DE2243777A1 - Dihydrochinolinderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Dihydrochinolinderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
Dihydrochinolinderivatg, ihre Verwendung und
Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue nicht toxische Dihydrochinolinderivate,
ihre Verwendung, insbesondere als Antioxydationsmittel in lebenden und leblosen Systemen, wie zum Schutz von
Industrieprodukten, beispielsweise in der chemischen Industrie, zum Schutz von Futtermitteln und Lebensmitteln und für therapeutische
Zwecke, hauptsächlich bei vererbungsdegenerativen beziehungsweise heredodegenerativen Krankheitsbildern, Alterserscheinungen, Arteriosklerose, Leberzirrhose, durch Arzneimittel
verursachten Schädigungen und bösartigen Vorgängen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
309812/124A
BAO ORIGINAL
Die Verwendung von Antioxydationsmitteln erlangte in den letzten Jahren nicht nur in der Industrie, sondern auch in der
Landwirtschaft sowie in der Human- und Veterinärtherapie immer
mehr zunehmende Bedeutung. In der Industrie werden vor allem in der Gummi- und Kunststoffindustrie spezifisch wirkende sowie
mit den verschiedenen Produkten gut verträgliche und die vorteilhaften
physikalischen Eigenschaften derselben gegenüber oxydierenden Einflüssen gut stabilisierende Antioxydationsmittel
gebraucht, während die zum Stabilisieren von Lebensmitteln und Futtermitteln gegenüber Schädigungen durch Oxydation sowie
zu human- und veterinärtherapeutischen Zwecken zu verwendenden Antioxydationsmittel neben der guten Wirksamkeit auch noch
mannigfachen weiteren, oft sogar einander widersprechenden beziehungsweise miteinander schwer zu vereinbarenden Anforderungen
entsprechen müssen. Die wichtigste solche Anforderung ist die Unschädlichkeit oder zumindest geringe Toxizität gegenüber
dem lebenden Organismus, ein breites Wirkungsspektrum und eine
vielseitige, sich auf zahlreiche verschiedene Substrate beziehungsweise Materialien erstreckende Anwendbarkeit. So ist ein
besonders wichtiges Anwendungsgebiet für solche Antioxydationsmittel die Stabilisierung von Futtermitteln und Futtermittelgemischen,
in welchen neben den oxydationsempfindlichen Fetten und ölen sowie anderen leicht zersetzlichen organischen Stoffen
auch die Oxydationsvorgänge katalysierende Metallsalze, Spurenelemente
und ähnliche Substanzen vorliegen, sowie ferner die Stabilisierung von Fleisch- und Fischmehl, von verschiedenen
Produkten der Lebensmittelindustrie, von Fette und öle enthaltenden
Arzneimittelpräparaten und von besonders oxydationsempfindlichen Vitaminpräparaten. Die für solche Zwecke geeigneten
Antioxydationsmittel müssen ihre Schutzwirkung in den verschiedensten Substraten beziehungsweise Substanzen unter
schweren und ihre Wirksamkeit in mannigfacher Weise beeinflussenden Bedingungen beibehalten.
309817/1244 BAD ORIGINAL
In den letzten Jahren wurde die Nachfrage nach speziellen
Antioxydationsmitteln auch dadurch gesteigert, daß in der Veterinärtherapie die wichtige Rolle von Oxydationsvorgängen beziehungsweise
die schädlichen Wirkungen, der durch solche Vorgänge entstehenden Peroxyde erkannt wurde; solche Peroxyde
spielen nämlich eine wichtige Rolle bei verschiedenen Erkrankungen der. Tiere, beispielsweise bei der exsudativen Diathese
und deren Entartungen bei Geflügel, bei Lebererkrankungen, bei der Vergilbung der Fettgewebe von Schweinen und bei der Hemmung
der Entwicklung bestimmter Nematodenlarven. Auf Grund dieser Feststellungen wurden bereits Antioxydationsmittel erfolgreich
zur Beeinflussung solcher pathologischen Zustände verwendet. Es wurden auch genaue Kausalzusammenhänge zwischen
den Wirkungen von Antioxydationsmitteln und von bestimmten Vitaminen, besonders Vitamin E, festgestellt und Antioxydationsmittel
mit gutem Erfolg zur Behandlung der Enzephalomalazie beziehungsweise Gehirnerweichung bei Geflügel verwendet. Nach
neueren Forschungsergebnissen können durch Antioxydationsmittel auch diejenigen in den lebenden Geweben und anderen biologischen
Systemen sich abspielenden verschiedenen Reaktionen freier Radikale beeinflußt werden, welche eine wichtige Rolle bei den
Vorgängen des Alterns, beim'vorzeitigen Altern einzelner Organe,
beim Abbau von biologischen Makromolekülen, bei den mit parenchymatöser Degeneration auftretenden Krankheitsbildern,
bei vererbungsdegenerativen und autoimmunen Erkrankungen, bei StrahlungsSchädigungen und bei der Carcinogenese beziehungsweise
Krebsentstehung spielen. Diese neueren biologischen und biochemischen Feststellungen zeigen ebenfalls, daß neben der
schon früher erkannten Bedeutung der Antioxydationsmittel in der Industrie, in der Ernährung und Tierfütterung auch die
Verwendung solcher Mittel in der Therapie und Prophylaxe immer mehr in den Vordergrund tritt.
Als Ergebnis der nach auch in biologischen Systemen ver-
- 4- 309812/mA
BAD
wendbaren, also beispielsweise zur Stabilisierung von Futtermitte lgemi sehen geeigneten, Antioxydationsmitteln weltweit geführten
Forschungsarbeit wurde in den 50-er Jahren das N1N'-
-Diphenyl-p-phenylendiamin für solche Zwecke vorgeschlagen;
diese Verbindung hat sich aber infolge ihrer SOxizität,, ihrer
carcinogenen Wirkung und verhältnismäßig geringen Wirksamkeit als für diese Zwecke ungeeignet erwiesen. Ferner wurden das
2,6-ditert.Butyl-4~hydroxytoluol, das Gemisch der isomeren
2-tert.Butyl-A—hydroxyanisol und J-tert.Butyl-^-hydroxyanisol,
das Mercaptoäthylamin, das Polyhydroxydiphenyl, die Alkylester der Gallussäure sowie das 6-Äthoxy-2,2,4~trimethyl-1,2-dihydrochinolin
als Mittel für solche Zwecke vorgeschlagen. Unter diesen Verbindungen wurden hauptsächlich das 2,6-ditert.Butyl-
-4—hydroxytoluol und das 6-Äthoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin
für die Stabilisierung von Futtermittelgemischen, von Fleisch- und Fischmehl sowie für human- und veterinärtherapeutische
Zwecke verbreitet verwendet, aber den an die Toxizität bestehenden strengen Anforderungen konnte auch durch diese Verbindungen
nicht entsprochen werden. Nach den Empfehlungen der WHO/FAO Nutrition Meetings Report Series No. 40 A, B, C,
WHO/FAODAU 67.29 wären für die erwähnten Zwecke nur solche Antioxydationsmittel, welche LDcQ-Werte über 5 g/kg Körpergewicht
haben, geeignet. Demgegenüber zeigen die Verbindungen 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol und 6-1thoxy-2,2,4-trimethyl-
-1,2-dihydrochinolin nach der von Cornfield modifizierten
Methode von Körber die folgenden LD^-Werte:
2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol 0,892 ±0,12 g/kg
6-Äthoxy-2,2,4-trimethyl-
-1,2-dihydrochinolin 2'25 ± °'5°
309812/im
Neben der die zulässigen Grenzen überschreitenden akuten
Toxizität zeigten auch die Untersuchungen der chronischen Toxizität ein ungünstiges Bild: Dosen von 0,56 g/kg von
6-Äthoxy--2,2,4-trimethyl-'1,2-dihydrochinolin können "bei langdauernder Verabreichung bei Tieren Appetitlosigkeit verursachen
und die Gewichtszunahme herabsetzen (nach den TJntersuchungsergebnissen
des ungarischen Landesinstitutes für Pharmazie). Ähnlich ungünstige Erfahrungen wurden auch bei 14 Tage langer
Verabreichung von Dosen von 0,50 g/kg 2,6-d.itert.Butyl-4-
-hydroxytoluol bei Ratten gemacht: Der Appetit der Tiere verminderte
sich und eine Vergrößerung der Leber wurde beobachtet (siehe I. F. Gaunt und Mitarbeiter," Food and Cosmetic Tox.,
2,, 445 "bis 446, 0965]). Dabei hat es sich herausgestellt,
daß durch die Verabreichung von 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol
die Cholesterinsynthese in der Leber sowie die endogene Epoxydation gesteigert wurden, die endogene Fettsäureerzeugung
und die ß-Oxydation angeregt wurden und die Gestations- beziehungsweise
Trächtigkeitsdauer verlängert wurden, und es wurde unter den Nachkommen das Auftreten von Anophthalmie beziehungsweise
das Fehlen der Augäpfel beobachtet, was auf eine teratogene Wirkung deutet (siehe G. Pascal und Mitarbeiter,
Ann. Nutr. Alim. 2£, 15 bis 62 [1969]).
Ein weiterer Nachteil von 6-Äthoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-
-dihydrochinolin ist, daß diese Verbindung ein flüssiger Stoff ist, wodurch seine Verwendung in heterogener Phase erschwert
und aufwendiger ist. Das 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol hat
wiederum den Nachteil, daß es sich auf bestimmten Anwendungsgebieten,
beispielsweise bei der Prophylaxe und Therapie der Enzephalomalazie bei Geflügel als wesentlich weniger wirksam
als das 6-Ä'thoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin erwies.
Alle diese Tatsachen zeigen eindeutig, daß die auf den Gebieten der Ernährung, Fütterung und Therapie zu Recht ge-
- 6 309812/124 4
stellten Anforderungen auch durch die gegenwärtig als beste
Mittel angesehenen und meistens verwendeten Antioxydationsmittel 2, 6-ditert. Butyl -4-hydroxytoluol und 6-A*thoxy-2,2,4-
-trimethyl-1,2-dihydrochinolin bei weitem nicht befriedigt
werden können. Daher ist es klar, daß das Bedürfnis für die erwähnten Anforderungen befriedigende wirksame Antioxydationsmittel
auch weiterhin besteht.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Kondensationsprodukte
von 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin.oder
durch eine weitere Methylgruppe substituierten, aber in der
6-Stellung nicht substituierten Derivaten dieser Verbindung, beispielsweise 2,2,4-, 7-Tetramethyl-i, 2-dihydrochinolin, oder
Salzen dieser Verbindungen mit aliphatischen Aldehyden von den erwähnten Nachteilen freie, nicht toxische, in lebenden und
leblosen Systemen gleichermaßen äußerst wirksame und für die Anwendung in der Lebensmittelindustrie und in der Therapie
vorzüglich geeignete Antioxydationsmittel sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Dihydrochinolinderivate der allgemeinen Formel
309812/1244
worm
R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4,
vorzugsweise -1 oder 2, Kohlenstoffatomen steht,
R^ Wasserstoff oder einen an ein beliebiges, substituierbares
Kohlenstoffatom mit Ausnahme der 6-Stellung
gebundenen Methylrest bedeutet " und
η 1, 2 oder 3» vorteilhafterweise in mindestens 50%
der Verbindung 1 oder 2, ist,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich also
um Trimethyl- beziehungsweise Tetramethyl-1,2-dihydrochinolin/Aldehyd-Kondensationsprodukte
mit 2 bis 4 Dihydrochinolineinheiten, welche durch, gegebenenfalls alkylsubstituierte,
Methylenbrücken miteinander verbunden sind, wobei die erwähnten Methylenbrücken vorzugsweise in den 6-Stellungen, gegebenenfalls
jedoch auch in anderen, besonders in den 8-Stellungen, mit den Dihydrochinolinringsystemen verbunden sein können.
Ferner sind erfindungsgemäß Antioxydationsmittel, welche
i oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen,-vorgesehen. Nach einer besonderen
Ausführungsform der Erfindung sind Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.
Im Gegensatz zu der monomeren Verbindung 2,2,4-Trimethyl-
-1,2-dihydrochinolin und dessen 6-Äthoxyderivat zeigen die
■ - 8 -
309812712U
erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte keine nachweisbare
akute beziehungsweise chronische Toxizität, wobei sie die gute Antioxydationswirksamkeit der monomeren Dihydrochinolinderivate,
wie 6-Äthoxy-2,2,4~ trimethyl-1,2-dihydrochinolin, nicht nur
erreichen, sondern sogar noch übertreffen. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, daß sie auch die Eigenschaft
der Chelatbildung, also der Bindung von Schwermetallionen haben und dadurch in den gegen die Oxydation zu schützenden
Systemen die die Oxydationsvorgänge katalysierenden Schwermetallionen,
insbesondere Kupferionen, binden können. Ferner sind sie auch ähnlich wie die monomeren Antioxydationsmittel
vom Amintyp zum Zersetzen der durch die Oxydation sich bildenden
Hydroperoxyde und zum Binden der entstehenden freien Radikale fähig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind feste, kristalline Stoffe. Ihre physikalischen Eigenschaften sind vom Gesichtspunkt
der praktischen Anwendung in jeder Hinsicht vorteilhaft. Sie sind in zahlreichen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol
und anderen Kohlenwasserstoffen, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Aceton, Eisessig und Dioxan, gut löslich und je nach dem
Polymerisationsgrad können einige sogar in Methanol oder Äthanol
gelöst werden. In Wasser und in verdünnten Alkalien sind sie unlöslich und mit verdünnten Säuren bilden sie Additionssalze. Sie sind geschmack-und geruchlos, wirken nicht korrodierend,
greifen die organischen Stoffe nicht an und verfärben sie nicht, sind in Kautschuk und ähnlichen Stoffen leicht dispergierbar,
neigen nicht zum Wandern und Ausblühen und sind in Bezug auf den lebenden Organismus völlig unschädlich. Auf
Grund dieser vorteilhaften Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Antioxydationsmittel zum Stabilisieren sowohl von Produkten der Gummi- und Kunststoffindustrie als
auch von Futtermittelpräparaten und Lebensmitteln gegen die
- 9 -309812/124Ä
Oxydation sowie für die Anwendung für therapeutische Zwecke
vorzüglich geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ganz besonders das
bis-(2,2,4—Trimethyl-1 ^-dihydrochinol-e-yl)-methan und seine
durch einen weiteren Methylrest substituierten Derivate sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, können somit sehr
vielseitig und vorteilhaft als Antioxydationsmittel auf zahlreichen
Gebieten der Industrie, der Ernährung und Fütterung sowie der Therapie angewandt werden.
Bei der Anwendung in der Industrie, vor allem als Antioxydationsmittel
in Gummiwaren, gewähren die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer vorteilhaften Eigenschaften einen
,vorzüglichen Schutz, beispielsweise den vulkanisierten Gummiwaren,
gegen alle durch Oxydation, Alterung, Wärme und Licht verursachten Schädigungen. Sie zeigen selbst bei Verwendung in
Mengen von 5 Gew«-% in Kautschukgemischen kein Ausblühen im
Fertigprodukt, geben aber schon in Mengen von 0,5 bis 1 Gew.~% einen vollkommenen Schutz gegen Schädigungen durch Oxydation.
Da sie keine toxischen Wirkungen zeigen, können sie auch in den mit dem lebenden Organismus in Berührung kommenden Gummiwaren
vorteilhaft angewandt werden. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antioxydationsmittel mit gleich gutem Erfolg
beispielsweise sowohl in Fahrzeuggummireifen, Gummiteppichen,
Föderbändern, Gummischläuchen, Schuhabsätzen aus Gummi und
anderen technischen Gummiwaren als auch in aus Gummi beziehungsweise Kautschuk hergestellten Spielwaren und Sanitätswaren
zum Schutz gegen Oxydation und Alterung gut verwendbar.
Besondere Vorteile bietet der nicht toxische Charakter der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Anwendung in der
Futtermittel- und Lebensmittelindustrie sowie in der Therapie. Diese neuen Wirkstoffe sind, wie es die Ergebnisse der sowohl
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- "IO -
bezüglich der akuten als auch der subakuten und chronischen Toxizität durchgeführten Untersuchungen zeigten, vollkommen frei
von den erwähnten nachteiligen Eigenschaften, vor allem den gesundheitsschädlichen Wirkungen, der bekannten wirksamen Antioxydationsmittel.
So zeigt das bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol~6-y])-methan
an Ratten selbst bei Dosen von 5 g/kS
Körpergewicht überhaupt keine toxischen Wirkungen und auch nach Verabreichung von täglichen Dosen von 0,25 mg/kg durch
3 Wochen hindurch konnten keine gewebe- oder zellschädigenden Wirkungen festgestellt werden. Selbst die Verabreichung von
solchen täglichen Dosen durch 90 Tage hindurch hat an Ratten
keine schädlichen Wirkungen verursacht; es konnten weder in der Gewichtszunahme noch im Blutbild der Tiere oder in den Gewichten
der einzelnen Organe nachteilige Wirkungen gegenüber den in gleicher Weise, aber ohne Verabreichung von bis-(2,2,4-
-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan gefütterten Tieren
festgestellt werden.
Was die Antioxydaiionswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
in Lebensmitteln und Futtermitteln betrifft, wurde diese an Fischmehlproben im Vergleich zu verschiedenen gut
wirkenden, aber wegen ihrer Toxizität für solche Zwecke nicht vorteilhaften bekannten Antioxydationsmitteln, und zwar zu
6-lthoxy-2,2,4—trimethyl-1,2-dihydrociiinolin und 2,6-ditert.Bu
tyl-4-hydroxytoluol untersucht. In diesen Versuchen wurde die
Sauerstoffaufnahme der verschiedene Antioxydationsmittel enthaltenden
Fischmehlproben sowie als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch die Sauerstoffaufnahme von Fischmehlproben ohne
Antioxydationsmittel im Wartburg1sehen Apparat bei 290C gemessen
und dann wurde auch die Peroxydzahl der mit Sauerstoff behandelten Proben bestimmt. Die in dieser V/eise erhaltenen
Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
309812/124*
— Ί1 — Tabelle
Untersuchtes Material | Sauer stoff aufnahme (Senkung des O2- -Druckes in mm Hg |
Peroxyd- zahl (bezogen auf Λ g Fisch mehl) |
40 g Fischmehl (Blindversuch) | 19,5 | 7,83 |
40 g Fischmehl + 0,04 g 6-Äthoxy-2,2,4_trimethyl-1,2-dihydrochinolin | 23,5 . | 2,87 |
40 g Fischmehl + 0,04 g 2,6-ditert.Butyl-4-hydroxytoluol | 16,5 | 3,42 |
40 g Fischmehl + 0,04 g 'bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan | 11,5 | 1,5^ |
Aus diesen Versuchsergebnissen ist es klar ersichtlich, daß die
mit der erfindungsgemäßen Verbindung bis-(2,2,4—Trimethyl-1,2-
-dihydrochinol-6-yl)-methan stabilisierte Fischmehlprobe wesentlich
weniger Sauerstoff aufgenommen hat als die mit den bekannten Antioxydationsmitteln stabilisierten Proben beziehungsweise
die überhaupt kein Antioxydationsmittel enthaltende Probe; besonders auffallend war aber, daß das mit der erfindungsgemäßen
Verbindung stabilisierte Fischmehl nach der Behandlung mit Sauerstoff eine wesentlich niedrigere Peroxydzahl
zeigte. Durch diese Versuche ist also erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch im stark zur Oxydation
neigenden, 30% ungesättigte öle enthaltenden Fischmehl eine wesentlich höhere Schutzwirkung ausüben als die bekannten
Antioxydationsmittel.
Besonders wichtige Vorteile zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antioxydationsmittel auf dem Gebiet der therapeutischen
Anwendung. Die Vorteile rühren nicht nur davon her, daß diese überhaupt nicht toxisch sind und so ihre therapeutische
Anwendung völlig unschädlich ist; es ist nämlich noch wichtiger, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
vom Gesichtspunkt ihrer therapeutischen Wirkung und ihrer Anwendungsmöglichkeiten
die für die therapeutische Anwendung bekannten Antioxydationsmittel bei weitem übertreffen. Die erfindungsgemäßen
Antioxydationswirkstoffe zeigen im allgemeinen besonders bei denjenigen äthiologisch noch nicht aufgeklärten
und nach den gegenwärtigen Kenntnissen kausal noch nicht zu behandelnden Krankheitsbildern sehr vorteilhafte therapeutische
Wirkungen, bei welchen auf Grund einer Erhöhung der Kupferionenkonzentration oder anderer Symptome die Bildung von
freien Radikalen angenommen werden kann und so die therapeutische Anwendung von Antioxydationsmitteln angebracht ist, wie
bei Alterserscheinungen und vorzeitigen Abnutzungsvorgängen,
beispielsweise bei Arteriosklerose, bei durch endogene oder
- 13 -
309812/1244 ORIGINAL INSPECTED
exogene Toxine "beziehungsweise Giftstoffe verursachten parenehymatösen
Degenerationsvorgängen, beispielsweise bei Leberzirrhose, Amyloidose und vererbungsdegeneratxven Krankheitsbildern, sowie ferner in Fällen von Schädigungen durch Arzneimittel
und zum Hemmen von Metastasen beziehungsweise Tochtergeschwulsten
bei bösartigen Tumoren.
Vom Gesichtspunkt der therapeutischen Anwendung ist es äußerst wichtig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
eine den ßerumcholesteringehalt herabsetzende Wirkung haben. Auf Grund dieser Wirkung können diese Verbindungen auch zur
prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der Arteriosklerose
verwendet werden. Diese Wirkung wurde an mit Cholesterin gefütterten Hasen nachgewiesen. Den Hasen, die mit
1 g Cholesterin enthaltendem Futter pro Tag gefüttert wurden, wurde während einer Zeit von 70 beziehungsweise 105 Tagen täglich
0,06 g/kg bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-
-methan verabreicht. Bei den nicht mit bis-(2,2,4~Trimethyl-
-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan behandelten Blindversuchstieren
hat sich infolge des verabreichten Cholesterines der Serumcholesteringehalt den diesbezüglichen Literaturangaben entsprechend
stetig erhöht; demgegenüber zeigte sich bei den mit bis-(2,2,4~Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan behandelten
Tieren eine signifikante Herabsetzung des Serumcholesteringehaltes. Diese äußerst beträchtliche Wirkung konnte mit den
bisher für solche Zwecke bekannten Wirkstoffen überhaupt nicht erreicht v/erden.
Eine weitere beachtenswerte und überraschende Eigenschaft
der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre strahlensensibilisierende Wirkung. Mäuse, die mit Dosen von 0,03 bis 0,1 g/kg
der erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthaltender Wahrung gefüttert
wurden, haben gegen eine Bestrahlung mit Dosen von 700 $ eine
signifikant höhere Empfindlichkeit gezeigt als die in gleicher
- 14 3098 17/124 Λ
Weise, aber ohne Wirkstoff gefütterten Blindversuchstiere. Auf
Grund dieser Eigenschaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Steigerung der Wirkung der Bestrahlungstherapie
verwendet werden. Offenbar ist dieser Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen auch die Versuchserfahrung, daß bei
mit kleinen Bestrahlungsdosen dauernd behandelten Tieren das
Auftreten von bösartigen Tumoren durch die Verabreichung von bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan vermindert
wurde Lim Vergleich zu den nicht mit bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-
-dihydrochinol-6-yl)-methan behandelten, aber in gleicher Weise
bestrahlten Tieren], zuzuschreiben. Ferner hat der Wirkstoff bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan eine sehr
gute Schutzwirkung gegen die durch Tetrakohlenstoff verursachte Leberzirrhose gezeigt.
Alle diese Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch für therapeutische Zwecke in sehr breitem Umfang und mit guten Ergebnissen angewandt werden können;
dabei ist durch den nicht toxischen Charakter dieser Wirkstoffe auch die gefahrlose Anwendung von verhältnismäßig großen
Dosen ermöglicht.
Gegenstand der Erfindung ist"auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, v:elches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Dihydrochinolinderivat der allgemeinen
Formel
II
309812/
worin E^ wie weiter oben festgelegt ist, mit einem Aldehyd
der allgemeinen Formel
H
I
R-C=O III ,
I
R-C=O III ,
worin R wie weiter ölen festgelegt ist, in einer Menge von
0,5 "bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,5 "bis 0,6 Mol, öe Mol Dihydrochinolinderivat,
zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines sauren Katalysators,
insbesondere einer Säure oder eines sauer reagierenden Metallhalogenides, oder eines Metalloxydes, bei Temperaturen
von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt, wird und gegebenenfalls der nicht umgesetzte Ausgangsstoff
aus dem Reaktionsgemisch entfernt und/oder das Produkt durch Umkristallisieren gereinigt wird sowie gegebenenfalls in
an sich bekannter Weise das in Form der Base erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz beziehungsweise das in Form eines
Salzes erhaltene Produkt in die freie Base überführt wird.
Der Polykondensationsgrad der so hergestellten Trimethyl- ·
beziehungsweise Tetramethyl-1,2-dihydrochinolin/Aldehyd-Kondensationsprodukte,
das heißt die "Anzahl der im Produkt vorliegenden Dihydrochinolineinheiten ist von den bei der Durchführung
der Kondensation angewandten Reaktionsbedingungen und von den Mengenverhältnissen der Ausgangsstoffe abhängig. Unter den
obigen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen ein Gemisch von 2 bis 4 Dihydrochinolineinheiten aufweisenden Kondensationsproduktmolekülen
erhalten.
Erfindungsgemäße Kondensationsprodukte der Formel I beziehungsweise
ähnliche Kondensationsprodukte enthaltende Antioxydationsmittel waren bisher nicht bekannt. Das zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte als Aus-
- 16 309812/124Ä
gangsstoff verwendbare Monomer 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochino
lin ist eine bekannte Verbindung (ihre Herstellung und Eigenschaften
wurden beispielsweise von Bayer, J. prakt. Chem. _2,
401 [1886] und Combes, Bull. Soc. Chim. Fr., 4*J, 89 |1888] beschrieben).
Von W. H. Cliffe (J. Chem. Soc. London, 1933. 1 329]
wurden auch Kondensationsreaktionen dieser Verbindung mit Formaldehyd
beziehungsweise einigen aromatischen Aminen beschrieben. Diese Reaktionen wurden aber im Falle von Formaldehyd mit etwa
4 Mol Formaldehyd je Mol Dihydrochinolinderivat bei 20 C mit einer Reaktionsdauer von mindestens 2 Stunden durchgeführt, so
daß als Reaktionsprodukte im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I mit sekundärer Aminstruktur keine
eine sekundäre Aminstruktur aufweisenden Kondensationsprodukte der Formel I, sondern solche Verbindungen, bei denen die Bindung
der Dihydrochinolineinheiten durch das heterocyclische Stickstoffatom des Dihydrochinolinringes erfolgt, also Produkte
vom tertiären Amintyp erhalten wurden. {Dieselben Produkte v/urden an Hand von Cliffe auch von D. Craig (J. Am. Chem. Soc.
60, 1 458 bis 1 465 [1938]) beschrieben.]. Demgemäß haben diese
ganz andere chemische und physikalische Eigenschaften; beispielsweise sind sie in Salzsäure unlöslich, haben eine um
eine Größenordnung niederigere Basizität und zeigen ein völlig anderes chromatographisches Verhalten als die erfindungsgemäßen
Verbindungen. Auch fehlt ihnen die Antioxydationswirksamkeit der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind also auch an sich neue Produkte.
Da unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens die, gegebenenfalls einen weiteren Methylsubstituenten
aufweisenden, 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolinmoleküle
sich hauptsächlich durch die Kohlenstoffatome in der 6-Stellung mit den vom Aldehyd gebildeten Methylenbrücken verknüpfen,
werden beispielsweise im Falle daß R,. « Rp = H ist,
als Reaktionsprodukt bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-
- 17 -309812/124/♦
-6-yl)-methan und dessen 3 oder 4- Dihydrochinolineinheiten aufweisenden
höher kondensierten Derivate beziehungsweise ein Gemisch dieser Verbindungen erhalten. Bei diesen höher kondensierten
Derivaten erfolgt die weitere Bindung nach den Untersuchungen der Anmelderin hauptsächlich am Kohlenstoffatom in der
8-Stellung des Dihydroehinolinringes.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als Dihydrochinolinderivat vorzugsweise 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin oder
ein Salz desselben und als Aldehyd vorzugsweise Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Acetaldehyd verwendet. Bei Verwendung von
Formaldehyd als Aldehyd wird die Umsetzung zweckmäßigerweise bei Temperaturen unter ^>Ö°G durchgeführt und gegebenenfalls
durch Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden vervollständigt. Es ist vorteilhaft, vor dem Erhitzen des Eeaktionsgemisches
zum Sieden eine zum Binden des bis dahin nicht umgesetzten Dihydrochinolinderivates ausreichende weitere Menge des Aldehydes
dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.
Vorzugsweise v/erden als Lösungsmittel im erfindungsgemäßen
Verfahren Wasser, niedere aliphatische Alkohole, Ketone., Carbonsäuren beziehungsweise deren Gemische oder nicht polare organische
Lösungsmittel, insbesondere aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, verwendet. Als Katalysator werden vor allem anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure,
eine Sulfonsäure oder Aluminium- oder Zinkchlorid eingesetzt.
Bei Verwendung von Metallhalogeniden beziehungsweise Metalloxyden als Katalysatoren werden diese vorteilhafterweise
auf einem Träger mit hoher spezifischer Oberfläche eingesetzt.
Nach Beendigung der Kondensationsreaktion kann der nicht umgesetzte monomere Dihydrochinolinausgangsstoff aus dem Reaktionsgemisch
entfernt werden. Dies kann durch Wasserdampfdestillation (zweckmäßig mit überhitztem Wasserdampf) oder durch
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309812/1246
azeotrope Destillation (beispielsweise unter Zugabe von Toluol oder einem Gemisch von Aceton und Äthanol) oder durch Extraktion
mit einem wäßrigen Medium mit einem pH-Wert von 3 bis 4,5 (bei
diesem pH-Wert wird nur der nicht umgesetzte Ausgangsstoff gelöst) durchgeführt werden.
Nach dieser Reinigung, durch welche der nicht umgesetzte Ausgangsstoff entfernt wird, kann das Reaktionsprodukt für die
meisten technischen Anwendungszwecke schon unmittelbar als Antioxydationsmittel verv/endet werden. Wenn aber das Produkt
für solche Zwecke zu verv/enden ist, bei welchen ein höherer Reinheitsgrad gefordert wird, wie in der Lebensmittelindustrie
oder in der pharmazeutischen Industrie, dann kann es durch Umkristallisieren seines Mono- oder Disalzes oder auch der freien
Base selbst aus wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln oder durch Fällen der in organischen Lösungsmitteln
gelösten Base in Form eines Salzes, beispielsweise mit konzentrierter Salzsäure, weiter gereinigt werden. Es kann dann das
in Form eines Säureadditionssalzes gefällte Antioxydationsmittel mit saurem V/asser gewaschen und die Base mit Alkalien freigesetzt
werden.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften, beispielsweise das Molekulargewicht und der Schmelzpunkt, der erfindungsgemäßer.
Trimethyl- und Tetramethyl-1,2-dihydrochinolin/Aldehyd-Kondensationsprodukte
sind in erster Linie vom Polymerisationsgrad, also vom Wert von η in der allgemeinen Formel I abhängig, die
Antioxydationswirksamkeit der Produkte wird aber vom Polymerisationsgrad überhaupt nicht beeinflußt. Deshalb ist es bei der
Herstellung von für praktische Zwecke dienenden Produkten nicht nötig, im Kondensationsprodukt, welches neben der aus
2 Dihydrochinolineinheiten bestehenden Verbindung im allgemeinen auch aus 3 oder 4 solchen Einheiten bestehende Verbindungen
enthält, die dimere Verbindung von den trimeren bezie-
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hungsweise tetrameren Verbindungen zu trennen und zu isolieren.
Für analytische Zwecke kann aber diese Trennung durch ■mehrmaliges Umkristallisieren oder durch Chromatographie erfolgen.
Die 'Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Es wurden in ein mit einem Heiz- beziehungsweise Kühlmantel versehenes Reaktionsgefäß 346 Gew.-Teile 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin,
500 Gew.-Teile Methanol und 95 Gew.-Teile 35%-iBer Formaldehyd eingebracht. Dann wurde
dieses Gemisch unter ständigem- Rühren langsam mit 25O Gew.-Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei
darauf geachtet wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 40°C nicht überstieg. Das Rühren wurde bei dieser
Temperatur (30 bis 400C) noch 4 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene
rohe Reaktionsgemisch, welches noch etwa 8 bis 15%
nicht umgesetztes 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin enthielt,
wurde dann mit der 2-fachen Menge Wasser verdünnt, filtriert und das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von
Natriumhydroxyd gefällt. Das abgetrennte feste Produkt wurde in Toluol gelöst, dann wurden das Lösungsmittel und der noch
vorhandene nicht umgesetzte Ausgangsstoff durch Destillation mit überhitztem Wasserdampf entfernt und das als Rückstand
verbliebene Produkt wurde aus Heptan umkristallisiert. So wurden 290 Gew.-Teile eines hauptsächlich aus bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan
und aus kleineren Mengen von Derivaten mit höherem Polymerisationsgrad bestehenden
Reaktionsproduktes mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 860C erhalten.
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Analyse:
Für
Für
berechnet: C = 83,80%, H = 8,38%, N « 7,82%;
gefunden: C - 81,65%, H = 8,34%, N » 10,27%.
Das auf Grund der Siedepunktserhöhung ermittelte Molekulargewicht
des Produktes war 385 (berechneter Wert auf Grund der
obigen Summenformel: 358)» die Abweichung vom berechneten
Wert kann der Gegenwart von Verbindungen mit höherem Polymerisationsgrad zugeschrieben werden.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied,
daß das mit Natriumhydroxyd gefällte Rohprodukt in Benzol gelöst und die Benzollösung zur Entfernung des vorhandenen
nicht umgesetzten Ausgangsstoffes mit einer wäßrigen
Salzsäure mit einem pH-Wert von 4 wiederholt gewaschen wurde. Das nach dem Abdestillieren des Benzoles als Rückstand verbliebene
Produkt wurde dann aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert. Die Menge und die Qualität des erhaltenen
Produktes waren denen des Produktes des Beispieles gleich.
Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß der pH-Wert des mit der 2-fachen Menge Wasser
verdünnten Reaktionsgemisches durch Zugabe von Natronlauge auf 3 bis 5 eingestellt wurde. Dadurch wurde das gewünschte
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Reaktionsprodukt gefällt, wobei der nicht umgesetzte Ausgangsstoff
in Lösung blieb. Das gefällte Produkt wurde nach seiner Abtrennung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
so erhaltene rohe bis-(2,2,4~Trimethyl-1^-dihydrochinol-ö-
-yl)-methan war in diesem Zustand für die Verwendung als technisches Antioxydationsmittel schon genügend rein; für die
Verwendung in Lebensmitteln oder für die therapeutische Anwendung oder auch für analytische Zwecke wurde dieses Produkt
in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umkristallisiert.
Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung ein Gemisch von 346 Gew.-Teilen 2,2,4~Trimethyl-1,2-dihydrochinolin,
346 Gew.-Teilen Methanol und 34-6 Gew.-Teilen Wasser
mit 95 Gew.-Teilen einer 35%-igen Formaldehydlösung oder mit der äquivalenten Menge Paraformaldehyd versetzt und diesem
Gemisch wurden unter kräftigem Rühren 180 Gew.-Teile konzen- · trierte Salzsäure langsam zugesetzt, wobei durch Kühlen dafür
gesorgt wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches
während der Zugabe 500C nicht überstieg. Nach 16 Stunden
dauernder Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 000 Gew.-Teilen Aceton versetzt und dann wurde der pH-Wert
des Gemisches durch Zugabe einer ^>0%-±gen wäßrigen Natronlauge
auf etwa 10 eingestellt. Die wäßrig-alkalische Phase und das nicht gelöste Natriumchlorid wurden abgetrennt und
aus der Lösungsmittelphase wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das als Rückstand verbliebene Antioxydationsmittel Wurde in
Wasser in einem geschlossenen Druckgefäß auf 1500C erhitzt
und nach dem Abkühlen wurde das erstarrte Produkt gepulvert. So wurden J)M-O Gew.-Teile eines Produktes, dessen Qualität
derjenigen des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes entsprach , erhalten.
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Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung ein eine Emulsion bildendes Gemisch von 3^6 Gew.-Teilen
2,2f4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin>
115 Gew.-Teilen Lackbenzin und 95 Gew.-Teilen einer 35%-igen Formaldehydlösung unter
kräftigem Rühren langsam mit 25 Gew.-Teilen einer 50%-igen Schwefelsäure versetzt. Nach dem Abklingen der etwa
1 bis 2 Stunden dauernden exothermen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren 8 Stunden lang auf
85 bis 95°C gehalten und dann wurde der pH-Wert durch Zugabe
von Natronlauge auf 9 Ms 10 eingestellt. Das als freie Base
gefällte Kondensationsprodukt und das nicht gelöste Natriumchlorid wurden durch Abnutschen oder Zentrifugieren zusammen
abgetrennt, das Natriumchlorid wurde mit Wasser herausgewaschen und die zurückgebliebene Base wurde in V/asser geschmolzen
und abkühlen gelassen. So wurden 341 Gew.-Teile
erfindungsgemäßes Produkt, dessen Molekülargewicht nach dem
Umkristallisieren aus Lackbenzin 358 betrug, erhalten.
Es wurde in einer in irgendeinem der obigen Beispiele beschriebenen
Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß aus dem unmittelbar erhaltenen Reaktionsprodukt der nicht umgesetzte
Ausgangsstoff nicht durch Wasserdampfdestillation oder Extraktion entfernt wurde, sondern eine entnommene Probe
des Rohproduktes in einer ^%-l^en Benzollösung einer
dünnschichtchromatographischen Untersuchung unterworfen und in dieser Weise die Menge des im rohen Reaktionsprodukt anwesenden
nicht umgesetzten 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolines
ermittelt wurde. Diese chromatographische Analyse wurde auf aktivierten Silicagelplatten mit dem System 95% Benzol,
Butanol und 0,03% Wasser durchgeführt, es wurde mit
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verdünnter Kaliumpermanganatlösung entwickelt und als ■Vergleichsprobe
wurden 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolinlösungen
von bekannter Konzentration verwendet. Dann wurde das in der obigen Weise erhaltene rohe Reaktionsgemisch mit je
0,5 Mol Formaldehyd, bezogen auf je 1 Mol des ermittelten
2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrοchinolingehaltes, versetzt und ·
das Gemisch wurde 1 bis- 2 Stunden lang unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Vorrichtung, welche diesmal auch mit einem Rückflußkühler ausgerüstet war,
ein Gemisch von 354 Gew.-Teilen 2,2,4,7-Tetramethyl-1,2-
-dihydrochinolin und 800 Gew.-Teilen Methanol mit 48 Gew.-Teilen Acetaldehyd versetzt und dann wurden dem Gemisch unter
ständigem Rühren und Kühlen während 2 Stunden 210 Gew.-Teile einer 33 bis 34%-igen Salzsäure langsam zugesetzt, wobei
darauf geachtet wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches während dieser Zugabe 50°C nicht überstieg. Nach der
Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Der pH-Wert des Reaktionsgemisches vmrde mit einer 50%-igen Natronlauge auf 9 bis 10 eingestellt und dann wurde
das Lösungsmittel abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Produkt wurde in V/asser unter Druck bei 120 bis 140°C
geschmolzen und daraufhin wurde der Druck aufgehoben, wobei mit dem Wasserdampf auch der nicht umgesetzte Ausgangsstoff
entwich. So wurden 320 Gew.-Teile eines gelblichbraunen Produktes mit einem Molekulargewicht von etwa 450 erhalten;
beim Erwärmen begann es bei 82 bis 84°0 zu erweichen, zeigte
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aber keinen scharfen Schmelzpunkt. Das Produkt war in warmen
Pflanzenölen und -fetten gut löslich; seine im Wartburg'sehen
Apparat gemessene oxydationshemmende Wirkung erreichte etwa 80% der Wirkung von bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-
-methan.
Die obige Verfahrensweise konnte auch in der Weise durchgeführt
werden, daß an Stelle der obigen 800 Gew.-Teile Methanol 900 Gew.-Teile einer 80%-igen Essigsäure verwendet wurden, im
übrigen aber in der beschriebenen Weise gearbeitet wurde. Es wurde dieselbe Menge des gleichen Produktes erhalten.
Es wurden 358 Gew.-Teile bis-(2t2lf-Trimethyl-1t2-dihydrochinol-6-yl)-methan
in 700 Gew.-Teilen Benzol gelöst und in die Lösung 36,5 Gew.-Teile trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Das in quantitativer Ausbeute gefällte Monohydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene in Wasser und in Alkoholen
lösliche Monohydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 219°C.
Es wurden 358 Gev;.-Teile bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan
in 1 000 Teilen Aceton gelöst und in die Lösung 73 Gew.-Teile trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Das in kristalliner Form gefällte Dihydrochlorid wurde abgenutscht und aus Wasser oder Äthanol umkristallisiert. Das so
erhaltene in Wasser und in Alkoholen lösliche Dihydrochlorid schmolz bei 235°C.
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Wenn in derselben Weise gearbeitet, aber an Stelle von trockenem Chlorwasserstoffgas die äquivalente Menge einer mindestens
30%-igen Salzsäure zur Acetonlösung zugegeben wurde,
wurde das DihydroChlorid in derselben Menge und Qualität erhalten.
Wenn in derselben Weise gearbeitet, aber an Stelle von
Salzsäure 98 Gew.-Teile konzentrierte Schwefelsäure zur Lösung
der Base zugegeben wurden, wurde das in Wasser und in Alkoholen lösliche Additionssalz von bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan
mit Schwefelsäure erhalten.
Zur Herstellung eines Arzneimittelpräparates in Tablettenform
wurden 500 g durch wiederholtes Umkristallisieren gereinigtes
bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan mit 472 g Kartoffelstärke vermischt; das Gemisch wurde mit einer
Lösung von 9 g Gelatine in Wasser angefeuchtet und durch ein
Sieb gekörnt. Das getrocknete gekörnte Produkt wurde mit 30 g
Talk vermischt und zu 1 000 Tabletten jeweils mit einem Gewicht
von 1 g und einem Wirkstoffgehalt von 0,5 g gepreßt; zum
Erleichtern der Halbierung wurden die Tabletten mit Teilkerben versehen.
Zur Herstellung einer intravenös zu verabreichenden Injektionslösung
wurden 50 g durch wiederholtes Umkristallisieren gereinigtes bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-
-methandihydrοchlorid in 450 cm* isotonischer Salzlösung ge-
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309812/1244
löst und die Lösung wurde filtriert, in Ampullen abgefüllt und in einem Autoklaven bei 120°C sterilisiert.
Zur Herstellung einer oral zu verabreichenden Lösung in öl
wurden 20 g bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-
-methan in 480 g Sonnenblumenöl gelöst und die Lösung wurde
filtriert und sterilisiert.
Patentansprüche
309812/1
Claims (1)
- PatentansprücheΛ.) Dihydrochinolinderivate der allgemeinen Formel—inworinR für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit1 bis 4-, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen steht,R-j Wasserstoff oder einen an ein beliebiges substituierbares Kohlenstoffatom mit Ausnahme der 6-Stellung gebundenen Methylrest bedeutet undη 1, 2 oder 3» vorteilhafterweise in mindestens 50% der Verbindung A oder 2, ist,sowie ihre Säureadditionssalze.Antioxydationsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach An-- 28 -309812/1246spruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.5·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.4.) Arzneimittel nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß sie übliche feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere Hilfsstoffe enthalten.5.) Arzneimittel nach Anspruch 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von oral oder parenteral verabreichbaren Präparaten, insbesondere Tabletten, Dragees, wäßrigen oder öligen Lösungen beziehungsweise Suspensionen, vorliegen.6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihydrochinolinderivat der allgemeinen FormelIIworin R^ wie im Anspruch Λ festgelegt ist, mit einem Aldehyd der allgemeinen FormelH I H-C =III309812/12 4worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in einer Menge von 0,5 bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 0,6 Mol, je Mol Dihydrochinolinderivat, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines sauren Katalysators, insbesondere einer Säure oder eines sauer reagierenden Metallhalogenides, oder eines Metalloxydes, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls den nicht umgesetzten Ausgangsstoff aus dem Reaktionsgemisch entfernt und/oder das Produkt durch Umkristallisieren reinigt sowie gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das in Form der Base erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz beziehungsweise das in Form eines Salzes erhaltene Produkt in die freie Base überführt.7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dihydrochinolinderivat 2,2,4-Trimethyl-1,2- -dihydrochinolin oder ein Salz desselben und als Aldehyd Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Acetaldehyd verwendet.8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung von Formaldehyd als Aldehyd die Umsetzung bei Temperaturen unter 500C durchführt und gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden vervollständigt.9.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden eine zum Binden des bis dahin nicht umgesetzten Dihydrochinolinderivates ausreichende weitere Menge des Aldehydes dem Reaktionsgemisch zusetzt.309812/124610.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 9» dadurch gekennzeichnet» daß man als Lösungsmittel Wasser, niedere aliphatische Alkohole, Ketone, Carbonsäuren beziehungsweise deren Gemische verwendet.11.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel nicht polare organische Lösungsmittel, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet.12.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, eine SuIfonsäure oder Aluminium- oder Zinkchlorid verwendet.13·) Verfahren nach Anspruch 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isolieren des Produktes durch Entfernen des nicht umgesetzten Ausgangsstoffes mittels Wasserdampfdestillation oder Extraktion und gegebenenfalls Umkristallisieren durchführt.309812/1244
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