylaminoäthylamin in 250 ecm
wasserfreiem Acetonitril wird unter Rühren bei einer Temperatur von 00C mit 26,8 g (0,13 Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid
versetzt. Fast unmittelbar scheidet sich ein kristalliner Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff ab und nimmt progessiv
zu. Zu diesem Zeitpunkt wird die Temperatur auf 20pC gebracht
und man rührt weitere 24 h.
Der sich im Verlauf der Umsetzung gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, während die Lösung des Produktes
(I) in Acetonitril mit 22,9 ecm (0,1 Mol 1-Bromdecan
versetzt und 18ham am Rückfluß erhitzt wird.
Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, bis ein Endvolumen von 150 ecm erhalten wird. Durch Stehenlassen
bei O0C kristallisiert das Produkt in Form brillant-weißer
Plättchen und wird abfiltriert, mit Isopropyläther gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Produkt: 43,05 g; Ausbeute: 91,3*; Fp. 122 bis 125°C.
Produkt: 43,05 g; Ausbeute: 91,3*; Fp. 122 bis 125°C.
Mikroanalyse (C25H^BrN2O)
berechnet: C 63,68* H 10,05* N 5,94* Br 16,95* gefunden : 63,41 9,96 5,87 16,81.
809822/0790
40 2752313 -/τ -
n-Dodecyl-dimethyl-(1-adamantan-carbonylamido)-methylammoniumbromid
Das Verfahren von Beispiel 7 wird unter Verwendung von 26,5 ecm (0,11 Mol) 1-Bromdodecan anstelle von 1-Bromdecan
wiederholt.
Produkt: 45,25 g; Ausbeute: 90,6%; Fp. 135 bis 137°C.
Produkt: 45,25 g; Ausbeute: 90,6%; Fp. 135 bis 137°C.
Mikroanalyse (C2^Hc12
berechnet: C 64,90% H 10,30% N 5,61% Br 15,99%
gefunden : 64,72 10,21 5,49 15,83.
Beispiel 9
n-Decyl-diäthyl-(1-adamantan-carbonylamido)-äthyl-ammoniumbromid
Das Verfahren von Beispiel 7 wird unter Verwendung von 14,2 ecm (0,1 Mol) Diäthylamino-äthylamin anstelle von
Dimethylamino-äthylamin wiederholt.
Produkt: 44,51 g; Ausbeute: 89,1%; Fp. 165 bis 1680C.
Produkt: 44,51 g; Ausbeute: 89,1%; Fp. 165 bis 1680C.
Mikroanalyse (C2-He12
berechnet: C 64,90% H 10,30% N 5,61% Br 15,99% gefunden : 64,67 10,19 5,54 15,78.
n-Decyl-diäthyl)-1-adamantan-carbonylamido)-äthyl-ammoniumchlorid
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung von 22,4 ecm (0,11 Mol) 1-Chlordecan anstelle von 1-Bromdecan
wiederholt.
Produkt: 38,05 g; Ausbeute: 83,6%; Fp. 161 bis 163°C
Produkt: 38,05 g; Ausbeute: 83,6%; Fp. 161 bis 163°C
Mikroanalyse (C27H51ClN2O)
berechnet: C 71,24% H 11,29% N 6,15% Cl 7,79% gefunden : 70,98 11,19 6,07 7,73.
809822/0790
n-Undecyl-dläthyl-(1-adamantan-carbonylamido)-äthylammonlumbromid
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung
von 24,6 ecm (0,11 Mol) 1-Bromundecan anstelle von 1-Bromdecan wiederholt.
Produkt: 43,35 g; Ausbeute: 84,4j6; Fp. 159 bis 16O°C.
berechnet: C 65,4796 H 10,4056 N 5,4596 Br 15,56*
gefunden : 65,17 10,29 5,40 15,42.
Beispiel 12
n-Dodecyl-diäthyl-(1-adamantan-carbonylamido)-äthylammoniumbromid
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung von 26,5 ecm (0,11 Mol) 1-Bromdodecan anstelle von 1-Bromdecan wiederholt.
Produkt: 45,33 g; Ausbeute: 85,996; Fp. 151 bis 154°C.
berechnet: C 66,0196 H 10,5196 N 5,31?6 Br 15,1596 gefunden : 65,86 10,42 5,26 15,04.
(A) In-Vltro-Aktivitat
(A1) Bei gram+ und gram- Bakterien
Die Anwesenheit einer Adamantangruppe im Molekül der erfindungsgemäßen Produkte bewirkt, daß sie zusätzlich
zu der sehr schnellen Sterilisierungswirkung selbst bei niedriger Konzentration andere Eigenschaften besitzen, die im
allgemeinen den Eigenschaften von quaternären Ammoniumverbindungen entsprechen, die als Desinfektionsmittel verwendet
werden. Diese sind eine niedrige Toxizität, die für die praktische Verwendung ohne Gefahr eine unverzichtbare Forderung
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ist, eine perfekte Haut- und Schleimhauttolerierbarkeit,
wodurch die topische Anwendung dieser Produkte selbst während langer Zeiten möglich wird, und eine sehr begrenzte serische Inaktivierung bzw. Seruminaktivierung ermöglicht die Verwendung der Produkte in sehr niedrigen Konzentrationen.
wodurch die topische Anwendung dieser Produkte selbst während langer Zeiten möglich wird, und eine sehr begrenzte serische Inaktivierung bzw. Seruminaktivierung ermöglicht die Verwendung der Produkte in sehr niedrigen Konzentrationen.
Das Verfahren zur Prüfung der Aktivität in vitro gegenüber Bakterien, Fungi und Protozoen besteht in der Zugabe
berechneter Mengen der Verbindung, deren Aktivität geprüft werden soll, zu Kulturmedien, die bereits mit einer vorbestimmten
Zahl von Testkeimen inokuliert sind.
Nach 24- oder 48stündiger Inkubation bei 30 oder 37°C,entsprechend dem zu prüfenden Mikroorganismus, ist es
möglich, das Wachstum dieser in der Kulturbrühe zu bewerten. Auf diese Weise wird die Hemmkonzentration bzw. minimale Konzentration
(MIC), die das Wachstum der Mikroorganismen in vitro inhibiert, bestimmt.
In Tabelle I sind die MIC-Werte in γ/ml der erfindungsgemäßen
Produkte gegenüber bestimmten gram+ und gram-Bakterienstämmen,
von denen einige für den Menschen pathogen sind, aufgeführt.
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1 | A | - Vs- | 27523 | R1 | 18 | |
2 | -0- | Tabelle I | ~C10H21 | |||
3 | Il | Substituenten | It | |||
4 | η | R | -C11H23 | χ | ||
Verbindung | VJl | It | -CH3 | -C12H25 | Br | |
6 | ti | It | -C10H21 | Cl | ||
Beispiel | 7 | It | η | -C12H25 | Br | |
It | 8 | -NH- | η | -C10H21 | It | |
Il | 9 | n | -C2H5 | -C12H25 | It | |
Il | 10 | It | π | -C10H21 | π | |
Il | 11 | Il | -CH3 | It | Il | |
•1 | 12 | It | η | -C11H23 | Il | |
η | It | -C2H5 | -C12H25 | π | ||
η | η | Cl | ||||
Il | η | Br | ||||
η | — | η | — | Br | ||
Il | ||||||
η | ||||||
Cetyl- | — | — | ||||
pyridin- | ||||||
chlorid | ||||||
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Tabelle I (Fortsetzung)
Verbin-
düngen
Bakteriens tamm
Staph.aureus TOUR
rampositiv gramnegativ
iplococcus pneum. ISM
Strep'tococ. hemolyt.C203
Esch.coTi KIeDS,
SKF 12140 ISM
SKF 12140 ISM
pneum. ProteusPseudom.aer.
vulg. ATCC 10145 ATCC 881
+10J6 Serum
+1096 Serum
+10% Serum
Serum
Serum
+1056 Serum
Serum
Bsp. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Cetyl-
pyridin-
chlorid
OO
CD
CO
OO
Nw)
KJ
CD
CO
OO
Nw)
KJ
0,2
< 0,1 0,1 0,2
< 0,1 0,1 0,2
<0,1 0,2
0,1
2 5 5 5 5
10 5 5 5
10 10 10
10
0,5
0,5
0,5
0,5
5 10
5 10
2 10
5 10
5 20
10
0,2
<0,1
< 0,1
<0,1
0,5
0,2
<0,1
0,1
0,5
<0,1
0,2
0,5
0,1
0,2
0,5
0,5
0,5
5
20
5
2
10
10
10
5
10
10
100
100
100
100
>100
5
5
5
50 10 50 20 50
100 20 100 50 100
100 5 100 20 100
100 2 100 10 100
100 10 100 50 100
100 20 100 50 100
50 10 100 50 100
50 5 100 10 50
50 5 100 10 50
100 10 100 50 >100
100 10 100 20 100
100 5 100 20 100
> 100 20 >100 200 >200
Aus den Ergebnissen der Tabelle I geht hervor, daß
die betreffenden Substanzen und insbesondere die in den Beispielen 1, A und 8 beschriebenen Verbindungen eine große
antibakterielle Aktivität bei niedrigen Konzentrationen, sowohl für grampositive als auch für gramnegative Stämme, besitzen. Die serische Inaktivierung ist sehr begrenzt und auf
jeden Fall so, daß das Auftreten der germizlden Wirkung nicht inhibiert wird.
Diese Tatsache ist besonders offensichtlich,venn
man die zu prüfenden Verbindungen mit Cetyl-pyridinchlorid,
einem quaternären Ammoniumsalz, vergleicht, das gut bekannt ist und auf dem Gebiet der lokalen Desinfektion verwendet wird.
Es kann in der Tat festgestellt werden, daß die Aktivität von Cetyl-pyridinchlorid gegenüber gramnegativen Stämmen praktisch unwahrnehmbar ist, wenn es in Anwesenheit von Serum
geprüft wird, wohingegen die erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze praktisch die gleiche Aktivität zeigen, obgleich
eine gewisse Inaktivierung auftritt. Die Unterschiede sind bei den grampositiven Stämmen weniger ausgeprägt, von denen gut
bekannt ist, daß sie gegenüber dem Einfluß von quaternären Ammoniumsalzen sehr empfindlich sind; sie sind jedoch trotzdem
so, daß begrenztere Serumdeaktivierung bei den erfindungsgemäßen Substanzen beobachtet wird.
(A2) Gegenüber Mehltau bzw. Schimmel, Hefen und Protozoen
Zur Bestimmung des breiten Aktivitätsspektrums der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ihre Aktivität ebenfalls
gegenüber Fungi (sowohl Hehltau als auch Hefen) und Protozoen
geprüft, wobei in diesem Fall Cetyl-pyridinchlorid als Standardsubstanz verwendet wird.
Die Inokulation mit Candida albicans oder Candida pseudotropicalis erfolgt durch Verdünnen von Kulturen, die
während 24 h bei 30°C gezüchtet werden (Zellendichte bei der
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2752313
Inokulation = 10^/ml). Die Inokulation mit Trichophyton mentagrophytes
und Microsporum canis erfolgt in einem Verhältnis
von 1% des Volumens an verwendetem Medium. Die Inokulation mit Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus, die aus
Kulturen erhalten werden, die jeden zweiten Tag transplantlert
werden, so daß sie lebend sind, erfolgt in einem Verhältnis von 3,5% des Volumens des verwendeten Mediums. Als Fungi wird
Sabourand-Brühe als Kulturmedium verwendet, während für die Protozoen Kupferberg Trichomonas-Brühe mit 5% Pferdeserum
verwendet wird. Die Ergebnisse (MIC-VTerte in γ/ml) sind in
Tabelle II aufgeführt.
Verbindungen | 1 | A | Substituenten | R1 | X |
2 | -0- | R | "C10H21 | Br | |
Beispiel | 3 | Il | CH3 | η | Cl |
η | 4 | π | It | -C11H23 | Br |
Il | 5 | It | It | -C12H25 | Br |
η | 6 | It | It | -C10H21 | π |
Il | 7 | η | -C2H5 | η | |
η | 8 | -NH- | η | ~C10H21 | η |
π | 9 | It | -CH3 | -C12H25 | π |
π | 10 | It | Il | "C10H21 | ti |
It | 11 | π | -C2H5 | η | Cl |
tt | 12 | Il | It | "C11H23 | Br |
π | η | π | -C12H25 | It | |
Il | η | ||||
Cetyl- | |||||
pyridin- | _ | _ | |||
chlorid | |||||
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Verbindungen
II (Fortsetzung)
Mehltau bzw,Schimmel Trych.mentagr. Microsp.
1st.Pasteur ATCC 11621
Hefen
Protozoen
Candida albic. SKF 2270
Candida pseudo·
trop.ATCC 2512
trop.ATCC 2512
Trich.vaginalis
ISM 66/22
Trich.foetus ISM 66/23
+1096
Serum
+1096 Serum
+1096 Serum
+1096
Serum
+1096 Serum
+1096 Serum
O
CO
OO
CO
OO
1
2
3
4
10
11
12
Cetyl-
pyridin-
chlorid
0,1
0,5
0,1
0,1
0,1
0,5
0,5
0,1
0,2
0,5
0,1
0,2
0,5
20
10
10
20
20
10
50
10
20
0,1 0,5 0,1 0,1 0,1 0,5 0,5 0,1 0,2 0,5 0,2 0,5
0,5
10 20 10 20 20 50 20 20 20 50 20 20
50
0,2
10 50 20 20 50 50 50 20 20 50 20 20
100
20
50
50
50
50
50
50
20
50
50
20
50
50
50
50
50
50
50
20
50
50
20
50
100
20 5 5
10
10
10 5 5
10
2 10 5 5 5 5 2 1 2 5 5 5
27523 13
Eine Prüfung der Tabelle II zeigt, daß die zu prüfenden Verbindungen bei sehr niedrigen Konzentrationen antimikrobielle
Wirkung zeigen, sowohl gegenüber Fungi (Hefen und Mehltau) als auch gegenüber Protozoen.
Besonders interessant ist die Aktivität an Candida albicans, eine Hefe, die für gefährliche und resistente
Infektionen beim Menschen verantwortlich ist. Diese Aktivität ist bei den aktiveren Produkten der Reihen (vergl. Beispiele
1, 4 und 8) etwa 25fach größer als die von Cetylpyridinchlorid
in Anwesenheit von Serum und 5- bis 1Ofach höher in Anwesenheit von 10% Pferdeserum. Die Unterschiede
sind im Falle von Mehltau und Protozoen weniger ausgeprägt, aber trotzdem so offensichtlich, sowohl bei dem breiten Wirkungsspektrum
als auch bei der Überlegenheit der geprüften Verbindungen gegenüber der Vergleichsverbindung (Cetylpyridinchlorid).
(A3) Geschwindigkeit bei der Sterilisationswlrkun^
Ein sehr wichtiges Element bei der Bewertung einer antimikrobiellen Verbindung ist die Geschwindigkeit, mit der
sie wirkt. Aus diesem Grund wird die Zeit von einigen der aktiveren erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt, die zur
Inhibierung des Wachstums verschiedener Mikroorganismen erforderlich ist, wobei die Konzentration variiert wurde und
Cetyl-pyridinchlorid als Vergleichsverbindung mit geprüft
wurde.
Die Stämme, die zum Inokulieren verwendeten Verbindungen, die Kulturbrühen und die Versuchsverfahren sind so,
wie sie zur Berechnung der MIC-Werte in vitro verwendet wurden.
Die antimikrobiellen Verbindungen werden bei Konzentrationen von 0,1, 0,25, 0,5 und 1 g/l geprüft; die Behandlungszeiten
betragen 0, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 30 und 60 min.
809822/0790
Die Proben, bei denen am 7* Tag nach der Inkubation noch kein Wachsttim von Mikroorganismen makroskopisch und/oder
mikroskopisch festgestellt wurde, werden als steril angesehen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III als Sterilisationszeit , ausgedrückt in Minuten, aufgeführt.
809822/0790
Tabelle III Mikroorganismus Stamm Verbindungen
Beispiel 1 (g/1; Beispiel 4 Qg/lJ Beispiel 8 (gA) CetylpyritUn-
___„___ _____^__ Chlorid (g/l)
0,1 0,25 ÖT5 T" ο"Π o"72"5 0"7S" Τ ο"7Ι δΤ55 ο,5 ι ο,ι ο,25 ο,5 ι
Bakterien
grampositiv:
Staphylococcus
aureus TOUR 7,5 2,5 1 1 7,5 5 1 1 7,5 5 2,5 1 7,5 2,5 1 1
gramnegativ:
Escherichia coli SKF 12140 60 60 15 5 60 60 30 10 60 60 10 7,5>60 >60 >60>60
oo Fungi.
ο Mehltau: Ist.
to Trichophyton Pasteuer
oo mentagrophytes 60 30 15 5 60 60 15 5 60 60 10 5 60 60 30 5
κ) Hefen:
^ Candida albicans SKF 2270 30 2,5 1 1 30 10 5 1 60 15 2,5 2,5 60 10 10 10 ι
° Protozoen X
ω Trichomonas ISM ι
° vaginalis 66/22 2,5 1 1 1 2,5 1 1 1 2,5 1 1 1 5 2,5 1 1
Aus den Ergebnissen der Tabelle III ist offensichtlich,
daß die in den Beispielen 1, 4 und 8 beschriebenen Verbindungen eine schnelle Sterilisationswirkung auf alle geprüften
Mikroorganismen zeigen, selbst bei einer sehr niedrigen Konzentration.
Diese Tatsache bestätigt das breite Wirkungsspektrum der geprüften Verbindungen und die sehr hohe Sterilisationsgeschwindigkeit,
selbst bei Mikroorganismen, die im allgemeinen sehr resistent sind, wie gramnegative Bakterien und
Hefen.
Es ist von Interesse zu betonen, daß Cetylpyridinchlorid selbst bei sehr hohen geprüften Konzentrationen keine
Wirkung auf Escherichia coli zeigt, während es auf Candida albicans recht langsam einwirkt. Andererseits wirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen, wie oben gezeigt wurde, schnell und radikal auf diese Mikroorganismen ein.
(B) Toxizität
Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bei Mäusen im Vergleich mit der von Cetylpyridinchlorid,
das bereits vorher als Standard für Vergleichszwecke verwendet wurde, bestimmt.
Die Verbindungen werden oral an Gruppen von 10 weiblichen CF1-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von
etwa 20 g in wäßriger Lösung und auf solche Weise verabreicht, daß das gesamte, verabreichte Volumen in jedem Falle
1 ml/100 g Gewicht beträgt.
Die LD50» d.h. die Dosis, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht,
die den Tod bei 50% der behandelten Tiere innerhalb
von 14 Tagen nach der Verabreichung induziert, wird bestimmt.
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Akute orale Toxizität bei Mäusen, ausgedrückt als LD1-Q
in mg/kg
Verbindungen ^°50»
Verbindungen ^°50»
Beispiel 1 910
2 1020
3 745
4 820
5 750
6 935
7 955
8 760
9 980
10 1050
11 935
12 890 Cetylpyridinchlorid 275
Aus der Prüfung der Tabelle IV ist erkennbar, daß die orale Toxizität der geprüften Verbindungen bemerkenswert
niedrig ist, wenn man beachtet, daß sie eine Sterilisationsaktivität bei Konzentrationen in der Größenordnung von γ/ml
oder weniger zeigen. Ein Vergleich mit Cetyl-pyridinchlorid
begünstigt die betreffenden Verbindungen, da sie etwa 3-bis 4mal weniger toxisch sind als der Vergleichsstandard.
Dieses Ergebnis erlangt noch größere Bedeutung, wenn man die zuvor geprüfte antimikrobielle Aktivität in den Vergleich einbezieht.
Die kutane Toleranz wird ebenfalls bei den Verbindungen der Beispiele 1, 4 und 8 festgestellt. Der Versuch
erfolgt an enthaarten Ratten und Kaninchen, die täglich während einer Zeit von 30 Tagen mit Pomaden oder Suspensionen
in Carboxymethylcellulose der zu prüfenden Verbindungen behandelt werden. Diese Pomaden und Suspensionen enthalten bis
zu 2050 aktiven Bestandteil.
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Weder während noch nach der Behandlung beobachtet man irgendwelche lokalen Reaktionen allergischer oder toxischer Natur, weder akut noch chronisch.
Die histologische Prüfung der behandelten Hautgewebe zeigt keine besonderen Modifikationen.
Diese Ergebnisse zeigen daher, daß diese Verbindungen in vivo gut toleriert werden, selbst bei Dosismengen, die
wesentlich höher sind, als sie für die Humanverwendung beabsichtigt sind.
(C) In-Vlvo-Aktivität
Die lokale Aktivität In vivo gegenüber Bakterien,
Mehltau bzw. Schimmel und Hefe für die in den Beispielen 1, 4
und 8 beschriebenen Verbindungen wird ebenfalls bestimmt, um festzustellen, ob die von den erfindungsgemäßen Verbindungen
auf Kulturen von Mikroorganismen "in vitro" gezeigte Aktivität ebenfalls bei Versuchsinfektionen "in vivo" manifestiert
wird, die stark den pathologischen Zuständen ähneln, bei denen ein Antiseptikum zur Behandlung erforderlich ist.
(a) Antibakterielle Aktivität In vivo mit topischer Behandlung
Nachdem ihre Rücken rasiert wurden, werden weibliche CF1 Albinomäuse mit einem Gewicht von 18 bis 22 g (unter
Ätheranästhesie) während 15 see mit einem Stück Messing verbrannt, das zuvor in siedendes Wasser eingetaucht wurde,
(7 bis 896 der Körperoberfläche). Nach 90 min wird auf die
verbrannte Fläche 0,1 ml einer Suspension aus Pseudomonas aeruginosa-Bakterien mit einer 15#igen Durchlässigkeit bei
650 nm aufgetragen. Der betreffende Bakterienstamm ergibt ein starkes Mortalitätsauftreten, induziert durch eine
Diffusionsblutvergiftung von der Stelle der Infektion. Nach 90 min wird mit Hilfe eines an einem Ende geeignet abgeplat-
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teten Glasstabs die Zubereitung, die eine bekannte Konzentration an zu prüfender Verbindung enthält, lokal angewendet.
Die Behandlung erfolgt insgesamt während 6 Tagen (einmal pro Tag). Am 15· Tag wird der Prozentgehalt an überlebenden
bei der getesteten Dosismenge aufgezeichnet.
Der Träger, der zur Anwendung der zu prüfenden Verbindungen verwendet wird, ist eine wäßrige 0,75%ige Lösung
aus Carboxymethylcellulose. Die Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen betragen 2, 1, 0,5 und 0,25 Gew.%.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V aufgeführt.
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Substanz Konzentration fin 96) |
2 1 0,5 0,25 |
Anzahl der Tiere |
Tabelle V | Lebende Tiere am 15. Tag |
96 überlebende | |
Beispiel 1 | 2 | 10 10 10 10 |
Tote Tiere am 15. Tae |
8 8 6 5 |
80 80 60 50 |
|
Beispiel 4 | 1 0,5 0,25 |
10 | 2 2 4 5 |
7 | 70 | |
2 1 0,5 0,25 |
—k -X -1
OOO |
3 | 6 6 4 |
60 60 40 |
||
m | Beispiel 8 | 2 1 0,5 0,25 |
10 10 10 10 |
4 4 6 |
7 6 6 3 |
70 60 60 30 |
33860( | Cetylpyridinchlorid | 10 10 10 10 |
4 5 7 |
4 2 3 1 |
40 20 30 10 |
|
/0790 | Vergleich, behandelt mit einer O,7596igen Lösung aus CMC |
20 | 6 8 7 9 |
2 | 10 | |
18 | ||||||
Eine Prüfung der Tabelle V führt zu dem Schluß, daß die zu prüfenden Verbindungen ebenfalls eine ausgeprägte
antibakterielle Aktivität in vivo besitzen. Diese Aktivität ist besonders im Falle der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung
ausgeprägt, die selbst bei einer Konzentration von 0,5% einen Prozentgehalt an Überlebenden um 5096 ergibt und
bei der höchsten Dosis einen Wert von 80% erreicht.
Im Falle von Cetylpyridinchlorid ist die Übereinstimmung zwischen der Aktivität in vitro und in vivo nicht sicher;
in der Tat tritt eine antibakterielle Aktivität bei einer Konzentration von 2% kaum auf, während bei niedrigeren Konzentrationen
diese sehr zweifelhaft ist. Im Gegensatz dazu zeigen die in den Beispielen 1, 4 und 8 beschriebenen Verbindungen
eine sichere Wirksamkeit, selbst bei anderen Konzentia tionen.
(b) Topische Aktivität bei der Pilzerkrankung der Haut durch Trichophyton bei Meerschweinchen
Albinomeerschweinchen von 250 bis 300 g werden nach der Enthaarung und Skarifizierung einer kreisförmigen Fläche
der dorsalen Haut, auf die 0,1 ml einer Suspension aus Mikrokonidia von Trichophyton mentagrophytes aus der Pasteur
Institute Collection, erhalten aus einer 15tägigen Kultur
auf Saboureaud-Agar, angewendet wurd, infiziert. 24 h nach
der Infektion beginnt man mit der topischen Behandlung und führt diese während 2 Wochen (einmal pro Tag) durch.
Die zu prüfenden Verbindungen werden in den gewünschten Konzentrationen in einem Wasser-Alkohol-Gemisch
(75/25 Vol/Vol), das 0,75 Gew.% Carboxymethylcellulose (CMC)
enthält, gelöst oder suspendiert. Die Zugabe von Alkohol wird durch die Tatsache gerechtfertigt, daß die keratolitische
Aktivität, wenn auch schwach, ausreicht, die zu prüfenden Verbindungen in Kontakt mit dem Mycelium des Fungus zu
bringen, das unter die Cornealzellen das Epitheliums treten
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kann und so schwierig zu erreichen ist. Jede einzelne Anwendung erfolgt unter Verwendung von 0,25 ml der Suspension
oder Lösung, die, wie oben beschrieben, erhalten wurde.
14 Tage nach der Infektion werden die Läsionen festgestellt. Die Feststellung erfolgt wie folgt, indem
man Indexnummern, abhängig von der Stärke der gebildeten Läsionen, zuordnet.
3 = großer Schorf mit GeschwUrbildung ohne Haarwachstum 2 = geringe GeschwUrbildung mit Desquamation der Haut
und ohne Haarwachstum
1 = Desquamation der Haut ohne Haarwachstum 0 = Heilen, mit Haarwachstum.
Die Ergebnisse werden als Prozentgehalt des durchschnittlichen Index der Stärke der Infektion ausgedrückt:
ADI (durchschnittlicher Grad der Infektion) der behandelten Tiere gegenüber einer Vergleichsgruppe.
Die zu prüfenden Verbindungen werden bei Konzentrationen von 5 und 2,5 Gew.Ji untersucht.
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Verbindung Konzentration in
Ge w. %
Ge w. %
Anzahl Bewertung der Stärke der der Infektion (einzeln)
Tiere
Bewertung der
Stärke d.Infek
tion (ADI)
Stärke d.Infek
tion (ADI)
ADI
Heilung %(1OO-ADI %)
Beispiel 8
oo
oo
°°Cetylpyridin
5
2,5
2,5
5
2,5
2,5
5
2,5
2,5
5
2,5
2,5
°Vergleich, nur
nix~c 0*75/6 CMC
nix~c 0*75/6 CMC
□in Wasser-Alkohol (75-15
V/V) behandelt -
V/V) behandelt -
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
12
0-1-1-0-0-0 1-1-1-1-0-1
1
2
2
1
2
2
1
1
1
1
O
O
2
1
1
1 - O 1-1
0 - 1
1 - 1
1 - O 2-3
1 - O 1 - 1
1 - O 1 - 1
2-2 3-2
3-2-3-3-2-3 3-3-2-2-3 0,33
0,83
0,83
0,50
1,00
1,00
0,67
1,00
1,00
1,33
2,67
12,36 31,09
18,73 37,45
25,09 37,45
49,81 81,27
100
87,64 68,91
81,27 62,55
74,91 62,55
50,19 18,73
Aus Tabelle VI ist erkennbar, daß die in den Beispielen 1, 4 und 8 beschriebenen Verbindungen ebenfalls
eine ausgezeichnete in vivo-Aktivltät gegenüber Trichophyton mentagrophytes zeigen, ein sehr gut bekannter Erreger, der
Hautentzündungen verursacht, die sehr schwierig und schmerzhaft bei Menschen und Tieren sind. Von besonderem Interesse
ist die Wirkung des in Beispiel 1 beschriebenen Produktes, das in der höchsten Dosis einen sehr hohen Prozentgehalt
an Heilung (fast 9096) zeigt, wobei seine Wirkung selbst bei der geringsten Dosis sehr gut ist.
Diese ausgeprägte Wirkung zeigt Cetylpyridinchlorid
nicht, das nur eine sehr schwache Aktivität bei sehr großen Dosen aufweist.
(c) Aktivität gegenüber vaginaler Candidiasis bei Mäusen
Die Behandlungsgruppe enthält je acht weibliche
Swiss-Mäuse (Charles River CD1) mit einem durchschnittlichen
Gewicht von 20 g. Die Tiere werden mit 0,025 ml einer 24stündigen Kultur von Candida albicans, entsprechend 10 Zellen,
infiziert.
0,025 ml einer Suspension der zu prüfenden Verbindung in der gewünschten Konzentration in Lanolin werden lokal
zweimal täglich während einer Woche angewendet. Mit der ersten Behandlung wird 5 Stunden nach der Infektion begonnen.
Die Kontrollgruppe wird mit dem Lanolin allein auf gleiche Weise behandelt. Am 8. Tag erfolgen vaginale Waschungen
mit 0,025 ml steriler physiologischer Lösung, und die Flüssigkeit wird auf Petrischalen, die Bacto Biggy Agon Difco
als selektives Wachstumsmedium für Candida enthalten, gesät.
Nach 48stündiger Inkubation der Schalen bei 300C
erfolgt eine Zählung der gewachsenen Kolonien. Die Bewertung
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der Aktivität erfolgt quantitativ unter Verwendung der folgenden
Indices:
0=0 Kolonien 1=1 bis 10 Kolonien
2 = 11 bis 60 Kolonien
3 = 61 bis 150 Kolonien
4 = mehr als 150 Kolonien.
Die Ergebnisse werden als Prozentgehalt der durchschnittlichen
Stärke der Infektion ADI (durchschnittlicher Grad der Infektion) bei den geprüften Tieren, bezogen auf die
Tiere der Kontrollgruppe, angegeben.
Die zu prüfenden Verbindungen werden bei Konzentrationen von 3 und 3 Gew.% geprüft.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusanunengefaßt.
809822/0790
Tabelle VII Proliferationsindex
Verbin- Konzentr. Zahl d. Zahl d.
dung Gev.% Tiere überle- (individuell)
benden
Tiere durchschn. Proliferationsindex (ADI)
ADI % % Heilung (vergl. (100-mit
ADI JO Kontrolle)
Beisp. 1 Beisp. 4
5 3
5 3
ο Beisp. 8 5
κ> Cetylpyri- 5 ^. dinchlorid ,
ο D
to Kontrolle, ο behandelt mit Lanolin -
8 8
8 8
8 8
8 8
8 8
2 6
0-1-0-1-0-0-0-1 1-0-1-2-1-2-0-0
0-2-0-0-0-1-0-0 2-0-1-1-1-1-0-2
0-0-0-2-1-0-0-1 0-1-1-3-0-0-0-2
2-1-3-4-2-0
4-3-3-1-2-2-4-0 0,38 0,88
0,38 1,00
0,50 0,88
2,00 2,38
15,97 36,97
15,97 42,02
21,01 36,97
84,03 100,00
84,03 63,03
84,03 57,98
78,99 63,03
15,97 0,00
Eine Prüfung der Tabelle VII zeigt, daß die in den Beispielen 1, 4 und 8 der vorliegenden Erfindung beschriebenen
Produkte eine ausgezeichnete topische Aktivität in vivo, selbst gegenüber Candida albicans, zeigen, eine Verbindung,
die schwer schwierige Infektionen, insbesondere bei Frauen (Vaginitis, Vulvovaginitis usw.)ι erzeugt. Der fragliche Versuch
ist ebenfalls nützlich, um zu zeigen, daß die zu prüfenden Verbindungen von dem sehr empfindlichen Gewebe, wie der vaginalen
Schleimhautmembran, bestens toleriert werden. Der Beweis hierfür ist der, daß alle geprüften Tiere während des Versuchs
keinerlei Leiden zeigten. Das gleiche gilt nicht für Cetylpyridinchlorid,
das in seiner höchsten Dosis den Tod von 75%
der behandelten Tiere vor dem Ende des Versuchs verursacht. Bei einer niedrigeren Dosis wird die Mortalität auf 25% verringert,
aber gleichzeitig verschwindet die Aktivität, was zu dem Schluß führt, Cetylpyridin zu toxisch ist, um irgendwelche
nützliche Anwendung auf dem Gebiet von Candidiasis zu erlangen, dagegen die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr aktiv sind und
sehr gut toleriert werden. Sie können daher bei Infektionen durch Mikroorganismen mit großem Erfolg verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Vorteil bei der Human- und/oder Veterinärtherapie unter Verwendung geeigneter
Arzneimittelträgerstoffe, die auf dem pharmazeutischen Gebiet annehmbar sind, verwendet werden. Beispielsweise
kann man bei Infektionen des Mundschlundtrakts, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, die Verbindungen
der Beispiele 1 bis 12, aber bevorzugt n-Decyldimethyl-adamantan-1-carboxyäthyl-ammoniumbromid
(Beispiel 1), n-Dodecyldimethyl-adamantan-1-carboxyäthyl-ammoniumbromid
(Beispiel 4) und n-Dodecyldimethyl-adamantan-1-carbonamidoäthyl-ammoniumbromid
(Beispiel 8), mit Vorteil in Form von Tabletten zum Kauen, die 0,5 bis 2 mg Verbindung oder in Form von Mundwasser,
das 0,25 bis 1 mg aktiven Bestandteil/ml Lösung enthält, verwenden.
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-Vf-
■ " ■·* -^. 33
Diese Verbindungen- tonnen ebenfalls mit großem Erfolg auf dein gynäkologischen Gebiet bei del»: Behandlung vaginaler
Infekticme» durch Candidasowohl in Form von Suppositorien,
die 1 mg/g^ aktiven Bestandteil, enthalten, als1 auch in Form von
Waschlösungen mit einer Konzentration zwischen 0,1 und 1 g/l
Lösung verwendet werden.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen
quaternären Ammoniumsalze können ebenfalls lokal bei Pilzinfektionen der Haut und der Schleimhautmembranen in Form von
Pulvern, Salben und Cremes in variierenden Konzentrationen von 1 bis 596 an aktivem Bestandteil verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin
in Form einer Lösung in Konzentrationen zwischen 0,5 und 2 g/l für die Desinfektion von irgendwelchen Wunden, Schnitten, Verbrennungen und Abschürfungen oder In Kliniken für die Desinfektion chirurgischer Instrumente und irgendwelcher anderer
Gegenstände, Objekte oder Oberflächen verwendet werden.
Schließlich können sie als aktive Konservierungsmittel zur Verhinderung des Wachstums oder der Fermentation von
Mikroorganismen in Lösungen (einschließlich Wasser und pharmazeutischer Zubereitungen) oder in heterogenen Phasen, wie
Nahrungsmittel bzw. Futter, Cremes, Pomaden usw., in Konzentrationen im Bereich von 0,0025 pro Tausend bis zu höheren,
abhängig von dem zu konservierenden Material, verwendet werden.
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: -::.i · ORIGINAL INSPECTED
Claims (9)
- PatentansprücheAd eine 1-Adamantyl(C1qH^c)-Gruppe bedeutet,A ein Sauerstoffatom oder eine -NH-(Imino)-Gruppe bedeutet,R eine -CH,(Methyl)- oder -C2Hc(Äthyl)-Gruppe bedeutet,R' eine lineare aliphatische Kette mit 10 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet undX~ ein Halogenidion bedeutet.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenid Chlor oder Brom ist,
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich n-Decyldimethyl-1-adamantan-carboxy-äthyl-ammoniumbromid.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich n-Dodecyldimethyl-1-adamantan-carboxy-äthyl-ammoniumbromid.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich n-Doedecyldimethyl-1-adamantan-carbonamido- äthylammoniumbromid.
- 6. Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze mit antibakterieller, fungizider Aktivität und Aktivität gegen Protozoen, dadurch gekennzeichnet, daß man 12 bis 48 Stun· den bei 5 bis 30°C 1-Carboxy-adamantan mit einer Verbindung der Formel809822/0790H-A- (CH2)2 -Nin derA ein Sauerstoffatom oder eine -NH-(Imino)-Gruppe undR eine -CH,(Methyl)-Gruppe oder eine C2H5(Äthyl)-Gruppe bedeuten,in Anwesenheit eines Kondensationsmittels in einem wasserfreien, nichthydroxylierten organischen Lösungsmittel unter Herstellung eines Zwischenproduktes der FormelR Ad-CO- A-(CH2J2 - N^in der Ad eine 1-Adamantylgruppe bedeutet und A und R die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und anschließend ohne Isolierung des Zwischenproduktes aus dem Reaktionsgemisch die Verbindung mit einem Alkylhalogenid der FormelRf - Xin derR' eine lineare aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 10 bis 12 Kohlenstoffatomen undX ein Halogenatom bedeuten, unter Herstellung eines quaternären Ammoniumsalzes der FormelAd - CO - A - (CH2)2 - N - R1 XK 'quaternisiert, in der Ad, R, R1 und X" die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.809822/0790
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor oder Brom bedeutet.
- 8. Pharmazeutische Zubereitung mit antibakterieller und fungizider Aktivität und Aktivität gegen Protozoen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein quaternäres Ammoniumsalz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
- 9. Nahrungsmittel bzw. Futter oder kosmetische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.809822/0790
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2752318A Expired DE2752318C2 (de) | 1976-11-24 | 1977-11-23 | Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumderivaten des Adamantans |
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