DE1285469B

DE1285469B - 1-Jod-undecin-(1)-saeure-(11) und ihre Phenylester sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1285469B
Application number: DEK55523A
Authority: DE
Inventors: Ueno Akira; Matsuzaki Etsuko; Saito Gosaku; Sakai Sumio; Ishimaru Yoshino; Momoki Yoshio
Original assignee: Kaken Chemical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-03-13
Filing date: 1965-03-12
Publication date: 1968-12-19
Also published as: FR1599669A; FR5852M; BR6567805D0; CH434236A; US3420859A

Description

1 ^!--■■-■' 2

Die Erfindung betrifft l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) Beim Verfahren zur Herstellung der Phenylester

und ihre Phenylester der allgemeinen Formel \ j werden organische Lösungsmittel, wie Äther, Benzol,

Toluol, Ligroin, Petroleum und Petroläther, verwen-

COOR ^^{et> m} ^^enen *^^e Phenole oder deren Metallsalze gelöst

5 oder suspendiert werden. Anschließend wird das Säurechlorid zugetropft, die Mischung allmählich auf 45 bis

worin R Wasserstoff, eine Phenyl-, o-Methylphenyl-, 60⁰C erhitzt und einige Stunden gerührt. Die Reaktion ρ - Chlorphenyl-, 2,4,5 - Trichlorphenyl- oder die wird zweckmäßig mit einem Verhältnis von 1 Mol p-n-Propoxycarbonylphenylgruppe bedeutet. l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-chlorid zu 1 Mol Phenol

Diese neuen Verbindungen werden dadurch herge- io durchgeführt. Das Lösungsmittel wird dann unter verstellt, daß man Undecin-(l)-säure-(ll) mit Jod in mindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abde-Gegenwart von Alkalihydroxyd in einem wäßrigen, stilliert, der "erhaltene Rückstand mit 0,5- bis l%iger niedrigen Alkohol zur l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) wäßriger Alkalihydroxydlösung unter Kühlung geumsetzt, die dann gegebenenfalls nach der Überfüh- waschen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht rung in ihr Säurechlorid mit Phenolen der Formel 15 wird dann mit Wasser gewaschen und nach dem

Trocknen mit Natriumsulfat der Äther abdestilliert.

HO — R Die erhaltenen Ester zersetzen sich leicht bei der

Destillation unter vermindertem Druck und werden

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder daher zur Reinigung mit verdünnter wäßriger Alkalideren Metallsalzen zu den entsprechenden Phenyl- 20 lauge gewaschen. Sie sind blaßgelbe, ölige Verbinestern umgesetzt wird. düngen, die im IR-Spektrum die Absorptionsbande

Die als Ausgangsstoff verwendete Undecin-(l)- der endständigen Acetylengruppe bei 2170 cm"¹ haben, säure-(ll) läßt sich in hoher Ausbeute und großer l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) und deren Phenylester

Reinheit durch Behandlung von 1,2-Dibrom-unde- haben eine bedeutende antimykotische Wirkung gegencin-(l)-säure-(ll) mit Alkalihydroxyd in Äthanol er- 25 über verschiedenen pathogenen Pilzen. Die Bestimhalten. mung der fungistatischen Eigenschaften dieser Verbin-

Die bei dem Verfahren zur Herstellung der 1-Jod- düngen erfolgte nach dem üblichen Inkorporationsundecin-(l)-säure-(ll) als Lösungsmittel verwendeten verfahren mit Sabouraud-Agar bei 6,0 unter Verwenniedrigmolekularen Alkohole sind Methanol, Äthanol, dung von drei Trichophytonen: T. asteroides, T. inter-Propylalkohol und Isopropylalkohol. Damit sich das 30 digitale und T. purpurum, als Versuchspilze. Es wurde Alkalihydroxyd löst, enthalten sie 5 bis 55 % Wasser. die größte Verdünnung bestimmt, bei der das Wachs-Das Alkalihydroxyd wird durch Erwärmen auf etwa tum der Pilze noch völlig verhindert wurde, und die 50° C in Lösung gebracht, die Lösung dann auf Raum- mit den einzelnen Verbindungen und den bekannten temperatur abgekühlt und nach und nach das Jod- Vergleichssubstanzen, Undecm-(l)-säure-(U), ihrem pulver unter Rühren zugesetzt. Alkalihydroxyd und 35 Zinksalz und ihrem Phenylester, erhaltenen Ergebnisse Jod werden, bezogen auf 1 Mol Undecin-(l)-säure-(ll), in Tabelle 1 zusammengestellt. l-Jod-undecin-(l)-in einer Menge von 2 Mol und 1 bis 1,1 Mol einge- säure-(ll) und ihre Phenylester zeigten die besten setzt. fungistatischen Eigenschaften. Durch Einführung von

Die Reaktion wird zunächst bei Raumtemperatur Chlor in den Phenylrest wurde keine erhebliche Steigewährend 1 bis 2 Stunden durchgeführt, das Reak- 40 rung der antimykotischen Eigenschaften erzielt. Der tionsgemisch dann zur Beendigung der Reaktion noch p-Chlorphenylester zeigte etwa die gleiche Wirksameinige Stunden unter Rühren auf 45 bis 60° C erhitzt. keit wie die Undecin-(l)-säure-(ll), die gegenwärtig Anschließend engt man das Lösungsmittel unter ver- zur klinischen Behandlung von Dermatomykosen bei mindertem Druck ein, löst den erhaltenen Rückstand Menschen benutzt wird und die nur eine fungizide in einer geeigneten Menge Wasser, säuert die Lösung 45 Wirkung von 200 y/ccm aufweist,
mit einer Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, Das Verfahren der Erfindung ermöglicht es, in einunter Kühlen an, wobei man das Endprodukt in fächer Weise ausgezeichnete Antimykotica herzukristalliner Form erhält. Zur Reinigung wird aus stellen, indem man die Struktur der Undecin-(l)-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so farblose säure-(ll) so abwandelt, daß in die 1,2-Stellung eine Plättchen vom F. = 63 bis 64⁰C. Die Analyse ent- 50 Dreifachbindung und Jod eingeführt werden. Die spricht der Formel C₁₁H₁₇O₂J; die Absorption der Ergebnisse der »in-vitro«-Versuche zeigen, daß die Dreifachbindung im IR-Spektrum liegt bei 2180 cm-¹. beanspruchten Verbindungen zur Behandlung von Das Natrium- und Kaliumsalz der l-Jod-undecin-(l)- Trichophytie geeignet sind.

säure-(ll) sind in Wasser leicht, die freie Säure dagegen Mittels der auf der experimentellen Meerschweinkaum löslich. Die freie Säure löst sich aber leicht in den 55 chen-Trichophytie beruhenden Methode, die 1952 entüblichen organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, wickelt wurde (vgl. S. Sakai, T. Kada, Äther, Benzol, Toluol, Chloroform und Ligroin. G. Saito, N. Muraoka, Y. Takahashi,

Zur Herstellung der Phenylester wird die 1-Jod- Journal of Scientific Research Institut, Bd. 46, 1952, undecin-(l)-säure-(ll) zunächst in ihr Säurechlorid S. 113 bis 117; S. S a kai, G. Saito, K. Inoue, übergeführt und dann mit dem betreffenden Phenol 60 Y.Momoki, Japanese Journal of Medical Mycoumgesetzt. Das l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-chlorid logy, Bd. 1, 1960, S. 252 bis 257; S. S akai, Journal wird durch Behandlung der Säure mit einem geringen of Scientific Research Institut, Bd. 50,1956, S. 253 bis Überschuß an Thionylchlorid bei Raumtemperatur 269) und nun ganz allgemein in Japan zur Beurteilung hergestellt und das überschüssige Thionylchlorid unter der Wirksamkeit von Arzneimitteln gegenüber Trichovermindertem Druck entfernt. Phenole, die im Ver- 65 phytie benutzt wird, wurden auch die Verbindungen fahren der Erfindung verwendet werden, sind: Phenol, der Erfindung untersucht. Die Methode und die Ergebo-Kresol, p-Chlorphenol, 2,4,5-Trichlorphenol sowie nisse sind in den folgenden Absätzen beschrieben.
p-n-Propoxycarbonylphenol. Auf dem Rücken von Meerschweinchen wurden

sechs Stellen enthaart, mit Sandpapier gleichmäßig leicht aufgekratzt und danach eine Sporensuspension mit einer bestimmten Anzahl Triehophyton asteroides-Sporen in physiologischer Kochsalzlösung mit einer kleinen Bürste auf die aufgekratzten Flächen gebracht. Der hierzu verwendete Pilzstamm wurde seit Jahren durch ständige Tierpassagen gehalten, ohne daß je eine Änderung seiner Virulanz beobachtet worden wäre. 2 Tage nach der Inokulation wurde 0,1 ecm einer Tinktur des zu untersuchenden Materials gleichmäßig auf diesen Stellen mit einer kleinen Pipette einmal pro Tag aufgetropft. In einer Gruppe wurden sechs Tiere benutzt. Von sechs inokulierten Stellen eines jeden Tieres wurde eine nur mit Alkohol, eine mit einer 5°/₀igen Tinktur von Undecin-(l)-säure-(ll), die jetzt klinisch benutzt wird, und die anderen mit den beanspruchten Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen behandelt. Zur Beurteilung der Wirkung wurden die Herde makroskopisch beobachtet und auf Pilze untersucht.

Die makroskopische Messung des erzielten Effekts wurde wie folgt ausgeführt:

Der Grad des Symptoms der Trichophytie wurde im Bezug auf Entzündung und Schorf beobachtet und eine Einteilung in fünf Klassen von 0 bis 4 vorgenommen. Zur Berechnung des Wirkungsgrades wurden die bei der Klasseneinteilung erhaltenen Werte der sechs Tiere für die einzelnen Präparate zusammengezählt und zum Vergleich gegen den mit Alkohol allein

ίο erhaltenen Wert dargestellt. 13 Tage nach der Tnokulation wurden alle Tiere getötet und gut mit Seife gereinigt. Danach wurden sie zur Sterilisation 30 Minuten in eine wäßrige, 0,l%ige Quecksilberchloridlösung eingetaucht, die sechs Hautstücke aus den Herden herausgeschnitten und auf Sabouraud-Agar bei 27° C bebrütet. Die mit den Präparaten erzielte Heilwirkung errechnete sich aus dem Vergleich der Anzahl der pilznegativen Stücke gegenüber der Gesamtzahl der getesteten Stücke, wobei die Gesamtzahl der unter-

ao suchten Stücke = 100 gesetzt wurde.

Tabelle 1

J-C = C- (CH₂)₈ — COOR	Fungistatische Wirkung (y/ccm) T. ast. I T. int. \| T. purp.	1	2	Konzentration	Tierversuche Grade der makroskopischen Beobachtung	Heilwirkung
R =		2	20
H	1	100	>100	0,5	22	32
-ο	2			0,5	8	85
<3^C1	100	20	50	0,5	18	40
CH₃ I
	20	50	50	0,5	19	42
Cl
	50	50	50	0,5	11	63
^⁰Cl			—
V V_ COOC₃H₇	50	200	>200	0,5	7	79
Alkohol	—	20	20	—	79	0
Undecin-(l)-säure-(l 1)	200	20	20	5	27	35
Zn-Undecin-(l)-säure-(ll)*)	20		5	30	27
Phenyl-undecin-(l)-säure-(ll)	20	5	29	30

Die bei den Tierversuchen mit den beanspruchten Verbindungen erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Sie zeigen, daß die Heilwirkungen des Phenylesters, des 2,4,5-Trichlorphenylesters und des p-n-Propoxycarbonylphenylesters der 1-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) wesentlich besser als die der Undecin-(l)-säure-(ll) sowie deren Zinksalz selbst bei maximal verträglichen Konzentrationen waren, und daß die Heilwirkung der l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll), ihres p-Chlorphenylesters sowie ihres o-Methylphenylesters etwa vergleichbar der der Undecin-(l)-säure-(ll) und ihres Zinksalzes waren. Die Unterschiede zwischen zwei Werten der Heilwirkung in Tabelle 1 ließen sich von 26% an aufwärts statistisch sichern. 1-Jod-undecin-(l)-säure-(ll), die ausgezeichnete antimykotische Eigenschaften Trichophytie gegenüber bei »in-vitro«- Versuchen aufweist, zeigt jedoch in den Tierversuchen in der Dosis von 0,5%iger Konzentration nur eine mäßige Heilwirkung.

Die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der »invitro«- und der Tierversuche läßt sich damit erklären, daß diese Verbindungen leicht die Hornschicht durchdringen. Bei dem Phenylester und dem Zinksalz der Undecin-(l)-säure-(ll) wurde dies nicht beobachtet. In dieser Hinsicht unterscheiden sich auch die beanspruchten Verbindungen von der Undecin - (I)-säure-(ll).

Bei der Kombinationsbehandlung von Trichophytie mit l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) und 2,4,6-Tribromphenylcaproat als Heilmittel wurde die Heilwirkung

synergistisch gesteigert. Diese Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Konzentration in Alkohol (7o)	0	Grade der makroskopischen	Heilwirkung
A I B	10	Beobachtung	(%)
0	0	192	0
0	10	150	13
0,5	5%ige Undecin-(l)-	44	33
0,5	säure-(ll)	14	94

42	31

Äther, wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert den Äther ab, wobei schwachgelbe Kristalle zurückbleiben. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 24,6 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(U) als farblose Kristallplättchen.

F. = 63 bis 64⁰C; Ausbeute 80%. Analyse für C₁₁H₁₇JO₂:

Berechnet ... C 42,87, H 5,52, J 41,21; gefunden ... C 43,15, H 5,55, J 40,91.

A = l-Jod-undecin-CO-säure-Cll)
B = 2,4,6-Tribromphenylcaproat

Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen, daß in Tierversuchen die 0,5%ige Alkohollösung der 1-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) ebenso wirksam wie die 5%ige Alkohollösung der Undecin-(l)-säure-(ll) war und bei der Kombinationsbehandlung mit 0,5%iger 1-Jodundecin-(l)-säure-(ll) und lO°/oigem 2,4,6-Tribromphenylcaproat, das vor 15 Jahren (vgl. S a k a i, Kada, Saito, Muraoka, Takahashi, Journal Scienfic Research Institut, Bd. 46,1952, S. 113 bis 117) als Heilmittel gegenüber Trichophytie entwickelt worden war, eine ausgezeichnete Steigerung der Heilwirkung erzielt wurde. Als statistisch gesichert wurde der Unterschied angesehen, dessen Überschreitungswahrscheinlichkeit ^ 5 betrug. In Tierversuchen wurden keine Nebenwirkungen bei Konzentrationen von 0,5 und 1 % der beanspruchten Verbindungen beobachtet.

Da sich Trichophytone auf der Innenseite der Hornschicht vermehren, die den äußersten Teil der Haut bedeckt, sind die üblichen Desinfektionsmittel wirkungslos. Die Undecin-(l)-säure-(ll) vermag dagegen die Hornschicht zu durchdringen und kann daher bei Trichophytie bei Menschen mit Erfolg eingesetzt werden, ihre fungizide Aktivität ist jedoch gering. Daher sind bei klinischer Anwendung höhere Konzentrationen erforderlich. Die beanspruchten Verbindungen zeigen dagegen eine größere fungistatische Wirkung, ohne daß ihre Eigenschaft, die Hornhaut zu durchdringen, beeinträchtigt wird; sie wird eher noch gesteigert. Darüber hinaus wird selbst bei so niedrigen Konzentrationen, wie von etwa 0,5 %, in Tierversuchen eine ausreichende Wirkung erzielt. Außerdem riechen sie nicht so schlecht wie die Undecin-(l)-säure-(ll).

Beispiel 1

l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)

8 g Natriumhydroxyd werden in 400 ecm einer 20% Wasser enthaltenden Methanollösung gelöst, dann werden 18,2 g Undecin-(l)-säure-(ll) bei 15 bis 20° C unter Rühren zugefügt und in die erhaltene Lösung nach und nach 12,7 g Jod eingetragen. Die Temperatur wird etwa 1 Stunde aufrechterhalten.

Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45 bis 50° C und rührt während 5 Stunden. Danach destilliert man das Methanol unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in einer kleinen Menge Wasser und säuert die erhaltene Lösung mit verdünnter Salzsäure unter Kühlen an; es scheiden sich schwachgelbe Kristalle ab. Die Kristalle löst man in Beispiel 2 Phenylester der l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)

Bei Raumtemperatur werden 2,0 g Thionylchlorid allmählich unter Rühren mit 3,0 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) versetzt, die dabei unter Kohlendioxydent-Wicklung nach und nach in Lösung geht. Nach einer Stunde wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine Lösung von 1,2 g Phenol in 30 ecm Ligroin wird in eine Lösung von 3,26 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-chlorid in 20 ecm Ligroin unter Rühren eingetropft. Das Gemisch läßt man 3 Stunden bei 30 bis 40⁰C reagieren, destilliert dann das Ligroin unter vermindertem Druck ab, wäscht den erhaltenen Rückstand gut mit Wasser, nimmt ihn in 20 ecm Äther auf und trocknet ihn. Nach Entfernung des Äthers erhält man 3,5 g 1-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-phenylester als blaßgelbes Öl; Ausbeute 94,7%·

Analyse für C₂₇H₂₁JO₂:

Berechnet ... C 53,14, H 5,51, J 33,03; gefunden ... C 53,43, H 5,57, J 32,91.

Beispiel3

o-Methylphenylester der l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)

Einer Lösung von 3,3 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-chlorid in 20 ecm Ligroin tropft man in 10 ecm Ligroin, das 1,1 g o-Kresol enthält, rührt das Gemisch 3 Stunden bei 50 bis 60⁰C, destilliert dann das Ligroin unter vermindertem Druck ab, schüttelt den Rückstand mit kalter, 0,5%iger Natronlauge aus und extrahiert die abgetrennte Ölschicht mit 30 ecm Äther. Die Ätherschicht wird gut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers erhält man 2,7 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-o-methylphenylester als gelbes Öl; Ausbeute 67%.

Analyse für C₁₈H₂₃JO₂:

Berechnet ... C 54,28, H 5,78, J 31,89; gefunden ... C 53,85, H 5,58, J 31,38.

B ei spiel 4 p-Chlorphenylester der l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)

Eine Lösung von 3,3 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-chlorid in 20 ecm Ligroin wird zu 30 ecm Ligroin, das 2,6 g p-Chlorphenol enthält, zugetropft. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 30 bis 4O⁰C gerührt, dann das Ligroin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit kalter 0,5%ig.sr Natronlauge geschüttelt und die abgetrennte Ölschicht mit 30 ecm Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abde-

stillieren des Äthers erhält man 3,0 g 1-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-p-chlorphenylester als blaßgelbes Öl; Ausbeute 71,5 °/₀.

Analyse für C₁₇H₂₀ClJO₃:

Berechnet ... C 48,77, H 4,81, Cl 38,78;
gefunden ... C 48,87, H 4,67, Cl 38,29.

Beispiel 5

2,4,5-Trichlorphenylester der
säure-(ll)

l-Jod-undecin-(l)-

Es werden 3,3 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-chlorid und 3,1 g 2,4,5-Trichlorphenol verwendet und in der im Beispiel 2 angegebenen Weise umgesetzt. Man erhält 3,9 g des l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-2',4', 5'-trichlorphenylesters in Form eines gelben Öls, Ausbeute 76,5%.

Analyse für C₁₈H₂₃JO₂:

Berechnet ... C 41,86, H 3,69, J 47,87;
gefunden ... C 42,25, H 3,71, J 47,38.

Beispiele ^a5

4'-n-Propoxycarbonylphenylester
der l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)

Eine Lösung von 3,3 g l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll)-chlorid in 15 ecm Ligroin wird in eine Suspension aus 2,6 g des Silbersalzes des 4-Hydroxy-benzoesäuren-propylesters in 15 ecm Ligroin eingetropft und das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei 50 bis 6O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Ligroin unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit kalter 0,5%iger Natronlauge geschüttelt und die Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem f> Abdestillieren des Äthers erhält man 3,7 g p-n-Propoxycarbonylphenylester der 1 - Jod - undecin - (I)-säure-(ll) als gelbes Öl, Ausbeute 77 %.

Analyse für C₂₁H₂₇JO₄:

Berechnet ... C 53,69, H 5,74, J 27,00;
gefunden ... C 53,73, H 5,86, J 27,31.

Claims

Patentansprüche:

L5 1. l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) und deren Phenyl-

ester der allgemeinen Formel

J-C = C- (CH₂)₈ — COOR

in der R Wasserstoff, eine Phenyl-, o-Methylao phenyl-, p-Chlorphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl- oder p-n-Propoxycarbonylphenylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Undecin-(l)-säure-(ll) mit Jod in Gegenwart von Alkalihydroxyd in einem wäßrigen, niedrigen Alkohol zur l-Jod-undecin-(l)-säure-(ll) umsetzt, die dann gegebenenfalls nach der Überführung in ihr Säurechlorid mit Phenolen der Formel

HO-R

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Metallsalzen zu den entsprechenden Phenylestern umgesetzt wird.

809 048/1917