DE1768575C3 - 0-(5-Indanyl)-m,N-dimethylthionocarbanilat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

0-(5-Indanyl)-m,N-dimethylthionocarbanilat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

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DE1768575C3
DE1768575C3 DE1768575A DE1768575A DE1768575C3 DE 1768575 C3 DE1768575 C3 DE 1768575C3 DE 1768575 A DE1768575 A DE 1768575A DE 1768575 A DE1768575 A DE 1768575A DE 1768575 C3 DE1768575 C3 DE 1768575C3
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Joshua Benjamin Youlus
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

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Description

OCSCl
20 S
carbonat, Natrmmbicarbonat, Pyndin, Tnäthylamin und N-Methylroorpbolin, Die Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, Das als Ausgangsprodukt verwendete Tbiono· chlorforraiat wird leicht durch Umsetzung von Thiophosgen mit dem entsprechenden Indenol erhalten.
Wie in der französischen Patentschrift 1 337 797 angegeben ist, besitzen Verbindungen der Formel
Ar' —Q-CS-N(R)-Ar
in welcher Ar und Ar' Tür Aryl stehen und R Alkyl bedeutet eine fungizide Wirksamkeit. Vorzugsweise steht R >ür Methyl, Ar für m-Tolyl und Ar' für /?-Naphthyl (vgl. Noguchi et al, »Antimicrobial Agents and Chemotherapy« [1962], 2591 Das Ersetzen der /J-Naphthylgruppe durch andere Arylgruppen eraab einen starken Verlust an Wirksamkeit, so daß die durch Ersetzen des Naphthalin- durch einen Indanring erzielte hohe Wirksamkeit völlig unerwartet ist.
in Gegenwart einer alkalisch wirkenden Verbindung umsetzt.
3. Heilmittel, enthaltend 0-(5-lndanyl)-m,N-dimethylthionocarbanilat neben üblichen Trägerund Zusatzstoffen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das dlNdihl'ibik ""' ^
CH.,
CH.,
ein Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel.
Die neue Verbindung wird hergestellt, indem man N-Methyl-m-toluidin in an sich bekannter Weise mil 5-Indanyl-thionochlorformiat der Formel
OCSCI
Beispiel
9,7 g N-Methyl-m-toluidin und 6,7 g NaHCO, wurden zu 80 ecm Aceton zugefügt. Zur erhaltenen Mischung wurden bei etwa 0 bis 100C 17 g 5-Indanylthionochlorformiat zugegeben. Die Mischung wurde etwa 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 160 ecm Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde umkristallisiert und hatte einen F. von 94 bis 95'C.
Vergleichsversuche
Die beanspruchte Verbindung der Formel
in Gegenwart einer alkalisch wirkenden Substanz umsetzt.
Erfindungsgemäß geeignete alkalische Substanzen sind z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium-CH.,
OCSN
(hier D277-A), die in Form eines kristallinen weißen Pulvers vorlag, wurde der nächstvergleichbaren, im Handel erhältlichen Verbindung »Tolnaftate« (O-^-Naphthyl-m.N-diinethylthionocarbanilat) in bezug auf die in vivo-Aklivität gegen Trichophyton mcntagrophytes ATCC 13 996 gegenübergestellt.
Ausführung der Versuche
Gruppen von fünf männlichen Meerschweinchen, die zwischen 200 und 250 g wogen, wurden mit Trichophyton mentagrophytes in folgender Weise infiziert: Auf Sabour- und Agar-Platten wurden in 12 Tagen bei 300C die Organismen zur Verwendung als Infizierungsimpfstoff gezüchtet. Das Mycel wurde
aseptisch aus den Platten abgeschabt und in steriler Salzlösung mit einem Gewebezerreiber homogenisiert. Die so erhaltene Suspension wurde bei 4° C zentrifugiert, der Rückstand wieder im Salz suspendiert, nochmals zentrifugiert und schließlich in »2X Sabourraud's Broth« suspendiert.
Die Haare in einer 5 χ cm großen Fläche, auf der oberen rechten Seite jedes Tieres, wurden mit einer elektrischen Haarschere rasiert und die Haut mit einem Schmirgelpapier zur Entfernung der hornigen Schicht abgerieben. Jedem Tier der infizierten Gruppen wurden 0,5 ecm des oben beschriebenen Impfstoffs verabreicht, der über die rasierte Fläche gestrichen und in die Haut eingerieben wurde. Jedes Tier der vier zusätzlichen, aus fünf Tieren bestehenden Gruppen wurde rasiert und in ähnlicher Weise behandelt, jedoch nicht infiziert Sie wurden als behandelte, nicht infizierte, negative Kontrolltiere verwendet.
Am 4. Tag der Infektion wurde mit den Behandlungen begonnen, und diese wurden 10 Tage Tortgesetzt. Die Behandlungsweise bestand aus zweimaliger täglicher Anwendung von 0,5 ecm jeder Verbindung, die in einem geeigneten Träger suspendiert waren. D277-A und »Tolnaftate« wurden in PoIyäthylenglykol (PÄG) 400 und in einer hydrophilen Salbe bei 1 Gewichtsprozent Konzentration in der Weise verwendet, daß jedem Tier etwa 5 mg jeder Verbindung pro Behandlung verabreicht wurden.
Am 4. Tag nach der Infektion und vor der Anwendung der Präparate wurden die Wund-Intensitäten festgestellt. Haare und/oder Hautschuppen wurden auch aus der InfeKtionsseite entfernt und auf die Anwesenheit der Infizierungsorganis-nen geprüft, in dem sie auf Mycosel Agar (BBL) aufgetragen und 12 Tage bei 300C bebrütet wurden. Mit dt., zweimaligen täglichen Behandlung wurde dann begonnen, und diese wurde 10 Tage fortgesetzt. Während des Versuchs wurden die Wundiniensitäten einen Tag um den anderen gemessen. Proben von Haaren und/oder Schuppen wurden gleichzeitig aus der Wundseite entfernt und, wie oben beschrieben, auf die Anwesenheit der Infizierungsorganismen geprüft.
Die Wundintensitäten wurden mit 0 bis 4 + bewertet, und die Summe dieser Werte für jede Gruppe ist in der Tabelle 1 jeweils rechts der anderen Werte angegeben. Die Merkmale, die zur Bewertung der Wunden benutzt wurden, sind folgende1):
0* normales Wiederwachstum des Haares auf der rasierten Seite des nicht infizierten Tieres;
0 sichtbare Heilung der Wunde bei den infizierten Tieren; normales Hautgewebe: verzögerte Wiederherstellung des Haares bei der Infektionsseite;
I+ kein Erythem; kein Ausfluß; sehr schwache Wiederherstellung des Haares bei der Infektionsseite;
2 + schuppige Erscheinung; schwaches Erylhcm: teilweise Schorf über die Wunde; periphärc Haarbrüchigkeit (Haare leicht entfernbar);
3+ mäßiges Erythem; teilweise Exsudat und Hautausschlag auf der Wundseite;
4+ Wunden stark erythemisch und ausfließend; Keimung teilweise offenliegcnd; Haare des Tieres haben ihren Glanz verloren.
') Weinstei n, M. J., Oden, E.. und M oss. K.. IW'?. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1964. 590 und 597.
Ergebnisse
Die Ergebnisse in der Tabelle I zeigen, daß beide Verbindungen, D277-A und »Tolnaftate«, zur Kontrolle der Infektion vom 2. bis zum 6, Tag der Behandlung geeignet sind, wie es durch die Abnahme der Zahl der von der Wundseite entnommenen positiven Kulturen gezeigt wird. Das D277-A-Polyätbylenglykol-Präparat war das wirksamste der vier getesteten
ίο Präparate; nach zweitägiger Behandlung wurden auf keiner der Gewebeproben dieser getestetc/Λ Gruppe Infizierungsorganismen festgestellt Ein Tier der mit D277-A-Creme getesteten Gruppe war gegen die Behandlung immun und wies positive Absonderungen bis zum 6. Behandlungstag auf. Ein Tier in der »Tolnaftate«-Polyäthylenglykol-Gruppe reagierte in ähnlicher Weise bis zum 4. Behandlungstag.
Wie es aus den Wundintensitätszahlen zu entnehmen ist zeigten alle behandelten infizierten Gruppen
?.o ein Maximum an kumulativer Wuadzalil am 4. Behandlungstag. Die Ernsthaftigkeit der Wunden nahm nach dem 6. Tag bis zum 10. Tag in jeder der behandelten Gruppen deutlich ab. aber nicht in den unbehandelten Kontroll-Gruppen. Dies, zusammen mit der Unfähigkeit der Isolierung der Infizierungsorganismen aus sowohl mit D277-A als auch mit »Tolnaftate« behandelten Tieren nach dem 6. Tag, zeigt, dal.i die Infektion beendet war und daß die Wunden sich in verschiedenen Stufen der Heilung befanden.
Jede Gruppe wurde 13 Tage nach der "letzten Behandlung wieder untersucht, ob eine Wiederinfektion vorlag. Keines der Tiere in den mit D277-A oder »Tolnaftate« behandelten, infizierten Gruppen lieferte positive Kulturabsonderungen, und auf der Wundseite war ein einheitlicher Haarwuchs festzustellen. In dieser Zeit enthielt jede nur mit dem Träger behandelte, infizierte Gruppe ein Tier, das noch lebensfähige Organismen trug und eine positive Wunde hatte. In der nicht behandelten und infeierten Gruppe lagen zwei solcher »positiven« Tiere vor. Während dieser Untersuchung zeigte keines der nicht infizierten, mil D277-A in Polyäthylenglykol oder in einer Cremegrundlage behandelten Tiere eine Indikation von Dermatitis oder Haarverlust, die der Verbindung zugeschrieben werden konnte.
Die Ergebnisse zeigen, daß D277-A in einer 1 gewichtsprozentigen Konzentration zur Beendigung einer experimentell herbeigeführten Trichophyton mentagrophytes-Infektion auf Meerschweinchen fähig ist.
Die Suspension dieser Verbindung in Polyäthylenfilycol 400 ist aktiver, als wenn sie in einer hydrophilen Salbe einverleibt ist. Innerhalb der Fehlergrenzen ist die Verbindung 1% D277-A wirksamer als 1% »Tolnaftate« im gleichen Träger.
Der Tod eines Meerschweinchens am 19. Tag nach dem Beginn der D277-A-Behandlung ist nicht auf das Heilmittel oder die Infektion zurückzuführen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß
1. die Verbindung D277-A einer Kontrolle der akuten Infektion vom 8. Tag der Behandlung an fähig ist, wie es auch durch die Rückbildung der Wunden gezeigt wird, und
2. die Verbindung D277-A in Polyäthylenglykol 400
f<5 im Vergleich zu anderen Präparaten die wirksamste ist. Nach 2tägiger Behandlung wurden keine positiven Kulturabsonderungen aus der Wunde erhalten.
Tabelle I
Auswirkung von lokal verabreichten »Tolnaftate«- auf die Trichophytpn mentagrophytes-Infeklion
Präparate
»Tolnaftate« (1%)
PÄG400
»Tolnaftate« (1%)
in hydrophiler Salbe
D277-A(l%)
PÄG400
D277-A(l%)
in hydrophiler Salbe
PAG 400
Hydrophile Salbe
Nicht behandelte Kontrollen
C
L
Tag der Beobachtung nach der Infektion I 8 I 10 I 12
14
27
5/5
(5/5)
5/5 (5/5)
5/5 (5/5)
5/5
(5/5)
5/5 (55)
j/5
(5/5)
5/5
(5/5)
10
11
10
2/5 (5/5)
1/5 (5/5)
0/5 (5/5)
1/5 (5/5)
5'5 (5'5)
5/5 (5,5)
5/5 (5/5)
14
13
12
10
14
11
C = Tiere mit positiven Kulturen Zahl Gesamtzahl.
L = Tiere mit positiven Wunden — Zahl Gesamtzahl.
()" = Summe der Wundintensitäten.
*) = 1 Tier starb am 19. Tag nach dem Beginn der Behandlung.
4 17 6 14 8 7 10 2 23
1/5
(5/5)		 13 0/5
(5/5)		 11 0/5
(4/5)		 5 0/5
(1/5)		 0 0/5
(0/5)
0/5
(5/5)		 15 0/5
(5/5)		 11 0/5
(4/5)		 5 0/5
(0/5)		 1 0/5
(0/5)
0/5
(5/5)		 15 0/5
(5/5)		 14 0/5
(4/5)		 - 4 0/5
(1/5)		 2 0/4
(0/4)
1/5
(5/5)		 1/5
(5/5)		 0/5
(3/5)		 0/5
(1/5)		 IiS 0/5
(0/5)
5 /5 18 5/5 18 5/5 A) 5/5 ι υ 15
(5/5) 18 (5/5) 20 (5/5) 19 (5/5) 15 (1/5)
5,5
(5/5)		 19 5/5
(5,5)		 19 5/5
(5/5)		 20 5/5
(5/5)		 17 1/5
(1/5)
5 5
<5'5)		 5/5
(5/5)		 5/5
(5/5)		 5/5
(5/5)		 2'5
(2 5)

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 0-(5-Indanyl)-ro,N-dimethylthionocarbanilat der Formel
OCSN
CH,
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-m-toluidin in an sich bekannter Weise mit
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