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Verfahren zur Herstellung einer Brandsalbe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Brandsalbe, die in der Therapie von Ver- brennungen besondere Vorzüge besitzt.
Für die Behandlung von Verbrennungen kommen nach dem neusten Stand der Heiltechnik ("The
Sciences", ausgegeben von der New Yorker Akademie der Wissenschaften, Band VI, Nr. 9 vom Fe- bruar [1967], S. 1 bis 5) hauptsächlich zwei Behandlungsmethoden in Frage. Bei der einen Behand- lungsmethode wird eine 0, tige Silbemitratlösung angewendet. Diese Behandlung ist zwar wirksam, doch kommt es bei den Patienten im Laufe der Behandlung insofeme zu Schwierigkeiten, als Änderun- gen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt nicht unter Kontrolle gehalten werden können und Methä- moglobinbildung auftritt. Offensichtlich verursacht die hypotonische Silbemitratlösung während der Be- handlung einen Verlust von Natrium, Kalium und Chlorid aus den Körperflüssigkeiten.
So reagiert bei- spielsweise Silbernitrat mit dem Chlorid in den Körperflüssigkeiten unter Bildung des unlöslichen Silber- chlorids und entfernt auf diese Art Chlorid aus dem Körper.
Bei der andern Behandlungsmethode, der sogenannten Sulfamylon-Verbrennungstherapie, wird eine Salbe aufgetragen, die Sulfamylon-hydrochlorid (p-Aminomethylbenzolsulfonamidhydrochlorid), gewöhnlich in Form einer zuigen Emulsion in einer Salbengrundlage, enthält. Bei dieser Therapie wird das Sulfamylon unmittelbar auf die Brandwunden des Patienten aufgetragen.
Ein Nachteil der Sulfamylon-Verbrennungstherapie besteht darin, dass Sulfamylon ein Inhibitor gegenüber Carbonanhydrase ist und bei den behandelten Patienten zu Atmungs-Acidosis und andern Elektrolytveränderungen führt. Ein weiterer Nachteil der Sulfamylon-Therapie ist der starke, brennende Schmerz, der beim Auftragen dieses Materials auf die Brandwunden empfunden wird.
Die Erfindung bezweckt die Vermeidung dieser Nachteile durch Schaffung einer Brandsalbe, die dadurch hergestellt wird, dass in eine Salbengrundlage auf Basis einer Öl-in-Wasser-Emulsion das Silbersalz des 2-Sulfanilamidopyrimidins inkorporiert wird.
Vorzugsweise wird das Silbersalz in einer Menge von 0, 5 bis 10 Gew. -0/0, bezogen auf die Gesamt- menge der Brandsalbe, in die Salbengrundlage eingearbeitet.
Es ist zwar bereits in der USA-Patentschrift Nr. 2, 422, 688 das Silbersalz des 2-Sulfanilamidopy- rimidins beschrieben und für die Behandlung von infizierten Schleimhäuten empfohlen, doch liegen bei der Therapie von infizierten Schleimhäuten einerseits und bei der Therapie von Hautverbrennungen, insbesondere solcher grossflächiger Art anderseits, verschiedene Situationen vor. Im ersten Fall ist die Infektion bereits gut ausgebildet und es besteht primär die Aufgabe, die Infektion auszulöschen. Bei einer Verbrennung hingegen ist die frisch verbrannte Oberfläche zunächst nicht infiziert. Das Problem besteht vor allem darin, die Ausbildung einer Infektion von Anfang an zu verhindern und die Verbrennungen zu heilen.
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Die gefährlichste Art der drohenden Infektion bei Verbrennungen ist die Pseudomonas-Infektion, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, die gewöhnlich einige Tage nach der Verbrennung auftritt, sehr persistent ist und auf die übliche Antibiotica-Therapie nicht anspricht. Sobald die Pseudomonas-Infektion den Blutstrom infiziert hat, tritt der Tod ein.
Die erfindungsgemäss erhältliche Brandsalbe hat sich als besonders wirkungsvoll bei der Unterdrückung der Pseudomonas-Infektionen erwiesen, wobei durch die Kombination des Silbersalzes des 2-Sulfanilamidopyrimidins und der Salbengrundlage auf Basis einer Öl-in-Wasser-Emulsion ein ausgeprägter synergistischer Effekt hervorgerufen wird. Geeignete Öl-in-Wasser-Emulsionen sind in Reming- tons's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe [1965], S. 532 ff. beschrieben.
Eine besonders geeignete Salbengrundlage für die erfindungsgemäss herzustellende Brandsalbe ist die unter dem Handelsnamen"Neobase"von der Firma Burroughs Wellcome & Co., Tuckahoe, New York, hergestellte Salbengrundlage. Sie ist nichtreizend, geruchlos, ruft keine Allergien hervor und kann von der Haut durch Waschen mit Wasser leicht entfernt werden. Diese Eigenschaft, durch Wasser abgewaschen werden zu können, ist wesentlich für die Zwecke der Erfindung, weil die Entfernung eines Verbandes von grossflächigen Brandwunden ein schwerwiegendes Problem darstellt. Der die Brandsalbe tra < gende Verband muss ohne Abreissen von darunterliegendem Gewebe entfernbar sein.
Neobase ist eine halbfeste Öl-in-Wasser-Emulsion, mit verhältnismässig hohem Wassergehalt, die Ester von mehrwertigen Alkoholen, Propylenglykol sowie eine kleine Menge raffiniertes Petrolatum li-
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kann'invermischt oder verrührt werden, so dass ein im wesentlichen homogenes Gemisch entsteht. Nach einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Einverleibung des Silbersalzes in die
Salbengrundlage, z. B. Neobase, werden äquimolare Lösungen von Silbernitrat und 2-Sulfanilamidopy- rimidin, z. B. dessen Natriumsalz, miteinander umgesetzt, wobei man 100 cm3 eines wässerigen Reak- tionsgemisches mit einem Gehalt an Silber-2-sulfanilamidopyrimidin erhält.
Das so erhaltene wässerige Reaktionsgemisch, eine weisse Paste, wird dann mit etwa 900 g Salbengrundlage gut vermischt, wobei eine Salbe mit einem Gehalt an etwa 1 Gel.-% Silber-2-sulfanilamidopyrimidin erhalten wird. Bei der Herstellung dieses Produktes wurde beobachtet, dass bei der Umsetzung äquimolarer Lösungen von Silbernitrat und Natrium-2-sulfanilamidopyrimidin das erhaltene Reaktionsgemisch zuerst hart, dann allmählich weich und flaumig wird. Dieses flaumige Material wird dann der Salbengrundlage einverleibt.
Wird die Salbe auf eine frische Wunde, eine offene Verbrennung oder ein Granulationsgewebe aufgebracht, wo wird kein Schmerz, sondern eine wohltuende Wirkung empfunden. Die Salbe hat anaesthetisierende Eigenschaften. Die angenehme und wohltuende Empfindung ist ein vorteilhafter Gegensatz zu dem heftigen Schmerz, der gewöhnlich bei der Auftragung von Sulfamylonsalbe oder eines andern bekannten derartigen Medikamentes empfunden wird. Sulfamylonsalbe reizt und verursacht heftiges Brennen und Schmerzempfindung unmittelbar nach der Auftragung auf eine frische Wunde oder eine offene Verbrennung.
Als Erklärung für die wohltuende und beruhigende Wirkung, die bei der Auftragung einer Silber-2-sulfanilamido-pyrimidin-Salbe auf eine frische Wunde oder eine offene Verbrennung von Patienten empfunden wird, kann angenommen werden, dass das schwerlösliche Silber-2-sulfanilamidopyrimidin, welches in der Suspension vorliegt, sich in den Körperflüssigkeiten nur ganz langsam und allmählich löst. Im Gegensatz hiezu ist die starke Reizwirkung, die beim Auftragen von löslichen Stoffen auf eine frische Wunde auftritt, auf die Hypertonizität bzw. die hohe Konzentration der Verbindung zurückzuführen, die auftritt, wenn eine lösliche Verbindung sich sofort in den Körperflüssigkeiten löst.
Werden Patienten mit starken Verbrennungen mit einem Verband verbunden, der mit der erfindungs- gemäss hergestellten Brandsalbe bestrichen ist, so braucht vor der Erneuerung des Wundverbandes kein Morphium oder sonstiges schmerzstillendes Mittel verabreicht zu werden. Auch dies ist ein wesentlicher Unterschied gegenüber andern Lokoltherapien. Gaze-Verbandstoffe, die mit der erfindungsgemäss erhältlichen Brandsalbe imprägniert wurden, kleben sogar nach zwei oder drei Tagen noch nicht an den verbrannten Hautoberflächen. Im Gegensatz hiezu werden Vaselin-, Gelatin- oder Furacin-Gaze bzw. andere bekannte Verbände, die auf verbrannte Hautoberflächen aufgebracht werden, allmählich klebend und man muss dan den Verband mit Gewalt von der Wunde abziehen.
Dies verursacht heftige Schmerzen, weshalb den Patienten vor dem Verbandswechsel Morphium gegeben werden muss. Die er-
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findungsgemäss erhältliche Silber-2-sulfanilamidopyrimidin-Salbe kann, weil ihre Auftragung schmerzlos und sogar angenehm ist, leicht und dick aufgetragen werden und sie kann selbst bei grossen Brandwunden von Hand aus auf der Wundfläche verteilt werden.
Es wurden in vivo Untersuchungen durchgeführt, die die Wirksamkeit des Silber-2-sulfanilamidopyrimidins beweisen. Bei diesen Versuchen wurden quadratische Stücke von 0, 5 cm Seitenlänge aus Filtrierpapier mit einer Suspension des Silber-2-sulfanilamidopyrimidins getränkt, so dass jedes Stück Filtrierpapier etwa 0, 04 mg des Silbersalzes enthielt. Diese Papierproben wurden dann auf übliche Agar-Nährböden gegeben, die mit verschiedenen Stämmen von Pseudomonas aeruginosa infiziert worden waren, die von Spitalspatienten gewonnen worden waren. Von den dreizehn untersuchten Stämmen von Pseudomonas aeruginosa wurden alle wachstumsinhibiert.
Es wurden auch in vivo Untersuchungen durchgeführt, um die Wirksamkeit einer erfindungsgemäss hergestellten Silber-2-sulfanilamidopyrimidin-Salbe gegenüber andern Mitteln bei der Verbrennungtherapie zu vergleichen. Bei diesen Versuchen wurden verbrühte, mit Pseudomonas aeruginosa infizierte Mäuse verwendet. Die verbrühten Mäuse hatten 30o ; oige Verbrennungen der Körperoberfläche ; sie wurden infiziert, indem man ihre Schwänze in eine Lösung einer 16 bis 18 h alten Kultur von Pseudomonas aeruginosa tauchte. Mit der Therapie wurde 4 bis 6 h nach der Infektion begonnen ; die Behandlung erfolgte einmal täglich, während mindestens acht Tage. Die Auftragung der zu vergleichenden Mittel erfolgte einmal täglich. Die Mäuse wurden in Käfigen mit Holzspänen gehalten, die täglich gewechselt wurden.
Von den toten Mäusen wurden Herzblut-Kulturen angesetzt. Diese waren Pseudomonas positiv.
In der folgenden Tabelle 1 sind die Versuchsergebnisse wiedergegeben, aus denen der synergistische Effekt der Kombination des Silber-2-sulfanilamidopyrimidins mit einer Salbengrundlage auf Basis einer Öl-in-Wasser-Emulsion deutlich ersichtlich ist.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Todesfälle
<tb> Therapie <SEP> Anzahl <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Ent- <SEP> Gesamt- <SEP>
<tb> stehen <SEP> der <SEP> Brandwunden
<tb> der <SEP> mortaliMäuse <SEP> 1-3 <SEP> 4-7 <SEP> 8-11 <SEP> 12-15 <SEP> 16-31 <SEP> tät
<tb> %
<tb> unbehandelt*) <SEP> 70 <SEP> 31 <SEP> 29 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 90,0
<tb> 1 <SEP> Gew. <SEP> -0/0 <SEP>
<tb> Silber-2-sulfanilamido,pyrimidin <SEP> in
<tb> Neobase <SEP> 84 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 2... <SEP> 20, <SEP> 2
<tb> 2-Sulfanilamidopyrimidin <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 14---80, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Silber-2-sulfanilamidopyrimidin <SEP> 36 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 5...
<SEP> - <SEP> 53, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Salbengrundlage
<tb> (Neobase) <SEP> 20 <SEP> 4 <SEP> 8--1 <SEP> 65, <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 5'0ige <SEP> Silberni- <SEP>
<tb> tratlösung <SEP> 40 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 67,5
<tb> Sulfamylon <SEP> 40 <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 87,5
<tb>
*) verbrühte, aber nicht mit Pseudomonas infizierte Mäuse gehen nicht ein.
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Bei ähnlichen Versuchen, die mit andern Organismen, z. B. Staphylococcus aureus durchgeführt wurden, wurden ähnliche Resultate erhalten.
Eine Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Brandsalbe konnte nicht festgestellt werden. Die Absorption des Silber-2-sulfanilamidopyrimidins wurde nach Implantation des Silbersalzes in die Hautschichten von Hunden im Harn der Tiere bestimmt. Dosen von 100 mg, entweder in 10 ; 0iger Suspension oder 0,5%figer Salbe, ergeben Konzentrationen von weniger als 10 mg je 100 ml Harn täglich während drei Tagen. Diese niedrigen Konzentrationen unterscheiden sich von den hohen Werten, die nach Implan- tation des löslichen Natriumsalzes von 2-sulfanilamidopyrimidin erhalten werden.
Nach dem Auftragen von 300 g der 1 gew.-igen Silber-2-sulfanilamidopyrimidin-Salbe auf 1 m ? verbrannte Körperoberfläche bei Patienten wurde eine 2-Sulfanilamidopyrimidinkonzentration im Blut von 2, 0 bis 3, 7 mg-o ; o festgestellt ; in den folgenden 24 h wurden 116 bis 336 mg-% freies 2-Sulfanilamidopyrimidin durch den Harn ausgeschieden. Dies stellt 4 bis 130 der gesamten, auf die verbrannten Oberflächen aufgetragenen Menge dar.
Die intraperitoneale Injektion der Suspension von Silber-2-sulfanilamidopyrimidin verursachte Krämpfe und Tod nach der Verabreichung von 0, 04 g/kg Körpergewicht. Es waren jedoch während 48h, nachdem 0, 01 g/kg Körpergewicht in Gruppen von 10 Mäusen injiziert worden war, keine Symptome feststellbar und keine Todesfälle zu beobachten. Diese Versuche wurden auch in Parallelversuchen mit äuqimolaren Lösungen von Silbernitrat durchgeführt ; es wurde gefunden, dass die Toxizitätswerte identisch sind. Die erfindungsgemäss erhaltene Brandsalbe ist also offensichtlich nicht toxisch, wenn sie lokal angewendet wird.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens ist es möglich, neben dem Silbersalz des 2-Sulfanilamidopyrimidins weitere antibakterielle oder bakteriostatisch wirkende Mittel mitzuverwenden, z. B. weitere Silbersalze von Sulfonamiden oder Antibiotika, z. B. Silberpenicillin und Silbersalicylat. Die erfindungsgemäss erhältliche Brandsalbe wurde in der Humanmedizin bereits in grossem Umfang und mit bestem Erfolg eingesetzt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zurHerstellungeinerBrandsalbe, dadurch gekennzeichnet, dass in eine Salbengrundlage auf Basis einer Öl-in-Wasser-Emulsion das Silbersatz des 2-Sulfanilamidopyrimidins inkorporiert wird.